Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

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Pre-especificación del análisis estadístico. Definición de las distintas poblaciones de análisis. Análisis por protocolo, Análisis por Intención de tratar y análisis por intención de tratar modificado Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

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Pre-especificación del análisis estadístico. Definición de las distintas poblaciones de

análisis. Análisis por protocolo, Análisis por Intención de tratar y análisis por intención

de tratar modificado

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Índice

Introducción Poblaciones

Intención de tratar Por protocolo Seguridad Papel de las diferentes poblaciones

Datos faltantes (Missing data) Ejemplos Conclusiones

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Proceso de selección de los sujetos

PoblaciónGeneral

Pre-selección

Reclutada

Criterios de Inclusion/Exclusión

Randomización

Fallo Screening Tratamiento

Expuesta a tto.

No Abandono

Adhesión al protocolo

Evaluada

Pre-Randomización Post-Randomización

Introducción

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Poblaciones de análisis

Si todos los sujetos aleatorizados Cumplieran todos los criterios de inclusión Siguieran todos los procedimientos del protocolo

sin pérdidas de seguimiento Tuvieran todos los datos completos

Introducción

La población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizados

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Evolución de los sujetos

Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión. Diagnósticos incorrectos. Incorrecta asignación al tratamiento. Uso de medicación(es) concomitante(s) prohibida(s). Insuficiente observancia del tratamiento No finalización del estudio, debido a: Pérdidas de

seguimiento, Acontecimientos adversos, Falta de eficacia del tratamiento.

Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos) Reasignación a otro tratamiento

Sin embargo, en muchos EECC un número más o menos grande de sujetos que han sido aleatorizados y asignados a un tratamiento presentan durante la fase experimental:

Introducción

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coDefinición de poblaciones en protocolo

La exclusión del análisis estadístico de estos sujetos puede inducir a un sesgo que favorece a un grupo de tratamiento más que a otro.Por tanto, en el protocolo se deben definir:

• Las desviaciones de protocolo que definirán las poblaciones

• Los grupos o poblaciones de sujetos que se van a incluir en el(los) análisis principal(es)

• El tratamiento de los datos faltantes (missing data)

Introducción

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Definición de poblaciones

PP

Población ITT

Población de seguridad

Población aleatorizada

Toma de medicación

Mínima valoración eficacia

Desviaciones de protocolo

Poblaciones

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Definición de poblaciones según fase

Fases Iniciales: estudios exploratorios. Objetivo: Maximizar la posibilidad de detectar un efecto.

• Criterios de selección muy restrictivos.• Pequeño subgrupo de la población diana final.

Fases Finales: estudios confirmatorios Objetivo: Evaluación definitiva para extrapolar a

población general.• Criterios de definición amplios.• Población similar a población diana.

Introducción

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coPoblación de Intención de Tratar (ITT) (1)Poblaciones

Definición :Grupo de sujetos constituido por todos los sujetos aleatorizados

Los sujetos aleatorizados se pueden excluir de la Población ITT únicamente bajo muy concretas circunstancias.Objetivo :• Minimizar sesgos de selección de la población

• Maximizar la similitud con la práctica general

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Población ITT (2)

La Población ITT es el grupo de sujetos que más se acerca al ideal del principio de intención de tratar (intention-to-treat principle, ITT) de incluir en el análisis a todos los sujetos aleatorizados

Principio de intención de tratar (ITT principle): Este principio implica que los sujetos asignados (aleatorizados) a un grupo de tratamiento deberían ser seguidos, evaluados y analizados como miembros de este grupo, con independencia de su observancia al tratamiento planeado

Poblaciones

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coPoblación ITT (3): exclusiones aceptadas

Criterios de elegibilidad La detección de las violaciones de elegibilidad puede

ser objetiva Todos los sujetos fueron sometidos al mismo

escrutinio para la eligibilidad Todas las violaciones que afecten a un mismo

criterio son excluidas No exposición al tratamiento

Si el inicio a la exposición al tratamiento no depende del hecho de conocer el tratamiento asignado

