_

144

DIAGNÓSTIC

Immunodeficiéncies primáries en l'adult J. de Grácia i Roldan i F. Morell i Brotad*

Introduceió seva freqüencia com per la possibilitat de poder efectuar-hl

La infecció respiratória recurrent en pacients amb malal- un tractament específic.

tia pulmonar crónica és una de les patologies amb les quals el metge internista, i particularment el pneumóleg, s'enfron- Immunodefieiéncies primáries (IDP) ten més sovint. En la majoria deis casos es tracta de pacients La immunitat és el resultat de mecanismes específics i amb malaltia pulmonar obstructiva crónica associada a l'há- inespecífics complexos, la finalitat deis quals és reconéixer el bit tabáquic o a malalties professionals que permeten expli- que és propi i el que no és propi per combatre aquest darrer. car fácilment el seu origen. El tractament, sense un excessiu La conseqüéncia més directa deis estats d'immunodeficién-rigor científic, en base a l'ús d'antibiótics, broncodilata- cia, bé per alteracions de factors específics (anticossos, lim-dors, fisioterapia respiratoria i immunització profiláctica fócits) o inespecífics (lisozims, interferó, complement...) o són, en la gran majoria de casos, suficients per controlar les per alteració secundária a altres processos patológics (mal-infeccions. Tanmateix, de vegades observem que alguns nutricio, diabetis, neoplásies, terápia immunosupresso-

' d'aquests pacients presenten més problemes deis que esperá- ra...), és la infecció més o menys severa per bacteris, fongs o vem a causa de la seva patologia de base, o bé perqué les me- virus'. sures terapéutiques no són suficients per al seu control. Les cél.lules T i B són les cél.lules principals del sistema

D'altra banda, amb una certa freqüencia ens hem d'en- immunológics. Tot i que els seus orígens ontogénics són di-frontar a pacients amb un nombre inesperat d'afeccions res- ferents, treballen conjuntament en la defensa de l'organis-piratóries que són imprópies la seva edat, i que no tenen me, i a partir deis seus productes solubles (limfocines i anti-relació amb l'hábit tabáquic, els antecedents laborals, etc. cossos) són capaces d'incorporar altres cél.lules —com ma-Els pacients es poden presentar amb quadres d'infeccions crófags, neutrófils, eosinófils, basófils i mastócits— en la pulmonars manifestes, o d'una forma més amagada amb tos resposta immune. i expectoració excessiva, rinitis o asma de difícil control, si- Quan les cél.lules T detecten la presencia d'antígens es-nusitis freqüent i/o otitis recurrent, peró en qualsevol cas tranys originen una resposta immune a través de factors so-tendeixen a evolucionar a malaltia fins a la cronicitat lubles (limfocines) que, a la vegada, comprometen altres

Davant aquestes situacions, el problema que se li planteja cél.lules T i cél.lules B en la resposta. La cadena d'interac-1 al metge és conéixer el moment en qué ha de sospitar que la cions cel-lulars és possible a partir de cél.lules T sense parti-

patologia respiratoria d'un adult és més gran del que s'espe- cipació de les cél.lules B ni dels anticossos, són capaces de raya, o que l'evolució d'un pacient amb malaltia pulmonar controlar per elles mateixes les infeccions per virus i fongs, crónica no es comporta d'acord amb el patró per la seva pa- d'efectuar el rebuig d'empelts, així com de ser les responsa-tologia de base. La manca de criteris clínics ben establerts, bles de la resposta d'hipersensibilitat retardada. Aquesta en la majoria deis casos, deixa a la intuició la seva sospita. mena de resposta s'anomena "immunitat cel.lular".

Descartades les anomalies orgániques com els quists bron- D'altra banda, les cél.lules B amb l'ajuda de les cél.lules T cógens, segrest pulmonar, atrésia bronquial congénita, ano- es transformen en cél.lules plasmátiques capaces d'alliberar manes de la vascularització, etc., de fácil diagnóstic immunoglobulines, les quals constitueixen la base de la "im-mitjaiwant estudis radiológics de tórax, les malalties respon- munitat humoral". La seva funció inclou l'eliminació de sables d'aquests fets s'hauran de buscar fonamentalment en- bacteris, la neutralització de toxines, la prevenció de reinfec-tre les immunodeficiéncies primáries2, fibrosi qu1stica3-4, dé- ció vírica i la neutralització de la reacció allérgica ficit de la al atitripsinas i malaltia del cili immóbil6. La ma- immediatai6. joria d'elles es presenten durant els primers anys de vida Les IDP constitueixen un grup de malalties congénites que amb manifestacions severes de malaltia, sent aleshores quan es caracteritzen per l'alteració quantitativa i/o qualitativa de habitualment es diagnostiquen. Tanmateix, cada vegada són la resposta immune específica. La seva conseqüéncia més més habituals les troballes de formes moderades amb mani- immediata és la infecció repetida més o menys severa per festacions en l'adult que constituiran un problema diagnós- bacteris, fongs i/o virus, la gravetat de les quals dependrá de tic de vegades difícil. la importancia del defecte subjacent. Així mateix, poden

D'aquest grup de malalties, les immunodeficiéncies pri- anar acompanyades d'infestació intestinal per parásits, máries (IDP) constitueixen el grup més important tant per la d'audnent en la incidencia de neoplásies gastro-intestinals,

malalties limfoproliferatives i també de malalties autoimmu-nes.

