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Índice

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicación (es) 4.2 Posología y método de administración

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria

4.8 Eventos adversos

4.9 Sobredosis

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

5.2 Propiedades farmacocinéticas

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

6.2 Incompatibilidades

6.3 Vida útil 6.4 Precauciones especiales de almacenamiento

6.5 Naturaleza y contenido del envase

6.6 Instrucciones de uso y manejo

7. APÉNDICES

7.1 Apéndice 1 7.2 Apéndice 2

8. REFERENCIAS

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kyleena, Sistema Intrauterino Liberador de Levonorgestrel de 19.5 mg.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Levonorgestrel (LNG) 19.5 mg.

Para la lista completa de excipiente(s) ver la sección “Lista de excipientes”.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Sistema Intrauterino Liberador de Levonorgestrel (SIU-LNG).

Kyleena consta de un fármaco blanquecino o amarillo pálido recubierto con una membrana semi-opaca, la cual está montada en el tallo vertical de un cuerpo en forma de T. Además, el tallo vertical contiene un anillo de plata ubicado cerca de los brazos horizontales. El cuerpo blanco en forma de T tiene un asa en un extremo del tallo vertical y dos brazos horizontales en el otro extremo. Unidos al asa se encuentran hilos de extracción de color azul. El tallo vertical del SIU-LNG está cargado en el tubo de colocación en la punta del dispositivo de colocación. El dispositivo de colocación consta de un mango y un deslizador que están integrados con una brida, un seguro, un tubo de colocación pre-curvado y un émbolo. Los hilos de extracción están ubicados dentro del tubo de colocación y el mango.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicación

Anticoncepción

4.2 Posología y método de administración

4.2.1 Forma de administración

Sistema intrauterino

4.2.2 Posología

Kyleena se coloca en la cavidad uterina y es efectivo hasta por 5 años.

La tasa de liberación in vivo es de aproximadamente 17.5 µg/24 horas después de 24 días y se reduce a aproximadamente 15.3 µg/24 horas después de 60 días y a 9.8 µg/24 horas después de 1 año. Después disminuye progresivamente a 7.4 µg/24 horas al cabo de 5 años. La tasa de liberación in vivo promedio de levonorgestrel es de aproximadamente 9 µg/24 horas durante el período de 5 años. 1

Kyleena, cuando se coloca de acuerdo con las instrucciones de colocación, tiene una tasa de falla de aproximadamente 0.2 % en 1 año y una tasa acumulada de falla de aproximadamente el 1.5 % en 5 años. La tasa de falla también incluye embarazos debidos a expulsiones y perforaciones uterinas no detectadas (ver “Eficacia y seguridad clínica”).

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Colocación y retiro / reemplazo

Se recomienda que Kyleena sólo sea colocado por médicos / profesionales de la salud que tengan experiencia en colocar el SIU-LNG y/o que hayan tenido capacitación sobre el procedimiento de colocación de Kyleena.

Kyleena debe colocarse en la cavidad uterina dentro de los 7 días siguientes al inicio de la menstruación. Kyleena puede reemplazarse por un sistema nuevo en cualquier momento del ciclo. Kyleena también puede colocarse inmediatamente después de un aborto del primer trimestre.2 3

Las colocaciones postparto deben posponerse hasta que el útero esté completamente involucionado, sin embargo no antes de 6 semanas después del parto. 4 Si la involución se retrasa sustancialmente, considere esperar hasta 12 semanas después del parto.

En caso de una colocación difícil y/o de sangrado o dolor excepcional durante o después de la colocación, se deben tomar medidas adecuadas de forma inmediata para excluir la perforación, tales como evaluación física y ultrasonido.

Kyleena puede distinguirse de otros SIU-LNG mediante la combinación de la visibilidad del anillo de plata en ultrasonido y el color azul de los hilos de extracción. El marco en forma de T de Kyleena contiene sulfato de bario, lo que lo hace visible en un examen de rayos X. 5

Kyleena se extrae traccionando suavemente los hilos con una pinza. Si los hilos no son visibles y se encuentra que el SIU-LNG está en la cavidad uterina en una evaluación con ultrasonido, puede retirarse utilizando una pinza delgada. Esto puede requerir dilatación del canal cervical o una intervención quirúrgica.

El sistema debe retirarse a más tardar al final del quinto año. Si la mujer desea continuar usando el mismo método, se puede colocar un sistema nuevo inmediatamente después de retirar el sistema original.

Si no se desea un embarazo, el retiro debe realizarse dentro de los 7 días siguientes al inicio de la menstruación, siempre y cuando la mujer continúe experimentando menstruaciones regulares. Si el sistema se retira en algún otro momento durante el ciclo o si la mujer no presenta menstruaciones regulares y la mujer ha tenido relaciones sexuales dentro de una semana, ella está en riesgo de embarazarse. Para asegurar una anticoncepción continua, debe colocarse inmediatamente un sistema nuevo o se debe iniciar el uso de un método anticonceptivo alternativo.

Después del retiro de Kyleena, el sistema debe ser examinado para asegurar que está intacto.

Instrucciones de uso y manejo

Kyleena es suministrado en un paquete estéril dentro de un dispositivo de colocación integrado que permite una carga única. El empaque no debe abrirse hasta que sea necesario para la colocación. Una vez abierto, el producto expuesto debe manejarse utilizando técnicas asépticas.

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Si el sello del paquete estéril se rompe, o si se ve comprometido, no se debe utilizar el producto (ver la sección “Instrucciones de uso y manejo”).