Falta de datos post-randomización

Poblaciones

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Población por Protocolo (PP) (1)

Definición: Subgrupo de sujetos de la Población Intención de Tratar

(Full Analysis Set) que más han cumplido los procedimientos (normas) especificados en el protocolo y que está caracterizado por criterios como los siguientes:

• cumplimiento de una mínima exposición al régimen de tratamiento

• disponibilidad de valores de la(s) variable(s) principal(es)

• ausencia de violaciones mayores del protocolo, incluyendo los criterios de selección

Poblaciones

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Población por Protocolo (PP) (2)

Objetivos : Maximizar la oportunidad para un nuevo tratamiento de

mostrar eficacia y refleja más fielmente el modelo científico estudiado

El test de hipótesis y la estimación de la magnitud del efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser grande

Otros nombres: Casos válidos, Muestra de sujetos evaluables, Muestra de eficacia

Poblaciones

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Población PP (3): violaciones de protocolo

Errores en la asignación del tratamiento El uso de medicación excluida Baja observancia del tratamiento Pérdidas de seguimiento Missing Data (datos faltantes) Se deben estudiar las frecuencias de aparición de estos

problemas entre los grupos de tratamiento, así como el momento en el que ocurren

Poblaciones

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Población de Seguridad

DefiniciónTodos los sujetos aleatorizados que hayan tomado una dosis

de medicación del estudio

Poblaciones

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Definición de poblaciones

Planificación clínica

Elaboración Protocolo

Diseño CRD

Recogida y gestión de datos

Base de datos definitiva

Informe estadístico

Informe clínico

Plan de análisis Estadístico (PAE)

óDatabase Lock Report (DBLR)

yDurante la reunión de

Cierre de base de datos

Poblaciones

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coPapel de las diferentes poblaciones (1)

Estudios confirmatorios (pivotales): Poblaciones: ITT y PP Comparar y discutir los resultados de los dos

análisis Cuando los resultados del análisis de las dos

poblaciones son similares, se incrementa la confianza (robustez) en los resultados del estudio

La exclusión de una proporción substancial de sujetos de la población PP, puede poner en duda la validez del estudio

Poblaciones

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coPapel de las diferentes poblaciones (2) Estudios de superioridad

La población ITT se utiliza en el análisis primario o principal, debido a que tiende a evitar las estimaciones sobre-optimistas de eficacia, ya que la inclusión de los no cumplidores, generalmente, disminuye la estimación del efecto del tratamiento

La población PP se utiliza como análisis de sensibilidad (generalmente para la(s) variable(s) principal(es))

Estudios de equivalencia o no-inferioridad La utilización de la población ITT es, en general, no

conservadora y su papel se debería considerar con mucho cuidado

Se recomienda, analizar las dos poblaciones (ITT y PP) y comparar los resultados pero focalizando los resultados en la población de PP

Poblaciones

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coPapel de las diferentes poblaciones (3)

Resultado ITT Resultado PP Interpretación

Positivo Positivo Positivo

Positivo Negativo Negativo

Negativo Positivo Explorar la razón de esta discrepancia Considerar seriamente la posibilidad de una conclusión positiva

Negativo Negativo Negativo

En resumen :

Poblaciones

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coPapel de las diferentes poblaciones (3)

Poblaciones

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DATOS FALTANTES (MISSING DATA)

IntroducciónPoblacionesDatos faltantes (Missing data)EjemplosConclusiones

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Datos faltantes (missing data)(1)

Datos faltantes (missing data)

¿Qué son los datos faltantes? ¡¡¡¡¡ Casillas vacías en los CRDs!!!