* Secció de Pneumologia. Hospital General de la Vall d'Hebron. Ateses les interaccions entre ambdós tipus d'immunitat Barcelona. específica, la classificació de les IDP" es realitza en base a Ann Med (Barc), 1986, 7 144-149. l'alteració final predominant en: a) defectes predominants

22

.1. DE GRÁCIA ROLDAN 1 F. MORELL BROTAD.- IMMUNODEFICIENCIES PRIMÁR1ES EN L'ADULT 145

Ce!. T supressora

O

O

1 i

OTimócit .....././././, . Cel. e/per

O 11110 IgM + 1gD 1g M

Cel. mare Ce!. presentadora ... ... ...~» O . ..m.m..~111.. O

hematopoiética Afligen )0.,- IgM

sIgM IgM + IgD + IgG" I9G1-4

O...—....- O ....-----... O --.... O .—.-4....0 ».-

Cel. pre-B Ce!. B,

IgG i .4

IgM+ IgD + IgAi.2 I9A1.2

immadura O ______...0 --4... O IN.- IgAi.21

1gM + 1gD + IgE IgE

O---0.0 ---0,-0

i Cel.-B madura Cel. plasmática

1

Fig. 1. Ontogénia cél.lules B.

d'anticossos; b) defectes predominants d'immunitat cel•lu- no són diagnosticats en cursar clínicament asimptomátics o lar, i c) immunodeficiéncies associades a altres defectes (tau- poc simptomátics. Tanmateix, en altres ocasions els acom-la 1). panyen alteracions clíniques diverses tals com infeccions de

A Catalunya, la incidéncia d'IDP en la infantesa ha estat repetició predominantment respiratóries i, menys sovint, publicada fa poc per Español et all2; s'hi estima una inciden- gastro-intestinals, malalties al•lérgiques, neoplásies i malal-cia de 4,5/10.000 nadons i de 24,9/100.000 nens de la matei- ties del col•lagen 17-21, tal com es pot apreciar a la série mos-xa edat, cosa que mostra una taxa no gens menyspreable i si- trada per Nevot en aquest número de la revista22. milar a la d'altres paYsosI3-15. La IgA posseeix dos al•lotipus: la IgA,,. que constitueix el

Els defectes predominantment cel•lulars i les immunodefi- 90 % de la IgA sérica, i la IgA2, que en les secrecions es tro-ciéncies associades a altres defectes, tenen traducció clínica a ba en quantitat igual a la IgA,, unida a un component edats molt primerenques i comporten un alt índex de morta- secretor23. En la majoria deis pacients amb déficit d'IgA litat. No passa el mateix en els defectes predominants d'anti- aquesta es troba disminuida tant en el sérum com en les se-. cossos, on es poden mantenir durant molt de temps asimpto- crecions i afecta ambdós al•lotipus. El defecte immunológic mátics o poc simptomátics i manifestar-se de forma florida a acostuma a ser degut a una manca en la maduració de les edats més avarwades. Són precisament aquests els que seran cél•lules B-IgA immadures24 (fig. 1). En algunes ocasions, el objecte de revisió ja que llur detecció precoç pot ser, en déficit d'IgA es deu a un defecte selectiu d'IgA, amb presén-molts casos, tributária de tractament específic amb gamma- cia d'IgA2 en secrecions23. Ocasionalment es pot detectar un globulines, amb la qual cosa s'evitará que es produeixin le- defecte aIllat del component secretor25. Déficits d'IgA tam-sions broncopulmonars cróniques secundáries a les infec- bé han estat descrits com efecte secundad a l'administració I cions de repetició que tan sbvint afecten aquests pacients. de fármacs (hidantdines, sals d'or, penicil.lamina), com a . ,

manifestació d'una alteració del cromosoma 18, així com ' unida a altres alteracions immuno16giques26-28. ,

Déficit selectiu d'IgA Recentment ha estat descrit que al voltant d'un 30 07o de El déficit selectiu d'IgA es troba en un de cada 700 a 1.000 pacients amb déficit d'IgA aquest va acompanyat de déficit

donants de sang sans'6. Aixó significa que la majoria d'ells de subclasses d'IgG, donant lloc a un augment de la suscep- 1 , 23 .

