Autosómica dominant

aII •

III 2 •

IV

V

•45 e • •3 12

Autosómica recessiva

1 1

911 11 • • • •14

10 11 12

••• e e 8..1 2 3 11 12

Recessiva !ligada al X

III e

• O1 2

• 2 3• • sO 17 •II

G • •

7 8 9 10

Cas esporàdic

III

••• • ••••e • •

II

2••

FORMACIÓ CONTINUADA Pediatr Catalana 1996.56

Genètica molecular i pediatria (i II): nous mecanismesde producció de les malalties genètiquesJ. Antich, JM. CarballoSecció de Genética. Hospital Universitari Sant loan de Deu. Barcelona

Objectius formatius

1. Quin és l'origen molecular de les malaltiesgenètiques?

2. Quines tècniques són aplicables al diagnòsticgenètic molecular?

3. Quines aplicacions té la tècnica de PCR (PolymeraseChain Reaction) en el diagnòstic genètic?

4. Quins mecanismes d'herència no mendelianses coneixen?

Introducció

Estudis recents han demostrat que no totes lesmalalties hereditàries segueixen les Ileis deMendel, és a dir, que els gens dels pares contri-bueixin d'una manera equitativa en la descendèn-cia. Aquests tipus d'herència no mendelianainclouen l'herència citoplasmätica o mitocondrial,el mosaicisme, la disomia uniparental, l'imprintinggenómic i l'expansió de triplets.

Intentar d'establir en el moment actual una classifi-cacle, de les malalties genètiques només seria provi-sional i justificable a efectes didàctics. Es poden clas-sificar les malalties genètiques de la manerasegüent: 1) anomalies cromosórniques; 2) malaltiesmonogéniques; 3) malalties multifactorials, i 4)malalties hereditàries no mendelianes.

Les mutacions en gens únics donaran lloc a les malal-ties hereditàries anomenades monogèniques, lesquals segueixen uns patrons de transmissió mende-lians, i constitueixen l'herència mendeliana, perquè

Correspondencia:

Jaume AntichSecció de GenèticaHospital Universitari Sant Joan de DeuCtra. d'Esplugues, s/n. 08034 Barcelona

Treball rebut: 13-06-96 . Treball acceptat: 10-07-96.

Antich J, Carballo JM.Genética molecular i pediatria (i ll): nous mecanismes deproducció de les malalties genètiques.Pediatr Catalana 1996; 56: 277-283.

se segreguen en les famílies segons les lleis deMendel. Així distingirem: a) herència autosämicadominant, b) herència autosárnica recessiva ic) herència lligada al cromosoma X. Les característi-ques dels diferents patrons de transmissió per als

distins tipus d'herència monogènica s'exposen resu-mides a la Fig. 1.

Fig. 1. Patrons hereditaris mendelians

277

Pediatr Catalana 1996; 56

En una primera part d'aquest article sobre GenèticaMolecular i Pediatria es van revisar alguns conceptesbàsics i diverses tècniques aplicades al diagnòsticgenètic molecular, ressaltant la utilitat de la tècnicade la PCR (Polymerase Chain Reaction). En aquestasegona part es fa un repàs als mecanismes conegutsresponsables de patrons d'herència diferents al clàs-sic mendeliä: herència no mendeliana.

Herencia no mendeliana

Herencia citoplasmatica o mitocondrialL'òvul és ric en mitocóndries, mentre que l'esper-matozoide en té molt poques. El tret característicde les mutacions de l'ADN mitocondrial (ADNmtmutat) és l'herència materna: la mare transmet lamalaltia a tota la seva descendència (fills i filles).Les filles també transmeten l'ADNmt mutat, men-tre que els fills tindran descendència sana. S'hadescrit una dotzena de malalties com a conse-qüència de mutacions de l'ADNmt.

Per comprendre les malalties mitocondrials primera-ment hem d'examinar les característiques (miguesdel ADNmt.

Els components del citoplasma estan presents a l'ob-cit, però no a l'espermatozoide. Els elements delcitoplasma, com ara les mitocemdries (i possiblementtambé el fus mitòtic, el reticle endoplasmätic, etc.)deriven inicialment de la mare per mitjà de l'herèn-cia citoplasmätica.

Un tipus específic de l'herència citoplasmätica ésl'herència mitocondrial.