4.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales

4.2.3.1 Pacientes pediátricas 6

La seguridad y la eficacia de Kyleena se han estudiado en mujeres de 18 años de edad o más. Se espera que la seguridad y la eficacia sean las mismas para adolescentes en etapa de post-pubertad menores de 18 años que para usuarias de 18 años de edad o más. El perfil de seguridad y de eficacia de otro SIU-LNG de menor dosis observado en un estudio de 304 adolescentes fue consistente con el de la población adulta (ver la sección “Propiedades farmacodinámicas”). No existe indicación para el uso de Kyleena antes de la menarquia.

4.2.3.2 Pacientes geriátricas

Kyleena no está indicado para su uso en mujeres postmenopáusicas.

4.2.3.3 Pacientes con insuficiencia hepática

Kyleena no ha sido estudiado en mujeres con insuficiencia hepática. Kyleena está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática aguda o con tumor hepático (ver la sección “Contraindicaciones”).

4.2.3.4 Pacientes con insuficiencia renal

Kyleena no ha sido estudiado en mujeres con insuficiencia renal.

4.3 Contraindicaciones

Embarazo o sospecha de embarazo.

Para uso como contraceptivo post- coital ( contraceptivo de emergencia)

Enfermedad pélvica inflamatoria aguda o recurrente, o condiciones relacionadas con un riesgo elevado de infecciones pélvicas

Cervicitis o vaginitis aguda

Endometritis postparto o aborto infectado durante los últimos tres meses

Neoplasia del cuello uterino

Malignidad uterina o del cuello uterino

Tumores dependientes de progestágeno 7 8 9 10

Sangrado uterino anormal de etiología desconocida

Anomalía uterina congénita o adquirida incluidos los fibroides que interfieren con la colocación y/o la retención del sistema intrauterino (es decir si deforman la cavidad uterina)

Enfermedad hepática aguda o tumor hepático

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes

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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Kyleena puede utilizarse con precaución después de la consulta con un especialista, o debe considerarse el retiro del sistema si existe o surge por primera vez alguna de las siguientes condiciones:

migraña, migraña focal con pérdida visual asimétrica u otros síntomas que indiquen isquemia cerebral transitoria 11 12

cefalea excepcionalmente severa 13 14

ictericia 15 16

incremento notable en la presión sanguínea 17 18

enfermedad arterial severa tal como accidente cerebrovascular o infarto al miocardio

Kyleena puede utilizarse con precaución en mujeres que tienen enfermedad cardíaca congénita o enfermedad cardíaca valvular con riesgo de endocarditis infecciosa.

El levonorgestrel a baja dosis puede afectar la tolerancia a la glucosa, y la concentración de glucosa en sangre debe ser monitoreada en usuarias diabéticas de Kyleena. 19 20 Sin embargo, por lo general no es necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que utilizan un SIU-LNG. 21

4.4.1 Exploración / consulta médica

Antes de la colocación, se debe informar a la mujer sobre los beneficios y los riesgos de Kyleena. Se debe realizar una exploración física que incluya una exploración pélvica y una exploración de las mamas. Se debe realizar un frotis cervical según sea necesario, de acuerdo con la evaluación del profesional de la salud. Deben excluirse el embarazo y las enfermedades de transmisión sexual. Las infecciones genitales deben ser tratadas con éxito antes de la colocación. Deben determinarse la posición del útero y el tamaño de la cavidad uterina. Es importante el posicionamiento de Kyleena en el fondo uterino con el fin de maximizar la eficacia y reducir el riesgo de expulsión. 22 Se deben seguir las instrucciones de colocación de manera cuidadosa.

Se debe hacer énfasis para la capacitación en la técnica correcta de colocación.

La colocación y el retiro pueden estar relacionados con un poco de dolor y sangrado. El procedimiento puede precipitar una reacción vasovagal (por ejemplo síncope, o una convulsión en una paciente epiléptica).

Se debe volver a examinar a la mujer de 4 a 12 semanas después de la colocación y una vez al año a partir de ese momento, o con mayor frecuencia si así se indica clínicamente.

Kyleena no debe utilizarse como un anticonceptivo poscoital.

El goteo y el sangrado irregular son comunes en los primeros meses de terapia con todos los SIU-LNG incluido Kyleena. Si el sangrado se vuelve más abundante y/o más irregular con el paso del tiempo, se deben realizar medidas adecuadas de diagnóstico ya que el sangrado irregular puede ser un síntoma de enfermedad endometrial: pólipos, hiperplasia o cáncer. 23 24

4.4.2 Sangrado infrecuente / Amenorrea

El sangrado infrecuente y/o la amenorrea se desarrollan de manera gradual. Para el final del quinto año, aproximadamente el 26.4 % y el 22.6% de las usuarias desarrollaron sangrado

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infrecuente y/o amenorrea, respectivamente 25 . Se debe considerar el embarazo si no ocurre la menstruación dentro de 6 semanas a partir del inicio de la menstruación anterior. No es necesario repetir la prueba de embarazo en mujeres que continúen siendo amenorreicas a menos que esté indicado por otros signos de embarazo. 26

4.4.3 Infección pélvica

Se ha reportado infección pélvica durante el uso de cualquier SIU-LNG o DIU. Aunque Kyleena y el dispositivo de colocación son estériles pueden, debido a la contaminación bacteriana durante la colocación del SIU-LNG, convertirse en un vehículo para el transporte microbiano hacia el tracto genital superior. En ensayos clínicos, se observó enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) con más frecuencia al inicio del uso de Kyleena, lo que es consistente con los datos publicados para los DIU de cobre, en donde la tasa más elevada de enfermedad pélvica inflamatoria ocurre durante las primeras 3 semanas después de la colocación y disminuye a partir de ese momento. 27

Se debe evaluar por completo a las pacientes para factores de riesgo asociados con infección pélvica (por ejemplo varias parejas sexuales, infecciones de transmisión sexual, historia previa de EPI). 28 Las infecciones pélvicas tales como la enfermedad pélvica inflamatoria pueden tener consecuencias serias y esto puede deteriorar la fertilidad e incrementar el riesgo de embarazo ectópico.