146 ANN. MEO. (BARC) VOL LXXII 1986 N.° 6

TAU LA I casos es detecta en la tercera década de la vida. Els pacients Classificació d'immunodeficiéncies primáries cursen amb infeccions sinopulmonars de repetició i bron-

A. Defectes predominants d'anticossos quiectásies cróniques progressives38. Un nombre important

1. Agammaglobulinémia lligada al cromosoma delenvolupa patologia intestinal a causa fonamentalment X 2. Hipogammaglobulinémia lligada al cromosoma X amb de: una síndrome de pseudo-esprue.per infestació de Giardia

deficiéncia de l'hormona de creixement lamblia, hiperplásia nodular limfoide i, menys sovint, tu-3. Agammaglobulinémia autosómica recessiva mors gastro-intestina1s39-43. També es pot observar un aug-

/ 4. Déficit d'immunoglobulina amb increment d'IgM (i IgG) !'4 5 Déficit d'IgA ment en la incidéncia de malalties limfoproliferatives, ami-

6.. Déficit selectiu d'altres isotipus d'immunoglobulines (IgM, loidosi i malalties autoimmunes (anémia perniciosa, lupus IgG i , IgG2, IgG3 o IgG4) eritematós, anémia hemolítica, artritis reumatoide i púrpura

7. Déficit de cadenes kappa trombocitopénica idiopática39, 43.48) . 8. Déficit d'anticossos amb nivells d'immunoglobulines El diagnóstic es pot realitzar fácilment mitjaneant un pro-

,' normals o hipergammaglobulinémia 9. lmmunodeficiéncia amb timona teInograma i la determinació sérica de les immunoglobuli-

10. Hipogammaglobulinémia transitoria de la infantesa nes. Atés el carácter progressiu de la malaltia i la importán-11. Immunodeficiéncia comuna variable amb alteració a cia de les seves complicacions, el diagnóstic s'ha de realitzar

cél•lules B precoement per tal d'instaurar el tractament adequat i evitar 12. Immunodeficiéncia comuna variable amb alteració a

cél-lules T les infeccions, el desenvolupament de malaltia crónica i 13. lmmunodeficiéncia comuna variable amb autoanticossos a mantenir els malalts lliures de símptomes.

cél•lules B i T El tractament específic es realitzará mitjaneant gamma-globulines49. Recentment han estat publicats resultats satis-

B. Defectes predominants d'immunitat cel•lular factoris amb l'administració de cimetidina en aquelles CVI

14. lmmunodeficiéncia combinada amb alteració predominant de cél•lules T que cursen amb un excés de cél-lules T supressores, ja que

15. Déficit de purín nucleótid fosforilasa (PNF) l'acció deis antagonistes deis receptors FI, originarien un 16. Immunodeficiéncia severa combinada amb déficit descens en l'activitat de les cél•lules T supressores i aixó afa-

d'adenosín deaminasa (ADA) voriria la producció endógena d'immunoglubulines50. 17. Immunodeficiéncia severa combinada 18. Immunodeficiéncia amb resposta anormal al virus

d'Epstein-Barr Déficit de subclasses d'IgG

C. Immunodeficiéncies associades a altres defectes 19. Déficit de transcobalamina 2 La IgG humana consta de quatre subclasses que es distin-20. Síndrome de Wiskott-Aldrich • geixen per l'existéncia de diferéncies antigéniques en les se-21. Atáxia-telangiectásia ves cadenes pesants (Gm)51. Respecte de la IgG total, les 22. Síndrome de DiGeorge

concentracions sériques de les subclasses difereixen percen-tualment (IgG 60-70 07o, IgG2 14-20 olo, IgG, 4-8 Wo i IgG42-6 Vo)52.

tibilitat a infeccions de repetició29. Així mateix, déficits Les subclasses d'IgG posseeixen diferents activitats bioló-d'IgE es poden detectar fins en un 50 olo de pacients amb dé- giques. Així, mentre la IgG,, IgG2 i IgG3 fixen el comple-ficits d'IgA230. Aquestes associacions impliquen que el de- ment, la IgG4 no ho fa. En els monócits i macrófags es tro-

, fecte immunológic pot ser anterior a la diferenciació termi- ben receptors per a IgG, i IgG3 perú no per a IgG2 i IgG4. La nal de la cél•lula B-IgA immadura3' (fig. 1). resposta a antígens polisacárids (p. ex., els de la cápsula del

Així dones, quan un pacient amb déficit d'IgA és detec- pneumococ i Haemophilus) es realitza predominantment tat, la seva avaluació ha d'incloure: quantificació de sub- amb anticossos IgG2,53 mentre que la d'antígens proteics (p.

1

classes d'IgG, encara que la IgG total sérica sigui normal; ex., els del tétanus) es porta a terme per anticossos IgG i i quantificació de subclasses d'IgA i del component secretor i IgG354-55. estudi funcional de les cél•lules T i B. De tot aixó, la deter- La incidéncia i el curs clínic són poc coneguts. La majoria minació de subclasses d'IgG és d'una importáncia especial dels casos han estat detectats associats a altres IDP56-59 i en ja que, ene! cas de detectar-se un déficit, els pacients podran menys nombre com a déficits se1ectius60-66. Recentment, s'ha beneficiarse d'un tractament específic amb gammaglobulines. publicat la detecció de 20 pacients amb déficits selectius

d'IgG2 d'entre 2.800 noves consultes de pacients pediátrics

Immunodeficiéncia variable comuna (IVC) vistos durant un període de 3 anys62, cosa que suggereix una incidéncia no gens menyspreable.

