Implementación de normativa de bioequivalencia en Chile ... · Fexofenadina Finasteride Loratadina...
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Q.F. ALEXIS ACEITUNO, PhD Jefe Subdepto. Biofarmacia & Bioequivalencia Agencia Nacional de Medicamentos ISP Noviembre de 2013
Implementación de normativa de bioequivalencia en Chile, en qué estamos???
2
… “la expiración de las patentes también”.
Gary Becker, 1992 Premio Nobel de Economía
“Las patentes son una
herramienta necesaria para
asegurar la innovación”
La bioequivalencia tiene sólidos fundamentos científicos
Permite trasladar toda la información de EFICACIA y SEGURIDAD del
primer producto de referencia (aprobado con un expediente
completo de I+D) a las nuevas formulaciones que se pretenden
comercializar.
“Implica demostrar aquello que no se conoce, y documentar lo que
ya es conocido por la comunidad científica, sin necesidad de volverlo a
demostrar”
PROCEDIMIENTO SIMPLIFICADO DE REGISTRO
Pruebas “in vitro” o “in vivo” con voluntarios sanos para
determinar la concentración de principio activo y/o
metabolitos activos, en sangre, plasma, suero u orina,
evaluados en función del tiempo con un ensayo clínico
comparativo que demuestre la bioequivalencia con un
producto de referencia.
Procedimientos del estudio de BE
Forma farmacéutica
efecto terapéutico
plasma tejidos
eventos post-receptor
efecto bioquímico
respuesta farmacológica
Fármaco disuelto
fármaco en compartimento
efecto
metabolismo excreción
fármaco unido
fármaco libre
fármaco unido
fármaco libre
absorción
eliminación
fármaco- receptor
Tiempo
Co
nce
ntr
ació
n d
e f
árm
aco
Farm
aco
din
amia
Fa
rmac
oci
nét
ica
liberación Fármaco disuelto Fármaco disuelto Fármaco disuelto
Fármaco disuelto Fármaco disuelto
Farmacocinética y Farmacodinamia
Forma farmacéutica
efecto terapéutico
plasma tejidos
eventos post-receptor
efecto bioquímico
respuesta farmacológica
Fármaco disuelto
fármaco en compartimento
efecto
metabolismo excreción
fármaco unido
fármaco libre
fármaco unido
fármaco libre
absorción
eliminación
fármaco- receptor
Farm
aco
din
amia
Fa
rmac
oci
nét
ica
liberación Fármaco disuelto Fármaco disuelto Fármaco disuelto
Fármaco disuelto Fármaco disuelto
Farmacocinética y Farmacodinamia
Diferencias en los excipientes o en el proceso tecnológico de fabricación afectan a la liberación y absorción cambios en la curva de las concentraciones plasmáticas
de fármaco.
Co
ncen
tració
n d
e f
árm
aco
Tiempo
A
B
C
plasma tejidos
Concentración en plasma
Efecto farmacológico
Concentración en biofase
“a concentraciones plasmáticas iguales de un mismo principio activo se obtienen efectos
farmacológicos iguales”
Fundamento del ensayo de bioequivalencia
“Si concentraciones plasmáticas similares de un fármaco producen efectos terapéuticos esencialmente similares, es posible utilizar datos FARMACOCINÉTICOS en lugar de resultados clínicos para inferir la equivalencia de dos productos”
¿QUÉ PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO?
LA BIODISPONIBILIDAD
Relación concentración- efecto
“Velocidad y magnitud a la cual un principio activo o componente activo, absorbido a
partir de la forma de dosificación que lo contiene, alcanza la circulación sistémica” *Se asume que la concentración de fármaco en sangre es un reflejo de su concentración en el lugar de acción.
1.- Magnitud : ABC0t
2.- Velocidad de la absorción: tmax
3.- Magnitud y velocidad: Cmax
36 mikrojoul
Cmax C
on
cen
trac
ión
de
fár
mac
o
Tiempo
tmax ABC0t
DOSIS ÚNICA
Biodisponibilidad: parámetros de medida
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo
Potencial genérico
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo
Medicamento original
Efe
cto
Biodisponibilidad
ABC2
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo
ABC1
ABC2
ABC1
Si no hay cambios en la exposición (ABC1 = ABC2) no se
producen cambios en la respuesta
La bioequivalencia asegura la misma eficacia terapéutica
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo C
on
cen
trac
ión
Tiempo
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo
Efec
to
Biodisponibilidad
B
A
A-B
Diferencias de biodisponibilidad con importantes repercusiones clínicas
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Un genérico es bioequivalente al producto de referencia
cuando el intervalo de confianza del cociente de valores
medios de los parámetros investigados (ABC, Cmax, tmax) esté
dentro de unos límites prefijados, habitualmente el 20%.
El 20% NO expresa diferencias en: contenido en principio
activo, en valores de ABC (biodisponibilidad) o en las
concentraciones en sangre.