Al igual que con otros procedimientos ginecológicos o quirúrgicos, puede ocurrir infección severa o sepsis (incluida la sepsis estreptocócica del grupo A) después de la colocación del DIU, aunque esto ocurre con una frecuencia extremadamente baja.

Si una mujer experimenta endometritis o enfermedad pélvica inflamatoria recurrente o si una infección aguda es seria o no responde al tratamiento, Kyleena debe ser extraído.

Se indican exámenes bacteriológicos y se recomienda el monitoreo, incluso con síntomas discretos indicadores de infección.

4.4.4 Expulsión

En ensayos clínicos con Kyleena, la incidencia de expulsión fue baja y en el mismo rango que el reportado para otros DIU y SIU-LNG. Los síntomas de la expulsión parcial o completa de Kyleena pueden incluir sangrado o dolor. Sin embargo, puede ocurrir una expulsión parcial o completa sin que la mujer lo note, lo que ocasiona la disminución o la pérdida de protección anticonceptiva. Debido a que Kyleena disminuye normalmente el sangrado menstrual con el paso del tiempo, un incremento de sangrado menstrual puede ser indicador de una expulsión.

Un Kyleena parcialmente expulsado debe ser extraído. Se puede colocar un sistema nuevo en ese momento siempre y cuando se haya descartado un embarazo.

Se debe asesorar a la mujer sobre cómo revisar los hilos de Kyleena y se le debe aconsejar que se ponga en contacto con su profesional de la salud si no puede sentir los hilos.

4.4.5 Perforación

Puede ocurrir perforación o penetración del cuerpo del útero o del cérvix con un anticonceptivo intrauterino, más frecuentemente durante la colocación y puede disminuir la efectividad de Kyleena. Tal sistema debe extraerse.

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En un gran estudio de cohorte prospectivo comparativo no intervencional en usuarias de otros DIU (N = 61448 mujeres), la incidencia de perforación fue de 1.3 (IC del 95%:1.1 - 1.6) por cada 1000 inserciones en la cohorte total del estudio; 1.4 (IC del 95%: 1.1 - 1.8) por cada 1000 inserciones en la cohorte de otro SIU-LNG, y 1.1 (IC del 95%: 0.7 - 1.6) por cada 1000 inserciones en la cohorte de DIU de cobre.

El estudio demostró que tanto el período de lactancia al momento de la colocación como la colocación hasta 36 semanas después del parto estuvieron relacionados con una mayor probabilidad de perforación (ver la tabla 1). Estos factores de riesgo fueron independientes del tipo de DIU colocado. 29

Tabla 1: Incidencia de perforación por cada 1000 inserciones para la cohorte completa del estudio, estratificada por período de lactancia y tiempo a partir del parto al momento de la colocación (mujeres que han tenido hijos)

Lactancia al momento de la colocación

Sin lactancia al momento de la colocación

Colocación ≤ 36 semanas después del parto

5.6

(IC del 95% 3.9-7.9; n=6047 inserciones)

1.7


Colocación > 36 semanas después del parto

1.6


0.7


La posibilidad de perforación puede aumentar en mujeres con útero en retroversión fija. 30

4.4.6 Embarazo ectópico

Las mujeres con una historia previa de embarazo ectópico, cirugía tubárica o infección pélvica tienen un riesgo elevado de embarazo ectópico. 31 Debe considerarse la posibilidad de un embarazo ectópico en el caso de dolor abdominal bajo – especialmente en relación con períodos faltantes o si una mujer amenorreica comienza a sangrar. Las mujeres que se embarazan mientras utilizan Kyleena deben ser evaluadas para un embarazo ectópico. El riesgo absoluto de embarazo ectópico en usuarias de Kyleena es bajo. Sin embargo, cuando una mujer se embaraza con Kyleena in situ, aumenta la probabilidad relativa de que este embarazo sea ectópico. 32 33 34

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La incidencia global de embarazo ectópico con Kyleena es de aproximadamente 0.20 por cada

100 mujeres-año. 36 Este índice es menor que en mujeres que no utilizan ningún anticonceptivo (0.3-0.5 por cada 100 mujeres-año). 37

4.4.7 Hilos no visibles

Si los hilos de extracción no son visibles en el cérvix en exploraciones de seguimiento, se debe excluir un embarazo. Es posible que los hilos hayan ingresado al útero o al canal del cuello uterino y pueden volver a aparecer durante el siguiente período menstrual. Si se ha excluido un

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embarazo, los hilos pueden ubicarse, generalmente, explorando suavemente el canal del cuello uterino con un instrumento adecuado. Si no se pueden encontrar los hilos, se debe considerar la posibilidad de expulsión o perforación. 38 Se puede utilizar una evaluación con ultrasonido para determinar la posición del SIU-LNG. Si no está disponible o no se tiene éxito con el ultrasonido, se pueden utilizar rayos X para localizar Kyleena.

