Dr Rodrigo Alonso Jefe Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes

Presidente Grupo Chileno de Trabajo en Ateroesclerosis Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar Fundación Española de Hipercolesterolemia Familiar

Hipertrigliceridemia, factor de riesgo CV? Cómo tratarla?

III Curso de Factores de Riesgo y Prevención Cardiovascular

Conflictos de interés

• Dr. Alonso ha recibido honorarios como conferenciante de AstraZeneca España, Chile; Genzyme (a Sanofi company) USA, Europa; MSD, Aegerion Latam, Saval, Abbot-Recalcine; y ha participado en advisory boards de AstraZeneca, Genzyme, Aegerion, IONIS, MSD.

Objetivos

▪ Metabolismo de los triglicéridos y su relación con otras lipoproteinas ▪ Clasificación de las hipertrigliceridemias ▪ Papel de las LRT en la enfermedad cardiovascular ▪ Objetivos de tratamiento ▪ Tratamiento

HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CVD=cardiovascular disease

Situaciones clínicas

Varón 30 años Mujer 25 años Mujer 40 años IMC 31 Kg/m2 IMC 27 Kg/m2 IMC 26 Kg/m2

CT 280 280 388 170 TG 277 277 2550 290 HDL 34 34 30 55 LDL 187 187 57 C-NoHDL 256 256 358 115 HbA1c 6.8 5.5 5.5% 5.2% Glucemia 132 90 80 85

Situaciones clínicas

Varón 30 años Mujer 25 años Mujer 40 años IMC 31 Kg/m2 IMC 27 Kg/m2 IMC 26 Kg/m2

CT 280 280 388 170 TG 277 277 2550 290 HDL 34 34 30 55 LDL 187 187 57 C-NoHDL 256 256 358 115 HbA1c 6.8 5.5 5.5% 5.2% Glucemia 132 90 80 85 Antec Fam NO SI NO SI

Propiedades de los triglicéridos

▪ Los triglicéridos son un vehículo de almacenamiento de energía, especialmente en el tejido adiposo.

▪ Tienen un origen endógeno y exógeno – El hígado sintetiza TG a partir de ácidos grasos libres (AGL) – La dieta aporta cantidades variables de TG que son absorbidos en el

intestino ▪ Los triglicéridos circulan en las VLDL en ayunas y en los quilomicrones

en período postprandial

Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450–458; Castelli WP. Am Heart J. 1986;112:432–437.

Metabolismo de los Triglicéridos

LPL=lipoprotein lipasa; AGL=ácidos grasos libres; HL=Lipasa hepática;

hígado

Intestino Grasa de la dieta

QuilomicronesRemanentes Quilomicrones

Ácidos biliares

VLDL IDL

Mediado por apo E Mediado por apo E Mediado por apo E

Tejido adiposo

Tejido Periférico (con pocos RLDL)

LPLHL

LPLHL

LPL

LPLLDL-C receptors

Remnant receptors

AGL

FFA

AGL

Mahley RW et al. In: Larsen PR et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa; Saunders: 2003;1642–1705; Castelli WP. Am J Heart. 1986;112:432–437.

LDL-C

Interacción entre las lipoproteinas

Hígado

FC

CE

CE

VLDL

CE

CE

CE

Tejidos periféricos

CE

LDL

HDL

TGTG

LCAT

FC

TG

TG

HígadoRLDL

New synthesis

SRB-1

CETP

En situación de HTG, las VLDL se enriquecen en EC y las HDL y LDL en triglicéridos (HDL no funcionantes y LDL pequeñas y densas)

Clases de Lipoproteinas y ateroesclerosis

LRT: Quilomicrones VLDL, y sus remanentes

LDL HDL

Partículas ricas en Apo B, colesterol No HDL pro-aterogénicas

anti-aterogénicas

Clasificación de fenotipos de hipertrigliceridemia

Clasificación de Frederickson

Principal cambio de lípidos

Principal lipoproteina afecta

genética

Hiperquilomicronemia familiar

Tipo 1 Triglicéridos Quilomicrones Monogénica: LPL,APOC2,APOA5, LMF1, GP1HBP1,GPD1

Hipercolesterolemia Familiar

Tipo 2 A Colesterol LDL Monogénica: LDLR. APOB, PCSK9

Hiperlipemia Combinada

Tipo 2 B Colesterol y Triglicéridos

LDL, VLDL Poligénica

Disbetalipoproteinemia Tipo 3 Colesterol y Triglicéridos

IDL Poligénica, APOE2

Hipertrigliceridemia Primaria

Tipo 4 Triglicéridos VLDL Poligénica

Hipertrigliceridemia Mixta

Tipo 5 Triglicéridos VLDL, Quilomicrones Poligénica

Redefinición de la Hipertrigliceridemia

Normal <175 mg/dL

leve-moderada 175-885 mg/dL

Severa > 885 mg/dL

Datos de más de 70,000 adultos (> 20 años) del Copenhagen General Population Study

Multigénica Monogénica

Hegele R et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:655-66

Factores o causas que contribuyen a elevar los TG

NCEP III=National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486–2497; De Backer G et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2003;10(suppl 1):S1–S78; Pejic RN et al. J Am Board Fam Med. 2006;19:310–316.