Viola el principio de la estricto principio de la ITT La posibles causas son, por ejemplo :

Pérdida de seguimiento Fracaso o éxito terapéutico Acontecimiento adverso Traslado del sujeto

No todas las razones de abandono están relacionadas con el tratamiento

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Datos faltantes (missing data) (2)

Afectando a : Solo un dato Varios datos en una visita Toda una visita Varias visitas Toda una variable Todas las visitas tras la inclusión

Datos faltantes (missing data)

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Datos faltantes (missing data) (3)

Datos faltantes (missing data)

Por qué son un problema? Potencial fuente de sesgos en el análisis

  Tanto mayor cuanto mayor la proporción de datos

afectados Tanto más sesgo cuanto menos aleatorios Tanta más interferencia cuanto más relacionados con el

tratamiento Impide la ITT

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Datos faltantes : métodos de tratamiento (1)

Datos faltantes (missing data)

No tratar los datos faltantes Utilizar únicamente los valores disponibles (Available Data

Only, ADO/Complete case analysis) Útil para el análisis de sensibilidad

Imputación Derivación de valores

• Last Observation Carried Forward (LOCF)• Basal Observation Carried Forward (BOCF)• Best or worst case imputation

Estimación de valores• Media de la serie• Mediana de la serie• Tendencia lineal• Imputación múltiple

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Datos faltantes : métodos de tratamiento (2)

Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

0010 75 72 60 55

0005 76 78

0101 80 70 66

0201 81 75 75 78 80

0060 78

RandomizaciónInicio del tratamiento

Sujetos con valores missing en la variable de eficacia

Datos faltantes (missing data)

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Datos faltantes : métodos de tratamiento (3)

Se aplica el método LOCF (Last Observation Carried Forward)

Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

0010 75 72 72 60 55

0005 76 78 78 78 78

0101 80 70 66

0201 81 75 75 78 80

0060 78 Excluido de las poblaciones ITT y PP

RandomizaciónInicio del tratamiento

Datos faltantes (missing data)

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Datos faltantes : métodos de tratamiento (4)

Se aplica el método BOCF (Basal Observation Carried Forward)

Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

0010 75 72 72 60 55

0005 76 78 78 78 78

0101 80 80 80 70 66

0201 81 75 75 78 80

0060 78 78 78 78 78

RandomizaciónInicio del tratamiento

Datos faltantes (missing data)

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EJEMPLOS

IntroducciónPoblacionesDatos faltantes (Missing data)EjemplosConclusiones

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Ejemplo 1 : Descripción de poblaciones (1)

Ejemplos

Distribución de pacientes en revisión en ciego : All

Randomised population N 283 Yes % 93.40 N 20 No % 6.60

All N 303 All

Safety population 283 % 100.00

Without Efficacy assessment 5 % 1.77

ITT population 277 % 97.88

Violation of one of the inclusion / non inclusion criterion after the randomisation

N 8

% 2.83 Treatment incorrectly administered N 5

% 1.77 Non-compliant patient N 2

% 0.71 Deviations from the planned calendar N 4

% 1.41 Do not attend to the schemed visits N 3

% 1.06 Withdrawal different from failure N 14

% 4.95 Forbidden medication N 18

% 6.36 PP population N 258

% 91.17 All N 283

% 100.00

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coEjemplo 1 : Descripción de poblaciones (2)

Treatment

1 2 3 4 All

Safety population 70 70 69 74 283 % 100 100 100 100 100 Without efficacy assessment 2 3 . . 5 % 2.86 4.29 . . 1.77 ITT population 68 67 69 73 277 % 97.14 95.71 100 98.65 97.88 Violation of one of the inclusion / non inclusion criterion after the randomisation

1 1 3 3 8

% 1.43 1.43 4.35 4.05 2.83 Treatment incorrectly administered . 1 1 3 5 % . 1.43 1.45 4.05 1.77 Non-compliant patient 1 . 1 . 2 % 1.43 . 1.45 . 0.71 Incorrect filling in of the diary 2 . . . 2 % 2.86 . . . 0.71 Deviations from the planned calendar . 2 2 . 4 % . 2.86 2.90 . 1.41 Do not attend to the schemed visits 2 1 . . 3 % 2.86 1.43 . . 1.06 Other . . 1 1 2 % . . 1.45 1.35 0.71 Withdrawal different from failure 6 5 1 2 14 % 8.57 7.14 1.45 2.70 4.95 Forbidden medication 4 2 10 2 18 % 5.71 2.86 14.49 2.70 6.36 PP population 64 64 64 66 258 % 91.43 91.43 92.75 89.19 91.17 All N 70 70 69 74 283