Les mitocóndries contenen un genoma diferent delnucli de les cél . lules. L'ADNmt està constituït perADN circular de doble cadena, de 16.569 parells debases, extremadament compacte, on figuren 37gens desproveïts d'introns i de vegades encavalcant.Tretze gens codifiquen per als polipèptids, asso-ciacions ciares amb els polipèptids codificats pelgenoma nuclear, en el funcionament de 5 complexosmultienzimätics transportadors d'electrons que per-meten la fosforització en la cadena respiratòria(funció OXPHOS o fosforització oxidativa): gens delcomplex 1 (NADH deshidrogenasa); gens del complexIV (citocrom o oxidasa); gens del complex III (ubiqui-noi, citocrom o oxireductasa); i gens del complex V(ATP sintetasa). Dos gens que codifiquen l'ARNribosómic i 22 que codifiquen l'ARNt.

Herencia mitocondrial

Els patrons de transmissió d'herència mitocondrialsón diferents dels de l'herència mendeliana. Segueixestrictament una transmissió per línia materna(Fig. 2). El tret passa a tots els fills i de les filies a la

Fig. 2. Patrons de l'herència mitocondrial

següent generació. En canvi els mascles mai notransmeten o passen el seu ADNmt. Es diferènciaperfectament de l'herència recessiva Migada al cro-mosoma X (en la qual solament s'afecten el 50% delsfills mascles) o de l'herència dominant 'ligada al X (enla qual el 50% de la descendència estarà afectada).

La transmissió de l'herència mitocondrial s 'acaba enels fills.

En el curs de la mitosi les mitocóndries es repartei-xen a l'atzar en cada cél . lula filia. Així, si en unacél . lula té lloc una mutació en el seu ADNmt hihaurà una barreja de molècules mutants i molèculesnormals. La cél . lula mare conté dos tipus demitocóndries i amb la divisió cel . lular es produeixuna distribució aleatòria en la descendènciacel . lular. Es poden produir: cél . lules amb barreja demutants i normals heteroplésmia, cél-lules normals icéllules totalment mutants homoplásmia. Aquestadistribució és anomenada segregació mitòtica osegregació de replicació.

Les conseqüències fenotípiques del mode de segre-gació de les mutacions són també variables d'unacél-lula a una altra, d'un teixit a un altre i d'un indi-vidu a un altre, que pot influir en el quadre clínic.

La velocitat de mutació és alta, de 4 x 1.000 mt, elADNmt muta unes 10 vegades més que el ADNn si béla majoria de les mutacions són silencioses. No obstantl'acumulament de mutacions ADNmt per damunt d'undeterminat nivel l de llindar en algunes subpoblacionsneuronals critiques i el dèficit conseqüent en la pro-ducció d'ATP pot contribuir a la patogenia de malal-ties neurodegeneratives, en particular les que són fre-qüents en edats avançades: Alzheimer, Parkinson,...Igualment aquests mecanismes també poden contri-buir al mateix envelliment.

Es distingeixen actualment mutacions primàriesi mutacions secundàries de l'ADNmt. Es diu que unamutació és primària quan la seva presència a l'estataïllat és suficient per desencadenar l'aparició de

278

Pediatr Catalana 1996; 56

la malaltia. Una mutació secundària és aquellaque intervé sobre el fons genètic per modularl'efecte fenotípic.

S'han descrit una dotzena de malalties rares i lamajoria del tipus neuromuscular. El diagnòstic de lamajoria d'aquestes afeccions en relació amb unaanomalia de l'ADNmt és complex, i implica una con-frontació multidisciplinäria clínica, biológica, his-tològica, enzimológica i molecular.

Es poden distingir les mutacions puntuals i les rees-tructuracions més complexes (delecions úniques,delecions múltiples o duplicacions) de l'ADNmt, quepoden interessar diversos gens.

Alguns dels tipus de mutacions i malalties o asso-ciacions mitocondrials descrites que cal destacar estroben a la Taula I.