La immunodeficiéncia variable comuna, anomenada tam- La patogénia deis déficits selectius de subclasses d'IgG bé hipogammaglobulinémia d'aparició tardana, constitueix pot estar en relació amb: I,alteració intrínseca de les cél•lu-

, una immunodeficiéncia heterogénia que afecta igualment les B; circulació en sérum d'inhibidors de la producció d'an-' ambdós sexes i que es pot presentar a qualsevol edat. Es ca- ticossos, o amb defectes en la immunoregulació de les cél.lu-

racteritza per la preséncia d'una gammaglobulinémia infe- les T tals com la manca de cél-lules T helper especifiques de rior a 400 mg/d1, una IgG inferior a 375 mg/di, i un descens subclasses o excés de cél•lules T supressores especifiques de més gran o més petit d'IgA i IgM. L'alteració immunológica subc1asses67 (fig. I). subjacent ha estat relacionada amb: alteració intrínseca de D'altra banda, l'associació de déficits d'IgG2 amb déficits les cél•lules B, alteració en la immunoregulació de les cél•lu- d'IgG4, IgA, i IgE suggereix que el defecte immunológic es les T, preséncia d'anticossos davant les cél•lules T o B, o a pot trobar en els gens de les cadenes pesants o en la seva un defecte funcional deis macrófags32-37 (fig. I). immunoregu1ació68-70. És coneguda la situació correlativa

Clínicament es caracteritza per una presentació insidiosa i que ocupen en el cromosoma 14 els gens que codifiquen la una evolució progressiva. Quan afecta persones adultes ra- IgM, IgD, IgG3, IgG IgG2, IgG4, IgE i IgA2; per tant, els rament es manifesta abans deis setze anys i en la majoria deis déficits d'IgG2, IgG4, IgE i EgA2 podrien ser deguts igual-

24

J. DE GRACIA ROLDAN I F. MORELL BROTAD.- IMMUNODEFICIÉNCIES PRIMÁRIES EN L'ADULT 147

ment a una deleció del cromosoma 14 en el /ocus de les cade- La majoria deis casos descrits manquen d'estudi immuno-nes pesants62. lógic complet79-82; la seva patogénia, doncs, no ha estat ben

L'expressió clínica d'aquests déficits és la preséncia d'in- aclarida. Es desconeix si hi ha un possible defecte genétic en feccions recurrents de predomini en el tracte respiratori. En la producció de determinats anticossos, o una alteració in-pacients amb infeccions respiratóries de repetició (pneumó- trínseca de les cél•lules B, o una disfunció entre cél•lules T nies, sinusitis, otitis...) s'han trobat déficits d'IgG2 i s'ha helper i supressores. D'altra banda, és possible que en al-comprovat que aquests pacients presenten una incapacitat guns deis casos no ben documentats el defecte immunológic per crear anticossos antipolisacárids capsulars, la qual cosa sigui degut a déficits de subclasses d'IgG o de cadenes kappa comporta més susceptibilitat a patir infeccions per bactéries que també poden cursar amb xifres sériques de gammaglo-capsulars com pneumoCoc, Haemophilus inf7uenzae.6 I -62 bulina normals o augmentades.

Atés l'escás nombre de pacients amb déficits selectius de El diagnóstic s'haurá de sospitar en pacients amb in fec-subclasses d'IgG publicats, la majoria deis quals són infants, cions recurrents d'origen no aclarit, que cursen amb nivells el seu curs natural és poc conegut. Tanmateix, no és difícil sérics normals d'immunoglobulines, subclasses d'IgG, cade-preveure que la persisténcia del déficit amb infeccions recur- nes kappa, cél•lules BiTi una mala resposta en la producció rents del tracte respiratori pot originar patologia respiratória d'anticossos. crónica amb repercussió en el funcionalisme pulmonar. En El tractament amb gammaglobulines ha resultat eficae79. aquest sentit, Bjorkander et al72 han mostrat en pacients amb déficit d'IgA, que anaven acompanyats de déficit d'IgG2 i/o IgG3, que s'associen amb més freqüéncia a in fec- Immunodeficiéncia amb timoma cions respiratóries recurrents i a alteracions en la funció pul- L'associació hipogammaglobulinémia-timona ha estat monar, en comparació amb els pacients amb déficit se.lectiu descrita en el 5-10 Wo deis timomes83. Inicialment es va sug-d'IgA. El nostre grup ha estudiat fa poc 20 pacients amó dé- gerir que la preséncia d'hipogammaglobulinémia donaria ficit selectiu d'IgG2 amb infeccions respiratóries recurrents i lloc a una estimulació crónica del timus i el desenvolupa-s'ha comprovat que el deteriorament de la funció pulmonar ment posterior de tim0ma84. Aixó no obstant, el fet que no va mostrar que s'inicia a edats primerenques i progressa amb es detecti l'aparició de timomes en pacients amb IVC ni en I 'edat ". hipogammaglobulinémies lligades al cromosoma X, i la

Del que portem dit es desprén que un diagnóstic prime- comprovació ocasional d'aparició d'hipogammaglobuliné-renc és important atés que la freqüéncia d'infeccions i les se- mia deu anys després del tim0ma85, fan dubtar d'aquesta ves seqüeles potencials poden ser redukles mitjaneant tracta- teoria. ment substitutiu amb gammaglobulines. Aixó no obstant, el La patogénia de la hipogammaglobulinémia és descone-diagnóstic no és sempre fácil puix que de vegades els déficits guda; aixó no obstant, quan aquesta es presenta hi ha sem-de subclasses d'IgG poden cursar amb nivells sérics d'IgG pre un déficit de cél•lules pre-B i de cél•lules B88 i en alguns total normals o fins augmentats, per la qual cosa el diagnós- casos s'han detectat augments concomitants de cél•lules T tic només es podrá realitzar amb la determinació sérica de supressores". Aixó descarta que sigui secundária al timoma cada una de les subclasses d'IgG. i més aviat pot ser causada per un fenomen autoimmune.

