I I Curso Nacional de Actualización en Neumología Pediátrica

I I Curso Nacional de Actualizaciónen Neumología Pediátrica

Libro II curso 31/1/05 17:26 P gina 01

Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse otransmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, graba-ción magnética o cualquier almacenamiento de información y sistema de recuperación, sin elprevio permiso escrito del editor.

© 2005 ErgonC/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid)

ISBN: 84-8473- Depósito Legal: M- -2005


Cobos Barroso, NicolásUnidad de Neumología Pediátricay Fibrosis Quística.Hospital Universitario Vall d’Hebron.Barcelona

Escribano Montaner, AmparoUnidad de Neumología InfantilHospital Clínico Universitario deValencia. Valencia

García Hernández, GloriaSección de Neumología y AlergiaPediátricas. Hospital UniversitarioDoce de Octubre. Madrid

González Pérez-Yarza, EduardoUnidad de Neumología Infantil.Servicio de PediatríaHospital Donostia. San Sebastián

Liñán Cortés, SantosUnidad de Neumología Pediátrica yFibrosis Quística. Hospital UniversitarioMaterno Infantil.Vall d’Hebron.Barcelona

Navarro Merino, MartínSección de Neumología Infantil.Unidad de Fibrosis Quística. HospitalUniversitario Virgen Macarena. Sevilla

Oliva Hernández, ConcepciónUnidad de Neumología Infantil.Hospital Universitario Nuestra Señorade Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

Pérez Frías, JavierHospital Regional Carlos Haya.Hospital Materno Infantil Cátedra yDepartamento de Pediatría. Sección deNeumología Infantil. Málaga

Sirvent Gómez, Josep Unidad de Neumología y AlergiaPediátricas. Hospital Materno-Infantil.Conplexo Universitario “Juan Canalejo”.A Coruña

Villa Asensi, José RamónSección de Neumología. HospitalInfantil Universitario Niño Jesús.Madrid

Autores


Neumonía adquirida en la comunidad. Complicaciones yproblemas en la práctica diaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1J. Pérez Frías, Mª Á. Tejero, A. Madrid, Mª M. Serrano

Neumonías recurrentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15G. García Hernández, A. Martínez Gimeno

Novedades en tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23C. Oliva Hernández, A. Callejón Callejón, C. L. Marrero Pérez

Infección viral y sibilancias recurrentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45M. Navarro Merino, M. Haro Gómez, G. Pérez Pérez, M. Romero Pérez

Cómo se diagnostica el asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67J. R. Villa Asensi, M. I. González Álvarez

Tratamiento del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83S. Liñán Cortés, A. Moreno Galdó, S. Gartner

Control del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101N. Cobos Barroso, A. Moreno Galdó, S. Gartner

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111E. G. Pérez-Yarza, A. Bordoy, U. Astigarraga, N. Crespo

Malformaciones broncopulmonares congénitas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141S. Liñán, A. Moreno, G.Vizmanos

Displasia broncopulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159G.García Hernández, C. Luna Paredes

Índice


Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante . . . . . . . . . 169E. G. Pérez-Yarza, O. Sardón, I. Olaciregui, M. Estévez

Hipertensión Pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193J. Sirvent Gómez

Fibrobroncoscopia en pediatría . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211A. Escribano Montaner

Fibrosis Quística . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223N. Cobos Barroso, S. Gartner, A. Moreno Galdó

Lo que no es medicina ... ¿o sí? Otra visión de El Escorial (I): El Cesar Carlos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239J. Pérez-Frías


La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una infección común

y potencialmente grave que afecta a los pacientes infantiles de todo el globo;

sus aspectos clínicos y sus repercusiones son totalmente diferentes a los del

adulto. La incidencia anual para menores de 5 años es de 34 a 40 casos por

1.000 en Europa y Estados Unidos más alta que en cualquier otra etapa de

la vida y sigue aumentando. Si se consideran países en vías de desarrollo, este

proceso no sólo es más frecuente y más grave, sino el proceso tradicional-

mente responsable de la mayoría de muertes en la infancia.

A efectos didácticos definiremos neumonía como aquel episodio caracte-

rizado por fiebre, síntomas respiratorios agudos o ambos, más la evidencia de

infiltrados parenquimatosos en la radiografía de tórax. Numerosos microor-

ganismos son capaces de causar neumonía en niños y hacen difícil su diag-

nóstico etiológico. A pesar de definirse el proceso por parámetros clínicos, está

aceptada la conveniencia y utilidad de la confirmación radiológica.

Se revisan en este trabajo distintos protocolos y guías sobre el proceso neu-

mónico en la infancia y valorando que el manejo correcto de la NAC en la edad

pediátrica requiere el análisis de varios puntos que se discuten en nuestro

trabajo: a) cuándo tratar con antibióticos, con cuál y por qué vía; b) dura-

ción del tratamiento; c) qué hacer ante los fallos terapéuticos; y d) criterios

de ingreso hospitalario y en UCIP.

Neumonía adquirida en lacomunidad. Complicaciones yproblemas en la práctica diaria

J. Pérez Frías, Mª A. Tejero, A. Madrid, Mª M. Serrano

Hospital Regional Carlos Haya. Hospital Materno Infantil. Cátedra y Departamento de Pediatría. Sección de Neumología Infantil,

Málaga.

RESUMEN


INTRODUCCIÓN

La neumonía adquirida en la comu-

nidad (NAC) es una infección común y po-

tencialmente grave que afecta a los pa-

cientes infantiles de todo el globo; sus as-

pectos clínicos y sus repercusiones son to-

talmente diferentes con respecto al adulto,

y esto tiene que comprenderse bien por par-

te del médico a cargo de su diagnostico y

tratamiento(1). La incidencia anual para me-

nores de 5 años es de 34 a 40 casos por

1.000 en Europa y Estados Unidos más alta

que en cualquier otra etapa de la vida, ex-

cepto en mayores de 75 u 80 años(2). Y si-

gue aumentando, incluso en países desa-

rrollados, como Suecia según atestiguan es-

tudios retrospectivos con estadísticas fia-

bles, especialmente en niños menores de

un año(3). Si se consideran países en vías de

desarrollo este proceso no sólo es más fre-

cuente y más grave, sino el proceso tradi-

cionalmente responsable de la mayoría de

muertes en la infancia.

El concepto de neumonía es variable;

para algunos autores se requiere única-

mente la presencia de infiltrados radioló-

gicos demostrables en la radiografía torá-

cica, mientras que para otros basta con la

presencia de ciertos síntomas o signos res-

piratorios. La Organización Mundial de la

Salud (OMS) definió, hace veinticinco

años(4), el concepto de neumonía basán-

dose únicamente en signos clínicos obte-

nidos por inspección visual más la fre-

cuencia respiratoria. Este tipo de definición

supone un problema, especialmente en el

caso de lactantes, debido a que la bron-

quiolitis y la neumonía son comunes en

este grupo de edad y las características de

ambas enfermedades se superponen con

frecuencia. Muchos de los estudios, espe-

cialmente aquellos llevados a cabo en paí-

ses en vías de desarrollo, aplican el térmi-

no infección aguda de vías respiratorias in-

feriores sin poder hacer ninguna diferen-

ciación entre neumonía o bronquiolitis.

En nuestro caso nos parece más ade-

cuado definir neumonía como aquel epi-

sodio caracterizado por fiebre, síntomas res-

piratorios agudos o ambos, más la eviden-

cia de infiltrados parenquimatosos en la ra-

diografía de tórax. Incluso aplicando estos

criterios, es probable el sobrediagnóstico

de neumonía en los niños, especialmente

en los menores, como lo demuestran es-

tudios en países de nuestro entorno(5).

CAUSAS

Un numeroso grupo de microorganis-

mos son capaces de causar neumonía en

niños según recogemos en las tablas I y

II y hacen difícil su diagnóstico etiológi-

co. Rara vez acudimos a la muestra direc-

ta del tejido pulmonar, y la obtención de

muestras de esputo que represente las se-

creciones de la vía aérea inferior es difícil

de obtener en niños. Además, al igual que

en los adultos, el cultivo de secreciones de

la vía aérea superior no es útil dado que la

flora normal en esta zona incluye las bac-

terias comúnmente responsables del pro-

ceso neumónico.

Numerosas publicaciones durante las

décadas de los 60 y 70 en Estados Unidos

y Europa enfatizan la importancia de los

J. Pérez Frías, et al.2


agentes virales como causantes de neu-

monía en los preescolares, y de Mycoplas-

ma pneumoniae en la edad escolar, así

como de Chlamydia trachomatis entre las

dos semanas y los cuatro meses de vida.

De manera similar, el papel de Cytomega-

lovirus, Ureaplasma urealyticum, Pneu-

mocystis carinii y, más recientemente, de

los rinovirus, en lactantes y niños, per-

manece controvertido en vista de la falta

de confirmación bacteriológica en algu-

nos casos y la alta frecuencia de portado-

res sintomáticos o asintomáticos.

El papel de los agentes bacterianos en

las neumonías graves y especialmente en

las asociadas a derrame pleural, ha estado

mejor documentado por métodos de bús-

queda bacteriológica directa - punción pul-

monar - y se ha confirmado la importan-

cia de Streptococcus pneumoniae, Staphylo-

coccus aureus y - antes de la vacunación -

Haemophilus influenzae como los principa-

les agentes causales, apareciendo también

con frecuencia S. pyogenes y gramnegativos.

El papel de las bacterias en neumonías

menos graves es más controvertido, ya que

no existen estudios de confirmación bac-

teriológica directos y se recurre a estudios

antigénicos, PCR (polymerase chain reaction,

reacción en cadena de la polimerasa), an-

ticuerpos o antigenuria siendo cuestiona-

do el rendimiento de todos estos tests aun

aceptando que a mayor número de tests

mayor rendimiento diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

En 1994 se publicó la primera guía de

NAC validada en niños, propuesta por la

Neumonía adquirida en la comunidad 3

TABLA 1. Etiología de NAC en edad pediátrica; estudio de Juvén et al(15) (año 2000).

Edad Virales Bacterianas Mixtas< 2 años 108% 80% 47% 34%2-5 años 84% 58% 56% 33%> 5 años 62% 37% 58% 19%

Total 254% 62% 53% 30%

TABLA 2. Etiología de la NAC en edad pediátrica según edad y gérmenes másfrecuentes; trabajos de Heiskanen-Kosma et al(39) (Helsinki) y Wubbel et al(40) (Dallas).

Streptoc Mycoplasma Chlamidia.Edad Pneumoniae Pneumoniae Pneumoniae Viral

Helsinki 0-4 años 24% 4% 1% 37%Dallas 0-4 años 33% 6% 3% 28%




OMS, la cual basó su diagnóstico en cinco

parámetros clínicos: frecuencia respirato-

ria (más de 50 respiraciones por minuto

en niños menores un año de edad y más

de 40 en niños mayores), retracción del tó-

rax, cianosis, dificultad para alimentarse y

ausencia de sibilancias, destinada a países

con alta tasa de mortalidad por neumonía

especialmente de etiología bacteriana, ni-

vel socioeconómico bajo, difícil acceso a

centros hospitalarios y a medicamentos.

No obstante, en los países desarrollados

está aceptada la conveniencia y utilidad

de la confirmación diagnóstica radiológi-

ca, con la cual se estimará su extensión, se

describirá su patrón radiológico (alveolar

o intersticial) y podrán detectarse posibles

complicaciones. Además, el estudio ra-

diográfico se recomienda por la mayoría

de las guías(6) como importante ayuda a la

hora de planificar o no un tratamiento an-

tibiótico empírico. También el estudio ra-

diológico es importante a la hora de ex-

cluir o sospechar procesos con caracterís-

ticas bien definidas desde ese punto de vis-

ta, como son la tuberculosis y la infección

por Pneumocystis carinii(7).

La aproximación diagnóstica al proce-

so neumónico(8) consta de dos fases, una

primera de evaluación clínica, radiológica

y analítica para establecer el diagnóstico

de enfermedad y una segunda de evalua-

ción microbiológica para determinar el

diagnóstico etiológico.

Clásicamente se han descrito dos for-

mas clínicas de neumonía: la típica (fie-

bre, escalofríos, dolor costal y tos produc-

tiva) referida principalmente a la etiología

neumocócica y la atípica (comienzo gra-

dual, tos no productiva, cefalea, malestar

general, etc.) causada preferentemente por

virus o agentes intracelulares. Esta distin-

ción es aplicable a niños mayores y ado-

lescentes, pero en neonatos y lactantes se

hace más difícil la diferenciación, y en la

práctica estos patrones pueden ser origi-

nados por distintos microorganismos.

Las neumonías bacterianas típicas sue-

len presentar leucocitosis con desviación

izquierda y proteína C reactiva superior a

50 mg/L. Las neumonías atípicas suelen

cursar con linfocitosis y con menor eleva-

ción de proteína C reactiva. La presencia

de anemia hemolítica puede ser sugesti-

va de infección por Mycoplasma pneumo-

niae, y el hallazgo de alteraciones bioquí-

micas es también más frecuente en las neu-

monías atípicas.

El patrón radiológico alveolar, atribui-

ble generalmente a neumonía bacteriana,

se caracteriza por consolidación lobar,

broncograma aéreo y, a veces, efusión pleu-

ral. El patrón viral presenta hiperinsufla-

ción, infiltrados peribronquiales, atelecta-

sias y adenopatías hiliares. Diversos estu-

dios(9) han intentado correlacionar estos

patrones radiológicos y otros exámenes de

laboratorios complementarios, como la

VSG, PCR y el recuento de leucocitos, con

etiologías determinadas, concluyendo que

la etiología bacteriana es más frecuente en

pacientes con infiltrados alveolares espe-

cíficamente lobares en la radiografía de tó-

rax, que los infiltrados intersticiales se ven

en neumonías virales y bacterianas y que

los exámenes complementarios no apor-

tan mucho al diagnóstico etiológico, a ex-

cepción de la PCR(10).



La detección de un agente etiológico

causal de la infección, de modo que nos

permita un tratamiento específico, es el

objetivo del laboratorio microbiológico. El

diagnóstico etiológico de seguridad sólo

se puede establecer mediante el aislamiento

de un microorganismo patógeno en un lí-

quido estéril (sangre y líquido pleural). Des-

graciadamente el test ideal para la mayo-

ría de los patógenos no existe todavía. Las

actuales investigaciones que incluyen tin-

ción de Gram y cultivos en esputo, sangre

y líquido pleural, serología, detección an-

tigénica y métodos de amplificación del

ADN, sólo permiten obtener un diagnós-

tico etiológico de probabilidad.

Tinciones y cultivos de muestras

biológicas

Con un apropiado manejo y cuidado-

sa obtención de la muestra, el aislamien-

to, cuando se da, de un germen predomi-

nante en esputo sigue teniendo valor como

guía de un tratamiento antibiótico, y nos

permite en muchos casos pasar a mono-

terapia orientada tras cualquiera que sea

el tratamiento empírico inicial(11).

El hemocultivo, si bien es raramente

positivo (5-16%)(12), se considera obliga-

torio en pacientes hospitalizados antes de

establecer una terapia antibiótica, ya que

su positividad se considera clásicamente

el patrón de oro para establecer un defi-

nitivo diagnóstico bacteriológico y de gran

ayuda como factor pronóstico(13).

Antígeno urinario

Especialmente críticos se muestran los

estudios recientes sobre la utilidad de la

detección del antígeno neumocócico en

orina, al cual no se le da ya casi ningún va-

lor, máxime si el niño es pequeño, ya que

el antígeno urinario también se detecta en

portadores; si bien su sensibilidad se acer-

ca al 100% -orina concentrada - su espe-

cificidad no supera el 12%, lo cual hace el

test inaceptable para el diagnóstico de la

neumonía neumocócica en niños(14).

TRATAMIENTO

Debido a la dificultad para diferenciar

la etiología de las neumonías, muchas guí-

as recomiendan el uso empírico de anti-

microbianos en aquellos pacientes que no

es posible vigilar cercanamente, siendo

la excepción la neumonía del lactante in-

gresado con un cuadro clínico claramen-

te vírico. Se recomienda que la decisión

del tratamiento se base en algoritmos que

comienzan con la edad del niño, la clíni-

ca, factores epidemiológicos y finalmente

la imagen radiológica.

Teniendo presente que el agente etio-

lógico bacteriano más frecuente desde los

tres meses de edad es S. pneumoniae, y que

su resistencia a la penicilina así como tam-

bién a macrólidos en el concierto mundial

y específicamente en nuestro país es alto,

el tratamiento empírico debe tener en

cuenta esta consideración.

La cuestión práctica a la que habitual-

mente nos enfrentamos es la de diferen-

ciar la etiología vírica o bacteriana de la

NAC. La edad, las vacunas recibidas (gri-

pe, Hib, neumocócica no conjugada y/o

conjugada), las manifestaciones clínicas,



radiológicas y algunos datos de laborato-

rio, orientan la respuesta a esa cuestión,

interesante para iniciar un tratamiento em-

pírico adecuado. El estudio de Juvén et al

(año 2000)(15), demostró coexistencia de

patógenos en un 40% de casos; en un 30%

se trataba de una coinfección vírica y bac-

teriana (normalmente la primera predis-

pone a la segunda), siendo la combinación

S. pneumoniae y VRS la más frecuente.

Siguiendo el protocolo elaborado en

nuestro centro(16), el manejo terapéutico

de la NAC en la edad pediátrica requiere

el análisis de varios puntos: a) cuándo tra-

tar con antibióticos, con cuál y por qué

vía; b) duración del tratamiento; c) qué ha-

cer ante los fallos terapéuticos; y d) crite-

rios de ingreso hospitalario y en UCIP.

¿Cuándo tratar con antibióticos?

En el momento actual continúa sien-

do difícil diferenciar las neumonías vira-

les de las bacterianas(17). El recuento de leu-

cocitos y la velocidad de sedimentación

no las distingue entre sí. El valor de la pro-

teína C reactiva posee una sensibilidad

muy baja para tener utilidad clínica. La

mayoría de niños con condensación alve-

olar en la radiografía de tórax presenta una

infección bacteriana, pero los infiltrados

intersticiales se observan, tanto en las neu-

monías virales, como en las bacterianas.