4.4.8 Quistes ováricos / folículos ováricos alargados

Debido a que el efecto anticonceptivo de Kyleena se debe principalmente a sus efectos locales dentro del útero, por lo general no hay cambios en la función ovulatoria, incluido el desarrollo folicular regular, la liberación de ovocitos y la atresia folicular en mujeres en edad fértil. Algunas veces la atresia del folículo se retrasa y puede continuar la foliculogénesis. Estos folículos agrandados no pueden distinguirse clínicamente de los quistes ováricos. Se han reportado quistes ováricos (incluidos los quistes ováricos hemorrágicos y rotos) durante el transcurso de los ensayos clínicos como un evento adverso por lo menos una vez en aproximadamente el 22.2% de las mujeres que utilizan Kyleena. La mayoría de estos folículos son asintomáticos, aunque algunos pueden estar acompañados por dolor pélvico o dispareunia. 39

En la mayoría de los casos, los folículos agrandados vuelven a la normalidad de manera espontánea tras observación de dos a tres meses. Si un folículo agrandado no vuelve a la normalidad de manera espontánea, el monitoreo continuo por ultrasonido y otras medidas diagnósticas / terapéuticas pueden ser adecuados. Rara vez se puede requerir intervención quirúrgica. 40

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

4.5.1 Efectos de otros medicamentos en Kyleena

Pueden ocurrir interacciones con fármacos que inducen enzimas microsomales, lo que puede dar como resultado una depuración elevada de las hormonas sexuales.

Sustancias que incrementan la depuración del levonorgestrel, por ejemplo:

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, y productos que contienen la hierba de San Juan.

Se desconoce la influencia de estos fármacos en la eficacia anticonceptiva de Kyleena, pero no se cree que sea de gran importancia debido al mecanismo de acción local.

Sustancias con efectos variables en la depuración del levonorgestrel, por ejemplo:

Cuando se administran de manera conjunta con hormonas sexuales, muchos inhibidores de la proteasa del VIH/VHC y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos pueden incrementar o disminuir las concentraciones plasmáticas de la progestina. 41 42 43 44 45 46 47 48

Sustancias que disminuyen la depuración del levonorgestrel (inhibidores enzimáticos):

Los inhibidores fuertes y moderados del CYP3A4 tales como los antimicóticos azoles (por ejemplo fluconazol, itraconazol 49 50, ketoconazol 51, voriconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo claritromicina, eritromicina), diltiazem, y el jugo de toronja pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de la progestina.

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4.5.2 Otras formas de interacción

4.5.3 Imagen de resonancia magnética nuclear (RMN)

Las pruebas no clínicas de otro SIU-LNG con el mismo tamaño de anillo de plata y cuerpo en forma de T demostraron que una paciente puede ser examinada de forma segura después de la colocación de Kyleena (RMN condicional) bajo las siguientes condiciones:

Campo magnético estático de 3-Tesla o menos,

Campo de gradiente espacial de 36000 Gauss/cm (360 T/m) o menos

Tasa de absorción específica (TAE) promediada del cuerpo total máximo de 4W/kg en el modo de Primer Nivel Controlado durante 15 minutos de escaneo continuo

En pruebas no clínicas, el SIU-LNG arriba mencionado produjo un aumento de temperatura de igual o más que 1.8°C a una tasa de absorción específica (TAE) promediada del cuerpo total máximo de 2.9 W/kg, durante 15 minutos de escaneo de RM a 3T utilizando un cuerpo en espiral transmisor/receptor.

Puede ocurrir una pequeña cantidad de artefactos en la imagen si el área de interés está en la misma área o relativamente cercana a la posición de Kyleena.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1 Embarazo

La colocación de Kyleena en mujeres embarazadas está contraindicada (ver la sección ‘Contraindicaciones’).

Si una mujer se embaraza mientras utiliza Kyleena, se recomienda el retiro del sistema debido a que cualquier anticonceptivo intrauterino dejado in situ puede incrementar el riesgo de aborto y parto prematuro. El retiro de Kyleena o explorar la cavidad del útero también pueden dar como resultado un aborto espontáneo. Debe excluirse un embarazo ectópico. Si la mujer desea continuar con el embarazo y el SIU-LNG no puede ser extraido, se le debe informar acerca de los riesgos y las posibles consecuencias de un parto prematuro para el bebé. El curso de un embarazo como éste debe monitorearse de forma cautelosa. Se debe instruir a la mujer que reporte todos los síntomas que indiquen complicaciones del embarazo, como dolor abdominal tipo cólico con fiebre.

Debido a la administración intrauterina y a la exposición local al levonorgestrel, debe tomarse en cuenta la posible aparición de efectos de virilización en un feto femenino. 52 La experiencia clínica de los resultados de embarazos bajo el tratamiento de Kyleena está limitada debido a la alta eficacia anticonceptiva. Se debe informar a las mujeres que, hasta la fecha, no existe evidencia de defectos de nacimiento ocasionados por el uso de un SIU-LNG en donde el embarazo continúa hasta el término con el SIU-LNG en su lugar. 53

4.6.2 Lactancia

En general, parece no haber efectos nocivos en el crecimiento o en el desarrollo infantil cuando se utiliza cualquier método de sólo progestágeno después de 6 semanas postparto. 54 55 Un SIU-LNG no afecta la cantidad ni la calidad de la leche materna. 56 57 58 59 Pequeñas cantidades de progestina (aproximadamente el 0.1 % de la dosis de levonorgestrel) pasan a la leche materna en madres que amamantan. 60

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4.6.3 Fertilidad

El uso de un SIU-LNG no altera el curso de la fertilidad futura. Al momento de el retiro del SIU-

LNG, las mujeres regresan a su fertilidad normal (ver la sección ‘Propiedades

farmacodinámicas’). 61

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria

Kyleena no tiene influencia conocida en la capacidad de conducir y usar maquinaria.