TAULA IMutacions de PADNmt i malalties mitocondrials

Mutacions sense sentit (Missense mutations)

- LHON i distonia - NARP i síndrome de Leigh

Mutacions que afecten la síntesi de proteïnes ialteren l'ARNr i l'ARNt

- PEM - MELAS

- MERRF - Diabetis II i sordesa

Mutacions per reordenacions

- KSS - CEOP

- Síndrome de Pearson(afectació medul . lar i pancreática exocrina)

- Diabetis Iii sordesa

Mutacions que incideixen en la progressió de les

malalties i l'envelliment

LHON: neuropatia òptica hereditària de Leber; NARP: neuropatia, atà-xia i retinosi pigmentária; PEM: encefalomiopatia progressiva; MELAS:epilepsia miocIónica, acidosi láctica i accidents vascular cerebral;MERRF: miopatia mitocondrial, epilèpsia miocIónica amb fibres verme-lles esquinçades o desestructurades; KSS: síndrome de Kearns-Sayre;CEOP: oftalmoplegia externa crònica plus.

Mutacions sense sentit (missense mutations), que

alteren els gens polipeptídics

—LHON i distonia = atròfia de Leber

—NARP i síndrome de Leigh.

Mutacions ADNmt que afecten la síntesi de pro-temes i alteren l'ARNr i l'ARNt

— PEM = encefalomiopatia progressiva letal

—MELAS = miopatia mitocondrial, encefalopatia,acidosi làctica i accident vascular cerebral.

— Diabetis II + sordesa

—MERRF = epilèpsia miocIónica i fibres roges en ???

Mutacions per reordenacions de l'ADNmt

— KSS

—CEOP

—Pearson = síndrome medurlar Össia/páncrees

— Diabetis de l'adult + sordesa

Mutacions de l'ADNmt que incideixen en la pro-

gressió de la malaltia i en l'envelliment

—LHON (Leber's hereditary optic neuropathy)

—MERRF (Myoclonbic epilepsy and ragged-red-fiberdisease)

—MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy,lactic acidosis and stroke like episodes)

—KSS (síndrome de Kearns-Sayre)

— CEOP (Chronic external ophtalmoplegia plus)

—Pearson (Síndrome de Pearson)

A mesura que el nombre i el tipus de malalties mito-condrials augmenta, els metges passen a ocupar unapossició essencial. El diagnòstic inequívoc d'unamalaltia mitocondrial és òbviament el primer pasper al consell genètic i el tractament apropiat.

Mosaicisme genèticConsisteix en la presència de dues o més pobla-cions cel•ulars, les unes amb una mutació i lesaltres normals. Es distingeixen dos tipus demosakisme: el somàtic i el germinal.

Mosakisme soma tic

El mosaicisme somàtic és el resultat d'una mutaciógènica o d'una anomalia cromosómica que ha tingutlloc en una cel . lula somàtica durant el desenvolupa-ment. Aquesta cél . lula es divideix, per mitosi, idonarà Iloc a cel•Iules filies idèntiques, portadoresde la mateixa mutació.

Les conseqüències del mosaic somàtic: dependrandel moment de produir-se l'esmentat mosaic iinclouen, per exemple, alguns casos de càncer i desíndrome de Down (mosaicisme cromosómic).

Quan es produeixen trastorns per zones poden apa-reixer displäsies pigmentáries associades a asimetria,amb o sense hemihipertrófia, com per exemple en latriploidia, la síndrome de Pallister-Killian, l'hipome-lanosi d'Ito.

Mosaicisme germinal

El mosaicisme de la línia germinal té lloc quan unindividu desenvolupa alhora cèl•lules germinals nor-mals i cèl•lules germinals portadores d'una mutació.

279

Pediatr Catalana 1996; 56

Com que hi ha aproximadament unes 30 mitosis enles cél•lules germinals abans de cada mitosi en ladona i moltes més en l'home és perquè la majoria deles mutacions de les cél-lules germinals són mitòti-ques. Per tant, es tracta de mutacions somàtiques dela línia germinal presents en individus normals.

D'aquesta manera, la mutació pot passar a la des-cendència, i solament es detectarà quan s'expressien els fills. La importància d'aquest concepte és queels pares poden tenir més d'un fill afectat d'unamateixa «mutació de novo». De fet, es consideraque un 5% de les mutacions de novo representen enrealitat mosaicismes germinals.

