II Foro de usuarios- Stago Academy Bienvenida

CARLOS AGUILAR FRANCO SERVICIO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA

HOSPITAL GENERAL SANTA BARBARA SORIA

II Foro de usuarios- Stago Academy Bienvenida

Barcelona, 28 Abril 2017

Stago Academy – II foro de usuarios

Bienvenida

Carlos Aguilar Franco

Stago Academy – II foro de usuarios Carlos Aguilar Franco

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Complejidad diagnóstico laboratorio

Bastida JM et al. Med Clin 2017; 148: 71-77

Algoritmo diagnóstico de trastornos plaquetarios hereditarios

Nuevos tratamientos en hemofilia

1960 2000 2010 2014 2016

Productos derivados del plasma Productos vida media larga y y recombinantes nuevas alternativas terapéuticas

-  Prolongación vida media -  Reducción del número de infusiones -  Menor inmunogenicidad -  Nuevos mecanismos de acción -  Administración más cómoda (subcutánea)

Elocta (FVIIr-Fc) Alprolix (FIXr-Fc)

Adynovate (FVIIIr-PEG) Idelvion (FIXr-FP)


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Nuevos tratamientos para hemofilia

1.- Productos de vida media prolongada 2.- Nuevas alternativas terapéuticas

Hemostasia mediante métodos no sustitutivos


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Prolongación de la vida media

FVIIIr de vida media larga

PEGilación

Fusión- Fc Elocta®

BAY94-9027 (BDD) N8-GP (BDD) BAX855 (full lenght) (FDA-Adynovate ®)


Bienvenida

FIXr de vida media prolongada

PEGilación N9-GP

Fusión-Fc FIXr-Fc (Alprolix® )

Fusión albúmina FIXr-FP (Idelvion®)


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Monitorización de productos recombinantes de vida media larga

¿Nuevos productos= nuevas técnicas de monitorización?

Posibles estrategias monitorización

Kitchen S et al. Haemophilia 2016; 22 (Supl. 5): 72-77

-  Necesidad de un estándar específico para cada producto

-  Uso técnicas cromogénicas

-  Elección de ciertos reactivos de TTPA

-  Aplicación de factores de corrección


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Datos sobre monitorización FVIIIr vida media larga

Fusión- Fc Elocta® FVIII one-stage/cromogénico

PEGilado BAX855 FVIII one-stage/cromogénico

Kitchen S et al. Haemophilia 2016; 22 (Supl. 5): 72-77

Peyvandi F et al. J Thromb Haemost 2016; 14; 248-261

PEGilado N8-GP Reactivo TTPA silica infravaloración Reactivo TTPA ácido elágico/polifenol Cromogénico

PEGilado BAY 94-9027


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Datos sobre monitorizacion de FIXr de vida media larga

PEGilado N9-GP

Fusión FIXr-Fc

Fusión albúmina

FIX one-stage/cromogénico

Cromogénico/Activador TTPA*

FIX one stage?/cromogénico

*Ácido elágico: Sobrevaloración / Sílica-kaolin: infravaloración

Kitchen S et al. Haemophilia 2016; 22 (Supl. 5): 72-77 Carlos Aguilar Franco

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Tratamientos no sustitutivos en hemofilia

-  Inhibición del TFPI: Concizumab -  Inhibición de la síntesis antitrombina: Fiturisan

-  Anticuerpo biespecífico- ACE910 (Emicizumab)

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Monitorizacion emicizumab Bienvenida


- FVIII cromogénico -  FVIII one stage -  TTPA -  Test generación trombina

Anticoagulantes orales directos (ACOD)

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ACODs: un cambio de concepto

  La acción anticoagulante de los ACODs se produce por inhibición directa de ciertas dianas del sistema hemostático

  La relación entre concentraciones del fármaco y los tiempos de coagulación es muy variable.

  No existe un rango terapéutico establecido que permita valorar los niveles terapéuticos correctos de anticoagulación inducidos por el fármaco.

  La dosis empleada no debe modificarse en virtud de ningún resultado de laboratorio

  No relación entre grado de anticoagulación y tiempos de coagulación

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ACOD- Cambios en las pruebas de coagulación

•  Concentración-dependiente •  Clase/fármaco-dependiente •  Variabilidad entre reactivos

Adcock DM, Gosselin R. Thromb Res 2015; 136: 7-12

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Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107: 985-997

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Dabigatrán TTPA

Rivaroxabán TP

Apixabán TP

Monitorización versus medición actividad biológica

Monitorización: Ajustar la dosis para mantener anticoagulación en un

intervalo terapéutico

Medición: Cuantificar el efecto del fármaco para valorar si está

en niveles infra o supraterapéuticos con el fin de tomar decisiones en determinadas situaciones

clínicas

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Pruebas medida actividad biológica

Pruebas screening

Cualitativas

TP TTPA

T. trombina

Pruebas específicas

Cuantitativas

TT diluida T. Ecarina (ECA)

Anti-Xa

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Cuestiones no resueltas

▪ No rango terapéutico ▪ No clara correlación niveles del fármaco y riesgo hemorrágico/trombótico ▪ Niveles residuales “seguros” antes cirugía no establecidos ▪ Necesidad medida niveles antes cirugía programada alto riesgo ▪ Niveles máximos neutralización en sangrado grave riesgo vital ▪ Manejo de tratamiento fibrinolítico