4.8 Eventos adversos 62 63

< Para los datos de frecuencia en porcentaje ver el ‘Apéndice 1’>

4.8.1 Resumen del perfil de seguridad

La mayoría de las mujeres experimentan cambios en el patrón de sangrado menstrual después de la colocación de Kyleena. Con el paso del tiempo, la frecuencia de la amenorrea y el sangrado infrecuente aumenta, y la frecuencia de sangrado prolongado, irregular y frecuente disminuye. Se observaron los siguientes patrones de sangrado en ensayos clínicos con Kyleena:

Patrones de sangrado por período de referencia de 90 días

Kyleena Primeros 90 días

Segundos 90 días

Fin del año 1

Fin del año 3

Fin del año 5

Amenorrea < 1 % 5 % 12 % 20 % 23 %

Sangrado infrecuente 10 % 20 % 26 % 26 % 26 %

Sangrado frecuente 25 % 10 % 4 % 2% 2 %

Sangrado prolongado*

57 % 14 % 6 % 2 % 1 %

Sangrado irregular 43 % 25 % 17 % 10 % 9 %

*Las mujeres con sangrado prolongado también pueden ser incluidas en una de las otras categorías (excl. amenorrea)

4.8.2 Lista en tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de Reacciones Adversas del Fármaco (ADR) reportadas con Kyleena se resumen en la tabla a continuación. Dentro de cada agrupación de frecuencia, se presentan reacciones adversas en orden de severidad decreciente. La tabla a continuación reporta las reacciones adversas por clases de órganos y sistemas del MedDRA (COS MedDRA). Las frecuencias son

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incidencias brutas de los eventos observados en los ensayos clínicos en la indicación de anticoncepción, incluidas 1697 mujeres y 5225.52 mujeres-año con Kyleena.

Las frecuencias se definen como:

muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1,000 a <1/100), muy poco frecuente (≥1/10,000 a <1/1,000), infrecuente (<1/10,000).

Tabla 2: reacciones adversas del fármaco, ensayos clínicos de fase II y III, N= 1697 mujeres (5225.52 mujeres-año)

Clase de órganos y sistemas (MedDRA)

Muy

frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Muy poco frecuente

Infrecuente

Trastornos psiquiátricos

Humor deprimido/ Depresión

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Migraña

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal/ pélvico

Náusea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Acné/ Seborrea Alopecia Hirsutismo

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Cambios en el sangrado incluidos sangrado menstrual aumentado y disminuido, goteo, oligomenorrea y amenorrea

Quiste ovárico*

Vulvovaginitis

Infección del tracto genital superior

Dismenorrea

Dolor/ malestar en las mamas

Expulsión del dispositivo (completa y parcial)

Flujo genital

Perforación uterina**

* Se debían reportar los quistes ováricos como EA si eran quistes anormales y no funcionales y/o si tenían un diámetro > 3 cm en evaluación por ultrasonido.

**Esta frecuencia se basa en ensayos clínicos que excluyeron a mujeres en período de lactancia. En un gran estudio de cohorte prospectivo, comparativo, no intervencional con mujeres que utilizaban otro SIU-LNG y DIU de cobre, la frecuencia de perforación en mujeres que estaban en

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período de lactancia o que tuvieron una colocación hasta 36 semanas después del parto fue “poco frecuente” (ver la sección ‘Advertencias y precauciones especiales de empleo’). 64

4.8.3 Descripción de determinadas reacciones adversas

Trastornos del sistema inmune

Con el uso de otro SIU-LNG, se han reportado casos de hipersensibilidad incluidos prurito, urticaria y angioedema.

Embarazo, puerperio y condiciones perinatales

Si una mujer se embaraza mientras utiliza Kyleena, incrementa el riesgo relativo de embarazo ectópico.

Trastornos del sistema reproductivo

La pareja puede sentir los hilos de extracción durante las relaciones sexuales.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:

Se han reportado las siguientes ADR en relación con el procedimiento de colocación o de extracción de Kyleena:

Dolor por el procedimiento terapéutico, sangrado por el procedimiento terapéutico, reacción vasovagal relacionada con la colocación con mareo o síncope. El procedimiento puede precipitar una convulsión en una paciente con epilepsia.

Infecciones e infestaciones

Para otros DIU, se han reportado casos de sepsis (incluida la sepsis estreptocócica del grupo A) después de la colocación (ver la sección ‘Advertencias y precauciones especiales de empleo’).

4.9 Sobredosis

No relevante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: DIU de plástico con progestágeno

Código ATC: G02BA03

5.1.1 Efectos farmacodinámicos

Kyleena tiene principalmente efectos progestagénicos en la cavidad uterina. La elevada concentración de levonorgestrel en el endometrio inhibe la expresión de los receptores de estrógeno y progesterona en el endometrio. El endometrio se vuelve relativamente insensible al estradiol circulante y se observa un fuerte efecto antiproliferativo. 65 66 67 68 69 70 71 Durante el uso se observaron cambios morfológicos del endometrio y una débil reacción local a cuerpo extraño.72 El moco cérvico-uterino se vuelve espeso, lo cual previene el paso del esperma a través del canal del cuello uterino. 73 74 75 76 77 El medio local del útero y de las trompas de Falopio inhiben la movilidad y la función del esperma, previniendo la fertilización. 78 79

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5.1.2 Eficacia y seguridad clínica 80

En ensayos clínicos con Kyleena, se observó ovulación en la mayoría del subgrupo de mujeres estudiadas. Se observó evidencia de ovulación en 23 de 26 mujeres en el primer año, en 19 de 20 mujeres en el segundo año y en las 16 mujeres en el tercer año. 81 82 En el cuarto año, se observó evidencia de ovulación en la única mujer restante en el subgrupo y en el quinto año ninguna mujer permaneció en este subgrupo.