Aquest mecanisme ha de ser tingut en compte endonar un consell genètic en les malalties heredità-ries autosomicodominants o lligades al X. Així, casosd'acondropläsia, la distrófia muscular progressiva deDuchenne, síndrome d'Apert, osteogènesi imperfec-ta, esclerosi tuberosa, hemofilia A, dèficit d'ornitil-transcarbamilasa, anirídia, ectodactilia, han estatdescrits en famílies en qué els pares eren fenotípica-ment normals i en els que tingueren més d'un fillafectat d'un trastorn autosómic dominant o recessiuIligat al X. En aquests casos l'estudi de l'arbre gene-alògic mostra una transmissió horitzontal, la qualcosa suggereix un trastorn autosómic recessiu. Enalguns casos el progenitor portador pot mostrarmicroformes del trastorn, raó per la qual és impor-tant una avaluació clínica acurada dels pares. Laidentificació de pares portadors d'un mosaicisme decél-lules germinals és en part possible per mitjàd'anàlisi de l'ADN de semen.

Disomia uniparental com a mecanismede la malaltia genètica humana

La disomia uniparental consisteix en la presènciad'una línia diploide que conté dos cromosomes opart de 2 cromosomes homòlegs procedents d'unmateix progenitor. Si es tracta d'un mateixcromosoma repetit s'anomena isodisomia, i si sóndos cromosomes homòlegs d'un únic progenitorel que els passa es tracta d'una heterodisomia.Com a conseqüència d'una disomia unilateralpoden aparèixer malalties autosomicorecessivesen qué solament un dels progenitors és portadordel gen recessiu (fibrosi quística, atròfiamuscular espinal, síndromes de Prader-Willi od'Angelman).

La necessitat dels dos genomes parenterals per aldesenvolupament de l'embrió està ben establerta enel ratolí i en l'home. Quan la línia cel-lular diploideconté dos cromosomes o part de dos cromosomeshomòlegs procedents d'un mateix progenitor, par-lem de disomia uniparental (DUP); si es tracta d'unmateix cromosoma repetit s'anomena isodisomia, isi són els dos cromosomes del progenitor els que hanpassat junts s'anomena heterodisomia.

L'existència de la DUP s'ha demostrat per a nombrososcromosomes: 5, 7, 10, 11, 13-16, 20-22 i X. De 22 casosde DUP diagnosticats en l'home per als cromosomesenters per estudi dels polimorfismes d'ADN, 11 són d'o-rigen matern i la mateixa quantitat d'origen patern.

La DUP es pot originar a partir de diversos errors enla segregació dels cromosomes. Aquests inclouen:

1. per pèrdua precoçment del cromosoma extradurant la divisió cel-lular, en el cas d'una trisomia.

2. per duplicació d'un cromosoma en el cas d'unamonosomia.

3. complementació gamètica.

En clínica humana, algunes DUP són nocives, mentreque d'altres són benignes. L'afecte nociu de la DUPpot ser degut a 3 etiologies possibles soles o associa-des, o sigui una transmissió recessiva d'un o diversostrets per isodisómia; persistència d'un mosaicismeamb línia aneuploide en què la DUP representa lacorrecció a partir d'una trisomia maternal, i, final-ment, a una imprompta genómica.

Les conseqüències de la disomia uniparental són quepot aparèixer un trastorn autosämic recessiu essentsolament un deis progenitors el portador del genrecessiu. Si un dels progenitors té un cromosomaportador d'un gen recessiu anormal i el seu fill o filiahereta dues còpies idèntiques d'aquest cromosoma(disomia uniparental) el fill o la filla tindran ara duescòpies del gen anormal i d'aquesta manera expíes-saran el trastorn autosämic recessiu heretat de sola-ment un progenitor en comptes de tots dos proge-nitors. Aixe, s'ha demostrat en la fibrosi quística depáncrees associada a una talla inferior a la normal ien altres trastorns com l'atròfia espinal anterior;l'acromatöpsia congènita completa (o ceguesa perals colors), l'hipopläsia cartílago-caben, la talasèrniabeta, etc.

lmprinting genómic

Algunes malalties genètiques apareixen a la des-cendència solament quan s'hereten a partir d'undeterminat progenitor. Aquest fenomen s'anome-na imprinting o imprompta (en el qual un gen estamarcat, silenciat o apagat) i está relacionat perquèels cromosom'es homòlegs (matern i patern) nosón funcionalment equivalents, i és imprescindi-ble la presència de tots dos per a un desenvolu-pament normal. L'imprinting es pot definir com ladiferència funcional entre cromosomes o regionsseves, derivats del pare i de la mare.