Obesidad

Síndrome Metabólico (dislipidemia aterogénica)Dieta con balance energético positivo (alta grasa o alto I. glicémicoAumento en el consumo de alcohol

Diabetes (tipo 2)HipotiroidismoEnfermedad renal (proteinuria, daño renal crónico)Paraproteinemia, LESFármacos: Corticoides, estrógenos, B-bloqueantes no selectivos, inhibidores de proteasa, anti-psicóticos, etc

Definición Simplificada de la HTGValor normal (Arbitrario): < 175 mg/dL (±25) HTG leve a moderada : 175-885 mg/dL - Base poligénica y la interacción con factores secundarios explicaría la heterogeneidad fenotípica en el nivele de TG - Debe considerarse como un solo grupo independiente de otras alteraciones lipoproteicas. - Mayor riesgo de enfermedad ateroesclerótica (cambios en HDL y LDL) - No se recomienda el estudio genético de rutina

HTG severa: > 885 mg/dL - Generalmente defecto monogénico; sin poder excluir una base poligénica.

- Sujetos afectos son homocigotos o Heterocigotos compuestos para mutaciones de pérdida de función de genes relacionados con LRT - Estudio genético de rutina indicado en niños/adolescentes - Generalmente no desarrollan ateroesclerosis prematura. - Mayor riesgo de Pancreatitis (5% con TG > 1000 mg/dL y 10-20% con TG > 2000 mg/dL)

Hegele R et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:655-66 Schrerer J et al. J Clin Gastroenterol 2014; 48:195-203.

.

Son los triglicéridos un factor de riesgo independiente de ECV?

Estudio Resultados

PROCAM TG elevados predicen riesgo de episodios coronarios independiente de cHDL

Copenhagen Male Study TG elevados predicen riesgo de episodios coronarios independiente de cHDL

Lipid Research Clinics Follow-up Study

Mortalidad coronaria relacionada con TG, pero no independiente de HDL ni de LDL

Helsinki Heart Study El efecto de los TG en la enfermedad coronaria está influenciado por LDL y HDL

COLTS Niveles “Normales” de TG [100–199 mg/dL] predicen nuevs episodios CV independientes de HDL

Framingham Heart Study Triglicéridos fueron FR para enfermedad coronaria solo con HDL ≤40 mg/dL

PROCAM=Prospective Cardiovascular Münster Study; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; COLTS= Baltimore Coronary Observational Long-Term Study; CHD=coronary heart disease To convert triglycerides from mg/dL to mmol/L, divide by 88.57 Assmann G et al. Am J Cardiol. 1996;77:1179–1184; Jeppesen J et al. Circulation. 1998;97:1029–1036; Criqui MH et al. N Engl J Med. 1993;328:1220–1225; Manninen V et al. Circulation. 1992;85:37–45; Miller M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31:1252–1257; Castelli WP. Am Heart J. 1986;112:432–437.

CHD=coronary heart disease; CI=confidence interval; EPIC=European Prospective Investigation of Cancer; APCSC=Asia Pacific Cohort Studies Collaboration Adapted from Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450–458.

– Meta-análisis con más de 260.000 participantes con información de más de 10.000 casos con enfermedad coronaria

Meta-análisis: triglicéridos y riesgo de enfermedad coronaria

Recurrencia de eventos coronarios según el nivel de triglicéridos durante el tratamiento con estatinas

Miller M. J Am Coll Cardiol. 2008;51:724-730.