La eficacia anticonceptiva de Kyleena fue evaluada en un estudio clínico con 1452 mujeres de 18-35 años de edad que incluyó 574 mujeres nulíparas (39.5 %) de las cuales el 84.0 % (482) eran nuligrávidas. 83

El Índice de Pearl del año 1 fue de 0.16 y el Índice de Pearl después de 5 años fue de 0.29. La tasa de falla fue de aproximadamente el 0.2% en el año 1 y la tasa acumulada de falla fue de aproximadamente el 1.5% a los 5 años. La tasa de falla también incluye embarazos debidos a expulsiones y perforaciones no detectadas. Debido a que el uso de Kyleena no requiere de un apego de toma diaria por parte de las usuarias, las tasas de embarazo en “uso normal” son similares a las observadas en ensayos clínicos controlados (“uso perfecto”). El uso de Kyleena no altera el curso de la fertilidad futura.

En un estudio de 5 años con Kyleena, 116 de 163 (71.2 %) mujeres quienes discontinuaron el sistema debido al deseo de embarazo y con información de seguimiento disponible, se

embarazaron durante el seguimiento de 12 meses. 84

Con Kyleena, los cambios en el patrón menstrual son resultado de la acción directa de levonorgestrel en el endometrio y no reflejan el ciclo ovárico. 85 86 No existe una diferencia clara en el desarrollo de folículos, la ovulación o la producción de estradiol y progesterona en mujeres con patrones de sangrado diferentes. 87 88 En el proceso de inhibición de la proliferación del endometrio, puede haber un incremento inicial de goteo durante los primeros meses de uso. 89

90 A partir de ese punto, la fuerte supresión del endometrio da como resultado la reducción de la duración y el volumen del sangrado menstrual durante el uso de Kyleena. Con frecuencia, el flujo escaso evoluciona a oligomenorrea o amenorrea. La función ovárica permanece normal y los niveles de estradiol se mantienen, incluso cuando las mujeres son amenorreicas. 91 92 93 94 95

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El ingrediente activo de Kyleena es levonorgestrel. Levonorgestrel se libera de forma local en la cavidad uterina. Las tasas estimadas de liberación in vivo para diferentes puntos temporales se

proporcionan en la tabla 3. 96

Tabla 3: Tasas de liberación in vivo estimadas

Tiempo Tasa de liberación in vivo estimada [µg/24 horas]

24 días después de la colocación 17.5

60 días después de la colocación 15.3

1 año después de la colocación 9.8

de 35

3 años después de la colocación 7.9

5 años después de la colocación 7.4

Promedio de los 5 años 9.0

5.2.1 Absorción

Después de la colocación, el levonorgestrel se libera del SIU-LNG a la cavidad uterina sin demora. 97 98 Más del 90% del LNG liberado está sistémicamente disponible. Las concentraciones de levonorgestrel máximas en suero se alcanzan dentro de las primeras 2 semanas después de la colocación de Kyleena. 7 días después de la colocación, se determinó una concentración media de levonorgestrel de 162 pg/mL. A partir de ese punto, las concentraciones de levonorgestrel en suero disminuyen con el paso del tiempo para alcanzar concentraciones medias de 91.3 pg/mL después de 3 años y de 83.1 pg/mL después de 5 años. Con el uso de un SIU-LNG, la elevada concentración local del fármaco en la cavidad uterina lleva a un fuerte gradiente de concentración del endometrio al miometrio (gradiente del endometrio al miometrio >100 veces mayor), y a bajas concentraciones de levonorgestrel en suero (gradiente de endometrio a suero

>1000 veces mayor. 99

5.2.2 Distribución Levonorgestrel está unido de forma no específica a la albúmina sérica y de forma específica a la SHBG (globulina fijadora de hormonas sexuales). Menos del 2 % del levonorgestrel circulante está presente como esteroide libre. El levonorgestrel se une con alta afinidad a la SHBG. En consecuencia, los cambios en la concentración de SHBG en el suero dan como resultado un incremento (a mayores concentraciones de SHBG) o una disminución (a menores concentraciones de SHBG) de la concentración total de levonorgestrel en suero.100 La concentración de SHBG disminuyó en promedio en aproximadamente 30% durante los primeros 3 meses después de la colocación de Kyleena y permaneció relativamente estable durante el período de uso de 5 años.101 El volumen aparente medio de distribución de levonorgestrel es de aproximadamente 106 L. 102