Ya que es imposible excluir la presencia de

infección bacteriana con criterios clínicos,

radiológicos y analíticos, algunos expertos

opinan que todos los niños diagnostica-

dos de neumonía deben recibir antibióti-

cos, pero no así otros, como la guía de la

Sociedad Torácica Británica(18) que indica

que los niños pequeños con síntomas le-

ves de infección del tracto respiratorio in-

ferior no necesitan ser tratados con anti-

bióticos.

El tratamiento antimicrobiano suele ser

un tratamiento empírico, ya que no es ha-

bitual contar, con la antelación suficien-

te, con un diagnóstico etiológico que nos

permita establecer un tratamiento basado

en él. Debemos valorar para su instaura-

ción la edad del paciente, el entorno epi-

demiológico, la apariencia radiográfica, las

vacunas recibidas, ya que la vacunación

frente a Haemophilus influenzae elimina vir-

tualmente esta posibilidad causal, y la gra-

vedad del paciente(19).

La situación de la sensibilidad de los

patógenos respiratorios en España se co-

noce gracias a los estudios SAUCE (Sensi-

bilidad de los Antimicrobianos Utilizados

en la Comunidad en España) realizados en

dos períodos: SAUCE I (1996-1997, en 14

áreas geográficas) y SAUCE II (1998-1999,

en 17 áreas geográficas)(20,21), y en él nos

basamos para hacer las siguientes pro-

puestas.

La amoxicilina oral a dosis de 80-100

mg/kg/día es la opción preferida actual-

mente para el tratamiento ambulatorio de

la NAC típica en cualquier edad con efec-

tividad igual a la de la penicilina paren-

teral, incluso en niños pequeños por en-

cima del tercer mes de vida(22). La admi-

nistración en dos o tres dosis fractas pare-

ce tener la misma efectividad, por lo que

quizá es hora de modificar nuestras ideas

al respecto(23).

Aquellos niños con neumonía neu-

mocócica sospechada o confirmada que



precisen ingreso hospitalario, serán sub-

sidiarios de antibioterapia parenteral. Si-

guiendo el mismo razonamiento previo

para la elección del antibiótico oral, dado

que no está comercializada la amoxicili-

na para administración por vía parente-

ral, el antibiótico de primera línea en es-

tas situaciones debería ser la ampicilina

por vía intravenosa, a dosis altas (200

mg/kg/día). Otra opción a considerar se-

ría amoxicilina-clavulánico i.v., aunque

como hemos dicho las resistencias no son

por inhibición de las betalactamasas y,

además, tiene un mayor coste. Las cefa-

losporinas de tercera generación (como

cefotaxima y ceftriaxona) se reservarán

para los fallos terapéuticos con ampicili-

na o ante la presencia de neumonías com-

plicadas con derrame(24). En cualquier caso

y para simplificar el tema vamos a consi-

derar el tratamiento antibiótico de elec-

ción según grupos de edad, excluyendo a

neonatos.

Pacientes entre 4 semanas y 3 meses

de edad

Dada su corta edad, debe realizarse in-

greso hospitalario en todas las ocasiones.

El tratamiento propuesto en nuestro pro-

tocolo es ampicilina más cefotaxima i.v. a

150 mg/kg/día para ambas, y en los casos

de sospecha de Staphylococcus aureus se uti-

lizará cloxacilina como primera elección

o vancomicina. No existen datos contra-

rios en otras publicaciones consultadas.

Los lactantes de uno a 3 meses de edad

pueden presentar un cuadro clínico ca-

racterístico con ausencia de fiebre y pre-

sencia de tos, taquipnea, dificultad respi-

ratoria progresiva e infiltrados pulmona-

res bilaterales difusos. Este cuadro se ha

denominado “síndrome de neumonitis afe-

bril”. Los patógenos más habituales son

Chlamydia trachomatis y los virus respira-

torios, y debe incluirse en el diagnóstico

diferencial también Ureaplasma urealyti-

cum y Bordetella pertussis(25). Por este moti-

vo, en los lactantes afebriles con neumo-

nitis se recomienda la administración de

eritromicina o claritromicina.

Pacientes entre 3 meses y 4 años de

edad

Streptococcus pneumoniae es la causa más

frecuente de neumonía bacteriana en este

grupo de edad. En los pacientes ambula-

torios, el tratamiento de elección es amo-

xicilina oral a dosis elevadas (80-100

mg/kg/día). Las posibles alternativas son

amoxicilina-ácido clavulánico o una cefa-

losporina oral de segunda o tercera gene-

ración. Si las características clínicas sugie-

ren una neumonía atípica, a partir de los

3 años de edad cabe utilizar también un

macrólido.

En niños hospitalizados podemos uti-

lizar los mismos fármacos, pero por vía in-

travenosa (ampicilina, 200 mg/kg/día;

amoxicilina-ácido clavulánico, 100-150

mg/kg/día); o una cefalosporina de terce-

ra generación si existe mala evolución clí-

nica (ceftriaxona 100 mg/kg/día; cefota-

xima, 200 mg/kg/día). Se debe asociar eri-

tromicina o claritromicina intravenosa a

partir de los 3 años de edad en caso de sos-

pechar neumonía atípica.

Existe tambien acuerdo general en este

apartado.



Mayores de 4 años de edad

La mayoría de las guías que hemos

mencionado incluyen como tratamiento

de elección, en los niños mayores de 4

años que no precisan hospitalización, los

macrólidos (eritromicina, claritromicina

y azitromicina), dada la elevada frecuen-

cia de Mycoplasma pneumoniae y Chlamy-

dia pneumoniae en este grupo de edad, y

la teórica efectividad de estos antibióticos

para el tratamiento del S. pneumoniae. Sin

embargo, el aumento de la prevalencia de

resistencia a los macrólidos del S. pneu-

moniae en nuestro país obliga a replante-

ar el papel de este grupo de antimicro-

bianos en el tratamiento de la infección

respiratoria debida a este microorganis-

mo, de forma que, al existir una alta pre-

valencia de resistencia, los macrólidos no

deben utilizarse en el tratamiento empí-

rico de las infecciones respiratorias de su-

puesta etiología neumocócica en nuestro

medio. Así, podríamos establecer la si-

guiente recomendación en este grupo de

edad:

- Pacientes con criterios de neumonía tí-

pica (fiebre elevada, escalofríos, dolor

pleurítico, tos productiva, condensa-

ción lobar): amoxicilina oral (80-100

mg/ kg/día, hasta un máximo de 1 g/8

h). Como segunda elección, en lugar

de amoxicilina podemos utilizar amo-

xicilina-ácido clavulánico a las mismas

dosis o una cefalosporina de segunda

o tercera generación (cefpodoxima a

10 mg/kg/día).

- Criterios de neumonía atípica (inicio

gradual, síntomas de cefalea y males-

tar general, tos no productiva, febrícu-

la, ausencia de consolidación lobar, au-

sencia de leucocitosis y neutrofilia): eri-

tromicina, claritromicina o azitromi-

cina por vía oral.

- Neumonía no bien clasificada: en mu-

chas ocasiones en la clínica existe una

superposición entre la presentación clí-

nica producida por los diferentes mi-

croorganismos y no es posible dife-

renciar la neumonía producida por M.

pneumoniae de la causada por otros mi-

croorganismos. En esta situación pue-

de ser adecuada la asociación de amo-

xicilina y azitromicina o claritromici-

na por vía oral, como indican algunos

autores.

Cuando la gravedad indique la necesi-

dad de hospitalización, podemos utilizar

betalactámicos o una combinación de un

betalactámico y un macrólido por vía i.v..

En pacientes con mala evolución o críti-

camente enfermos esta combinación es

obligatoria, y se emplearán cefotaxima o

ceftriaxona asociados a eritromicina o cla-

ritromicina intravenosas. En niños hospi-

talizados y con buena evolución puede ser

aceptada la combinación de cefotaxima,

ceftriaxona o amoxicilina-clavulánico in-

travenosas asociadas a azitromicina o cla-

ritromicina oral si el paciente presenta una

buena tolerancia.

Es en este punto donde surgen las ma-

yores discrepancias y donde la asociación

de betalactámicos y macrólidos no está re-

cogida por nuestro protocolo como de pri-

mera elección en pacientes hospitalizados,

como sí lo está en otros. (Moreno A., Li-

ñán S. Neumonías. Orientación terapéu-

tica. An Pediatr Cont 2003).



¿Duración?

La respuesta suele ser rápida si el agen-

te bacteriano es sensible al antibiótico em-

pleado. Ante una NAC típica suelen ser su-

ficientes 7-10 días de antibiótico oral,

mientras que en la NAC por Mycoplasma

o Chlamydia prolongaremos el tratamien-

to hasta los 10-14 días, y 21 días en las in-

fecciones por Staphylococcus aureus. En los

niños ingresados se debe mantener el tra-

tamiento intravenoso durante, al menos

24-48 horas después de remitir la fiebre.

Después se mantendrá por vía oral hasta

completar unos 7-10 días(26).

Probablemente la duración del trata-

miento antibiótico está sobrevalorada

como lo ponen de manifiesto estudios re-

alizados en áreas del tercer mundo y en

neumonías no graves, en los que se con-

cluye que, el tratamiento con amoxicilina

durante tres días fue tan efectivo como el

mantenido durante cinco, con tasas de cu-

ración del 89,5% y del 89,9% respectiva-

mente(27).

¿Fallo terapéutico? ¿Complicaciones?

En aquellos pacientes en los que se sos-

peche una neumonía bacteriana y se ins-

taure un tratamiento antibiótico, consi-

deraremos fallo terapéutico, siguiendo a la

BTS, la persistencia de fiebre o mal estado

general a las 48 horas de iniciado aquél(28).

Podemos estar ante una antibioterapia no

adecuada (tipo de antibiótico, dosis, pa-

tología previa no valorada adecuadamen-

te, etc…), o ante una complicación, como

derrame pleural paraneumónico (con ca-

racterísticas o no de empiema) o, de for-

ma más rara, un absceso pulmonar. Por

tanto, ante estos casos estaría justificada

la revaluación radiológica y terapéutica.

En los casos de sospecha de cuadro as-

pirativo, puede asociarse clindamicina a la

cefalosporina o emplear amoxicilina-áci-

do clavulánico.

Si la imagen radiológica corresponde a

un absceso pulmonar, el tratamiento pue-

de limitarse a monoterapia con amoxici-

lina-ácido clavulánico.

En los pacientes con fibrosis quística

se deben incluir Staphylococcus aureus y

Pseudomonas aeruginosa como causa de la

neumonía, y en los pacientes inmunode-

primidos se deben considerar también los

microorganismos gramnegativos y los gér-

menes oportunistas.

Derrame pleural paraneumónico

Aproximadamente un 40% de las neu-

monías en niños presentan derrame pleu-

ral. Un 1-2% de ellas se complica con acu-

mulo de material purulento en la cavidad

pleural o empiema(29). La presencia de un

derrame pleural asociado a la neumonía

es siempre una indicación de ingreso hos-

pitalario. Muchos niños tienen derrames

paraneumónicos no complicados, y res-

ponden bien al tratamiento antibiótico

contra los microorganismos más usuales

según la edad del paciente, sin requerir dre-

naje torácico.

Si el derrame es pequeño (menos de 10

mm en la radiografía en decúbito lateral),

no es necesario realizar una toracocente-

sis, y observaremos la evolución con el tra-

tamiento antibiótico. Si el derrame es ma-

yor, está indicado realizar una ecografía to-

rácica y una toracocentesis diagnóstica ini-



cial, en cuyos resultados se basará la acti-

tud a seguir.

La muestra de líquido pleural se tiene

que obtener en condiciones de anaero-

biosis y el análisis bioquímico tiene que

ser rápido, la medición del pH inmediata

y en jeringa heparinizada. En lo relativo a

los diferentes parámetros bioquímicos en

líquido pleural, la LDH y la glucosa son los

parámetros con mayor valor predictivo ne-

gativo y el pH es el parámetro con mayor

valor predictivo positivo(30).

Los criterios para decidir cuando un de-

rrame debe ser drenado por simple tora-

cocentesis y cuando debe hacerse a través

de un drenaje pleural, pueden resumirse en

lo siguiente: toracocentesis diagnóstica: re-

alizarla siempre que exista derrame sufi-

ciente para ello. Toracocentesis evacuado-

ra: como criterio general debe ser evacua-

do todo exudado con gran cantidad de lí-

quido y que provoque síntomas; la excep-

ción puede ser el empiema TBC en el que

es preferible evitar su evacuación, ya que

aumenta el riesgo de sobreinfección bacte-

riana, lo que complica su tratamiento.

Así, será necesario colocar un drenaje

torácico de forma temprana en las si-

guientes situaciones indicativas de derra-

me complicado:

- Presencia de pus en el espacio pleural.

- Tinción de Gram del líquido pleural

positiva.

- Glucosa del líquido pleural < 50 mg/dL.

- pH del líquido pleural < 7 o < de 7,20

según los autores.

- Presencia de bandas o tabiques en el lí-

quido pleural en la ecografía.

El drenaje se debe mantener hasta que

el débito de líquido sea menor de 25-50

mL/día o de 1-1,5 mL/kg/día.

Para algunos autores (no así en nuestro

protocolo), el tratamiento antibiótico em-

pírico inicial de las neumonías con derra-

me pleural complicado incluye la combi-

nación de cefotaxima (200 mg/kg/día) o cef-

triaxona (100 mg/kg/día) con cloxacilina o

clindamicina, o como alternativa la utili-

zación de amoxicilina y ácido clavulánico

(100 mg/kg/día de amoxicilina)(31). Se acon-

seja continuar el tratamiento antibiótico

por vía intravenosa 7-10 días después de ha-

ber cedido la fiebre y el drenaje del líquido,

completándolo a continuación con una o

dos semanas más por vía oral(32,33).

Si en la ecografía se observan tabica-

ciones múltiples complejas, además del dre-

naje torácico, es conveniente la instilación

de fibrinolíticos. Algunos autores reco-

miendan, en este caso, realizar de entrada

una toracoscopia y el desbridamiento de

los tabiques, medida que resultará en una

mejoría más rápida y una menor duración

del ingreso hospitalario(34), aunque no se

han comparado directamente la eficacia de

estos 2 tratamientos en los niños. En cual-

quier caso, se debe valorar la utilidad del

drenaje torácico a las 24 h, período en el

que debe ocurrir una mejoría radiológica y

clínica. Si ésta no se produce en 24-48 h y

no existe un problema mecánico de obs-

trucción del drenaje, se debe considerar

el tratamiento quirúrgico temprano

Secreción inadecuada de hormona

antidiurética

Es casi universal la recomendación de

aumentar la ingesta de líquidos en el cur-



so de las infecciones respiratorias, basa-

da en la necesidad de compensar las pér-

didas insensibles a causa de la fiebre y la

evaporación por el tracto respiratorio, pre-

venir la deshidratación por la disminu-

ción de la ingesta y para reducir la visco-

sidad de las secreciones. No obstante hay

teóricas razones para pensar que el au-

mento de la ingesta hídrica no está exen-

ta de peligros, ya que es conocida la ele-

vación de la hormona antidiurética en ni-

ños y adultos durante el curso de infec-

ciones respiratorias de vías bajas, virales

o bacterianas; quizás producida por estí-

mulo pulmonar directo, debido a la hi-

perinsuflación y/o ocupación alveolar per-

cibida, falsamente como hipovolemia, por

los receptores intratorácicos(35); esto ex-

plicaría la relación directa entre la ex-

tensión de la lesión parenquimatosa pul-

monar y la producción de hormona an-

tidiurética, ya conocida desde hace más

de veinte años(36).

El incremento de fluidos coincidiendo

con el de hormona antidiurética puede, al

menos en teoría, dar lugar a hiponatremia

y sobrecarga hídrica, con la consecuencia

de la posible aparición de clínica acom-

pañante de irritabilidad, confusión, letar-

gia, convulsiones o, en última instancia,

coma hiponatrémico. Quizás la indicación

de restricción hídrica podría ser una for-

ma de prevención más apropiada(37).

CRITERIOS DE INGRESO Y UCIP

De una forma somera y atendiendo a

diversos criterios clínicos, radiograficos u

otros, podemos proponer los siguientes

criterios de ingreso, siempre teniendo en

cuenta las particularidades de cada co-

munidad y cada centro. De manera gene-

ral, y atendiendo a la clínica que presen-

tan, podría estar indicado el ingreso en

aquellos pacientes con afectación del es-

tado general, sépticos o con otros signos

de gravedad evidentes (inestabilidad he-

modinámica, hipoxia, convulsiones aso-

ciadas…), taquipnea (aprox. > 50 rpm en

menores de un año o > 40 rpm en mayo-

res), tiraje y uso de la musculatura acce-

soria, deshidratación, rechazo del alimento

o vómitos frecuentes, riesgo de incum-

plimiento terapéutico, problemática so-

cioeconómica familiar y/o falta de res-

puesta al tratamiento oral tras 48-72 h des-

de su inicio.

Desde el punto de vista radiológico se

pueden considerar como criterios de in-

greso: la afectación multifocal, absceso pul-

monar, neumatocele, derrame pleural, pa-

trón intersticial marcado e imágenes com-

patibles con sospecha de germen no ha-

bitual.

Otro factor a tener en cuenta será la

edad. En pacientes menores de seis o doce

meses suele indicarse el ingreso. También

en aquéllos que presenten una patología

de base, como malnutrición, inmunode-

ficiencias, cardiopatías, fibrosis quística,

etc. que constituyan un mayor riesgo de

complicaciones y/o mala evolución.

Si se considera la posibilidad de ingre-

so en UCIP, han de considerarse la pre-

sencia de dificultad respiratoria grave o

agotamiento a pesar del oxígeno suple-

mentario, hipoxemia (Sat O2 < 90%) a pe-



sar de oxigenoterapia, afectación radio-

logía rápidamente progresiva, derrame

pleural paraneumonico que precise dre-

naje y provoque distrés, neumotórax, des-

compensación de enfermedades crónicas

(cardiopatías, diabetes, etc.), alteraciones

metabólicas acompañantes y/o disminu-

ción del nivel de conciencia.