El criterio del 20% no es comprendido por muchos
profesionales sanitarios en Chile... y en otros países.
Criterios de toma de decisión
El intervalo 0,8-1,25 es aceptado por consenso de las
Autoridades reguladoras, por ser ésta una cantidad
que garantiza la ausencia de relevancia clínica. Excepto
en algunos fármacos de estrecho margen terapéutico
(0,9-1,11)*, o elevada variabilidad interindividual (0,7-
1,43 la FDA ratifica este intervalo de aceptación.
Criterios de toma de decisión
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICO
Permeabilidad
Estos 3 factores modulan la velocidad y la cantidad de principio activo absorbido
El SCB plantea la posibilidad de establecer correlaciones in vitro - in vivo que permitan sustituir los estudios de BE por ENSAYOS DE DISOLUCIÓN (Se correlaciona la velocidad de disolución in vitro con la velocidad de Absorción in vivo)
Solubilidad
Disolución
Bioexenciones: Bioequivalencia in vitro
Proporcionalidad de dosis
Bio-lote Producto bioequivalente
mediante estudio “in vivo” Atorvastatina 80 mg
Ejemplo
Test de disolución de dosis proporcional Atorvastatina 40 mg
• Debe demostrar proporcionalidad en
todos los excipientes.
• Tener el mismo fabricante y procesos
de fabricación.
• Test de disolución se realiza en un
medio discriminativo.
Marca Comercial
Genérico
Administración
Efectos terapéuticos similares
Bioequivalencia
Sistemas Críticos
Bioequivalencia y GMP
GMP
Planta
Proceso de manufactura
Agua
Aire
Calificación
Proceso de manufactura
específico de cada producto
Reproducible
Proceso controlado
Parámetros
estadísticos
Un producto bioequivalente sólo se autoriza si cumple las normas de correcta fabricación de medicamentos (GMP), si cumple con la validación del proceso productivo
Los estudios de bioequivalencia se realizan en voluntarios
sanos. Los resultados pueden ser extrapolados a otros
grupos de población así como a diferentes situaciones
clínicas.
La utilidad clínica de los genéricos no está condicionada
por el tipo de patología, la gravedad de la enfermedad, la
edad, la asociación con otros medicamentos o la
variabilidad genética.
Los laboratorios que han desarrollado medicamentos
innovadores se han incorporado a la producción de
genéricos: Pfizer (Pharmacia Genéricos), Sanofi (Medley),
Novartis entre otros.
Consideraciones
Decreto 3225/08 Publicado 30.05.2008
Decreto Ex. 500/12 Publicado 01.06.2012
Carbamazepina
Clorfenamina Abacavir
Biperideno
Ciclosporina
Cloxacilina
Diclofenaco
potásico
Doxiciclina
Efavirenz
Fenitoina
Fosaprenavir
Imatinib
Levotiroxina
Prednisona
Zidovudina
Acenocumarol
Ácido valproico
Atazanavir
Atorvastatina
Cefadroxilo
Ciprofloxacino
Clomifeno
Clomipramina
Clonazepam
Digoxina
Estavudina
Furosemida
Glibenclamida
Indinavir
Isosorbida
Ketoprofeno
Lamivudina
Losartán
Metformina
Metoclopramida
Metotrexato
Micofenolato
Nevirapina
Ritonavir
Saquinavir
Tacrolimús
Tenofivir
Verapamilo
Decreto 2920/09 Publicado 09.12.2009
Decreto 244/11 Publicado 16.02.2011
Implementación de la Bioequivalencia en Chile
Grupo C Levocetirizina
Levofloxacino
Lovastatina
Medroxiprogesterona
Meloxicam
Moxifloxacino
Naratriptam
Nebivolol
Nifedipino
Nimodipino
Nitrendipino
Olmesartan
Pioglitazona
Piroxicam
Pramipexol
Pregabalina
Quetiapina
Risperidona
Simvastatina
Sulpirida
Telmisartán
Tibolona
Topiramato
Valsartan
Ácido ibandrónico
Alendronato
Alopurinol
Aripiprazol
Atomoxetina
Betahistina
Bromazepam
Bromocriptina
Candersartan
Carvedilol
Cilostazol
Cinarizina
Clopidogrel
Deflazacort
Flunarizina
Gabapentina
Haloperidol
Hidroxicloroquina
Hidroxiurea
Isotretinoina
Ketoconazol
Lamotrigina
Leflunomida
Levetiracetam
Levonorgestrel
Grupo B Aciclovir
Ácido acetilsalicílico
Ácido mefenámico
Amiodarona
Amoxicilina+Clavulanico
Azitromicina
Cefuroxima
Celecoxib
Ciclobenzaprina
Claritromicina
Clorpromazina
Clozapina
Estradiol
Famotidina
Gemgibrozilo
Fluconazol
Lorazepam
Metamizol sodico
Metilfenidato
Metronidazol
Midazolam
Montelukast
Naproxeno
Nitrofurantoina
Olanzapina
Ondansetron
Paracetamol
Ranitidina
Zidovudina+Lamivudina
Zopiclona
Grupo A Amitriptina
Cetirizina
Citalopram
Desloratadina
Diltiazem
Domperidona
Donepecilo
Doxazocina
Escitalopram
Fexofenadina
Finasteride
Loratadina
Mirtazapina
Paroxetina
Rivastigmina
Sertralina
Sildenafil
Terbinafina
Trimebutino
Valaciclovir
Zolpiderm
Se propone una exigencia escalonada en el tiempo
Decreto 864 Publicado el 24.10.2012
Exigencia abril 2014
Alprazolam
Atenolol
Darunavir Etanolato
Diazepam
Espironolactona
Enalapril Maleato
Fluoxetina Clorhidrato
Ibuprofeno
Hidroclorotiazida
Propranolol
Salbutamol
Tamoxifeno Citrato
Implementación de la Bioequivalencia en Chile
Decreto 981 Publicado el 24.12.2012
Medicamentos Bioequivalentes
1998 1999 2000 2001 2005 2006 2007
México C. Rica
Chile
(Publicación de Normas de Equivalencia Terapéutica)
Argentina
Brasil
Cuba
Colombia
Venezuela
Uruguay
En países como Argentina, el número de productos EQT en el mercado en la
actualidad sólo llega a alrededor de 50 productos farmacéuticos, a pesar
de haber publicado normas de bioequivalencia hace más de 10 años.