5.2.3 Metabolismo / Biotransformación

Levonorgestrel (LNG) se metaboliza de forma extensa. Las vías metabólicas más importantes son la reducción del grupo Δ4-3-oxo y las hidroxilaciones en las posiciones 2α, 1β y 16β, seguidas

por la conjugación. 103 La CYP3A4 es la principal enzima involucrada en el metabolismo oxidativo

del LNG. 104 Los datos in vivo disponibles indican que las reacciones de biotransformación mediadas por la CYP pueden tener una menor relevancia para el LNG a comparación de la

reducción y la conjugación. 105

5.2.4 Eliminación / Excreción

La depuración total del levonorgestrel del plasma es de aproximadamente 1.0 mL/min/kg. 106 Sólo se excretan pequeñas cantidades de levonorgestrel en una forma sin modificaciones. 107 Los metabolitos se excretan en las heces y en la orina en una proporción de excreción de aproximadamente 1. 108 La vida media de la excreción es de aproximadamente 1 día. 109

de 35

5.2.5 Linealidad / No linealidad

La farmacocinética de levonorgestrel depende de la concentración de SHBG, misma que está influenciada por estrógenos y andrógenos. 110 111 Una disminución en la concentración de SHBG lleva a una disminución de la concentración total de levonorgestrel en suero, lo que indica una farmacocinética no lineal de levonorgestrel en relación con el tiempo. Con base en la acción principalmente local de Kyleena, no se espera ningún impacto en la eficacia de Kyleena.

5.2.6 Información adicional sobre poblaciones especiales

5.2.6.1 Pacientes pediátricos 112

En un estudio fase III de un año en adolescentes post-menárquicas (16.2 años de edad en promedio, rango de 12 a 18 años) que utilizaban otro SIU-LNG de una dosis menor, el análisis farmacocinético en 283 adolescentes mostró concentraciones de LNG en suero estimadas ligeramente mayores (aproximadamente 10%) en adolescentes en comparación con las adultas. Esto se correlaciona generalmente con el menor peso corporal en adolescentes. Sin embargo, los rangos estimados para adolescentes caen completamente dentro de los rangos estimados

para adultas, mostrando una similaridad elevada. 113

No se esperan diferencias en la farmacocinética de adolescentes y adultas con Kyleena.

5.2.6.2 Diferencias étnicas 114

Se llevó a cabo un estudio fase III de tres años en la región Asia-Pacífico (93 % mujeres asiáticas, 7 % otros grupos étnicos) en mujeres que utilizan otro SIU-LNG de menor dosis. Una comparación de las características farmacocinéticas del LNG en la población asiática en este estudio con la población caucásica de otro estudio fase III no mostró una diferencia clínicamente relevante en la exposición sistémica ni en otros parámetros farmacocinéticos. Además, la tasa de liberación diaria del LNG que contiene el SIU-LNG fue la misma en ambas poblaciones. 115

No se esperan diferencias farmacocinéticas en mujeres de diferentes grupos étnicos con Kyleena.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La evaluación preclínica sobre seguridad no reveló ningún riesgo especial para seres humanos con base en estudios de seguridad farmacológica, farmacocinética y toxicidad, incluidos la genotoxicidad y el potencial carcinogénico de levonorgestrel. Levonorgestrel es un progestágeno bien conocido.

El perfil de seguridad después de la administración sistémica está bien documentado. Estudios en monos con liberación intrauterina de levonorgestrel durante 9 a 12 meses confirmaron una actividad farmacológica local con una buena tolerancia local y sin signos de toxicidad sistémica.

No se observó embriotoxicidad en conejos después de la administración intrauterina de levonorgestrel.

de 35

La evaluación de seguridad de los componentes de elastómero del depósito hormonal, de materiales de polietileno y polipropileno así como del anillo de plata 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125

126 127 128 129 130 del producto, y la combinación de elastómero y levonorgestrel, con base tanto en la evaluación de toxicidad genética en sistemas de prueba estándar in vitro e in vivo como en pruebas de biocompatibilidad en ratones, ratas, cobayas, conejos y sistemas de prueba in vitro no revelaron bio-incompatibilidad. 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Según fórmula aprobada en Resolución de Registro Sanitario.

6.2 Incompatibilidades

No aplica.

6.3 Vida útil

Según lo registrado.

6.4 Precauciones especiales de almacenamiento

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Almacenar bajo 30°C. No utilice Kyleena después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister termoformado compuesto de una lámina transparente de PETG (Glicol de Tereftalato de Polietileno) sellada con una película adhesiva blanca recubierta de PE no tejida, en estuche de cartulina impreso.

6.6 Instrucciones de uso / manejo

Kyleena, sistema anticonceptivo con baja dosis de levonorgestrel.

Debe ser colocado por un profesional de la salud utilizando una técnica aséptica.

Kyleena se suministra en un envase estéril con un dispositivo de colocación integrado que permite una única carga. El envase no debe abrirse hasta que sea necesario para la colocación. No volver a esterilizar. Como está suministrado, Kyleena es de uso único. No utilizar si el envase interior está dañado o abierto. No colocar después del mes y el año de caducidad indicados en la etiqueta.

Favor de consultar la información de prescripción de Kyleena en el momento de su colocación.

6.6.1 Preparación para la colocación

Examine a la paciente para establecer el tamaño y la posición del útero, con el fin de detectar cualquier signo de infección genital aguda u otra contraindicación para la colocación de Kyleena así como para excluir el embarazo.

de 35

Coloque un espéculo, visualice el cérvix, y después limpie muy bien el cérvix y la vagina con una solución antiséptica adecuada.

Utilice la ayuda de un asistente en caso de ser necesario.

Sujete el labio anterior del cérvix con un tenáculo u otra pinza para estabilizar el útero. Si el útero está en retroversión, puede ser más apropiado sujetar el labio posterior del cérvix. Se puede aplicar una tracción suave en el fórceps para alinear el canal cérvico-uterino. La pinza debe permanecer en su posición y se debe mantener tracción en el cérvix durante el procedimiento de colocación.