Seguimiento

En aquellos pacientes que hayan pre-

sentado una evolución favorable con el

tratamiento recibido (desaparición de la

fiebre y los síntomas respiratorios, nor-

malización de los parámetros analíticos

previamente alterados, mejoría en el esta-

do general,…) no siempre va a ser necesa-

rio repetir la radiografía de tórax. Si no sur-

gen complicaciones no es de utilidad re-

petirla tras el cuadro y de hacerlo deberá

hacerse en un plazo no inferior al mes, ya

que controles antes de esta fecha pueden

mostrarnos una imagen residual del pro-

ceso que podría llevarnos a conclusiones

erróneas (disociación clinicorradiológica).

Prevención

El proceso neumónico continúa sien-

do una de las principales causas de mor-

talidad en la infancia, especialmente en

países en vías de desarrollo, pero también

en los del primer mundo. Es evidente que

el progreso en las condiciones de salud y

la mejora en el acceso a sus servicios han

contribuido, de manera considerable, a dis-

minuir su mortalidad; sin embargo, la apa-

rición de nuevos patógenos o la modifi-

cación de la respuesta de los gérmenes a

los tratamientos habituales, son escollos

que siguen apareciendo periódicamente

en la lucha contra esta enfermedad.

Entre los progresos que podíamos consi-

derar como probados por los EC aleatoriza-

dos destaca la eficacia de la vacunación uni-

versal contra el Haemophilus influenzae tipo

b (Hib) y las vacunas multivalentes conju-

gadas antineumocócicas, efectivas contra la

neumonía, meningitis y sepsis causadas por

estos gérmenes. Los problemas derivados de

su costo y la consecución de programas efec-

tivos son tareas todavía no completadas(38).

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J. Pérez Frías, et al.


El niño con neumonías de repetición constituye un motivo de consulta no

infrecuente para el especialista. Se define como neumonía recurrente la pre-

sencia de dos episodios de neumonía en un año o tres en cualquier momento

de la vida, habiéndose producido la resolución radiológica en los intervalos;

en caso contrario, se habla de neumonía persistente. La historia clínica y ra-

diología previa ayudarán a confirmar estos extremos y orientarán las pruebas

complementarias a realizar. El asma y la aspiración recurrente, bien por tras-

tornos de la deglución o por reflujo gastroesofágico, son las causas más fre-

cuentes de estos procesos, pero habrá que descartar otros, como la aspiración

de un cuerpo extraño, inmunodeficiencias, fibrosis quística, síndrome del ci-

lio inmóvil, malformaciones del aparato respiratorio, presencia de vasos abe-

rrantes o tumores endobronquiales.

Neumonías recurrentes

G. García Hernández, A. Martínez Gimeno

Sección de Neumología y Alergia Pediátricas. HospitalUniversitario Doce de Octubre. Madrid

RESUMEN


16

INTRODUCCIÓN

La neumonía es un cuadro frecuente en

la infancia. En los países desarrollados su in-

cidencia anual se cifra en 30-45 casos por

1.000 niños menores de 5 años y 16-22 ca-

sos en mayores de esa edad(1). Algunos de es-

tos pacientes van a presentar episodios re-

petidos de neumonía, que precisarán estu-

dios posteriores para determinar su causa.

Se define como neumonía recurrente

la presencia de dos episodios de neumo-

nía en un año o tres en cualquier mo-

mento de la vida, habiéndose objetivado

la resolución radiográfica en los interva-

los, mientras que se reserva el término de

neumonía persistente o no resuelta a aqué-

lla en la que no se normaliza la imagen ra-

diológica en ningún momento(2). En este

artículo hablaremos de ambas, pues en bas-

tantes ocasiones se desconoce o se plan-

tean dudas sobre si se produjo o no la re-

solución del episodio neumónico.Existen pocos trabajos que indiquen la

frecuencia real de estos procesos. Además,muchos de ellos están sesgados por referir-se a pacientes ingresados(3), con algún tipode inmunodeficia(4) o pertenecientes a paí-ses de ámbito distinto al nuestro(5,6), por loque es difícil determinar su incidencia realen la población general. En estudios reali-zados con niños ingresados por neumoníase ha visto que entre el 8 y el 9% de elloscumplía criterios de neumonía recurrente(3,7).

ENFOQUE DIAGNÓSTICO

El estudio de un paciente de este tipo

se inicia realizando una buena historia clí-

nica y verificando que cumple los criterios

antes señalados. Además, es muy aconse-

jable disponer de todas las imágenes ra-

diológicas de los procesos. Con todo ello

podremos orientar el caso y determinar que

pruebas complementarias vamos ha reali-

zar. Este esquema permite llegar a deter-

minar la causa en el 80-95% de los casos(7,8).

En la anamnesis preguntaremos por los

síntomas que condujeron a la realización

de la radiografía de tórax, tratamientos re-

cibidos y evolución posterior. No es infre-

cuente que las imágenes radiológicas de

un episodio neumónico tarden en nor-

malizarse más de 2 meses(9). Si durante este

tiempo el paciente sufre un nuevo episo-

dio febril y se repite la radiografía es po-

sible diagnosticar de nuevo neumonía,

cuando en realidad se trata de la primera

imagen no resuelta aún.

Basados en las radiografías que aporte

el paciente y en la historia clínica recogi-

da, podremos hacer una primera aproxi-

mación diagnóstica y decidir qué pruebas

complementarias se realizarán y en qué or-

den(10) (Tabla 1). A continuación expone-

mos alguno de los cuadros que tendremos

en cuenta a la hora de hacer el diagnósti-

co diferencial.

ASMA

El asma es la enfermedad pulmonar

crónica más frecuente en la infancia y la

neumonía recurrente puede ser una ma-

nifestación más de la misma(11,12). Duran-

te la exacerbación asmática aumenta la

producción de moco, que además se es-

G. García Hernández, A. Martínez Gimeno


pesa y se vuelve más viscoso, formando ta-

pones que pueden obstruir la luz bronquial

e incluso ocupar algunos alvéolos. Se cal-

cula que esto puede suceder en alguna oca-

sión en el 4-20% de los asmáticos, siendo

más susceptibles los niños pequeños. Pue-

de haber fiebre como manifestación de so-

breinfección del moco o, más habitual-

mente, de la infección vírica que ocasio-

nó la exacerbación. La presencia de ron-

cus y sibilancias generalizadas durante el

episodio agudo y la historia previa de cri-

sis similares, ayudan a orientar el diag-

nóstico. En la radiografía de tórax se ob-

servan infiltrados difusos, que pueden

acompañarse de atelectasias subsegmen-

tarias, segmentarias, lobares y más rara-

mente de todo un pulmón. A veces alter-

nan zonas de atrapamiento aéreo con otras

de atelectasia. Las imágenes radiológicas

suelen evolucionar de forma favorable y

rápida en cuanto se instaura un trata-

miento adecuado con broncodilatadores,

corticoides y fisioterapia. En raras ocasio-

nes hay que recurrir al empleo de fluidi-

ficantes del moco, como la DNasa(13). Sólo

en algunos niños asmáticos persisten las

imágenes de atelectasia y precisan otras

pruebas diagnósticas y terapéuticas.

ASPIRACIÓN RECURRENTE

La aspiración de pequeños volúmenes

de contenido gástrico puede dar lugar a

episodios de estridor, apnea, tos crónica,

asma o neumonías recurrentes. Tanto los

trastornos de la deglución(14) como el re-

flujo gastroesofágico(15) favorecen su apa-

rición, y hay que estar especialmente aler-

ta cuando el paciente presente alguna de

las patologías que figuran en la tabla 2.

Los pacientes con enfermedad neuro-

muscular están más predispuestos a sufrir

neumonías de repetición, tanto por la de-

bilidad de los músculos respiratorios y de

Neumonías recurrentes 17

TABLA 1. Sospecha diagnóstica según los hallazgos radiológicos.

Afectación de un lóbulo

• Obstrucción bronquial intraluminal- Cuerpo extraño- Tapón de moco- Tumores endobronquiales

• Compresión bronquial extraluminal- Ganglio linfático- Vaso aberrante- Cicatriz en la pared

• Anomalías estructurales- Bronquiectasias- Estenosis bronquial- Secuestro- Síndrome del lóbulo medio

Afectación de varios lóbulos

• Síndromes aspirativos- Trastornos de la deglución- Reflujo gastroesofágico- Fístula traqueoesofágica

• Asma• Fibrosis quística• Inmunodeficiencias• Síndrome del cilio inmóvil• Cardiopatías congénitas• Otros:

- Alveolitis alérgica extrínseca- Hemosiderosis pulmonar


la pared abdominal, que hace que la tos

sea débil e ineficaz, como por los trastor-

nos de la deglución y el reflujo gastroe-

sofágico que presentan con frecuencia(16).

No hay que olvidar que la disminución de

su capacidad inspiratoria facilita la apari-

ción de atelectasias, y que la presencia de

sondas nasogástricas o cánulas de traque-

ostomía pueden favorecer la aspiración.

Por último, hay que tener en cuenta que

aquellos que reciben tratamiento con cor-

ticoides o ACTH, por su enfermedad de

base, pueden estar predispuestos a sufrir

infecciones por gérmenes no habituales,

igual que cualquier paciente inmunode-

primido.

ASPIRACIÓN DE CUERPO EXTRAÑO

No es infrecuente asistir a pacientes con

sospecha de aspiración de un cuerpo ex-

traño, especialmente si se trata de meno-

res de 4 años. En algunos casos el episodio

agudo no se recoge en la historia clínica,

bien por no haber estado presente un adul-

to en ese momento o por haberlo olvida-

do a la hora de consultar con el médico(17).

Aunque se puede desarrollar una atelecta-

sia, incluso de todo un pulmón, en menos

de 1 hora, la reabsorción del aire distal a

la obstrucción y el posterior desarrollo de

atelectasia suele ser gradual y tardar unas

24 horas. Si la extracción del cuerpo ex-

traño se demora 2-3 días es posible que se

produzca infección y el cuadro se mani-

fieste como una neumonía, habitualmen-

te situada en lóbulos inferiores y con cier-

to componente atelectásico, de resolución

tórpida o incompleta pese al tratamiento

médico aparentemente correcto(18). En este

caso es obligado realizar una broncosco-

pia, que será a la vez diagnóstica y tera-

péutica.

PACIENTES CON

INMUNODEFICIENCIAS

Los pacientes con neoplasias, tras-

plantados o sometidos por alguna otra ra-

zón a tratamientos inmunosupresores, tie-

nen mayor riesgo de padecer infecciones

pulmonares de repetición. Los anteceden-

tes recogidos en la historia clínica hacen

innecesarias ulteriores investigaciones so-

bre la causa subyacente, debiendo centrarse

G. García Hernández, A. Martínez Gimeno18

TABLA 2. Patologías que favorecen laaspiración.

Alteraciones anatómicas

- Macroglosia (síndrome de Beckwith-Biedeman)

- Micrognatia (síndromes de Pierre-Robin, Treacher-Collins, Goldenhar)

- Fisura palatina- Hendidura laríngea- Tumores y masas faríngeas- Divertículo faríngeo- Fístula traqueoesofágica- Anillos vasculares

Enfermedades neuromusculares

- Parálisis cerebral- Parálisis del IX par- Parálisis de cuerdas vocales- Lesión medular cervical o torácica alta- Atrofias musculares espinales- Distrofias musculares- Síndromes miasténicos- Miopatías congénitas, mitocondriales,

metabólicas


nuestra atención sobre el diagnóstico etio-

lógico de la neumonía que permita un tra-

tamiento más adecuado de la misma.

En el caso del paciente con SIDA, tan-

to la neumonía intersticial linfoide, como

la hiperplasia intersticial linfoide consti-

tuyen manifestaciones patognomónicas

de la enfermedad. Estos pacientes también

son propensos a padecer infecciones bac-

terianas, víricas y por gérmenes oportu-

nistas, como Pneumocystis carinii, Citome-

galovirus, hongos o Mycobacterias(19).

Las inmunodeficiencias primarias son

poco frecuentes, aunque no es raro que de-

buten con infecciones pulmonares(20). Ha-

brá que descartar su presencia cuando exis-

ta una historia familiar de inmunodefi-

ciencia y siempre que un niño presente más

de dos neumonías en un año, o un episo-

dio neumónico por un germen no habi-

tual, o haya tenido más de ocho episodios

de otitis en el año o dos sinusitis de im-

portancia en el año(21). Así mismo, consti-

tuyen signos de alerta los antecedentes de

infecciones cutáneas profundas recurren-

tes o abscesos en órganos, úlceras buca-

les, candidiasis bucal después del año de

año de vida, lesiones en la piel (eccemas

importantes, petequias, telangiectasias), au-

sencia de amígdalas o ganglios linfáticos o

retraso del crecimiento. Cuando la patolo-

gía se inicia antes de los seis meses de edad

hay que pensar en trastornos de la inmu-

nidad humoral y celular, mientras que si

lo hace después de esa edad se deben des-

cartar, en primer lugar, alteraciones de la

inmunidad humoral. Como primer paso se

realizará un hemograma completo, así

como determinación de inmunoglobuli-

nas, incluidas subclases de IgG, recuento

de linfocitos y subpoblaciones linfocitarias.

Si estas pruebas resultan normales se con-

tinúa con el estudio de la hipersensibilidad

tardía, respuesta de anticuerpos tras la va-

cunación frente a Streptococcus pneumoniae

y Haemophilus influenzae, estudio de la fa-

gocitosis y del complemento y consulta con

el inmunólogo(22).

FIBROSIS QUÍSTICA

Aunque el inicio de las manifestacio-

nes respiratorias de esta enfermedad es va-

riable, no es raro que esto suceda en los

primeros años de vida. Los síntomas más

precoces suelen consistir en tos iterativa

asociada a infecciones víricas, que evo-

luciona de forma tórpida con el trata-

miento habitual. La auscultación pulmo-

nar no suele ser llamativa, pero no es raro

que la radiografía de tórax muestre la pre-

sencia de áreas de consolidación o de ate-

lectasia, alternando o no con áreas de hi-

perinsuflación. En ocasiones debuta como

una bronquitis vírica de evolución tórpi-

da pese al tratamiento, siendo rara la pre-

sentación inicial en forma de neumonía

aguda. En bastantes ocasiones, ya en esta

fase inicial, se producen otras manifesta-

ciones de la enfermedad, como la exis-

tencia de heces esteatorreicas, escasa ga-

nancia ponderal o episodios de deshidra-

tación con alcalosis hipoclorémica, que

orientan el diagnóstico. La presencia de

gérmenes no habituales, como Pseudomo-

nas aeruginosa, también obliga a descartar

la enfermedad(23). El curso posterior no es



uniforme en todos los pacientes. Durante

la infancia, algunos pueden tener reagu-

dizaciones respiratorias, quedando libres

de síntomas en los intervalos o mante-

niendo únicamente tos matutina o con la

fisioterapia, aunque con el tiempo, espe-

cialmente si no se instaura un tratamien-

to correcto, la mayoría sufrirá un aumen-

to de los síntomas respiratorios, con tos

y expectoración habitual, taquipnea, pre-

sencia de acropaquias y auscultación pa-

tológica, siendo más raros los episodios ais-

lados de neumonía aguda(24). La radiogra-

fía de tórax mostrará imágenes patológi-

cas, como zonas de condensación o ate-

lectasia, áreas de hiperinsuflación, imáge-

nes quísticas y de bronquiectasias.

La obtención de un test del sudor pa-

tológico nos dará el diagnóstico de la en-

fermedad, que se completará con el estu-

dio genético, así como del resto de prue-

bas que nos confirmen el grado de afecta-

ción respiratoria, digestiva y nutricional.

DISCINESIA CILIAR PRIMARIA

Bajo este término se engloban todos

aquellos procesos ocasionados por defec-

tos congénitos del cilio, como el síndro-

me del cilio inmóvil, el síndrome de Kar-

tagener y los defectos primarios de movi-

lidad y orientación del cilio. La mitad de

los individuos afectos pueden presentar

síntomas en el período neonatal (taquip-

nea sin causa aparente o neumonía), aso-

ciados o no a dextrocardias o rotación de

órganos en imagen especular u otras mal-

formaciones (cardiopatía, atresia de esó-

fago, atresia biliar, hidrocefalia). Durante

la infancia suele haber otitis media secre-

tora crónica con exacerbaciones recurren-

tes, sinusitis y afectación de vías bajas en

forma de infecciones de repetición con tos

crónica, generalmente acompañada de ex-

pectoración, y, finalmente, desarrollo de

bronquiectasias(25). Para el diagnóstico, y

como pruebas de despistaje, se puede va-

lorar el aclaramiento mucociliar (con sa-

carina o carbón vegetal, albúmina o teflón

marcados con Tc99) y constatar la dismi-

nución de óxido nítrico exhalado, pero el

diagnóstico definitivo se realizará mediante

biopsia del epitelio ciliar y estudio de su

movilidad y ultraestructura(26).

OTRAS CAUSAS

Algunas alteraciones anatómicas pue-

den dar lugar a neumonías de repetición

o a imágenes radiológicas que planteen

este diagnóstico. Entre ellas hay que se-

ñalar a la malformación adenomatoidea

quística, los quistes broncogénicos y el se-

cuestro pulmonar(27), siendo más raras la

estenosis bronquial congénita, el bronquio

traqueal y la presencia de anillos vascula-

res que compriman algún bronquio(28).

Por último, señalar que en ocasiones

los tumores endobronquiales, raros en la

infancia, pueden debutar con un cuadro

de neumonía persistente(29).

En resumen, no es infrecuente que un

niño sea derivado a la consulta del espe-

cialista por el antecedente de neumonías

de repetición. El primer paso será com-

probar que verdaderamente los cumple cri-



terios antes señalados para aplicar este diag-

nóstico. Posteriormente se tratará de ave-

riguar si existe alguna causa subyacente,

siendo las historias clínica y radiológica

las herramientas principales que orienta-

rán el caso.


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La tuberculosis (TBC) es aún en el siglo XXI una de las infecciones cró-

nicas más importantes del mundo. El abordaje diagnóstico en el niño debe

apoyarse en la evaluación conjunta de criterios epidemiológicos, clínicos, tu-

berculínicos, radiológicos, microbiológicos e histopatológicos, siendo funda-

mental llevar a cabo este abordaje de forma individualizada.