PROVE IT - TIMI 22 Trial

Diferencia más evidente en aquellos con LDL < 70 mg/dL Tasa: 11,7% (< 150 mg/dL) vs. 16,5% (> 150 mg/dL)

TG ≥ 150

TG < 150

HR: 0.73 (0.62,0.87) P<0.001

Días después del mes 1

Tasa

de

even

tos

(%)

Triglicéridos y el riesgo después de un Síndrome Coronario Agudo

HR: 1.50 (1.05-2.15) Talto/Tbajo

HR: 1.61 (1.34-1.94) Qalto/Qbajo

Scwartz G et aal. ACC 2015

Dal-Outcomes (n=15817) MIRACLE (n=1501)

Asociación de TG en ayunas y en no ayuno con episodios CV futurosa

a Estudio prospectivo con 26,509 mujeres sanas

HR y CI 95% ajustado por edad, presión, tabaco, uso hormonas, CT, diabetes mellius, IMC, PCR, utilizando TG < 150 y HDL > 50 como referencia

0.5 1.0 10

HDL-C ≥50 mg/dL Triglicéridos <150 mg/dL Triglicéridos ≥150 mg/dL

HDL-C <50 mg/dL Triglicéridos <150 mg/dL Triglicéridos ≥150 mg/dL

Ayunas (N=20118) No ayunas (N=6391)

HR ajustado(95% CI)

HR ajustado (95% CI)

0.5 1.0 10

Reprinted from Bansal S et al. JAMA. 2007;298:309–316.

Impacto de los fibratos sobre los eventos cardiovasculares

0.16 0.25 0.40 0.63 1.00 1.58

0.65 (0.54-0.78)

Summary

VA-HIT

HHS

BIP

FIELD

ACCORD

Estudio Odds Ratio (95%CI)

Subgrupos con dislipidemia

Total

0.94 (0.84-1.05)

0.16 0.25 0.40 0.63 1.00 1.58

Summary

VA-HIT

HHS

BIP

FIELD

ACCORD

Estudio Odds Ratio (95%CI)

1 – Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237–45. 2 – The BIP Study Group. Circulation 2000;102:21–7. 3 – Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410–8. 4 – Keech A et al. Lancet 2005;366:1849-61. 5 – O'Brian R et al. EASD 2008. A-08-2498 (abstract).

Lancet 2010; 375: 1875–84

Los fibratos pueden reducir el riesgo de eventos CV mayores, fundamentalmente en la prevención de eventos coronarios, y podría tener un papel en individuos con un elevado riesgo CV así como en aquellos con dislipemia combinada.

Concentraciones deseables en pacientes de alto riesgo CV

• No hay evidencia consistente para definir objetivos de tratamiento en triglicéridos

• Concentración de triglicéridos < 150 mg/dL especialmente si HDL < 40 en varones y < 45 en mujeres

• Colesterol No HDL (masa total de colesterol en lipoproteinas aterógenas circulantes) cuando TG >400 mg/dL: < 100 mg/dL

• Apo B (número total de partículas aterogénicas) < 80 mg/dL en alto riesgo y < 70 mg/dL en muy alto riesgo

Hegele R et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:655-66

Guías ESC/EAS 2011: Recomendaciones para el tratamiento farmacológico hipertrigliceridemia

En sujetos de alto riesgo con TG > 200 mg/dl que no se controlan con medidas dietéticas

Reiner Z et al. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

Manejo de la Hipertrigliceridemia. Consenseo Europeo 2013

HTG moderada (175-884 mg/dL)

HTG severa (> 885 mg/dL)

Prioridad Prevenir ECV Prevenir Pancreatitis

Objetivo terapéutico 1 Lograr objetivos en LDL Reducir TG

Objetivo terapéutico 2 Colesterol No HDL LDL y No HDL una vez que riesgo de Pancreatitis ha disminuido

Estrategia no farmacológica Reducir Peso, consumo alcohol, consumo azúcares, aumento AF, aumento de Omega 3 dietéticos

Durante Pancreatitis: No ingesta oral, hidratación. Dieta pobre en grasa (< 20%), resto igual que HTG moderada.

Fármacos Estatinas si LDL elevado SI LDL en objetivo, pero No HDL alto añadir fibrato o Omega 3

Considerar Fibratos Omega 3

Hegele R et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:655-66

Recomendación Grado NHLBI ACC/AHA recomendación

ACC/AHA Nivel de evidencia

No usar Gemfibrozilo con estatinas

B(moderada) III:Precaución B

Se puede considerar fenofibrato con estatinas solamente si el beneficio CV o TG>500 mg/dL superan los potenciales efectos secundarios

E(Experto) IIb C

Monitorizar Función renal con fenofibrato

B(Moderada) I B

III B

Si se usa EPA/DHA para TG > 500, debe monitorizarse problemas GI, sangrados

C (Débil) II A

Recomendaciones No estatinas en ACC/AHA 2013

Stone NJ et al. Circulation 2013

-50

-37,5

-25

-12,5

0

12,5

25

-33,1

-43,9

18,1

-33,9

-16,8

7,4

-5,1

-31

16,3

HDL LDLTriglicéridos

Ácido fenofíbrico en combinación con

dosis bajas de estatinas dosis moderadas de estatinas (RSV 10, SMV 20, ATV 20) (RSV 20, SMV 40, ATV 40)