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Test generación trombina

Pruebas clásicas de coagulación


Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85: 958-965


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Curva normal y representación de los principales parámetros del TGT Calibrated Automated Thrombography (CAT)


▪ [Factor tisular] ▪ Corn trypsin inhibitor (CTI) ▪ Trombomodulina ▪ PCA ▪ [Fosfolipidos]


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Diátesis hemorrágicas Diátesis trombóticas

-  Fenotipo hemorrágico en hemofilia/ déficit FXI -  Inhibidores en hemofilia: Evaluación de la eficacia hemostática de tratamientos bypass -  Monitorización nuevos fármacos para hemofilia -  Individualización profilaxis hemofilia

-  Tendencia trombofílica congénita o adquirida -  Riesgo retrombosis -  Individualización tratamiento anticoagulante oral

2008; 142: 889-903

Test generación trombina- ACOD

Dabigatran Rivaroxaban

Efecto TGT Dabigatrán Anti-Xa

Lag time ↑ ↑

ETP ↓ (≈15%) ↓ (≈15%)

Pico ≈ ↓

Dependencia concentración

+++ +++

Gerotziafas G et al. J Thromb Haemost 2007; 5:886-888

Dabigatrán Rivaroxabán



Bienvenida

Test generación trombina- Anti-Xa

Minutos

Trom

bina

(nM

)

450

400

350

300

250

200

150

100

50

00 5 10 15 20 25 30

apixabán 0 nM

apixabán 5 nM

apixabán 20 nM

apixabán 50 nM

apixabán 100 nM

apixabán 200 nM

Rivaroxabán

Apixabán

Edoxabán

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Castoldi E, Rosing J. Thromb Res 2011; 127 (Supl. 3): 521-525

Young G et al. Blood 2013; 121: 1944-1950

Hemofilia

± PCA

Nuevas moléculas- NETs (Neutrophil extracelullar traps)

  Excreción histonas, proteínas, factores antimicrobianos   Estimulada por varios factores:

w  Bacterias, hongos, protozoos, virus w  Lipopolisacaridos w  Interleukinas (proinflamatorias)

  Los NETs pueden crear trombos rígidos y estables: w  Aumento agregación y activación plaquetaria w  Las histonas generan fibras de trombina más gruesas w  ADN reduce acción fibrinolítica

Longstaff et al. 2013

Material nuclear

Elastasas


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NETosis

-  Sepsis -  Cáncer -  Enfermedades autoinmunes -  ETEV -  Infecciones -  Enfermedad cardiovascular


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NETs y trombosis

Engelmann B, Massberg S. Nat Rev Inmunol 2013; 13: 34-45

Nuevas moléculas- ADAMTS13

-  Escisión de los multímeros de alto peso molecular del FvW

-  Fragmentos más pequeños, menos trombógenos

-  PTT

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Nuevas moléculas ADAMTS13

ADAMTS13 Multímeros Actividad FvW Riesgo FvW trombótico

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Hipótesis


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Sonneveld MAH et al. Blood 2015

ADAMTS13 e ictus isquémico

Genética en hemostasia

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PCR GWAS

Sanger sequencing

NGS


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EHA 2015. Poster S498

http://sinaicentral.mssm.edu/intranet/research/glanzmann/menu

Proyectos en marcha

  Caracterización funcional y molecular de pacientes con trastornos plaquetarios congénitos (SETH)

  Investigación de la base genética de la trombosis venosa y arterial. Proyectos GAIT-1 y GAIT-2. Biomarcadores de estados protrombóticos en los pacientes menores de 55 años con enfermedad tromboembólica venosa, accidente cerebrovascular isquémico agudo o infarto agudo de miocardio. Proyecto VEREMA.

  Proyecto MIRTO (Modelización del Riesgo Individual de Trombosis en Oncología)

http://www.recercasantpau.cat/es/grupo/trombosis-y-hemostasia/

Genetic determinants of thrombin generation and their relation to venous thrombosis: results from the GAIT-2 Project. Martin–Fernández L, Ziyatdinov A, Carrasco M, Milon JA, Martínez-Pérez A, Vilalta N, Brunel H, Font M, Hamstem A, Souto JC, Soria JM. PlosOne 2016; 11(1): e0146922

- 67% of the variation in the risk of VTE is attributable to genetic factors

- The heritabilities of lag time, thrombin peak and ETP were 49%, 54%

and 52%, respectively

-  Positive genetic correlations between thrombin peak or ETP and the

risk of VTE

- The major genetic determinant of thrombin generation was the F2

gene

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Diagnóstico molecular en hemostasia

  Detección de alteraciones moleculares no conocidas   Diagnóstico de diátesis hemorrágicas no identificadas   Estudio de portador   Diagnóstico prenatal   Riesgo desarrollo inhibidores   Formación isoanticuerpos (Glanzmann; Fiore M et al. Haemophilia 2012; 18:

e201-e209)

Bienvenida


Bienvenida

¿Puede convertirse en herramienta diagnóstica de inicio en pacientes con diátesis

hemorrágica no diagnosticada?

MUCHAS GRACIAS

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