En España, la creciente inmigración procedente de países con alta preva-

lencia de TBC y VIH, hace necesario que se establezca un nuevo consenso que

modifique y actualice los criterios de positividad de la prueba tuberculínica (PT)

en el niño, ya que ésta es un pilar diagnóstico fundamental en el paciente pe-

diátrico. Actualmente se están llevando a cabo estudios para encontrar prue-

bas más específicas, como “ELISPOT” (detección de interferón gamma [IFN-γ]en sangre periférica), que parece ser la expectativa más prometedora, constitu-

yendo una posible alternativa a la PT, aunque se precisan más estudios antes de

poder utilizarla de forma rutinaria.

La TBC resistente a fármacos constituye un nuevo desafío. Actualmente

el tratamiento se basa en una serie de recomendaciones, mezcla de conoci-

mientos generales, extrapolaciones y opiniones de expertos, pero sin conformar

un protocolo estándar.

Novedades en tuberculosis

C. Oliva Hernández, A. Callejón Callejón, C. L. Marrero Pérez

Unidad de Neumología Infantil. Hospital Universitario NuestraSeñora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

RESUMEN


INTRODUCCIÓN

La tuberculosis (TBC) es aún en el siglo

XXI una de las infecciones crónicas más

importantes del mundo. Actualmente la

TBC va en aumento en nuestro país, de-

bido entre otros factores, a fenómenos

como la inmigración de países con alta pre-

valencia en TBC y a la infección por el VIH,

constituyendo un importante problema

de salud pública en el mundo.

Establecer el diagnóstico de TBC en el

niño supone un gran reto para el pediatra,

y este abordaje diagnóstico debe apoyarse

en la evaluación conjunta de criterios epi-

demiológicos, clínicos, tuberculínicos, ra-

diológicos, microbiológicos e histopato-

lógicos, siendo fundamental llevar a cabo

este abordaje de forma individualizada en

cada paciente.

El aislamiento de la Mycobacterium tu-

berculosis (MT) en muestras biológicas debe

investigarse en todos los casos, dado que

es el único método que nos aporta el diag-

nóstico de certeza de la enfermedad tu-

berculosa, pero dadas las características

paucibacilares de los niños esto no siem-

pre es posible, por lo que es importante

adoptar un alto índice de sospecha para

establecer un correcto diagnóstico y trata-

miento de la TBC en la infancia(1).

PRUEBA DE LA TUBERCULINA

La prueba de tuberculina (PT) es uno

de los pilares fundamentales para el diag-

nóstico de la TBC en el niño. Es actual-

mente el único método utilizado para iden-

tificar la infección por MT en el paciente

pediátrico que no padece la enfermedad

tuberculosa. Para la utilización correcta de

la PT se requiere el conocimiento de los si-

guientes hechos:

• El antígeno empleado: la tuberculina,

y las bases epidemiológicas de las re-

acciones del huésped frente a dicho an-

tígeno.

• La técnica de administración.

• Lectura correcta de los resultados, y

• Evaluación de los mismos, conjunta-

mente con las experiencias epidemio-

lógica y clínica con la PT.

La PT carece de la sensibilidad y espe-

cificidad suficientes, debido a que demo-

ra 2-3 días en aportar resultados y es útil

básicamente para detectar los infectados

por MT. La excepción a esta regla la cons-

tituyen los niños, en los que una PT po-

sitiva puede ser útil para el diagnóstico de

la enfermedad tuberculosa(1,2).

Bases inmunológicas

Todo paciente infectado por micobac-

terias, desarrolla una respuesta inmune hu-

moral y celular frente a sus antígenos(3-5).

Por tanto, con la PT se pone de manifies-

to una respuesta inmunológica mediada

por células de tipo retardado. La reacción

a la tuberculina comienza a las 5-6 horas

tras la inyección, produce su máxima in-

duración a las 48-72 horas y persiste tras

varios días, siendo válida su lectura hasta

el 5º día(2).

Se debe tener en cuenta que hay pa-

cientes en los que la reacción puede no al-

canzar “su pico máximo” hasta las 72 ho-

ras. Estas reacciones “retardadas” no alte-

C. Oliva Hernández, et al.24


ran la interpretación de la prueba. Por otra

parte, también pueden aparecer “reaccio-

nes de hipersensibilidad inmediata” a la tu-

berculina o a los constituyentes del dilu-

yente; estas reacciones desaparecen en 24

horas, y no deben confundirse con reac-

ciones retardadas de hipersensibilidad. Sin

embargo, si la reacción inmediata es grave,

no es conveniente repetir la prueba.

Tipo de tuberculina, técnica de

administración y lectura

Para la realización de la PT se deben uti-

lizar 2 unidades de tuberculina (UT) PPD

RT-23, equivalente a 5 UT de PPD-S, defi-

nida por la OMS como la tuberculina es-

tándar internacional. La dosis recomen-

dada en España es la de 2 UT de PPD RT-

23 con tween 80, en 0,1 mL. Se adminis-

tra mediante la intradermorreacción de

Mantoux, inyectando 0,1 mL. de la dilu-

ción por vía intradérmica, en la cara an-

terior del antebrazo a 10 cm de la flexura

del codo, en piel libre de lesiones y lejos

de las venas(2,6).

Para la inyección se debe utilizar una

jeringuilla preferentemente de plástico de-

sechable, con aguja de acero del calibre 26

ó 27 con bisel corto, dirigido hacia arriba,

comprobando que la técnica se efectúa co-

rrectamente si se produce un “habón” de

6 a 10 mm de diámetro, que desaparece

a los pocos minutos. No debe sangrar.

La lectura se efectúa a las 48-72 horas

después de la inyección, las realizadas des-

pués de las 72 horas tienden a desestimar

los resultados. La lectura se lleva a cabo

con el brazo ligeramente flexionado sobre

el codo, siendo la base de esta lectura la

presencia o ausencia de induración, que

debe determinarse, tanto mediante ins-

pección, como palpación. Se mide el diá-

metro de la máxima induración transver-

salmente al eje longitudinal del antebra-

zo en su cara ventral, expresándose el re-

sultado en mm. La ausencia de induración

ha de informarse como 0 mm, nunca

como “negativa”.

La interpretación correcta de la PT es

fundamental, y, por tanto, al informarla

debe precisarse:

1. Tipo de tuberculina utilizada.

2. Dosis de la misma.

3. Técnica de administración.

4. Tamaño de la induración expresado en

mm.

Cuando la reacción es muy intensa,

puede acompañarse de vesiculación o ne-

crosis, y en ocasiones de linfangitis y ade-

nopatía satélite. Estas circunstancias de-

ben registrarse, pues son altamente espe-

cíficas de infección por MT(2,6).

Criterios de positividad de la PT

El Consenso Nacional para el control

de la TBC en España en 1992 aportó las di-

rectrices para nuestro país(1) (Tabla 1). No

Novedades en tuberculosis 25

TABLA 1. Prueba de la tuberculina:criterios de positividad.

Vacunación con BCG Induración (mm)

No vacunados ≥ 5Vacunados ≥ 14

Consenso Nacional para el control de laTuberculosis en España(1).


obstante, en los últimos años han sido co-

municadas distintas guías para la inter-

pretación de la PT en diferentes países. Sus

recomendaciones quedan reflejadas en las

tablas 2, 3 y 4(2,4,7).

Recientemente se ha comunicado que

hasta que se establezca el nuevo dintel de

positividad de la PT en nuestro medio, se

pueden admitir como criterios de positi-

vidad los referidos en las tablas 3 y 4(4,7).

Criterios de positividad de la PT en

vacunados con BCG

La eficacia de la vacunación BCG es in-

cierta. Existen numerosos trabajos que de-

muestran que la BCG protege contra la

TBC diseminada y la meningitis TBC; sin

embargo, la protección frente a la enfer-

medad pulmonar es inconstante y limita-

da en el tiempo. Paradójicamente la reac-

tividad a la PT que resulta de la vacuna-

ción no se correlaciona con la protección

contra la TBC. Por otro lado, uno de los

problemas importantes que plantea la va-

cunación BCG es que da lugar a interfe-

rencia en la interpretación de la PT, que

pierde especificidad.

No todos los autores están de acuerdo

en los criterios de positividad de la PT en

vacunados con BCG; algunos pacientes no

son reactores a la tuberculina, y las indura-

ciones que se obtienen en otros suelen pre-

sentar un diámetro inferior que en los in-

fectados por MT. Por otro lado, existen tra-

bajos que avalan positividades de la PT acha-

cables a la vacunación con BCG hasta 25

años después de puesta la misma(4,8-13).

En la tabla V se especifican los dife-

rentes criterios de positividad de la PT en

pacientes vacunados con BCG referidos en

la literatura más relevante hasta el momento

actual(1,2,4,6,7,8,10,11). Según se deduce de todo

ello, se puede aceptar que una PT ≥ 15mm

en pacientes vacunados con BCG siempre

es indicativa de infección TBC, indepen-

dientemente del tiempo transcurrido des-

de la vacunación.

En todos los casos se debe tener en

cuenta la posibilidad de falsos positivos

(Tabla 6)(6) y falsos negativos (Tabla 7)(6,14-

16). La negatividad de la PT nunca exclu-

ye el diagnóstico de infección o enferme-

dad tuberculosa. Aproximadamente un

10% de niños sanos con patología docu-

mentada mediante cultivo no reaccionan

inicialmente a la PT(6,16). En el recién na-

cido no se puede detectar la positividad de

la PT hasta las 8-12 semanas de vida en al-

gunos casos, y hasta los 6 meses en la to-

talidad de los mismos.

En ocasiones, para minimizar el dolor

de los niños por la inyección se emplean

pomadas con anestésicos locales (lidocaí-

na y prilocaína), esto puede modificar el

resultado de la PT, dando lugar a una me-

dida sobreestimada; por tanto, no se re-

comienda su utilización(11).

Por todo lo expuesto hasta aquí pode-

mos concluir que se precisa un nuevo con-

senso para la erradicación de la tuberculo-

sis en España que modifique y actualice sus

recomendaciones, teniendo en cuenta las

circunstancias actuales de nuestra sociedad.

Infección tuberculosa: nuevo test

diagnóstico

La PT es una técnica muy antigua que

aún no ha sido superada por ninguna



otra para el diagnóstico de la infección

tuberculosa.

Recientemente se están llevando a cabo

diversos estudios para intentar encontrar

otras pruebas que sean capaces de evaluar

la infección tuberculosa con mayor espe-

cificidad que la PT, ya que puede presen-

tar falsos positivos en pacientes vacuna-

dos de BCG o en infectados por micobac-

terias atípicas(17-20). Por tanto, no existen

métodos totalmente fiables para detectar

la infección latente por MT. Parece ser que

la expectativa más prometedora en este

sentido es la técnica “ELISPOT”, que de-

termina en sangre periférica el interferón

gamma (IFN-γ)(21,22), secretado por las cé-


TABLA 2. Interpretación de la positividad de la prueba tuberculínica.

Induración ≥ 5 mm

- Personas con infecciónpor VIH

- Contactos recientes conenfermos con TBC

- Lesiones radiológicas(cambios fibróticos)compatibles con TBCantigua no tratada

- Pacientes trasplantados oinmunodeprimidos(tratados con ≥ 15 mg/díade prednisona durante ≥1 mes)


- Emigrantes que hanllegado hace menos de 5años de países de altaprevalencia

- Adictos a drogas por víaparenteral

- Empleados y residentesen áreas dehacinamiento: prisiones,guarderías, residencias,albergues...

- Personal de laboratorio demicrobiología

- Enfermedades con riesgoañadido: diabetes,insuficiencia renalcrónica, trastornoshematológicos (leucemia,linfoma), enfermedadesmalignas (carcinomacabeza, cuello o pulmón),pérdida de peso ≥ 10%del peso ideal,gastrectomizados con “by-pass” yeyunoileal

- Niños < 4 años o niños yadolescentes en contactocon adultos de alto riesgo


- Personas sin factores deriesgo de TBC

- Niños con BCG

ATS/CDC and Prevention(2).


lulas T, que responden a los epítopos de

ESAT-6 (Early Secretory Antigen Target 6)(23,24),

siendo éste un antígeno altamente espe-

cífico del MT complex, y que además está

ausente en la Mycobacterium bovis, Myco-

bacterium bovis de la BCG y en otras mi-

cobacterias atípicas(25,26).

Un trabajo reciente de Lalvani et

al(27)demuestra que las células T repre-

sentan un marcador exacto de infección

por MT, y esta determinación permite la

detección rápida (menos de 24 horas) de

TBC activa y la presencia de infección

en individuos asintomáticos expuestos,

con alto riesgo de desarrollar infección

latente por dicho germen. Otro dato muy

importante es que diferencia claramen-

te entre pacientes infectados por MT de

las positividades de la PT debidas a va-

cunación con BCG, infectados por My-

cobacterium bovis o incluso por otras mi-

cobacterias atípicas(23,24), permitiendo,

por tanto, un inicio rápido de la tera-

péutica adecuada.


TABLA 3. Prueba de la tuberculina. Criterios de positividad.

Induración ≥ 5 mm Induración ≥ 10 mm

Situaciones de riesgo de infección • Resto de casoso enfermedad• Contactos con enfermos• Infecciones recientes• Enfermos con síntomas o radiología

sugerentes• Inmunodeprimidos...• Resto de casos

Alcaide Megías J, Altet Gómez MN. Tratado de Neumología Infantil 2003; 427-55(4)

TABLA 4. Interpretación de la prueba tuberculínica en niños.

Induración ≥ 5 mm Induración ≥ 10 mm

- Niños en contacto íntimo con - Cualquier otro caso, incluídos loscasos índice o sospechosos de TBC niños inmigrantes y el cribado de

- Niños sospechosos de niños sanosenfermedad TBC clínica o radiológica

- Niños en situaciones de inmunodepresión o infecciónpor VIH

- Niños con conversión de Mantoux previamente negativa

AEP(7).



TABLA 5. Prueba de la tuberculina. Criterios de positividad con vacunación BCG.

Referencias bibliográficas

Consenso Nacional para el control de laTBC en España(1).

Induración en mm

≥ 14 mm

ATS/ CDC and Prevention(2).• 10 mm: reacción postvacunal.

Valoración individualizada• ≥ 15 mm: PT positiva

Caminero Luna JA(6). Sensibilidad tuberculínica por BCG: notiene límite preciso en el tiempo15 mm: límite de positividad.

Chee CBE, et al.(10).

Infección TBC• ≥ 5 mm: pacientes VIH y contactos

íntimos• ≥ 10 mm: no BCG y BCG al nacer• ≥ 15 mm: revacunados BCG• ≥ 18 mm: BCG con PT anterior

Alcaide Megías J, Altet Gómez MN(4).

• Vacunados BCG en contacto íntimo yfrecuente con enfermo bacilífero: ≥ 5mm

• Vacunados BCG sin contacto conenfermo o contactos esporádicos conenfermo, contactos íntimos y frecuentescon enfermos no bacilíferos: ≥ 15 mm

• Entre 5-15 mm: a mayor induraciónmayor probabilidad de infección TBC

AEP. Sociedad Española de InfectologíaPediátrica(7).

BCG puesta en los 3 últimos años• ≤ 10mm: reacción postvacunal• 11-14 mm: valoración individualizada• ≥ 15 mm: PT positiva

Protocolo del Tratamiento de laTuberculosis Infantil. Sociedad Españolade Neumología Pediátrica(8).

≥ 15 mm o vesiculación o necrosis.Difícil establecer un límite exacto. Amayor induración y más tiempotranscurrido desde la vacunación: mayorprobabilidad de que la PT positiva seapor infección TBC.

Chadelat K(11).

• ≥ 5 mm PT < 10 mm: reacción post-vacunal BCG

•≥ 10 mm PT < 15 mm: estudioindividualizado

•≥ 15 mm: estudio de TBC



TABLA 6. Prueba de la tuberculina: falsos positivos.

• Infecciones por micobacterias atípicas• Vacunación con BCG previa• Transfusión de sangre (concentrado de linfocitos o factor de transferencia) de donantes

reactores positivos• Hematoma local• Infección del punto de inyección• Sensibilidad a los componentes de la tuberculina• Mala preparación de la tuberculina (reacción precoz de menor duración)

Caminero Luna JA(6).

TABLA 7. Prueba de la tuberculina: falsos negativos.

Relacionados con el paciente• Período “ventana” (2-12 semanas tras la infección)• Fiebre elevada• Infecciones víricas (VIH, varicela, parotiditis, sarampión)• Infecciones bacterianas (fiebre tifoidea, brucelosis, tos ferina, lepra, TBC reciente,

masiva o diseminada, pleuritis TBC)• Infecciones fúngicas (blastomicosis)• Vacunación con virus vivos en los dos meses previos: sarampión, parotiditis, polio,

varicela, fiebre amarilla• Vacunación oral antitifoidea• Deterioros metabólicos: fallo renal crónico• Hipoproteinemia (depleción proteica severa, afibrinogenemia). Desnutrición• Enfermedades que afectan a los órganos linfoides: enfermedad de Hodgkin, linfoma,

leucemia crónica, sarcoidosis• Fármacos (corticosteroides e inmunosupresores)• Edad (recién nacidos, ancianos)• Estrés (cirugía, quemaduras, enfermedad mental, reacción injerto contra el huésped)

Relacionados con la tuberculina• Almacenamiento inadecuado (exposición a luz y calor)• Dilución inapropiada• Desnaturalización química• Contaminación• Absorción (parcialmente controlado con la adición de Tween 80)

Relacionados con el método de administración y lectura• Menor dosis administrada• Inyección subcutánea o en área inflamada o próxima a otros tests cutáneos ... / ...


Por otra parte, la identificación de ge-

nes, como ESAT-6 y la CF P10 (Culture fil-

trate protein 10) en el genoma del MT(28,29),

que están ausentes en la Mycobacterium bo-

vis, Mycobacterium bovis de la BCGy en otras

micobacterias atípicas ha ofrecido la opor-

tunidad de desarrollar tests específicos para

el diagnóstico de la infección por MT.