Per bé que cal disposar d'un conjunt complet degens per al desenvolupament normal, aquest no éssuficient. En els darrers anys s'ha demostrat que ladotació de gens materns i paterns no és semprefuncionalment equivalent. Alguns gens s'expres-

280

Pediatr Catalana 1996; 56

sen preferencialment a partir d'una còpia paternao materna.

Avui se sap que en algunes malalties genètiques l'ex-pressió fenotípica depèn de si el gen s'ha heretat delpare o la mare. D'aquests gens es diu que pateixenun imprinting i aquest fenomen s'anomena imprin-ting genètic o imprompta genómica i está relacionatamb el fet que els cromosomes homòlegs (matern ipatern) no són funcionalment idèntics i cal lapresència de tots dos per al desenvolupament nor-mal. Això no significa que tots els gens pateixin l'im-printing; alguns s'expressen d'una manera igual,tant si són còpies paternes com maternes. Quan ungen pateix Ilavors està silenciat o apa-gat. Per aquells que mostren imprinting, l'innprin-ting matern o patern s'esborra de les cellules ger-minals, de manera que l'imprinting es reprèn a cadanova generació.

Com que l'imprinting constitueix un fenomencorrent en la població humana, és important de revi-sar les genealogies per aquells trastorns en què hi haun possible imprinting. El gen es transmet de formamendeliana, però la seva expressió estarà determi-nada pel sexe del progenitor transmissor del gen.

L'imprinting genòmic s'ha implicat recentment perexplicar els patrons irregulars de transmissió o elspatrons de transmissió no-mendelians. S'ha demos-trat en algunes malalties genètiques i també s'haassociat amb algunes síndromes. Pensarem que unamalaltia està relacionada amb l'imprinting de gensen els casos de disomia uniparenteral; afectacióigualment d'homes i dones en la descendència, peròamb un predomini d'un progenitor transmissor; gra-vetat o edat de començament de la malaltia depen-dents del sexe del pare transmissor; el nombre de fillsmascles i femelles difereix d'allò que s'esperaria en elcas d'una mutació en un gen autosòmic recessiu; dis-cordança en bessons monozigòtics de sexe femení.

La importància d'aquest concepte està començant aser valorada per part dels metges per poder com-prendre el desenvolupament humà i com un noumecanisme de malaltia genètica. Amb ell hi tenen aveure moltes malalties genètiques, incloent-hi cän-cers familiars, síndromes per microdelecions cro-mosòmiques com la síndrome de Prader-VVilli i la sín-drome d'Angelman, i una serie d'entitats, com aragliomes, NFI i síndrome de Beckwith-VViedemann.Moltes d'aquestes malalties apareixen en la des-cendència quan s'hereten per un determinat proge-nitor (pare o mare) (Taula II). Un exemple típic és elcas de les síndromes de Prader Willi i d'Angelman.

Síndromes de Prader- Willi i d'Angelman

La síndrome de Prader-VVilli es caracteritza perhipotònia muscular, dificultats en l'alimentaciódurant la primera infància, retard en el desenvolu-pament ponderal, hipertágia d'inici als 2 anys d'edat

TAULA IIlmprinting i malaltia genética

SíndromeLocalització

cromosómicaOrigen

parenteral

Síndromes ben definidesS. Prader-WilliS. d'Angelman

15q11-q1315q11-q13

PaternMatern

S. Beckwith-Wiedemann 11p15.5 Matern

Disomies uniparenteralsDiabetis rn transitòria 6 PaternRetard creixement 7 MaternRM i dismorfisme 14 PaternTalla baixa 14 MaternCIR/Avortament 16 MaternFalla embrion. precoç 21 Matern

Mutacions dinàmiquesS. frágil X Xq27.3 MaternCorea de Huntington(forma juvenil)

4p16.3 Patern

Distrófia miotónica 19q13.3 Matern(Forma congènita)Atexia espinocerebeflosa 6p24 Patern