Les manifestacions clíniques es caracteritzen per infec-cions respiratóries de repetició, pérdua de pes, mal estat ge-

Déficit de cadenes kappa neral i diarrea88, a les quals, de vegades, s'associen pancito-En l'espécie humana les molécules d'anticossos posseei- pénia i aplásia de cél•lules vermelles. La preséncia de timo-

xen cadenes Ileugeres kappa i lambda en proporció de 2:1. ma s'haurá de sospitar en pacients amb hipogammaglobuli-El seu déficit donará lloc a déficit funcional deis anticossos. némia amb pérdua de pes, diarrees i limfocitosis. La hipo-La majoria deis casos descrits de déficit de cadena kappa es gammaglobulinémia es descartará en pacients amb timoma, refereixen més a una alteració en la proporció sérica que a aplásia pura de cél•lules vermelles o miasténia greu que cur-una abséncia total d'aquestes74-76. També s'han descrit asso- sin amb infeccions recurrents de l'aparell respiratori. D'al-ciades a altres IDP77 i a fibrosis quístiques78. La importáncia tres patologies com la poliartritis, la polimiositis, l'alopécia de la seva detecció és igualment el de ser tributáries de trac- areata, la neutropénia i la infecció per citomegalovirus han tament amb gammaglobulines. estat també trobades en aquests pacients.

Un déficit de cadenes kappa s'haurá de destacar en pa- El curs i el pronóstic de la malaltia dependrá del tumor i cients amb sospita d'IDP que cursen amb nivells d'immuno- les complicacions. El tractament consistirá en: extirpació del globulines normals i una resposta pobra en la fabricació tumor, tractament amb gammaglobulines, tot i en el cas que d'anticossos davant diferents determinants antigénics. no hi hagi simptomatologia, i tractament de les complica-

cions.

Déficit d'anticossos amb nivells normals de gammaglobulines o hipergammaglobulines

Els pacients amb aquest tipus d'IDP són incapnos de fa- Bibliografia bricar anticossos específics davant diferents determinants antigénics timus-independents, com ara antígens capsulars 1. Dick G. lmmunological aspects of infectious diseases. Univer-

sity Park Press, 1979. de pneumococs, meningococs, estafilococs..., donant lloc a 2. Reynolds Hl. Could a defect in host-immunity be the cause of un augment en la susceptibilitat a infeccions per aquests gér- respiratory infections? Clin Chest Med 1981; 2:103-110. mens. 3. Stern R, Boat T, Doershukc C et al. Cystic fibrosis diagnosed

after age 13: twenty-five teenage and adult patients including El diagnóstic només es podrá realitzar estudiant la pro- three asymptomatic men. Ann Intern Med 1977; 37:188-191. ducció d'anticossos davant una bateria d'antígens que posi 4. Gracia J. de, Urrutia A, Guarga A, Joanmiquel LI, Mono E, al descobert el déficit. Vidal R. Fibrosis quística en el adulto. Med Clin 1984; 88:392.

25

148 ANN. MED. (BARC) VOL. LXXII 1986 N. 6

5. Kueppers F, Black LF. Alpha 1 antitrypsin and its deficiency. 33. Reinherz EL, Rubinstein AJ, Geha RS, Strelkauskas AJ, Rosen Am Rey Respir Dis 1974; 110:176-180. FS, Schlossman SF. Abnormalities of immuneregulatory T cells

6. Eliasson R, Mossberg B, Cammer P, Afzelius B. The immotili- in disorders of immune function. N Engl J Med 1979; cilla syndrome: a congenital abnormality as an etiologic factor 301:1.018-1.022. in chronic airway infections and male sterility. N Engl J Med 34. Reinherz EL, Cooper MD, Scholssman SF, Rosen FS. Abnor-1977; 297:1-6. malities of T cell maturation and regulation in human beings

7. Rosen FS, Cooper MD, Wedgwood RJ. The primary immuno- with immunodeficiency disorders. J Clin Invest 1981; 68:699-deficiencies (first of two parts). N Engl J Med 1984; 311:235. 705.

8. Metcalf D, Moore MAS. Haemopoietic cells. Amsterdam, 35. Tursz R, Preud home JL, Labaume S, Matuchans KC, Seligm-North-Holland Publishing, 1971. man M. Autoantibodies to 13 lymphocytes in a patient with hy-

9. Cantor H, Gershon RK. Immunological circuits: cellular com- pogammaglobulinemia: characterization an pathogenic role. J position. Fed Proc 1979; 38:2.058-2.064. Clin Invest 1977; 60:405-410.