INFECCIÓN TUBERCULOSA:

FARMACORRESISTENCIAS

La aparición de nuevas enfermedades,

así como el resurgir de otras que se consi-

deraban erradicadas, o al menos controla-

das, son el motivo por el cual la TBC vuel-

ve a ser tema de actualidad en nuestro país.

Si lo aplicamos a la población infantil la

preocupación aumenta, puesto que el con-

tacto TBC puede ser resistente a los fár-

macos habituales.

El bacilo tuberculoso está experimen-

tando continuamente mutaciones espon-

táneas, que crean resistencias a los fárma-

cos antituberculosos de forma individual.

Sin embargo, la frecuencia de estas muta-

ciones es lo suficientemente baja, como

para que con una combinación adecuada

de quimioterápicos no se desarrollen re-

sistencias clínicamente significativas (re-

sistencia natural)(30). Lo más frecuente es

que se adquieran resistencias en los casos

en que exista una gran población bacilí-

fera, como, por ejemplo, en presencia de

cavitaciones pulmonares, cuando el régi-

men de tratamiento es inadecuado (tanto

en la elección de fármacos como por do-

sis insuficiente), o cuando haya un fallo

combinado, tanto por parte del paciente,

como del sistema sanitario para asegurar

una correcta administración del trata-

miento(31). Raramente se producen resis-

tencias por malabsorción de alguno de los

fármacos. Es más probable que éstas ocu-

rran en casos de TBC pulmonar cavitada,

debido al gran número de bacilos que se

multiplican rápidamente en las cavida-

des(32). Durante un tratamiento prolon-

gado o repetido, pueden desarrollarse re-

sistencias a múltiples fármacos (resisten-

cia secundaria) y estos sujetos pueden

transmitir estas cepas a otros, que en caso

de desarrollar TBC sufrirían farmacorre-

sistencia primaria. Este es el caso más co-

mún en la población pediátrica.

La presencia de resistencias en un pa-

ciente diagnosticado recientemente de


TABLA 7. Prueba de latuberculina: falsos negativos. (Continuación)

Relacionados con el método de administración y lectura• Retraso en la administración tras su extracción en jeringa• Inexperiencia, error en lectura, error en registro

Caminero Luna JA(6)

Oliva C, et al(4)

Oliva C (15)


TBC, debe hacernos sospechar el antece-

dente de tratamiento previo(33,34), o cir-

cunstancias epidemiológicas determina-

das como contacto con un caso conoci-

do de resistencias o estancia en regiones

donde la farmacorresistencia es frecuente.

En tales situaciones es prudente emplear

un tratamiento empírico prolongado, es-

pecialmente si el paciente presenta afec-

tación clínica severa.

Las resistencias deben demostrarse con

tests de sensibilidad llevados a cabo por

un laboratorio competente (Tabla 8)(35,36).

Los pasos a seguir cuando descubrimos

un caso de farmacorresistencia son de vi-

tal importancia. Los pacientes que alber-

gan cepas de MT resistente a isoniazida

(INH) y rifampicina (RIF), tuberculosis mul-

tirresistente, (TBC-MDR), tienen un eleva-

do riesgo de fracaso terapéutico, así como

de desarrollar una resistencia adquirida pos-

teriormente (farmacorresistencia secunda-

ria); en estos casos hay que enviar inme-

diatamente al paciente a un centro espe-

cializado. Los enfermos con resistencia úni-

camente a RIF tienen mejor pronóstico que

los casos de MDR, pero también existe ma-

yor riesgo de fracaso terapéutico o del de-

sarrollo de resistencias, por lo que deben

ser manejados con precaución.

La resistencia a RIF se asocia en casi la

totalidad de los casos a resistencia cruza-

da con rifabutina y rifapentina(37). Aunque

existen cepas poco comunes que a pesar

de ser resistentes a la RIF conservan sensi-

bilidad a la rifabutina (por mutaciones

poco frecuentesen el locus de la RNA poli-

merasa)(38), no deberíamos utilizar este fár-

maco en los casos de resistencia a RIF. El

caso de resistencia cruzada entre RIF y ri-

fapentina ocurre de manera consideracion

universal(37).

Consideraciones sobre el test de

sensibilidad farmacológica

El test de sensibilidad farmacológica

del MT es de importancia vital para el ma-

nejo correcto del paciente, y deberá lle-

varse a cabo siempre en una muestra ini-

cial de todos los enfermos en los que se

identifique la micobacteria(39). Debe repe-

tirse el antibiograma en caso de obtener

cultivos positivos después de tres meses de

tratamiento, o si aparece de nuevo un cul-

tivo positivo después de un período de cul-

tivos negativos(40). Estos tests deberían re-

alizarse siguiendo una metodología es-

tándar, tal como recomienda el Comité

Nacional para Estándares de Laboratorios

Clínicos (última revisión del estándar pu-

blicada en el año 2000)(41).

La sensibilidad del MT se determina

evaluando la posibilidad de una muestra

para crecer en agar u otro medio que con-

tenga una concentración crítica de un fár-

maco40, entendiéndose ésta como aquélla

en la que se inhibe el crecimiento de la ma-

yoría de células de una población salvaje

(cepas que nunca han estado en contac-

to con medicamentos antituberculosos)(42).

El método de las proporciones agar ha

sido propuesto como el de referencia para

testar todos los fármacos antituberculosos,

excepto para la pirazinamida (PZA), en la

que se usa el método BACTEC(40). Se defi-

ne resistencia en el método de proporcio-

nes agar, al crecimiento en la placa que

contiene el fármaco a una concentración



mayor del 1%, comparado con el creci-

miento en la placa sin fármaco(43). Como

este método tarda unas 6 semanas en apor-

tar resultados, se recomienda el uso de mé-

todos más rápidos (BACTEC) para la reali-

zación del test de sensibilidad inicial para

fármacos de primera línea. El objetivo,

como ha declarado el CDC, es tener los re-

sultados del test de sensibilidad a fárma-

cos de primera línea a partir de los 28 días

de ser recibida la muestra(44).

El Comité Nacional para Estándares de

Laboratorio recomienda que el test sea re-

alizado para INH a dos concentraciones,

RIF y etambutol (EMB) a una concentra-

ción cada uno, utilizando un método en

medio líquido en todas las muestras ini-

ciales de MT (Tabla 8).


TABLA 8. concentraciones (µg/mL) farmacológicas recomendadas para los tests desensibilidad

Método Medios líquidosy proporciones

Fármaco 7H10 7H11 Radio- ESP MGIT BacT/Agar Agar métrico Myco ALERT

(BACTEC) MB#

Fármacos de primera líneaIsoniazida 0,2‡ 0,2‡ 0,1‡ 0,1‡ 0,1 0,09Isoniazida (altas dosis) 1,0 1,0 0,4 0,4 0,4 0,4Rifampicina 1,0‡ 1,0 2,0‡ 1,0‡ 1,0 0,9Etambutol 5,0‡ 7,5 2,5‡ 5,0‡ 5,0 2,3Pirazinamida* NR NR 100,0‡ — 100,0 200,0Fármacos de segunda líneaEstreptomicina 2,0‡ 2,0 2,0‡ — 1,0 0,9Estreptomicina (altas dosis) 10,0 10,0 6,0 — 4,0 —Etambutol (altas dosis)** 10,0 10,0 7,5 — 7,5 —Capreomicina 10,0 10,0Etionamida 5,0 10,0Kanamicina 5,0 6,0Ofloxacino 2,0 2,0Ácido paraaminosalicílico 2,0 8,0Rifabutina ** 0,5 0,5

ESP Myco = ESP (Extra Sensing Power) Sistema de cultivo II; BacT/ALERT MB = BacT/ALERT MB kit desensibilidad; MGIT = mycobacterial growth indicator tube; NR = no recomendado. # BacT/ALERT MB noaprobado actualmente por la FDA para los tests de sensibilidad. ‡ Concentración crítica del fármaco en estemedio. *Hacer test de sensibilidad a fármacos de segunda línea en aquellas muestras resistentes arifampicina o a dos o más fármacos de primera línea. Además la NCCLS recomienda una concentración máselevada de etambutol para el test de sensibilidad (p.e., 10 mg/mL, tanto para 7H10, como para 7H11).** Algunos laboratorios la testan a concentraciones más elevadas normalmente a 1,0 o 2,0 mg/mL.ATS/CDC and Prevention. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161: 1376-95 2Treatment of Tuberculosis. MMWR 2003; 52: RR-1135Woods GL. Clin Infect Dis 2000;31:1209-1215 36


Se deberá hacer el test para la PZA si

existe una elevada prevalencia de resis-

tencia a este fármaco en la zona geográfi-

ca que nos ocupe. Se recomienda también

realizar antibiograma para todo el abani-

co de fármacos, incluyendo los de segun-

da línea, en los casos en que exista resis-

tencia individual a la RIF o a dos o más fár-

macos.

La determinación de la resistencia a

PZA es técnicamente problemática, por lo

que no se realiza en muchos laborato-

rios(45). Cuando se testa este fármaco en

medio de BACTEC se necesita modificar el

pH del medio de crecimiento, puesto que

la actividad de este fármaco es óptima con

pH de 5,5 y no con pH de 6,8 que es el ha-

bitual en estos medios. El problema es que

la mayoría de los MT crecen pobremente

y algunos parcialmente a ese pH, por este

motivo sopesando el crecimiento bacte-

riano y la actividad farmacológica, se ha

establecido el dintel del pH en 6. Además,

para aumentar la precisión y fiabilidad del

testado de PZA, se realizan también dis-

tintos ajustes de métodos radiométricos(46).

Sin embargo, no es frecuente que exista re-

sistencia a la PZA en ausencia de resisten-

cias a otros fármacos de primera línea. Si

se constata tal resistencia y, sobre todo,

si es una resistencia aislada, hay que in-

vestigar qué tipo de micobacteria es la im-

plicada, descartando Mycobacterium bovis

y Mycobacterium bovis BCG que suelen ser

resistentes, a diferencia del MT. Esto es un

hecho importante a tener en cuenta, so-

bre todo, en aquellos laboratorios donde

únicamente identifican el MT complex me-

diante sondas de hibridación.

El test para fármacos de segunda línea

suele ser llevado a cabo por laboratorios

de la Sanidad pública, utilizando el méto-

do de las proporciones agar. Los fárma-

cos de segunda línea sobre los que se hace

antibiograma son principalmente la ca-

preomicina, etionamida, kanamicina (que

también sirve para predecir la sensibilidad

a la amicacina), ofloxacino (utilizado para

valorar la actividad de las fluorquinolo-

nas), ácido paraaminosalicílico (PAS), ri-

fabutina y estreptomicina (SM)(41), y se re-

comienda una segunda concentración de

EMB en los tests para fármacos de segun-

da línea. Por último, el test de sensibilidad

a la cicloserina no se recomienda por los

problemas técnicos asociados que plantea

(Tabla 8)(2,35,36).

Los resultados del antibiograma deben

ser comunicados con rapidez. El informe

debe incluir: el nombre del fármaco in-

vestigado, el método realizado, la con-

centración testada y los resultados (sensi-

bilidad o resistencia mediante el método

BACTEC y sensibilidad o porcentaje de re-

sistencia mediante el método de propor-

ciones agar). La farmacorresistencia debe

ser informada vía telefónica o por escrito,

y confirmado su conocimiento con el mé-

dico responsable del paciente, personal sa-

nitario relacionado con él, así como con

las autoridades sanitarias locales para se-

guimiento estricto del caso.

Es importante una relación estrecha

entre los técnicos de laboratorio y los mé-

dicos que tratan al paciente, para de este

modo poder aclarar de forma individua-

lizada las discrepancias que surjan entre

la sensibilidad farmacológica y la respuesta



clínica del enfermo(47). Así, por ejemplo,

si se detecta fármacorresistencia a alguno

o a todos los fármacos de primera línea,

algunos laboratorios tras determinar la

concentración crítica farmacológica, re-

alizan un segundo test haciendo uso de

dosis farmacológicas más altas, determi-

nándose así la concentración crítica y con-

firmando, por tanto, tal resistencia. Esto

aporta información sobre el nivel de re-

sistencia y puede ser utilizado por el mé-

dico para decidir si continúa con la do-

sis inicial recomendada o aumenta ésta,

en función de la evolución clinicoradio-

lógica del paciente.

Gracias al estudio en otras especies ta-

les como E. Coli, se ha avanzado en las in-

vestigaciones acerca del mecanismo de ac-

ción de los fármacos antituberculosos y de

las resistencias farmacológicas del MT(48).

Los hallazgos principales se han registra-

do al analizar la resistencia a RIF. En más

del 96% de las resistencias a este fármaco,

se detecta una mutación en el segmento

81 bp del gen rpoB, motivo por el cual se

ha utilizado este fármaco como marcador

de multirresistencia. Los métodos emple-

ados para detectar la mutación en esta re-

gión génica, son fundamentalmente por

amplificación mediante la reacción en ca-

dena de la polimerasa (PCR) de la secuen-

cia identificada, así como la determinación

de dicha secuencia de DNA y sondas de hi-

bridación para determinar el polimorfis-

mo entre otros. Antes de que su uso sea

ampliamente extendido se necesitarán aná-

lisis costo-beneficio, comparándolo con

los resultados obtenidos mediante los mé-

todos convencionales.

TIPAJE GENÓMICO DE LA

MICOBACTERIA TBC

Se realiza mediante el método Southern

blot, en el que los microorganismos culti-

vados son desnaturalizados mediante calor,

separados en un gel agarosa mediante elec-

troforesis, transferidos a una membrana y

posteriormente enfrentados a sondas con

secuencias genéticas específicas. Actualmente

existe un protocolo estandarizado para per-

mitir comparar los genotipos tipados en los

distintos laboratorios del mundo(49).

El tipaje genómico es útil para confirmar

contaminaciones cruzadas en el laboratorio(50),

investigar epidemias de TBC(51), evaluar el se-

guimiento de contactos(52), así como deter-

minar si los nuevos episodios de TBC son de-

bidos a reinfección o reactivación(53); además,

el tipaje genómico es útil para dilucidar el lu-

gar y el patrón de transmisión de la TBC den-

tro de las distintas comunidades(54,55).

Como consecuencia de varias epidemias

nosocomiales y del incremento de TBC en

los pacientes VIH positivos a principios de

los años 90, el CDC ha establecido una red

nacional de vigilancia y tipaje de los MT. El

consenso entre los protocolos moleculares

modernos que identifican cepas mediante

niveles de DNA y los métodos epidemioló-

gicos convencionales, ha proporcionado una

estrategia conjunta en el control de la TBC(46).

TRATAMIENTO

La posibilidad de resistencia farmaco-

lógica en niños debe ser considerada en las

siguientes circunstancias(35,56):



1. Si existe contacto con adulto fármaco-

rresistente.

2. Si no se identifica el contacto, pero la

comunidad o el país donde el niño re-

side o ha residido tienen una alta pre-

valencia de farmacorresistencia.

3. Si el contacto TBC realizó un trata-

miento incompleto o presentó fracaso

terapéutico (completó el tratamiento

pero persistió positivo el cultivo al fi-

nal del mismo) o llevó a cabo un re-

tratamiento (segundo episodio de TBC)

o se considera caso crónico (TBC a pe-

sar de dos ciclos de tratamiento previos

con sensibilidad farmacológica desco-

nocida).

4. Niños con respuesta no satisfactoria

tras haber efectuado el tratamiento co-

rrecto y completo.

5. Niños con recaída de TBC pulmonar

tras haber realizado un tratamiento in-

correcto o incompleto.

Debido a que no se han realizado es-

tudios aleatorizados o controlados con-

cluyentes en pacientes con distintos pa-

trones de farmacorresistencia, el trata-

miento de estos pacientes se apoya en un

conjunto de principios generales, extra-

polaciones y la opinión de expertos(57,58).

Tanto la Organización Mundial de la Sa-

lud (OMS) como la International Union

Against Tuberculosis and Lung Diseases

(IUATLD) han formulado un protocolo es-

tándar para el manejo de casos crónicos y

de fracaso terapeútico. Esta metodología

es más adecuada para regiones que carez-

can de recursos suficientes, tanto para re-

alizar tests de sensibilidad, como para ac-

ceder a la amplia batería de medicamen-

tos disponibles; sin embargo, no debe em-

plearse en países industrializados con am-

plios recursos(59,60).

Consideraciones generales

1. Nunca debe añadirse un fármaco nue-

vo de forma individual a una terapia

que haya fracasado.

2. Cuando se inicie o se modifique un tra-

tamiento, siempre se debe intentar uti-

lizar, al menos, tres fármacos no em-

pleados previamente a los que haya

sensibilidad in vitro, y uno de ellos de-

berá ser un fármaco inyectable.

3. No hay que limitar el tratamiento a tres

fármacos, si tenemos disponibles otros

no utilizados previamente que presu-

miblemente sean activos. En pacientes

con gérmenes multirresistentes en tra-

tamiento con fármacos, de primera lí-

nea, se deben asociar de cuatro a seis

fármacos porque parece que propor-

ciona mejores resultados(61-64).

4. Los pacientes deberán recibir trata-

miento hospitalario o domiciliario de

forma individualizada.

5. No deberá emplearse una terapia in-

termitente para tratar la TBC causada

por organismos resistentes, excepto qui-

zás en el caso de utilizar medicación

inyectable después de una etapa inicial

de tratamiento de, al menos, dos o tres

meses.

6. No deben utilizarse fármacos que ten-

gan resistencias demostradas por tests

de sensibilidad, debido primero, a su

falta de eficacia y segundo, porque nor-

malmente se dispone de otras alterna-

tivas. Sin embargo, la trascendencia clí-



nica y la efectividad de la INH en el

marco de un bajo nivel de resistencia

no están del todo claras. Debe reseñarse

que se obtuvieron mejores tasas de su-

pervivencia en pacientes con la cepa

W del MT multirresistente, que fue sus-

ceptible de tratamiento a concentra-

ciones elevadas de INH(60).

7. No existe resistencia cruzada entre la

SM y otros medicamentos inyectables:

amicacina, kanamicina y capreomici-

na, aunque pueden surgir resistencias

como hallazgos independientes; sin

embargo, la resistencia cruzada entre

amicacina y kanamicina es universal(31).

No se recomienda el uso simultáneo de

ambos agentes inyectables, ya que no

hay constancia de que mejore la efica-

cia terapéutica y existe, sin embargo,

el riesgo de potenciar la toxicidad far-

macológica.