% 100 100 100 100 100

Distribución de pacientes en revisión en ciego en el informe estadístico:

Ejemplos

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Ejemplo 2 : Descripción de poblaciones (1)

Distribución de pacientes :

Pegaptanib Sodium

0.3 mg 1 mg 3 mg Sham

Number of Patients (%)EOP1004:

All-randomized 144 (100%) 147 (100%) 147 (100%) 148 (100%)Safety 144 (100%) 146 (99%) 143 (97%) 145 (98%)Intent to treat 144 (100%) 146 (99%) 143 (97%) 144 (97%)Per-protocol 142 (99%) 141 (96%) 139 (95%) 139 (94%)Week 54 observed 132 (92%) 131 (89%) 125 (85%) 133 (90%)

Ejemplos

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Ejemplo 2 : Descripción de poblaciones (2)

Distribución de pacientes :All-randomizedPatients with a randomization code

1208 (100%)

SafetyReceiving Any Study Medication

1190 (99%)

Intent to treatReceiving Study medication and a Baseline VA

1186 (98%)

Per-protocol…and without a Major Protocol Violation

1144 (95%)

Per Protocol Week 54 observed…and with a Week 54 VA

1055 (87%)

Patients withdrawing before treatment

Patients without Baseline VA

No Major Protocol ViolationE.g., CataractE.g., Only a Baseline VA

Ejemplos

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Ejemplo 3 : Incorrecto uso de poblaciones (1)

Diseño Cirugía vs Tratamiento Médico en estenosis carotidea

bilateral (Sackket et al., 1985) Variable principal: Número de pacientes que presenten

TIA, ACV o muerte Distribución de los pacientes:

Pacientes aleatorizados: 167 Tratamiento quirúrgico: 94 Tratamiento médico: 73 Pacientes que no completaron el estudio debido a

ACV en las fases iniciales de hospitalización: • Tratamiento médico: 1 paciente• Tratamiento quirúrgico : 15 pacientes

Ejemplos

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Ejemplo 3 : Incorrecto uso de poblaciones (2)

Población Por Protocolo (PP):Pacientes que hayan completado el estudio

Análisis Tratamiento quirúrgico: 43 / (94 - 15) = 43 /

79 = 54% Tratamiento médico: 53 / (73 - 1) = 53 /

72 = 74% Reducción del riesgo: 27%, p = 0.02

Primer análisis que se realiza :

Ejemplos

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Ejemplo 2 : Incorrecto uso de poblaciones (3)

El análisis definitivo queda de la siguiente forma : Población Intención de Tratar (ITT):

Todos los pacientes aleatorizados

Análisis Tratamiento quirúrgico: 58 / 94 = 62% Tratamiento médico: 54 / 73 = 74% Reducción del riesgo: 18%, p = 0.09

Conclusiones: La población correcta de análisis es la ITT El tratamiento quirúrgico no ha demostrado ser significativamente superior al tratamiento médico

Ejemplos

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CONCLUSIONES

IntroducciónPoblacionesDatos faltantes (Missing data)EjemplosConclusiones

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Conclusiones

Definir claramente en el protocolo las poblaciones de análisis y el tratamiento de los datos faltantes

Establecer las definiciones en función de: Objetivos Características Diseño

Justificar detalladamente, antes de abrir los códigos de randomización, las exclusiones de las poblaciones ITT, PP y seguridad (Blind Data Review Meeting, BDRM)

Evitar los datos perdidos y utilizar diseños que minimicen la falta de información