-50

-37,5

-25

-12,5

0

12,5

25

-34,6

-42

17,5

-40,6

-23,7

8,7

-5,1

-31

16,3

HDL LDLTriglicéridos

AF 135 mg

Estatina

Estatina + AF 135

% cambio a 12 semanas

Jones P et al. J Clin Lipidol 2009;3:125-37. Kipnes M et al. Clin Drug Investig 2010;30:51-61

• Efecto mantenido a 2 años • No rabdomiolisis

Ácido fenofíbrico en combinación con estatinas. Seguridad

• Efectos adversos son la principal causa de discontinuación (< 10%)

• Mialgias (relacionadas con el tratamiento: 1,6% AF +EDB 1,8% AF + EDM 2,2% AF 2,0% EDB 1,8% EDM 4,1% EDA ( RSV 40 ATV 80, SMV 80)

• No casos de Rabdomiolisis

• Aumento de Transaminasas (ALT y/o AST) > 3xVN: < 2%

• Aumento de Creatinina > 50% VN: < 3%

Jones P et al. J Clin Lipidol 2009;3:125-37. Kipnes M et al. Clin Drug Investig 2010;30:51-61

Efectos CV beneficiosos de los omega-3

Daan Kromhout et al. Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr362

Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2011. For permissions please email: journals.permissions@oup.com

icosapent/doconexent vs gemfibrozilo

Stalenhoef A et al. Atherosclerosis 2000;153:129-38

Table 1

GISSI-P 1999 (41) JELIS 2007 (64) GISSI-HF 2008 (65) Alpha Omega 2010 (61) OMEGA 2010 (62) SU.FOL.OM3 2010 (63) Number 11 324 3664 7046 4837 3851 2501 Patients Post-MI CAD HF Post-MI Post-MI CAD Post-event <3 months <10 years 3–14 days <12 months Design Open label Open label Double-blind Double-blind Double-blind Double-blind Inclusion period 1993–95 1996–99 2002–05 2002–06 2003–07 2003–07 Follow-up (months)42 55 47 41 12 56 Person-years 38 505 15 531 10 656 Dose EPA (mg) 289 1800 394 226 460 400 Dose DHA (mg) 577 0 472 150 380 200

Relative risk  MCE 0.85* 0.81* 0.92* 1.01 1.21  Fatal CVD 0.79* 0.90* 0.98 1.08a  Fatal CAD 0.65* 0.87a 0.82ª 0.95  Sudden death 0.55 1.02 0.93 0.90 0.95

MI, myocardial infarction; CAD, coronary artery diseases; HF, heart failure; MCE, major cardiovascular event; CVD, cardiovascular disease aFatal and non-fatal events; *P < 0.05.

Effects of fish oil on cardiovascular disease in trials with patients with heart disease

Long-term effect of high dose omega-3 fatty acid supplementation for secondary prevention of cardiovascular outcomes: A meta-analysis of randomized, double blind, placebo controlled trials

Manuela Casula et al. Atheroscler Suppl 2013;14: 243–251

11 estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo 15348 sujetos con ECV

No hubo efecto en la mortalidad total ni en el Ictus

Manuela Casula et al. Atheroscler Suppl 2013;14: 243–251

N Engl J Med 2013; 368:1800-8

• 12513 sujetos alto RCV (múltiples FRCV, ECV, o cualquier condición de riesgo)

• 1 gr/día N-3 vs. Placebo • 5 años • Objetivo primario: tasa acumulada muerte, IM no

fatal, Ictus no fatal. • Revisión al año: tiempo a la muerte CV o admisión

hospitalaria por ECV.

Conclusiones• La mayoría de los casos de HTG obedecen a una interacción

multigénica con factores secundarios ( exceso de peso y s. metabólico • El aumento en los niveles de LRT (ayuno como en no ayuno) se

asocian a mayor RCV • La evidencia del beneficio de la reducción de TG sobre la ECV no es

consistente (tanto para fibratos como para Omega-3) • En pacientes con HTG severa el objetivo es reducir riesgo de

pancreatitis aguda y las medidas dietéticas son fundamentales • En pacientes con HTG moderada el objetivo es reducir RCV y las

estatinas son el primer grupo farmacológico a utilizar • Considerar uso de fenofibrato en pacientes de alto RCV con TG > 200

mg/dL