Diferències d'origen enla transmissióDMID IDDM2: 11p15.5 PaternTumor glämic familiar 11q23-qter PaternNF1 17q11.2 MaternNF2 22q11.2-q13.1 MaternAtópia 11q13 MaternAlbright 20q13.11 MaternNarcolepsia 6 MaternHipertermia maligna 19 MaternPoliquistosi renal 16/2 Matern/paternConvulsions - MaternPsoriasi - PaternEsclerosi tuberosa MaternAlzheimer - PaternS. Goldenhar - MaternS. Adams-Oliver - MaternDefecte del tub neural - MaternCardiopatia congènita - MaternOvari poliquístic - MaternEstenosi pulmonar - Patern

CáncerTumor de VVilms 11p13, 11p15.5, 16q -Rabdomiosarcoma 11p15.5 -Hepatoblastoma 11p15.5 -Retinoblastoma bilateral 13q14.1-q14.2 -Osteosarcoma 13q14.1-q14.2 -MEN tipus 2B 10q11.2 -Neuroblastoma 1p36 -LMC 9q34-qter, 22 cen-q11 -LMA 7q31-q36 -

RM: Retard mental; MEN: Neoplàsia i endocrinopatia múltiple;[MC: leucemia mieloide crònica; [MA: Leucemia mieloide aguda

seguida d'una marcada obesitat, talla baixa, hipo-gonadisme i un aspecte facial típic.

La síndrome d'Angelman es caracteritza per unretard mental greu, absència gairebé total del Ilen-guatge, convulsions, atáxia, hiperactivitat, moví-

281

Pediatr Catalana 1996; 56

ments bruscos d'extremitats, prognatisme, micro-cefälia, hipopigmentació i atacs de riure continu ialteracions típiques de l'EEG.

La síndrome de Prader Willi es deu a una deleció delcromosoma 15q11-13 d'origen patern, en un 70%dels casos, o bé a una disomia uniparental materna,en un 29% dels casos, amb absència del segmentcromosómic patern 15q11-13 i un 1% dels casos auna mutació per imprinting.

La síndrome d'Angelman també s'associa a unadeleció del cromosoma 15q11-13 d'origen maternen un 50-75% dels casos, o a una disomia uniparen-tal d'origen patern en un 1-10% dels casos, i en mésdel 25% dels casos a d'altres causes.

La confirmació del diagnòstic clínic es fa per mitjà deles tècniques d'alta resolució, d'hibridació «in situ»amb sondes de la regió crítica 15q11-q13, anàlisi delsmicrosatél . lits localitzats a l'esmentada regió ambtècniques de la PCR, i, finalment, per estudis demetilació amb la sonda PVV71. Recentment s'ha des-crit el gen SNRPN (small nucleolar ribonucleoproteinpolypeptide N) com un possible gen candidat de lasíndrome de Prader-Willi.

Síndrome de Beckwith-Wiedeman.

Es caracteritza per una presentació variable, però elsseus símptomes cardinals inclouen: macroglóssia(gegantisme pre i postnatal), defectes de la paretabdominal (hèrnia umbilical, omfalocele), anomaliesde les orelles (solcs, clots), anormalitats renals (hidro-nefrosi, nefromegälia), nevus flameus facial, hemihi-pertrófia, hipoglucémia. D'altres característiquesmenys freqüents són els tumors embrionaris: tumorde Wilms, rabdomiosarcoma, hepatoblastoma.

La majoria dels casos de síndrome de Beckvvith-VViedemann tenen lloc esporàdicament i sense ano-malies cromosórniques. Un percentatge petit decasos (< 20%) presenten anomalies cromosómiques(DUP o rarament trisomia amb dos segments cro-mosómics 11p paterns i un de matern i que sovintafecten la regió 11p15.5 on es mapa el grup génicIGF2-H19.

Sembla que la dosi doble d'IGF2 (cosa que s'esdevin-dria amb la DUP paterna) pot ser en part responsablede la síndrome. Així, per exemple, cél . lules depacients amb la síndrome de Beckwith-Wiedemann iamb dos cromosomes 11p normals, un del pare i unaltre de la mare, poden mostrar bial•lelisme d'IGF2 isuggerir que la inactivació de l'IGF2 matern no ha tin-gut lloc adequadament (per defecte en l'imprinting).

Hi ha casos familiars en els quals la transmissió, engeneral, és per línia materna.