Las directrices para el manejo de pa-

cientes con TBC por gérmenes resistentes

quedan reflejadas en las tablas IX y X(62).

La incidencia y el espectro de resisten-

cias del MT son reflejo directo de las que

circulan en la comunidad. Aunque el ma-

nejo de adultos TBC-MDR ha sido am-

pliamente documentado, se conoce rela-

tivamente poco sobre el diagnóstico y tra-

tamiento de la TBC-MDR en la infancia(32-

34). Dado que en niños la TBC es pauciba-

cilar, el desarrollo de resistencias a fárma-

cos y en especial la TBC-MDR tras trata-

miento previo es menos frecuente(36).

En distintos trabajos realizados(65-72) se

han investigado niños en contacto con

adultos TBC-MDR, llegando a la conclu-

sión de que la resistencia farmacológica en

el paciente pediátrico suele ser primaria,

ya que pocos tienen el antecedente de tra-

tamiento antituberculoso previo(37-39).

Se confirma mediante análisis genéti-

co en cada uno de los estudios que, la cepa

del Mycobacterium TBC-MDR se transmi-

te genéticamente(53,59,70). En los casos en

que el antibiograma no fue concordante

con el estudio genético, se constató que el

niño había sido infectado por una cepa

distinta de la que circulaba en su ámbito

familiar(64).

Respecto al tratamiento se han postu-

lado diferentes pautas. En un estudio de

seguimiento realizado en Sudáfrica por

Schaaf et al(68) todos los niños de cualquier

edad infectados, y a los menores de 2 años

que nunca habían recibido tratamiento,

se les administró la siguiente asociación

medicamentosa:

• INH a altas dosis, 15-20 mg/kg/día.

• PZA, 25-35 mg/kg/día.

• Etionamida, 10-15 mg/kg/día y/o.

• EMB, 15-20 mg/Kg/día y/u.

• Ofloxacino, 15 mg/kg/día, introdu-

ciendo los dos últimos fármacos en

función de la sensibilidad de la cepa

del adulto considerado como caso ín-

dice.

La duración de una quimioprofilaxis

óptima en los contactos con TBC-MDR se

desconoce. En este estudio la duración fue

de seis meses; sin embargo, algunos au-

tores recomiendan ampliarlo hasta un año.

Quizás una alternativa intermedia sea lo

más correcto(65,70,71).

Los niños afectos de TBC activa reci-

bieron tratamiento individualizado que in-

cluía un régimen de cuatro o cinco fárma-



cos, en los que se incluían dos o tres a los

que la cepa del adulto índice fuera sensible.

En el caso de la INH se determinó que

en la mitad de los pacientes pediátricos


TABLA 9. Pauta de tratamiento en las resistencias a un solo fármaco.

Resistencia Tratamiento Tratamientode ataque 2 meses de consolidación

Conocida a INH RIF+EMB RIF+EMB 12 mesesSM+RIF+PZA+EMB RIF+EMB 7 meses

Después inicio Mantener o suprimir INH*tratamiento

RIF SM+RIF+PZA+EMB RIF+EMB (12-18 meses) INH+SM+PZA+EMB INH+EMB (18 meses)**

Altet MN, Alcaide J, Pascual MªT. Tuberculosis Infantil Resistente a Fármacos 2000; 124: 195-212(62)

*La administración de INH en caso de resistencia es controvertida**Malos resultados con pautas breves

TABLA 10. Fármacos para el tratamiento de la TBC-MDR en niños.

Fármaco Dosis diaria Dosis Actividad(mg/kg/día) máxima antimicrobiana

Pirazinamida 20-30 2g Bactericida (pH ácido)

Etambutol 25-15 2,5 g Bacteriostático

AminoglucósidosEstreptomicinaKanamicina 15-30 1g Bactericida Amicacina (organismos enCapreomicina multiplicación activa)

FluoroquinolonasOfloxacino Adultos 800 mg Bactericida débilCiprofloxacino 400 mg/12 horas 1,5 g

500-1500 mg/12 horas

TioamidasEtionamida 15-20 1 g BactericidaProtionamida (en 2-3 dosis)

PAS 200-300 10g Bacteriostático(en tres dosis)

Altet MN, et al(62).


con resistencia primaria esta era de bajo ni-

vel (concentración inhibitoria mínima me-

nor de 2 µg/mL), siendo superada con tra-

tamiento a dosis de 15-20 mg/kg/día(32,34,69).

El EMB se ha aceptado como fármaco

de primera línea en el tratamiento de la

TBC, estando recomendado en niños por

encima de los 5 años. Revisiones de en-

sayos clínicos llevados a cabo en niños

menores de 5 años no han revelado com-

plicaciones oculares importantes duran-

te el tratamiento con este fármaco, sien-

do la dosis utilizada de 15 mg/kg/día, con-

siderándose un fármaco esencial en el tra-

tamiento de la TBC-MDR, incluso en ni-

ños por debajo de los 5 años. En defini-

tiva, es importante asociar EMB como

cuarto fármaco cuando se sospeche re-

sistencia a la INH, o en aquellos pacien-

tes con riesgo más elevado de resisten-

cias(73,74).

Las fluoroquinolonas no están reco-

mendadas en niños por el daño en el car-

tílago de crecimiento que pueden produ-

cir. Las revisiones efectuadas refieren como

posibles efectos secundarios las artralgias

en niños que recibieron ofloxacino durante

un período de seis a doce meses de dura-

ción(75-77).

Otro fármaco utilizado es la etionami-

da que produce importantes efectos se-

cundarios gastrointestinales, motivo por

el que causa problemas de adherencia al

tratamiento.

En cada uno de los artículos revisados,

la duración del tratamiento estuvo en fun-

ción de la extensión de la enfermedad, os-

cilando entre nueve meses en las formas

de TBC primaria leve, y un año tras el úl-

timo cultivo negativo en las formas seve-

ras de TBC- MDR(65,70,71,78).

CONCLUSIONES

En el momento actual se precisa un

nuevo consenso para tratar de erradicar la

TBC en España. Este consenso debe ac-

tualizar los criterios de positividad de la PT

en nuestro país, teniendo en cuenta las cir-

cunstancias epidemiológicas nuevas a las

que estamos asistiendo, como son la in-

migración de países con alta prevalencia

en TBC y la infección por el VIH.

Por otra parte, debido a la poca espe-

cificidad de la PT, con posibilidad de pre-

sentar falsos positivos en pacientes va-

cunados con BCG o en infectados por Mi-

cobacterias atípicas, sería importante en-

contrar otras pruebas o determinaciones

que sean capaces de evaluar la infección

TBC con mayor especificidad que la PT.

En este sentido, la técnica “ELISPOT” di-

ferencia claramente entre pacientes in-

fectados por MT de las positividades de la

PT debidas a vacunación BCG, o infecta-

dos por Mycobacterium bovis u otras Mi-

cobacterias atípicas. Detecta infecciones

precoces y latentes por MT, aportando re-

sultados en menos de 24 horas y permi-

tiendo, por tanto, el inicio rápido de la te-

rapéutica correcta. Por todo ello “ELIS-

POT” constituye una posible alternativa

a la PT, aunque aún se precisan más estu-

dios antes de recomendar su empleo de

forma rutinaria.

Por último, el especialista en pediatría

debe actualizar los estándares para el tra-



tamiento de la TBC, ya que las resistencias a

los fármacos de primera línea han pasado

de ser casos individualizados debidos a mu-

taciones espontáneas del bacilo tuberculo-

so o a fracaso del tratamiento del caso índi-

ce, a casos de multirresistencia difíciles de

diagnosticar y tratar, sobre todo, porque la

base epidemiológica no está del todo clara,

ya que debido al auge del turismo, la inmi-

gración, etc., se está conformando una po-

blación microbiológica muy cosmopolita,

que no tiene en cuenta límites geográficos.

Ya que no disponemos de estudios ac-

tuales que nos puedan guiar en la con-

formación de una terapia estandariza-

da para casos multirresistentes, y debido

a la gran amenaza que esto supone para

la población pediátrica, se hace necesa-

rio establecer cuanto antes un consenso

que nos permita seguir una pauta deter-

minada en el manejo de estos pacien-

tes y su contexto familiar/epidemiológi-

co.

Actualmente se sigue una serie de re-

comendaciones, mezcla de conocimientos

generales, extrapolaciones y opiniones de

expertos, pero sin conformar un proto-

colo estándar.


BIBLIOGRAFÍA

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Las sibilancias recurrentes en los primeros años de la vida constituyen una

de las patologías más prevalentes de la edad pediátrica. En este capítulo abor-

daremos en primer lugar el estudio de la bronquiolitis aguda, analizando as-

pectos clínicos y epidemiológicos. Posteriormente estudiaremos la patogenia

de la inflamación pulmonar inducida por el virus respiratorio sincitial (VRS)

y su relación con el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes e hiperreac-

tividad bronquial (HRB). En cuanto al tratamiento de la bronquiolitis aguda

abordaremos la problemática actual, debido a que con la mayoría de las in-

tervenciones terapéuticas las evidencias de su eficacia son muy pobres. Por úl-

timo, analizaremos las dificultades del manejo del lactante con sibilancias re-

currentes, ya que al no disponer de un test predictivo seguro y no saber ini-

cialmente que niños van a evolucionar hacia sibilancias transitorias preco-

ces o persistentes, el tratamiento estará basado en la intensidad y frecuencia

de los síntomas.

Infección viral y sibilanciasrecurrentes

M. Navarro Merino, M. Haro Gómez, G. Pérez Pérez,M. Romero Pérez

Sección de Neumología Infantil. Unidad de Fibrosis Quística.Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

RESUMEN


INTRODUCCIÓN

Las sibilancias recurrentes en los pri-

meros años de vida constituyen una de las

patologías más prevalentes de la edad pe-

diátrica, tienen como expresión común la

obstrucción recurrente de la vía aérea; pero

sus mecanismos fisiopatológicos son com-

plejos y hetereogéneos, y esto va a con-

dicionar que sea difícil predecir en un pa-

ciente concreto cual va a ser su evolución

a largo plazo y la respuesta al tratamiento.

Numerosos estudios han mostrado des-

de hace décadas que la mayoría de los epi-

sodios de sibilancias en el niño están fa-

vorecidos por infecciones virales(1). En la

actualidad el virus respiratorio sincitial

(VRS) constituye la primera causa de bron-

quiolitis y hospitalización secundaria a in-

fección respiratoria de la pequeña vía aé-

rea (IRPVA) en niños menores de 2 años(2).

Además de la morbilidad aguda causada

por el VRS, numerosos estudios han des-

crito la asociación entre la infección por

el VRS en la infancia y el desarrollo pos-

terior de sibilancias recurrentes e hiperre-

actividad bronquial (HRB)(3,4,5,6).

El objetivo del presente artículo es el

análisis de los distintos factores, tanto epi-

demiológicos, del huésped o de la respuesta

inflamatoria tras la infección viral que pue-

den contribuir a la obstrucción de la vía

aérea y al aumento de la HRB que se ob-

serva durante la infección viral y a los epi-

sodios de sibilancias recurrentes posterio-

res, que pueden ser variables entre pa-

cientes en cuanto al porcentaje de inci-

dencias, como a su prolongación en el

tiempo.

Dado que el VRS es el agente etiológi-

co más frecuente y la bronquiolitis el cua-

dro más lesivo, haremos referencia fun-

damentalmente a la tríada VRS-bronquio-

litis-sibilancias recurrentes.

EPIDEMIOLOGÍA

La bronquiolitis es una enfermedad in-

flamatoria aguda de las vías aéreas infe-

riores (bronquiolos) que produce una obs-

trucción de la pequeña vía aérea. Esta en-

fermedad se presenta de forma epidémica

desde octubre hasta abril, y se manifiesta

inicialmente como una infección respi-

ratoria de las vías altas con rinorrea, es-

tornudos y tos, en ocasiones con fiebre, y

posteriormente se añaden los signos de di-

ficultad respiratoria aguda: taquipnea, cia-

nosis, aleteo nasal y tiraje intercostal. La

bronquiolitis se produce típicamente en

niños menores de seis meses, aunque pue-

de aparecer hasta los dos años de edad.

Los niños mayores de esta edad y los adul-

tos toleran mejor el edema bronquiolar, y

cuando sufren una infección por el VRS

(u otro virus) no presentan el cuadro clí-

nico de la bronquiolitis del lactante.

Se sugiere que los niños con una fun-

ción pulmonar alterada al nacimiento tie-

nen más probabilidad de padecer una

bronquiolitis cuando se infectan por

VRS(7,8). También los hijos de madres fu-

madoras (fundamentalmente durante el

embarazo), lactantes que no tienen lac-

tancia materna, condiciones de hacina-

miento, título bajo de anticuerpos con-

tra el VRS, asistencia a guardería y naci-

M. Navarro Merino, et al.46


miento entre abril y septiembre, tienen

mayor probabilidad de padecer bron-

quiolitis

Numerosos estudios han mostrado des-

de hace décadas que la mayoría de los epi-

sodios de sibilancias en el niño están fa-

vorecidos por infecciones virales(1). Clási-

camente, los virus identificados con más

frecuencia en los aspirados son VRS, pa-

rainfluenza y adenovirus(9). Sin embargo,

en los últimos años ha aumentado la im-

portancia de los rinovirus, que se han

identificado hasta en el 25% de los niños

menores de un año ingresados por infec-

ción de las vías aéreas inferiores(10). Ade-

más, recientemente se ha descrito en Ho-

landa(11) un nuevo agente viral, descono-

cido hasta ahora, el metapneumovirus, que

aunque infecta a personas de todas las

edades, produce mayor afectación clíni-

ca en lactantes y niños pequeños. En Es-

paña se ha descrito recientemente una se-

rie de lactantes menores de dos años in-

gresados por infección respiratoria, en los

que el metapneumovirus fue el tercer agen-

te causal en frecuencia, tras el VRS y el

adenovirus. Las manifestaciones clínicas

más frecuentes en estos niños fueron las

sibilancias recurrentes y la bronquiolitis(12).

En la actualidad, el virus respiratorio

sincitial constituye la primera causa de

bronquiolitis en niños menores de 2 años(2).

En un estudio multicéntrico realizado en

Argentina con 1.178 niños menores de 5

años, hospitalizados por infección aguda

de las vías respiratorias bajas, se aisló el VRS

en el 78,2% de todos los casos positivos

(que representaron el 32% del total). La in-

cidencia del VRS fue estadísticamente ma-

yor que la de los otros virus (p<0,001)(13).

El virus respiratorio sincitial es un virus

ARN, perteneciente al género Pneumovi-

rus y la familia Paramixoviridae. Fue iden-

tificado inicialmente en 1956 como el agen-

te causal de un brote de infección respira-

toria en una colonia de chimpancés(14), y

aislado por primera vez en lactantes con

bronquiolitis en 1957, y en 1975 se le asig-

nó el nombre de “virus respiratorio sinci-

tial”, por su capacidad de formar sincitios

en cultivos celulares in vitro. Es un virus no

segmentado, estable, formado por una úni-

ca cadena de ARN en sentido negativo,

constituido por 11 proteínas de diferen-

tes pesos moleculares(15). Sólo dos de ellas

son proteínas no estructurales (NS1, NS2)

y se encuentran, por tanto, presentes úni-

camente en las células infectadas, no en los

viriones. Entre las proteínas estructurales,

las glucoproteínas G y F, asociadas a la en-

voltura, son las más importantes desde el

punto de vista inmunológico. Desempe-

ñan funciones de adhesión y fusión, res-

pectivamente, y son responsables del man-

tenimiento de la replicación viral de una

célula a otra. Variaciones antigénicas en la

proteína G y también en las proteínas F, N,

P, son responsables de que existan dos ti-

pos distintos de VRS: A y B(16).

La prevalencia de la infección por VRS

es tan universal en la infancia que, prác-

ticamente todos los niños sufren una in-

fección en los primeros años de vida. En

un estudio en el que se observó a 125 ni-

ños desde que nacieron hasta los 12 me-

ses, y se siguió a 92 entre los 24 y los 60

meses de edad, todos menos uno habían

sufrido, al menos, una infección por el VRS

Infección viral y sibilancias recurrentes 47


antes de los 2 años. Del 68% (85/125) de

los niños infectados en el primer año de

vida, el 21,6% (27/125) mostraba indicios

de enfermedad respiratoria baja. Asimis-

mo, dos lactantes (1,6%) fueron hospita-

lizados por bronquiolitis; ambos tenían

menos de 3 meses cuando padecieron la

infección(17). (Fig. 1)

PATOGENIA

La patogenia de la inflamación pul-

monar inducida por el VRS es multifac-

torial. La replicación viral en las células

epiteliales es un acontecimiento esencial

en el comienzo de la respuesta inmunita-

ria y la inflamación de las vías respirato-

rias. La respuesta inflamatoria a la infec-

ción viral se manifiesta por aumento de la

secreción nasal, edema de las mucosas e

infiltración de células inflamatorias. Se pro-

duce, por una parte, un efecto citopático

directo del virus sobre el epitelio respira-

torio y, por otra, una inflamación media-

da por mecanismos neuronales (sustancia

P y neurocinina) y por la inmunidad in-

nata y adaptativa. Casi todos los compo-

nentes del sistema inmunitario han sido

implicados en la patogenia de la infección

por el VRS, incluida una selección de cé-

lulas inflamatorias y sus productos. Se han

propuesto distintos mecanismos para ex-

plicar la asociación entre la infección por

VRS en etapas tempranas de la vida y el de-

sarrollo posterior de HRB; sin embargo, los

mecanismos implicados en la evolución

hacia este estado o secuelas no están aún

completamente definidos. Entre los me-

canismos que entran en juego en el pro-

ceso patogénico de la bronquiolitis desta-

can los siguientes:

a. Neuropéptidos y sensibilización au-

mentada de ciertos receptores (sustan-

cia P y neurocinina 1 [NK1]) que ade-

más de ocasionar HRB actúan como

moléculas proinflamatorias, atrayendo

y activando leucocitos(18,19).

b. Prostaglandinas, leucotrienos y otros

metabolitos celulares. Los cisteinil leu-

cotrienos (CysLT) tienen un interés es-

pecial en la infección por el VRS, de-

bido a su capacidad para inducir la obs-

trucción de las vías respiratorias. La li-

beración de CysLT en las vías respira-

torias durante la infección por el VRS

posiblemente juegue un papel rele-

vante en las sibilancias observadas en

la bronquiolitis(20). Sus efectos com-

prenden broncoconstricción poten-

te, reclutamiento de eosinófilos, esti-

mulación de la producción de moco y

aumento de la permeabilidad vascu-

lar(21). La inflamación y la exposición

crónica de la pared de las vías respi-

ratorias a los CysLT también pueden

favorecer la hipertrofia del músculo

liso (Fig. 2).

c. Activación de mastocitos, eosinófilos e

IgE, debido a una desviación persisten-

te hacia una respuesta Th2 (mediada

por las citocinas IL-4,5,9,13) (Fig. 3). Pa-

rece que la mayoría de niños durante

el primer episodio de bronquiolitis pro-

ducen inmunoglobulina E (IgE) anti-

VRS. Pero es sobre todo la cantidad, per-

sistencia y duración de esta respuesta la

que parece estar directamente relacio-




Niñ

os c

on i

nfe

cció

n p

orV

RS

(%)

100

80

60

40

20

0

68,0 %

97,1 % 100,0 %

0-12 13-24 25-36

Edad (meses)

Figura 1. Prevalencia de la infección por el VRS. Glezen WP, et al. Am J Dis Child1986;140:543-546.