BOLIVIA, PARAGUAY, PERÚ, ECUADOR, carecen de
normas definidas o se encuentran en etapas incipientes de
propuestas técnicas
Situación de Países latinoamericanos
Principios activos
en licitación de CENABAST
Cancelación de registros por parte
de laboratorios
Registros afectos a BE
Registros comercializados
(IMS, Laboratorios)
Cruce de información
sensible
Medidas para asegurar el
abastecimiento
Propuesta de medidas a
MINSAL
Medidas para evitar problemas de abastecimiento
Bioequivalencia
Certificación de Productos Bioequivalentes (BE)
Can
tid
ad
Año
3 17
40
107
250
0 5
8
14
33
0
50
100
150
200
250
300
2009 2010 2011 2012 2013 sept
No ha Lugar
Acumulado BE
Medicamentos Bioequivalentes
Medicamentos Bioequivalentes
Principio Activo Producto Registro Laboratorio Comercialización en Farmacias*
Petitorio
Producto facultado para vender en farmacias
CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino comprimidos recubiertos 500 mg F-18221
Laboratorio Euromed Chile S.A. Si No Si
CEFADROXILO Cefadroxilo cápsulas 500 mg F-6518 Laboratorio Andrómaco Si Si Si
CEFUROXIMA Cefuroxima comprimidos recubiertos 500 mg F-20237 Ascend Laboratories SpA. Si Si Si
CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino comprimidos recubiertos 500 mg F-9877
Laboratorio Euromed Chile S.A. Si Si Si
LEVOFLOXACINO Levoxin comprimidos recubiertos 500 mg F-19998
Laboratorio Euromed Chile S.A. Si Si Si
CIPROFLOXACINO Cetraxal comprimidos recubiertos 500 mg F-19908 Faes Farma Chile Si Si Si
DOXICICLINA Tolexine GE comprimidos 100 mg F-15120 Laboratorio D&M Pharma Litda. Si No Si
CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino comprimidos recubiertos 500 mg F-8722 Chemopharma Si Si Si
CIPROFLOXACINO Ciproval comprimidos recubiertos 500 mg F-5523 Laboratorio Saval Si Si Si
CIPROFLOXACINO Tigina comprimidos recubiertos 500 mg F-18455 Interpharma S.A. Si Si Si
CIPROFLOXACINO Grifociprox comprimidos recubiertos 500 mg F-8425 Laboratorio Chile Si Si Si
CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino comprimidos recubiertos 500 mg F-8360 Laboratorio Chile Si Si Si
ANTIBIOTICOS QUE HAN DEMOSTRADO EQT
1. La implementación de la Bioequivalencia en Chile comenzó en el
año 2005.
2. Actualmente la exigencia incluye 100 PA, de los cuales 2 son
asociaciones.
3. Las formas farmacéuticas en exigencia son sólidos de liberación
convencional.
4. Se han presentado PA voluntarios.
5. El ISP se rige bajo criterios aceptados internacionalmente (FDA,
EMA) para la aprobación de productos Bioequivalentes.
6. Los precios de productos Bioequivalentes no se han
incrementado de forma desproporcionada.
Conclusiones
7. Se espera ampliar la exigencia de Bioequivalencia a otros
principios activos y formas farmacéuticas (Liberación no
convencional).
Conclusiones
Alexis Aceituno, jefe Subdepto Biofarmacia y Bioequivalenca [email protected] 25755335
RESUMEN EXPANSION 2012 SNSS Y ESTABLECIMIENTOS EXPERIMENTALES