Malalties per expansió de tripletsrepetitsSón canvis en el nombre de repeticions d'unaseqüència curta de DNA (triplets) repetitiva ipolimärfica, de forma que se supera el polimor-fisme i s'afecta l'expressió normal del gen, bo idonant lloc a manifestacions clíniques, per exem-ple a la síndrome del cromosoma X fràgil o ladistrófia miotónica. El pas de generacions succes-sives augmenta el nombre de repeticions, la qualcosa explicaría el fenomen de l'anticipació.

L'expansió de repeticions de trinucleátids (triplets)constitueix un nou tipus de mutació, anomenatdinàmica o expansiva, que mostra propietats genèti-ques no mendelianes. Probablement constitueix elmecanisme genètic més comú dels trastorns neuro-degeneratius hereditaris.

L'expansió dels triplets s'assócia a l'anticipació: lagravetat tendeix a augmentar de generació engeneració. Aquest efecte és degut al fet que unaregió expandida és sovint genèticament inestable iamb tendència a un següent expansió en les cèl•lulesd'un descendent.

Hi ha dos tipus de triplets:

1. Tipus no-neurodegeneratiu (CGC, GCC i CTC): lesexpansions es transcriuen a la regió no codificantde l'ARNm.

2. Tipus neurodegeneratiu (CAG): es transcriu eng I uta m ina.

S'han descrit 10 malalties associades amb mutacionsdinàmiques o expansives i que podem agrupar entres grups: síndrome del cromosoma X frágil, tras-torns neurodegeneratius i distrófia miotónica.Recentment s'ha descrit un altre tipus de mutació enl'atäxia de Friedreich, consistent en una expansió detriplets GAA.

Síndrome X frágilLa síndrome X frágil associada amb retard mentalconstitueix un trastorn molt freqüent. La mutació delfràgil X és una amplificació d'una repetició de trinu-cleätid (CGG) inestable i del gen FMR1 que compor-ta una absència , o una disminució de l'expressió delgen. Els individus normals tenen uns 60 triplets, men-tre que els portadors d'una premutació en tenen de60 a 200, i els individus afectats més de 200.

S'han descrit 3 punts fràgils (FRAXA, FRAXE, FRAXF)deguts a expansions extenses del repeat CCG, mésde 200 triplets. D'aquests, el FRAXA està associat ala síndrome del cromosoma X fràgil; el FRAXE dónalloc a retard mental, però sense les característiquesclíniques de la síndrome X fràgil. Els restants, obé donen un fenotip Ileu, o bé cursen sense captrastorn.

282

Pediatr Catalana 1996; 56

Trastorns neurodegeneratius

El segon grup de mutacions dinàmiques està consti-tuït per 6 trastorns neurodegeneratius: HD (corea deHuntington); SBMA (atròfia muscular espinal i bul-bar Migada a X); SCAI (atròfia espinocerebellosatipus 1); DRPLA (atròfia dentorubrocalidoluisiana) iMJD (malaltia Machado-Joseph), produïts per ampli-ficació del repeat CAG. La inestabilitat dels tripletsés limitada, raó per la qual el nombre de triplets maino passa de 150. Això probablement explica el per-que l'anticipació d'aquests trastorns és més aviatlimitada.

DistrOfia miotOnica

El tercer grup esta representat per la distrófiamiotónica (DM). La inestabilitat i l'anticipació estanmés marcades en la DM. El triplet CTG (o CAG) estàmolt amplificat: els pacients amb DM poden presen-tar fins a més de 3.000 repeats. Els individus normalstenen <30 còpies del repeat CTG; els individus afec-tats de DM varien de 50 a > 2.000.

En general s'observen mides grans (1.5-6.0 Kb) enpacients amb DM congénita.

Bibliografia/ Antic J, Carballo JM. Genètica Molecular i Pediatria

(I): Conceptes bàsics i aplicacions diagnóstiques.Pediatr Cat 1996; 56: 215-223.

2 Chamberlain S. Friedreich's in relief. Nature Genet1996; 12: 344-345.

3 Deal ChL. Parental genomic imprinting. Curr OpinPediatr 1995; 7: 445-458.

4 Engel E. La disomie uniparentale: revue des causeset conséquences en clinique humaine. Ann Genet1995; 38: 113-136.

5 O'Donell DM, Zoghbi HY. Trinucleotide repeatdisorders in pediatrics. Curr Opin Pediatr 1995; 7:715-721.

283