10. Cooper MD. Pre-B cells: normal and abnormal development. 36. Eibl MM, Mannhalter JW, Zlabinger G et al. Defective ma-. J Clin Immunol 1981; 1:81-89.

11. WHO scientific group on immunodeficiency. Immunodefi- crophage function in a patient wiht common variable immuno-deficiency. N Engl J Med 1982; 307:803-806.

ciency: Report of a WHO scientific group. Clin Immunol Im- 37. Geha RS, Scheeberger E, Merler E, Rosen FS. Heterogeneity of munopathol 1983; 28:450-475. "acquired" or common variable agammaglobulinemia. N Engl

12. Español T, García Arumí R, García Sanz JA et al. Inmunodefi-ciencias primarias en Cataluña. Inmunología 1985; 4:76-79. 38.

J Med 1974; 291:1-6. Asherson GL, Webster AD. Late onset hypogammaglobulinae-

13. Luzi G, Busincol L, Aiuti F. Primary immunodeficiency sindro- mia. Asherson GL, WebsterAD, ed. A Diagnosis and treatment mes in Italy: A report of the national register in children and of immunodeficiency diseases. Oxford, Blackwell Scientific adults. J Clin Immunol 1983; 3:316-320. blications. 1980; 37-60.

14. Hayakawa H, lwata T, Yata J, Kobayashi N. Primary immuno- 39. Solley GO, Dickson ER, Gleich GJ, Stobo JD. Chronic active deficiency sindromes in Japan. One overview of nation wide liver disease with common variable hypogammaglobulinemia. survey oil primary immunodeficiency syndromes. J Clin lmmu- Mayo Clin Proc 1979; 54:127-130. nol 1981; 1:31-39. 40. Hughes WS, Cerda JJ, Holtzapple P, Brooks F. Primary hipo-

15. Fasth A. Primary immunodeficiency disords in Sweden: cases gammaglobulinemia and malabsortion. Ann Intern Med 1971; among children 1974-1979. J Clin Immunol 1982; 2:85-92. 74:903-910.

16. Koistinen J. Selective IgA deficiency in blood donors. Vox Sang 41. Frison J, Llorens V, Richart C, Morell Fetal. Hipogammaglo-1975; 29:192-202. bulinemia y síndrome de malabsorción. Rey Esp Enf Ap Digest

17. De la Concha EG, Subiza JL, Fontán G, Pascual-Salcedo D, 1975; 46:393-402. Sequi J, Bootello A. Disorders of regulatory T cells in patients 42. Ajdukiewicz AB, Young SG, Bouchier IAD. Nodular lymphoid with selective IgA deficiency and its relationship to associated hyperplasia with hipogammaglobulinemia. Gut 1972; 13:589-autoimmune phenomena. Clin Exp Immunol 1982; 49:410-418. 595.

18. Cunningham-Rundles C, Brandeis WE, Pudifin Di, Day NK, 43. Hermans Pe, Díaz-Buxo JA, Stobo JD. ldiopathic late-onset Good RA. Autoimmunity in selective IgA deficiency: relation- immunoglobulin deficiency: clinical observations in 50 patients. ship to anti-bovine protein antibodies, circulating immune com- Am J IvIed 1976; 61:221-237. plexes and clinical disease. Clin Exp Immunol 1981; 45:299-304. 44. Gaffney EF, Lee JCK. Systemic amyloidosis and hypogamma-

19. Tein JA. IgA deficiency. Recurrent pneumonias and bronchiec- globulinemia. Archives of Pathology and Laboratory y Medicin tasis. Chest 1978; 73:519-526. (Chicago) 1978; 102:558-559.

20. Ammann AS, Hong R. Selective IgA deficiency: Presentation 45. Verea HR, Domínguez L, Montero C, Martín MT, Masa JF, of 30 cases and review of the literature. Medicine 1971; 50:223- Amigo J, Fontan JM. Hipogammaglobulinemia variable co-236. mún con amiloidosis reactiva. Un caso con deficiencia de célu-

21. Gatti R, Good RA. Occurrence of malignancy in immunodefi- las T4+ Med Clin (Barc) 1985; 85:66-69. ciency states. Cancer 1971; 28:89-98. 46. Bobrove AM, Onder O, Meyers J et al. Coexistence of a pri-

22. Nevot Falcó S, Sierra Martínez JI, Plaza Martín AM. Immuno-deficiéncies a la infancia: déficit selectiu d'IgA. Presentació de

mary immunodeficiency disorder and hodkins disease. Cancer 1981; 48:2.624-2.629.