Aumento de lasecreción de moco

Descenso deltransporte de

moco

Proteínas catiónicas(lesión de las células epiteliales)

Mayor liberaciónde taquicininas

Fibras Csensitivas

Musculo liso

Contracción yproliferación

Células inflamatorias(p.ej., mastocitos, eosinófilos)

Edema

Vasosanguíneo

Epiteliode lasvías

respiratorias

CysLT

Figura 2. Respuesta inflamatoria a la infección por el VRS. Adaptado de Hay DW, et al.Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309


nada con el desarrollo posterior de si-

bilancias recurrentes y/o asma(22).

d. Liberación de citocinas inmunorregu-

ladoras proinflamatorias, como inter-

leucina 4, IL-6, RANTES, MIP-1, eota-

xina, IL-8, y factor de necrosis tumoral

alfa (TNF-α) que movilizan otras célu-

las al lugar de la infección(23).

EVOLUCIÓN

Además de la morbilidad aguda causa-

da por el VRS, numerosos estudios han de-

mostrado la asociación entre infección por

VRS en la infancia y el desarrollo posterior

de sibilancias recurrentes e hiperreactividad

bronquial (HRB)(3-6). Es evidente que los ni-

ños que han padecido una bronquiolitis

aguda tienen con más frecuencia episodios

de sibilancias recurrentes durante el primer

o segundo año tras el episodio agudo, pero

¿qué ocurre en edades posteriores?

Nosotros en un estudio prospectivo so-

bre una cohorte de 98 niños que fueron

ingresados por bronquiolitis y seguidos du-

rante el primer año tras el episodio agudo,

comprobamos que el 66% de los pacien-

tes tuvo sibilancias recurrentes, siendo fac-

tores de riesgo el sexo masculino, los an-

tecedentes familiares de asma y la exposi-

ción al humo del tabaco en la vivienda del

niño(24).

Un resumen de los estudios retrospec-

tivos y prospectivos disponibles de niños

con infección respiratoria baja por el VRS


BasófilosMastocitosEosinófilos

SibilianciasMediadoresinflamatorios

MacrófagosLinfocitos NK

Neutrófilos

Activaciónde los

linfocitos T

Th1

Th2

IFNγ

IL-4, IL-5

VRS

TNF α, βRANTES

IL-1IL-6

Cisteinilleucotrienos

(CysLT)

Figura 3. Cascada inflamatoria con desviación de respuesta hacia linfocitos Th2. Adaptadode van Schaik SM, et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138.


leve-moderada o grave, muestra que la in-

fección en la lactancia puede asociarse a

un mayor riesgo de síntomas bronquia-

les obstructivos varios años después de la

infección, y que la función pulmonar pue-

de quedar afectada durante varios años(25).

Rooney y Williams(6) siguieron hasta los 7

años de vida a un grupo de 62 pacientes

diagnosticados de bronquiolitis por el VRS

en la época de lactante. Observaron que el

57% de los pacientes desarrolló posterior-

mente episodios de sibilancias recurrentes

y de ellos, el 71% tenía antecedentes fa-

miliares de asma. Por otro lado, el 38% de

los pacientes no desarrolló episodios pos-

teriores de hiperreactividad bronquial, y

sólo existía historia familiar de asma en un

18%.

Estos hallazgos iniciales se han ido con-

solidando a lo largo de los años; así, Si-

gurs(26), en un estudio de 140 niños, 47 de

los cuales fueron hospitalizados por bron-

quiolitis por el VRS durante la época de lac-

tante, el 30% del grupo VRS había desarro-

llado asma a los 7,5 años, en comparación

con el 3% en el grupo control (p=0,001). La

prevalencia acumulada de “todas las sibi-

lancias” fue del 68 y del 34%, respectiva-

mente (p 0,001).

Stein(27) realizó un estudio de 888 ni-

ños seguidos de forma ambulatoria y pros-

pectiva hasta los 13 años de edad que fue-

ron evaluados por su pediatra cada vez que

mostraban signos o síntomas de enferme-

dad de las vías respiratoria bajas y se so-

metieron a pruebas de detección de virus

y otros agentes. De ellos, el 43,9%

(207/427) habían padecido una infección

respiratoria baja por el VRS antes de los 3

años y ninguno había precisado hospita-

lización. Aquéllos que habían presentado

infecciones por el VRS antes de los 3 años

tuvieron 3,2 más probabilidades de sufrir

sibilancias infrecuentes y 4,3 más proba-

bilidades de mostrar sibilancias frecuentes

a los 6 años, en comparación con los otros

niños. El riesgo de sufrir sibilancias fre-

cuentes e infrecuentes disminuyó con la

edad y dejó de ser significativo a los 13

años.

Estos dos últimos trabajos, ponen de

manifiesto que la infección por el VRS se

asocia de forma significativa con un ries-

go aumentado de padecer sibilancias re-

currentes no sólo en los lactantes que de-

sarrollaron bronquiolitis grave y necesita-

ron hospitalización(26), sino también en ni-

ños con bronquiolitis que no requirieron

hospitalización y fueron seguidos de for-

ma ambulatoria(27). Pero independiente-

mente del tipo de estudio realizado, en pa-

cientes hospitalizados frente a ambulato-

rios; prospectivo frente a retrospectivo,

la mayoría llegan a la conclusión de que

la infección de vías aéreas bajas (IRPVA)

por el VRS en la época de lactante se aso-

cia con episodios de sibilancias recurren-

tes posteriores hasta en el 71% de los pa-

cientes y se acompañan de alteración en

las pruebas de función pulmonar a largo

plazo. Tanto el FEV1 (volumen espiratorio

máximo en el primer segundo) como el

FEF 25-75 (flujo espiratorio entre el 25-75%

de la capacidad vital forzada FVC) son me-

nores en niños de edad escolar que pade-

cieron una IRPVA por el VRS en edades

tempranas de la vida, en comparación con

el grupo control(3,26-30).



Infeccion viral por el VRS huésped

Actualmente no esta claro si el VRS es

el agente causal principal o si, por el con-

trario, es la existencia previa de predispo-

sición genética en estos pacientes en los

que el VRS desencadena el desarrollo de

HRB posterior(31,32). Y así podríamos pre-

guntarnos ¿es la infección por el VRS en

etapas tempranas de la vida la responsable

por sí sola de las alteraciones en la función

pulmonar que se observan posteriormen-

te? O, por el contrario, ¿es la combinación

de la infección por el VRS en ciertas eta-

pas de la vida con factores propios del

huésped responsables de la HRB y las al-

teraciones de la función pulmonar? Como

factores propios del huésped, parece que

ciertos polimorfismos en los genes que co-

difican o regulan la expresión de la IL-8

y la proteína A del surfactante(32,34), pare-

cen aumentar la predisposición a pade-

cer asma. También hay datos que indican

que el riesgo de HRB es mayor en lactan-

tes que tienen la vía respiratoria más pe-

queña, han estado expuestos al tabaco o

tienen historia familiar de asma o ato-

pia(35,36). Sin embargo, la mayoría de lac-

tantes infectados por VRS que desarrollan

posteriormente HRB no tiene asociados

factores de riesgo evidentes.

TRATAMIENTO ACTUAL DE LA

BRONQUIOLITIS

El tratamiento de los niños con bron-

quiolitis no ha cambiado de manera sus-

tancial en los últimos 25-30 años. Aunque

habitualmente se utilizan tratamientos far-

macológicos, como broncodilatadores o

corticoides en muchos centros, las evi-

dencias de su eficacia en el momento ac-

tual son muy pobres.

La oxigenoterapia es el único trata-

miento demostrado eficaz en la actualidad

para el episodio agudo de la bronquiolitis.

Se debe utilizar para mantener una satu-

ración de oxígeno por encima del 94%,

evitando así las situaciones de hipoxia. Una

adecuada hidratación debe tenerse en

cuenta, procurando la vía oral siempre que

sea posible y optando por la vía intrave-

nosa si existe intolerancia alimentaria o

dificultad respiratoria severa. Esta última

situación suele observarse en los niños más

pequeños. Los lactantes con bronquiolitis

grave deben ser ingresados y vigilar me-

diante monitorización respiratoria las po-

sibles crisis de desaturación y las pausas de

apnea.

En cuanto al tratamiento farmacológi-

co, la terapia broncodilatadora (agonis-

tas β2-adrenérgicos) está muy debatida. En

una revisión sistemática de ocho ensayos

con 394 niños se constató que, el trata-

miento con broncodilatadores se asocia a

un efecto beneficioso moderado a corto

plazo de la bronquiolitis. Se observó un

aumento estadísticamente significativo en

el porcentaje de niños tratados con bron-

codilatadores en cuanto a una mejora de

las puntuaciones clínicas, en comparación

con los controles. No obstante, la magni-

tud de mejoría de la puntuación necesaria

para considerarse clínicamente importan-

te sólo se definió en un subgrupo del es-

tudio, y sólo pudo utilizarse en ese sub-

grupo. En este subgrupo se incluyeron los



dos estudios que mostraron un efecto be-

neficioso sustancial, pero su metodología

era más defectuosa, pues admitieron a pa-

cientes con sibilancias recidivantes. No se

apreció ningún efecto beneficioso en cuen-

to a la oxigenación ni a la duración de la

hospitalización con el uso de broncodila-

tadores(37). Un metaanálisis de tres estudios

con pacientes hospitalizados y cinco con

pacientes ambulatorios aportaron resulta-

dos inconcluyentes sobre la eficacia de los

agonistas β2-adrenérgicos para el trata-

miento de la bronquiolitis(38). Dado que no

siempre es posible distinguir a un pacien-

te asmático de uno con bronquiolitis y es

por lo tanto imposible predecir la respuesta

a los broncodilatadores, se aconseja que

cuando exista duda se realice una prue-

ba terapéutica con β2-adrenérgicos inha-

lados, y si no se encuentra respuesta cla-

ra, suspenderlos. Parece que podrían ser

más útiles en el subgrupo de niños más

mayores (edad superior a seis meses).

Otro fármaco utilizado es la adrenali-

na nebulizada. En un estudio comparati-

vo se ha sugerido la posibilidad de que era

más efectiva que los β2-adrenérgicos en

la bronquiolitis(39), pero esto no se ha se-

guido corroborando en otros estudios más

recientes(40). En un metaanálisis Cochrane

en el que incluyen 14 estudios, se deter-

mina que la adrenalina pudiera ser mejor

que el efecto del placebo conseguido en

los pacientes en un plazo corto tras la bron-

quiolitis. Pero este efecto beneficioso sólo

se observó en los pacientes no hospitali-

zados, no ocurriendo igual en los pacien-

tes hospitalizados, quienes no comprobó

esta mejoría(41).

Aunque durante años se han utilizado

los corticoides sistémicos para el trata-

miento de la bronquiolitis aguda, la ma-

yoría de los datos clínicos disponibles en

la actualidad no respaldan su uso(42,43,44).

En un ensayo controlado y aleatorizado de

118 lactantes (1-12 meses) hospitalizados

por bronquiolitis, la dexametasona (3 do-

sis de 1 mg/kg al día) no mejoró la dura-

ción de la oxigenoterapia ni el tiempo

transcurrido hasta la resolución de los sín-

tomas(45). Un metaanálisis examinó varios

ensayos prospectivos y controlados con

placebo de corticoides sistémicos en la

bronquiolitis de la lactancia. Los cinco es-

tudios seleccionados evaluaron la duración

de la hospitalización y de los síntomas con

resultados poco concluyentes(46). La admi-

nistración de corticoides sistémicos no mo-

dificó el curso agudo de la enfermedad, ni

tuvo ningún impacto en los parámetros

inflamatorios (recuento de leucocitos en

aspirados nasales y traqueales, y concen-

traciones de citocinas y quemocinas) o de

gravedad clínica (días de hospitalización,

estancia en la unidad de cuidados inten-

sivos y necesidad de ventilación mecáni-

ca). Además, los pacientes que recibieron

placebo en las primeras 48 h eliminaron

el virus en el tracto respiratorio inferior

más rápidamente (p < 0,05) que el grupo

que recibió dexametasona(47).

Una revisión sistemática de varios en-

sayos controlados y aleatorizados de ri-

bavirina para las infecciones respiratorias

bajas por el VRS en lactantes y niños pe-

queños, puso de manifiesto que la ribavi-

rina acorta la duración de la ventilación

mecánica, lo que puede determinar una



reducción subsiguiente de los días totales

de hospitalización. No se pudo demostrar

que la ribavirina disminuyera de forma sig-

nificativa la mortalidad o el deterioro res-

piratorio(48). En algunos estudios, el uso

precoz de ribavirina redujo el número de

episodios de HRB posteriores tras la infec-

ción por el VRS(49,50). De todas formas, en

el momento actual, su uso es muy restric-

tivo y su papel dudoso(51).

Se han realizado diferentes estudios con

antagonistas de leucotrienos, tanto en se-

res humanos, como en modelos animales

con diferentes resultados(52,53). El único es-

tudio realizado en seres humanos se llevó

a cabo en lactantes ingresados con bron-

quiolitis por el VRS con una media de

edad al diagnóstico de 9 meses. Sesenta y

un pacientes frente a 55 controles reci-

bieron, comenzando el día 3-7 de hospi-

talización y durante 28 días, 5 mg diarios

de montelukast, un antagonista del re-

ceptor de los cis-leucotrienos. Los efectos

de montelukast empezaron a ser eviden-

tes a las 2 semanas del inicio del trata-

miento. Así, los lactantes que recibieron

el antileucotrieno tuvieron más días libres

de síntomas una vez pasada la fase de

bronquiolitis, en comparación con el gru-

po placebo (6/28 frente a 1/28; p < 0,015),

menos tos y tardaron más tiempo en de-

sarrollar exacerbaciones de la enfermedad.

Los pacientes que recibieron montelukast

tardaron 23 días en tener una exacerba-

ción frente a 8 días en el grupo placebo.

No se observaron diferencias a largo pla-

zo entre placebo y montelukast, a partir

de las 4 semanas de finalizado el trata-

miento(52).

Recientemente se han orientado los es-

tudios sobre la quimioprofilaxis de la in-

fección por el VRS. La gammaglobulina es-

pecífica frente al VRS (IGIV-VRS) dismi-

nuye la incidencia de hospitalización y

la gravedad de la bronquiolitis por el VRS

en prematuros con o sin DBP. Tiene un

gran inconveniente, que es la necesidad

de su administración en perfusión intra-

venosa lenta mensualmente (750 mg/kg)

durante toda la estación epidémica del VRS

(octubre-marzo) así como su alto coste, por

lo que su uso está muy limitado. En los úl-

timos años se dispone de un anticuerpo

monoclonal humanizado frente al VRS que

inhibe específicamente un epitopo de la

proteína F de los subtipos A y B del VRS.

La dosis utilizada es de 15 mg/kg por vía

intramuscular profunda cada 30 días du-

rante la estación epidémica del VRS (ge-

neralmente suelen ser 5-6 dosis en los me-

ses de octubre a marzo). Es un fármaco

bien tolerado con escasas reacciones ad-

versas (febrícula, irritabilidad, enrojeci-

miento en el lugar de la inyección). El es-

tudio Impact-RSV(54), realizado en Nortea-

mérica fue un estudio multicéntrico, con-

trolado con placebo que incluyó 1.502 pre-

maturos o lactantes con DBP y demostró

que la hospitalización por bronquiolitis

por el VRS se reducía en un 55% (4,8% vs

10,6% en el grupo placebo, p < 0,0001).

Tras este estudio, la Academia Americana

de Pediatría(55) recomendó el uso de pali-

vizumab sólo en niños de alto riesgo, con-

cretamente en prematuros y niños con dis-

plasia broncopulmonar (DBP), debido a su

alto coste. En nuestra experienia(56), tras

un seguimiento de 4 años en niños pre-



maturos menores de 32 semanas afectos

de DBP, hemos comprobado la eficacia del

palivizumab al descender las tasas de hos-

pitalización de forma significativa, ya que

antes de su uso ingresaron un 27% de los

niños por infección respiratoria por el VRS

y desde que se comenzó a utilizar no hubo

ningún ingreso hospitalario por infección

por el VRS en esos años. En nuestro país,

basándose en este trabajo y en otros estu-

dios, tanto nacionales(57,58), como interna-

cionales, la Sociedad Española de Neona-

tología ha publicado una serie de reco-

mendaciones(59) para el uso de palivizumab:

- Lactantes y niños menores de 2 años

con DBP que han precisado trata-

miento médico para la misma en los 6

meses previos al inicio de la estación

epidémica del VRS.

- Niños nacidos con 32 semanas o me-

nos de gestación y que tengan 6 meses

o menos al inicio de la estación epidé-

mica.

- Niños nacidos con 28 semanas o me-

nos de gestación y que tengan un año

o menos al inicio de la estación epidé-

mica.