Ingrese una sonda uterina (histerómetro) a través del canal cérvico-uterino hasta el fondo del útero para medir la profundidad y confirmar la dirección de la cavidad uterina y para excluir cualquier evidencia de anormalidades intrauterinas (por ejemplo, tabique, fibroides sub-mucosos) o un anticonceptivo intrauterino previamente colocado que no haya sido extraído. Si se encuentra alguna dificultad, considere dilatar el cervix. Si se requiere dilatar el canal cérvico-uterino, considere utilizar analgésicos y/o un bloqueo paracervical.

6.6.2 Colocación

1. Primero, abra el empaque estéril por completo (Figura 1). Después utilice una técnica aséptica y guantes estériles.

Kyleena

Marca Mango con los

hilos dentro Deslizador

Tubo de colocación con émbolo y escala

Figura 1

Anillo

de 35

2. Empuje el deslizador hacia adelante en la dirección de la flecha hasta arriba para cargar Kyleena en el tubo de colocación (Figura 2).

¡IMPORTANTE! No lleve el deslizador hacia abajo ya que esto puede liberar Kyleena de forma prematura. Una vez liberado, Kyleena no puede volver a cargarse.

anillo de

plata

Figura 2

de 35

3. Manteniendo el deslizador hasta arriba, haga que el borde superior del anillo corresponda con la medida de la sonda (histerometría) de la profundidad de la cavidad uterina (Figura 3).

4. Mientras sujeta el deslizador hasta arriba, ingrese el dispositivo de colocación a través del cérvix hasta que el anillo esté a aproximadamente 1.5-2.0 cm del cérvix uterino (Figura 4).

medida de

la sonda

Figura 3

Figura 4

de 35

¡IMPORTANTE! No fuerce el dispositivo de colocación. Dilate el canal cérvico-uterino, en caso de ser necesario.

5. Mientras mantiene firme el dispositivo de colocación, tire el deslizador hacia la marca para abrir los brazos horizontales de Kyleena (Figura 5). Espere de 5 a 10 segundos para que los brazos horizontales se abran por completo.

6. Ingrese suavemente el dispositivo de colocación hacia el fondo del útero hasta que el anillo toque el cérvix. Kyleena ahora está en el fondo del útero (Figura 6).

Figura 5

Figura 6

de 35

7. Manteniendo el dispositivo de colocación en su lugar, libere Kyleena llevando el deslizador hasta abajo (Figura 7). Mientras mantiene el deslizador hasta abajo, retire suavemente el dispositivo de colocación. Corte los hilos para dejar aproximadamente de 2 a 3 cm visibles fuera del cérvix.

¡IMPORTANTE! Si sospecha que el sistema no está en la posición correcta, revise la colocación (por ejemplo, con un ultrasonido). Extraiga el sistema si no está colocado adecuadamente dentro de la cavidad uterina. No debe volver a colocarse un SIU-LNG que fue extraído.

6.6.3 Retiro / reemplazo

Para el retiro / reemplazo, favor de consultar la información para prescribir de Kyleena.

Figura 7

de 35

Kyleena se retira traccionando los hilos con una pinza (Figura 8).

Puede colocar un nuevo Kyleena inmediatamente después de retirar el actual.

6.6.4 DISPOSITIVO DE COLOCACIÓN Kyleena FABRICADO POR

Bayer Oy Pansiontie 47 20210 Turku Finlandia

Figura 8

de 35

7. APÉNDICES

7.1 Apéndice 1 151 152

7.1.1 Lista de ADR de la sección 4.8 con datos de frecuencia en porcentaje Las frecuencias de reacciones adversas del fármaco (ADR) observadas en ensayos clínicos en la indicación Anticoncepción, incluidas 1697 mujeres y 5225.52 mujeres-año de Kyleena se resumen a continuación, presentadas como incidencias brutas. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas de forma directa con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos el 1% de las usuarias en ensayos clínicos con Kyleena se muestran en la tabla siguiente:

de 35

Tabla 4: Incidencia de Reacciones Adversas del Fármaco reportadas en ≥1% de pacientes tratadas con Kyleena [N= 1697 mujeres (5225.52 mujeres-año)]

Clase de órganos y sistemas

Reacción adversa Incidencia (%)

Trastornos psiquiátricos Depresión / Humor deprimido 4.3/0.2

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Migraña

12.9 3.3

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal / dolor pélvico Náusea

13.3/8.2 4.7

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Acné / Seborrea Alopecia

14.1/1.8 1.0

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Cambios en el sangrado incluidos sangrado menstrual aumentado y disminuido, goteo, oligomenorrea y amenorrea Vulvovaginitis Quiste ovárico* Dismenorrea Dolor / malestar en las mamas Flujo genital Expulsión del dispositivo (completa y parcial) Infección del tracto genital superior

>50 (ver arriba) 24.3 22.2 8.0 7.1/3.5 4.5 3.5 1.5

Los eventos adversos en estudios clínicos se codificaron utilizando el diccionario MedDRA (versión 17.10). Los términos diferentes del MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como una sola reacción adversa para evitar diluir u obscurecer el efecto real.

de 35

* Los quistes ováricos debían reportarse como EA si eran quistes anormales y no funcionales y/o si tenían un diámetro > 3 cm en evaluación por ultrasonido.

Reacciones adversas observadas en menos del 1% de los pacientes: Hirsutismo, perforación uterina.

7.2 Apéndice 2

7.2.1 Descripción

Nombre químico : (-)-13-Etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-3-ona

Fórmula empírica : C21H28O2

Peso molecular : 312.44582 [g/mol]

7.2.2 Estructura química

de 35

8. REFERENCIAS

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