13 casos. Ann Med (Barc.) (en premsa). 47. Montroni M. lmmunodeficienze e linfomi. Min Med 1982;

1 23. André C, André F, Fargier MC. Distribution of IgA l and IgA2 73:929-934. plasma cells in various normal human tissues and in the jeju- 48. Garcia Arumí RM, Español T. Enfermedades asociadas: num of plasma IgA-deficient patients. Clin Exp Immunol 1978; autoinmunes. But Soc Cat Pediatr 1984; 44:228-238. 33:327-331. 49. IUIS/WHO. Utilización correcta de la inmunoglobulina huma-

24. Conley ME, Cooper MD. lmmature IgA 13 cells in IgA-deficient na en la práctica clínica. Inmunología 1984; 3:37-41. patients. N Engl J Med 1981; 305:495-497. 50. White W, Ballow M. Modulation of suppressor-cell activity by

25. Strober W, Krakaver R, Klaeveman HL, Reynolds HY, Nelson cimetidine in patients with common variable hypogammaglobu-DL. Secretory component deficiency. N Engl J Med 1976; linemia. N Engl .1 Med 1985; 312:198-202. 294:351-356. 51. Terry W, Fahey JL. Subclasses of human gammaglobulin based

26. Dosch HM, Jason J, Gelfand EW. Transient antibody defi- on differences in the heavy polypeptide chains. Science 1964; ciency and abnormal T suppressor cell induced by phenytoin. N 146:400-401. Engl J Med 1982; 306:406-409. 52. Shakib F, Stanworth D. Human IgG subclasses in health and

27. Stanworth DR, Johns P, Williamson N, Shadforth M, Felix- disease. La Ricerca Clin Lab 1980; 10:561-580. Davies D, Thomson R. Drug induced IgA deficiency in rheuma- 53. Siber GR, Schur PH, Aisenberg AC, Weitzman SA, Schihhman toid arthritis. Lancet 1977; 1:1001. G. Correlation between serum IgA2 concentration and the anti-

28. Feingold M, Schwartz RS, Atkins L et al. IgA deficiency asso- body response to bacteria] polysaccharide antigens. N Engl J ciated with pardal deletion of chromosome 18. Am J Dis Child Med 1980; 303:178-182. 1969; 117:129-136. 54 Stevens R, Dichek D, Keld 13, Heiner D. IgG i is the predomi-

29. Oxelius VA, Laurell AB, Linquist B et al. IgG subclasses in se- nant subclass of in vivo and in vitro produced antitetanus to-, • lecyive IgA deficiency. N Engl J Med 1981; 304:1.476-1.477. xoid antibodies and also serves as the membrana IgG molecule

30. Polmar SH, Waldmann TA, Balestra ST, Jost MC, Terry WD. for delivering inhibitory signals producing B cells. J Clin Immu-Immunoglobulin E in immunologic deficiency diseases. 1 rea- nol 1983; 3:65-69. tion of IgE and IgA to respiratory tract disease in isolated IgE 55. Mohammad I, Ogunmekan D, Heiner D. IgG subclass antibody dificiency, IgA deficiency, and ataxia telangiectasia. J Clin In- responses to diphteria and tetanus toxoid immunizations. Pre-vest 1972; 51:326-330. sented to American Academy of Immunology, San Francisco,

31. Kwitko AO, Roberts-Thomson Pi, Sherman Di. Low molecu- 1983. lar weight IgM in selective IgA deficiency. Clin Exp Immunol 56. Yount WJ, Hong R, Seligmann M, Good R, Kunkel HG. Imba-1982; 50:198-202. lances of gamma globulin subgroups and gene defects in pa-

32. Waldman TA, Durm M, Broder S, Blackman M, Blaese RM, tients with primary hipogammaglobulinemia. J Clin Invest Strober W. Role of suppressor T cells in pathogenesis of com- 1970; 40:1.957-1.966. mon variable hypogammaglobulinemia. Lancet 1974; 2:609- 57. Oxelius VA, Berkel AL Hanson LA. IgG2 deficiency in ataxia-

, 613. telangiectasia. N Engl J Med 1982; 306:515-517.

26

J. DE GRACIA ROLDAN I F. MORELL BROTAD.- IMMUNODEFICIÉNCIES PRIMÁRIES EN UADULT 149

58. Oxelius VA. Quantitative and qualitative investigation of serum 73. Gracia J de, Morell F, Bofill JM, Rodrigo Mi, Cosculluela C. IgG subclasses in immunodeficiency diseases. Clin Exp Immu- Impaired lung function in patients with low levels of IgG2 sub-nol 1979; 36:112-116. class. N Engl J Med (en premsa).

59. Oxelius VA, Laurel! AB, Lindquist B et al. IgG subclasses in se- 74. Bernier GM, Gunderman JR, Ruymann FB. Kappa-chain defi-lective IgA deficiency: importance of IgG2-IgA deficiency. N ciency. Blood 1972; 40:795-805. Engl J Med 1981; 304:1.476-1.477. 75. Barandun S, Morell A, Skaril F, Oberdorfer A. Deficiency of

60. Oxelius VA. Immunoglobulin G (IgG) subclasses and human kappa or lambda type immunoglobulin. Blood 1976; 47:79-89. disease. Am J Med 1984; 76 (supl 1):7-18. 76. Zegers BJM, Maertzdrof WJ, Loghem E et al. Kappa chain de-

61. Stade HB, Schwarz SA. Selective antibody deficiency and recu- ficiency. N Engl J Med 1976; 294:1.026. rrent pneumococcal bacteriemia in a patient with Sjogren's 77. Seligmann M. Anomalies des immunoglobulines dans certaines syndrome, hiperimmunoglobulinemia G, and deficiencies of agammaglobulinemias primitives. Rey Fr Etud Clin Biol 1967; IgG2 and IgGa. N Engl J Med 1985; 313:891. 12:604.

62. Umetsu DT, Ambrosino DM, Quintil, Siber GR, Geha RS. Re- 78. Zegers BJM, Maertzdorf WJ, van Loghem E et al. Kappa-chain current sinopulmonary in fection and impaired antibody respon- deficiency. An lmmunoglobulin disorder. N Engl J Med 1976; se to bacterial capsular polysaccharide antigen in children with 294;1.026-1.030. selective IgC-subclass deficiency. N Engl J Med 1985; 79. Blecher TE, Soothill JF, Voyce MA, Walder WHC. Antibody 313:1.247-1.251. deficiency syndrome: a case with normal immunoglobulin le-

63. Schur PH, Borel H, Gelfand EW, Alper CA, Rosen FS. Selecti- veis. Clin Exp Immunol 1968; 3:47-56. ve gamma-G globulin deficiencies in patients with recurrent 80. Rothbach C, Nagel J, Rabin B, Fireman P. Antibody deficiency pyogenic infections. N Engl J Med 1970; 283:631-634. with normal immunoglobulins. J Pediatr 1979; 94:250-253.

64. Bass JL, Nuss R, Mehta KA, Morganelli P, Bennett L. Recu- 81. Saxon A, Kobayashi RJ, Stevens RH, Singer AD, Stichman rrent rneningococcemia associated with IgG2-subclass defi- ER, Siegel SC. In vitro analysis of humoral immunonity in anti-ciency. N Engl Med 1983; 309:430. body deficiency with normal immunoglobulins. Clin Immunol

65. Smith TF, Morris EC, Bain RP. IgG subclasses in nonallergic Immunopathol 1980; 17:235-244. children with crhonic chest symtoms. J Pediatr 1984; 105:896- 82. Asherson GL, Webster AD. Rares causes of hypogammaglobu-900. linemia and failure of antibody production. A: Diagnosis and

66. Beck CS, Heiner DC. Selective immunoglobulin G4 deficiency treatment of immunodeficiency diseases. En: Asherson DL, and recurrent in fections of the respiratory tract. Am Rey Respir Webster AD, ed. Londres, Blackwell Scientific Publications, Dis 1981; 124:94-96. 1980; 133-156.

67. Lowy L, Brezin C, Neauport-Sautes C, Theze J, Fridman WH. 83. Waldmann TA, Strober WS, Blaese RM, Strauss AJ. Thymo-lsotype regulation of antibody production: T-cell hybrids canbe na, hypogammaglobulinemia and absence eosinophils. J Clin selectively induced to produce IgG i and IgG2 subclass-specific Invest 1967; 46:1.127-1.129. supressive immunoglobulinbin ding factors. Proc Katl Acad Sci 84. Peterson RD, Cooper MD, Good RA. The pathogenesis of im-USA 1983; 80:2.323-2.327. munologic deficiency diseases. Am J Med 1965; 38:579-582.

68. Korsmeyer Si, Waldmann TA. lmmunoglobulin genes: rea- 85. Te Velde K, Huber J, van der Slikke LB. Primary acquired hy-rrangement and translocation in human lymphoid malignancy. pogammaglobulinemia, myasthenia and thymoma. Ann Intern J Clin Immunol 1984; 4:1-11. Med 1966; 554-557.

69. Hammarstrom L, Gramstrom M, Oxelius VA, Persson MAA, 86. Litwin SD. Immunodeficiency with thymoma: failure to induce Smith CIE. 1gG subclass distribution of antibodies against S. Ig production in immunodeficiency lymphocytes cocultered (aireas teichoic acid and x-toxin in normal and immunodeficient with normal T cells. J Immunol 1979; 122:728-732. donors. Clin Exp Immunol 1984; 55:593-601. 87. Rosen FS, Cooper MD, Wedgwood RJ. The primary immuno-

70. Migone N, Olivieros J, de Lange G et al. Multiple gene delec- deficiencies (second two parts). N Engl J Med 1984; 311:300-tions within the human immunoglobulin heavy-chain. Cluster 310. PRoc Nat Acad Sci USA 1984; 81:5.811-5.815. 88. Asherson DL, Webster ADB. Thymoma and immunodeficiency

71. Bjorkander J, Bake 1, Hanson CA. Bronchitis in patients with A: Asherson DL, Webster ADB, ed. Londres. Diagnosis and hypogamma globulinemia and other immunodeficiencies. Eur J treatment of immunodeficiency diseases. Blackwell Scientific Respir Dis 1982; 118 (supl 1):97-99. Publications, 1980; 78-98.

72. Bjorkander J, Bake B, Oxelius Ay, Hanson L. Impaired lung function in patients with IgA deficiency and low levels of IgG2or IgG3. N Engl J Med 1985; 313:720-724.

1

"

27