- Niños nacidos entre 32 y 35 semanas

de gestación, que tengan 6 meses o me-

nos al inicio de la estación epidémica

y además tengan algún factor de ries-

go añadido, como hermanos en edad

escolar, asistencia a guardería, antece-

dentes de atopia, etc. Este grupo se debe

individualizar en cada caso.

- Últimamente se recomienda su uso en

todos los niños con cardiopatía con-

génita menores de 2 años al inicio de

la estación epidémica.

Nuevas perspectivas de intervención

terapéutica

Diferentes estudios sugieren que existe

una correlación directa entre la concen-

tración de VRS en el tracto respiratorio y la

gravedad de la infección(60,61). Sin embar-

go, cuando la enfermedad progresa, pare-

ce que es, sobre todo, la respuesta inmu-

nitaria, más que la replicación viral, la res-

ponsable de las manifestaciones clínicas

y la gravedad de la infección. Muchos es-

tudios han intentado investigar si el trata-

miento inicial de la bronquiolitis por el VRS

podrá tener algún impacto o modificar las

consecuencias a largo plazo que este virus

ocasiona en el aparato respiratorio.

Recientemente ha sido publicado un es-

tudio con el objetivo de determinar el im-

pacto de la disminución de la replicación

de VRS en los parámetros de gravedad de la

infección, para ello, distintos grupos de ra-

tones previamente infectados por el VRS,

fueron tratados con anticuerpo monoclo-

nal neutralizante frente a la glucoproteína

F del VRS o placebo. Demostrando que exis-

te una correlación significativa entre las re-

ducciones de la replicación viral, lesiones

inflamatorias pulmonares, concentraciones

de citocinas inflamatorias y obstrucción de

la vía aérea documentadas durante la fase

aguda de la enfermedad y una mejoría de

las alteraciones de las pruebas de función

pulmonar a largo plazo inducidas por el

VRS(62). Estos resultados experimentales lle-

van a los autores a proponer la realización

de estudios clínicos para evaluar el papel de

palivizumab en la prevención de las secue-

las pulmonares a largo plazo causadas por

el VRS en la población pediátrica.



MANEJO DEL LACTANTE CON

SIBILANCIAS RECURRENTES

Antes de iniciar un tratamiento en un

lactante con sibilancias recurrentes, lo pri-

mero que deberíamos hacer es un diag-

nóstico diferencial, para descartar patolo-

gía de base asociada, y en segundo lugar,

sería útil hacer un análisis de las posibili-

dades evolutivas del paciente y de las po-

sibles respuestas al tratamiento; basado en

los resultados de diferentes estudios lon-

gitudinales a largo plazo que actualmente

disponemos y en los cuales se han pues-

to en evidencias diferentes fenotipos.

Diagnóstico diferencial del lactante

con sibilancias

Las sibilancias son muy frecuentes du-

rante la primera infancia. En la gran ma-

yoría de los casos son secundarias a una

infección viral, siendo el VRS el agente etio-

lógico más frecuente y un pequeño sub-

grupo de estos niños tienen una patología

alérgica de base.

Tanto el asma como las sibilancias re-

currentes durante las infecciones son tan

frecuentes que en muchas ocasiones no pen-

samos en otras patologías que pueden pre-

sentarse del mismo modo, y muchas ve-

ces estas enfermedades tienen un diagnos-

tico tardío, lo que ha condicionado la elec-

ción de una medicación inapropiada y, lo

que es aun más grave, el no haberse bene-

ficiado de un tratamiento más específico

y precoz(63). Por lo tanto, ante un lactante

con sibilancias y, sobre todo, si no tiene una

respuesta favorable al tratamiento hemos

de descartar otras patologías(64) (Tabla 1).

Posibilidades evolutivas de las

sibilancias recurrentes en el niño

Diferenciación Fenotípica

De los estudios de la evolución a largo

plazo de las sibilancias recurrentes del

niño, los realizados por el grupo de Mar-

tínez en Arizona son una referencia obli-

gada. El primer estudio, ya clásico, clasifi-

caba las sibilancias, según la edad de ini-

cio, en sibilancias precoces transitorias, si-

bilancias de comienzo tardío y sibilancias

persistentes(65). Recientemente este mismo


TABLA 1. Diagnóstico diferencial delas sibilancias recurrentes en laprimera infancia(64).

Vías aéreas superiores• Anomalías congénitas de la región

laríngea (laringomalacia, parálisis decuerdas vocales)

Obstrucción de las grandes vías aéreas• Anomalías congénitas de la tráquea y

bronquios principales (traqueomalacia,broncomalacia, estenosis traqueal obronquial)

• Anillos vasculares o membranaslaríngeas

• Cuerpo extraño en tráquea o bronquios• Adenopatías o tumores

Obstrucción de las pequeñas vías aéreas• Bronquiolitis viral• Bronquiolitis obliterante• Fibrosis quística• Displasia broncopulmonar• Discinesia ciliar primaria• Cardiopatías congénitas

Otras• Reflujo gastroesofágico y síndromes

aspirativos


grupo ha propuesto una modificación que

mantiene las sibilancias precoces transi-

torias, pero clasifica los otros dos grupos,

fundamentalmente, en función de la pre-

sencia o ausencia de atopia(66). Esta clasifi-

cación no separa a los niños en grupos es-

tancos y con frecuencia será difícil encua-

drar a un niño concreto en uno u otro gru-

po. Sin embargo, si puede ayudar a iden-

tificar a los niños con mayor riesgo de si-

bilancias recurrentes a largo plazo.

• Sibilancias precoces transitorias.

Un 60% de los niños menores de 3

años tiene sibilancias transitorias pre-

coces, suele comenzar con episodios re-

currentes de sibilancias en el primer

año de vida y sus síntomas suelen re-

mitir antes de los seis años. Presenta

síntomas casi exclusivamente durante

las infecciones víricas y la gravedad de

los episodios es variable.

Uno de los factores de riesgo más im-

portante para el desarrollo de sibilan-

cias transitorias durante el primer año

es la exposición durante el embarazo

al humo del tabaco(67). Otros factores

de riesgo en este grupo de niños, son

la asistencia a guarderías o la convi-

vencia con hermanos mayores, el sexo

masculino y la disminución de la fun-

ción pulmonar observada poco después

de nacer, antes de haber presentado

ningún episodio de sibilancias(68-72).

Generalmente, los niños con sibilan-

cias precoces transitorias no presentan

antecedentes familiares de asma y tie-

nen una pobre respuesta al tratamien-

to con broncodilatadores y corticoides.

• Sibilancias persistentes no atópicas

Aproximadamente el 40% de los niños

que presentan sibilancias durante los

primeros tres años continúa con sín-

tomas a la edad de seis años. Sin em-

bargo, la mitad de ellos es decir el 20%,

a pesar de la persistencia de sibilancias,

no muestra evidencia alguna de sen-

sibilización atópica. En la mayoría de

estos niños las sibilancias comienzan

en el primer año de la vida, mientras

que los niños con sibilancias persis-

tentes y atopia comienzan algo más tar-

de, en le segundo o tercer año.

Los síntomas de la mayoría de estos si-

bilantes persistentes no atópicos remi-

ten antes de los once años(72) y suelen

mostrar una reducción de la función

pulmonar, con valores postbroncodi-

latadores normales(73).

Un subgrupo especial de estos pacien-

tes está compuesto por los niños pre-

maturs, que presentan sibilancias con

mucha mayor frecuencia que los niños

nacidos a término(74).

• Sibilancias persistentes atópicas

El otro 20% de niños que presentan si-

bilancias durante los primeros tres años

y continúan con síntomas a la edad de

seis años, lo constituyen los niños con

sibilancias persistentes atópicas. Aun-

que los síntomas de este grupo de lac-

tantes, que serán los verdaderos asmá-

ticos persistentes del futuro, suelen ser

más graves, pueden aparecer con o sin

infección respiratoria y suelen comen-

zar algo más tarde, en el segundo o ter-

cer año de vida, en la practica clínica



diaria son difícilmente distinguibles de

los niños con sibilancias transitorias o

persistentes no atópicas. Una buena

anamnesis es de gran utilidad, ya que

los niños con asma atópico persisten-

te tienen una posibilidad cuatro veces

mayor de tener antecedentes familia-

res de asma y tres veces mayor de tener

dermatitis atópica que el resto de los

grupos. La detección de IgE específica

frente a algún aeroalérgeno, aunque es

muy poco frecuente en lactantes, cuan-

do está presente se asocia de forma casi

invariable con asma en el futuro(75).

A pesar de todo lo expuesto con ante-

rioridad, es difícil para un pediatra pre-

decir con exactitud ante un niño me-

nor de dos o tres años con sibilancias

recurrentes cual va a ser su futuro, al

igual que le será problemático elegir el

tratamiento adecuado y el tiempo de su

aplicación. En este sentido, el grupo de

Martínez ha desarrollado un índice clí-

nico, para intentar predecir con mayor

precisión el riesgo de asma en los lac-

tantes con sibilancias recurrentes, con

objeto de identificar a los niños que po-

drían beneficiarse de una intervención

terapéutica precoz(76) (Tabla 2). Un niño

que presenta sibilancias precoces infre-

cuentes y que posee un factor de riesgo

mayor y dos menores de los indicados,

tendrá una probabilidad alta de pade-

cer asma a los 13 años (odds ratio:3.0).

El valor predictivo negativo de este ín-

dice es del 86,5%, es decir, la mayoría

de los niños que no desarrollarán asma

en la edad escolar tienen un índice ne-

gativo en los primeros años de vida. Sin

embargo, el valor predictivo positivo es

de sólo del 31%, por lo cual su utilidad

clínica es limitada.

TRATAMIENTO DEL LACTANTE CON

SIBILANCIAS RECURRENTES

El tratamiento adecuado del lactante

con sibilancias recurrentes es en la actua-

lidad uno de los aspectos más controver-

tidos de la neumología pediátrica. A pesar

del análisis de las posibilidades evolutivas,

basado en estudios longitudinales a largo

plazo que hemos expuesto con anteriori-

dad, en muchas ocasiones es imposible pre-

decir correctamente el pronóstico indivi-

dual de un niño concreto, ya que no se dis-

pone actualmente de un marcador que

identifiqué a los niños con riesgo de de-

sarrollar a largo plazo asma persistente y

disminución de la función pulmonar.

Por lo tanto, al no disponer de un test

predictivo seguro, el tratamiento de las si-

bilancias recurrentes/asma del lactante está

basado, al igual que en el niño mayor y en

el adulto, en la intensidad y frecuencia de

los síntomas.

Sin embargo, tampoco es fácil la cla-

sificación de la gravedad del asma en el

niño pequeño, ya que en la mayoría de

los casos no es posible realizar pruebas de

función pulmonar y sólo se tienen en

cuenta los síntomas referidos, no por el

propio paciente, sino por sus padres. Al-

gunas de las clasificaciones más habitua-

les GINA(77) se han concebido pensando

en el adulto y son poco prácticas cuando

se aplican a lactantes. Por ello, tomando



como referencia la clasificación publica-

da por la Sociedad Española de Neumo-

logía Pediátrica, a través del Grupo de Tra-

bajo de Asma Infantil(78), la clasificación

del último Consenso Pediátrico(79), y el

protocolo de tratamiento del asma de la

Asociación Española de Pediatría (AEP)(80),

se clasifica el asma en cuatro apartados,

resultando mucho más adaptada a la edad

pediátrica (Tabla 3).


TABLA 2. Factores de riesgo de padecer asma en lactantes on sibilancias recurrentes.

Criterios mayores Criterios menores

• Diagnóstico médico de asma en los • Diagnóstico médico de rinitispadres • Sibilancias no relacionadas con

• Diagnóstico médico de dermatitis catarrosatópica. • Eosinofilia ≥ 4%

TABLA 3. Clasificación del asma infantil según gravedad(80).

Asma episódica ocasional

• Episodios de pocas horas o días deduración menos de una vez cada 10-12semanas. Máximo 4-5 crisis al año

• Asintomático en la intercrisis y conbuena tolerancia al ejercicio

• Exploración funcional respiratoria:normal en las intercrisis

Asma episódica frecuente

• Episodios menos de una vez cada 5-6semanas (máximo 6-8 crisis/año)

• Intercrisis asintomáticas, aunque puedetener sibilancias con esfuerzos intensos

• Exploración funcional respiratoria:normal en las intercrisis

Asma persistente moderada

• Episodios más de una vez cada 4-5semanas

• Síntomas leves en las intercrisisSibilancias con esfuerzos moderados

• Síntomas nocturnos más de 2 veces porsemana

• Necesidad de β2-adrenérgicos más de 3veces por semana

• Exploración funcional respiratoria:- FEM o FEV1 > 70% del valor predicho- Variabilidad del FEM entre el 20-30%

Asma persistente grave

• Episodios frecuentes• Síntomas en las intercrisis. Sibilancias

con esfuerzos pequeños• Síntomas nocturnos más de 2 veces por

semana• Requerimientos de β2-adrenérgicos más

de 3 veces por semana• Exploración funcional en la intercrisis:

- FEM o FEV1 < 70% de su valorpredicho

- Variabilidad del FEM > 30%


TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

En todos los estadios de gravedad está

indicado el uso de agonistas β-adrenérgi-

cos de acción rápida (AA-β2-AR) para el ali-

vio de los síntomas.

Las pautas de tratamiento de mante-

nimiento son:

• Asma episódica ocasional: se reco-

mienda la administración de un ago-

nista β-adrenérgico de acción rápida a

demanda en caso de tener síntomas. El

uso frecuente de AA-β2-AR obliga a re-

visar el nivel de gravedad y el trata-

miento.

• Asma episódica frecuente: el fármaco de

elección es el glucocorticoide inhalado

(GCI) en dosis inferiores a 200 mg/día

de budesonida o equivalente (Tabla 4).

Puede considerarse el uso de antileuco-

trienos (ARLT) cuando no puedan em-

plearse glucocorticoides inhalados (in-

cumplimiento, mala técnica, efectos se-

cundarios), aunque no se han publica-

do hasta la fecha ensayos clínicos con

ARLT en niños menores de dos años.

• Asma persistente moderada: la prime-

ra elección es el GCI en dosis medias:

200-400 mg/día de budesonida o equi-

valente. No hay estudios que evalúen

el papel ahorrador de corticoides de los

antileucotrienos o los agonistas β2-adre-

nérgicos de acción prolongada en me-

nores de dos años. No obstante, dado

que montelukast está aprobado en ni-

ños mayores de seis meses, podría con-

siderarse su utilización junto a GCI.

• Asma persistente grave: se utilizarán do-

sis elevadas de GCI, entre 400-800

mg/día de budesonida o equivalente. Se

podría considerar la utilización de an-

tileucotrienos. Añadir glucocorticoides

orales si el control clínico es insuficiente,

valorando relación riesgo-beneficio.

Consideraciones especiales del

tratamiento del asma en el lactante

• La administración de la medicación in-

halada antiasmática se realizará me-

diante cámara espaciadora y mascari-

lla facial, tras un adecuado entrena-

miento de los padres. Como alterna-

tiva puede emplearse un nebulizador

con mascarilla facial.

• Ante una evolución no favorable tras

el tratamiento inicial, antes de etique-

tar al paciente como no respondedor

al tratamiento antiasmático, es nece-

sario comprobar el cumplimiento de la

medicación y que la técnica inhalato-

ria sea correcta.

• Se debe utilizar siempre la menor do-

sis posible de GCI con la que el pa-

ciente esté controlado.


TABLA 4. Dosis equivalentes de corticoides inhalados en miligramos.

Dosis bajas Dosis medias Dosis altas

Budesonida 200-400 400-800 > 800Fluticasona 100-250 250-500 > 500Ciclesonide 100-200 200-400 > 400


• Antes de incrementar la dosis de GCI

por falta de respuesta, con buena ad-

herencia al tratamiento y técnica de in-

halación correcta, es necesario descar-

tar otras causas de sibilancias distintas

al asma.


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En el asma existen tres aspectos fundamentales: una clínica característi-

ca, una alteración funcional de la vía aérea con hiperrespuesta bronquial y

obstrucción variable al flujo aéreo y una inflamación crónica de la vía aérea.

El diagnóstico del asma debe, pues, basarse en estos tres aspectos.

Los síntomas del asma, aunque característicos, son inespecíficos y comu-

nes a otras enfermedades respiratorias. Existen enfermedades muy diversas

que se manifiestan con sibilancias durante los primeros años de vida y cuya

presentación clínica puede ser muy similar en unas y en otras, siendo un gran

reto distinguirlas.

Siempre que sea posible se debe confirmar el diagnóstico del asma mediante

pruebas de función pulmonar. Inicialmente se intentará comprobar si existe

una obstrucción reversible mediante broncodilatador al flujo aéreo (prueba de

broncodilatación), que, junto con una clínica compatible, nos dará el diag-

nóstico de asma. En ocasiones es necesario realizar pruebas de broncoprovo-

cación (ejercicio o metacolina) para apoyar el diagnóstico. En los niños no co-

laboradores el estudio funcional es más complejo.

Se están realizando grandes avances en el estudio de marcadores de la in-

flamación bronquial, pero todavía no disponemos de un método sencillo que

sea suficientemente sensible y específico para el diagnóstico del asma.

Cómo se diagnostica el asma

J. R. Villa Asensi, M. I. González Álvarez

Sección de Neumología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

RESUMEN


INTRODUCCIÓN

Para los clínicos, el asma es una enfer-

medad crónica en la que se producen epi-

sodios de tos, sibilancias y dificultad res-

piratoria reversibles de forma espontánea

o con medicación, para los fisiólogos es

una obstrucción variable al flujo aéreo se-

cundaria a la existencia de unas vías aé-

reas hiperreactivas, y para los patólogos es

una enfermedad inflamatoria crónica de

las vías aéreas.

La definición del asma actualmente más

aceptada es la que propone la GINA, según

la cual “el asma es una enfermedad infla-

matoria de la vía aérea en la que muchas cé-

lulas y elementos celulares juegan un papel.

La inflamación crónica produce un aumento

de la hiperrespuesta bronquial que provoca

episodios recurrentes de sibilancias, dificul-

tad respiratoria, opresión torácica y tos, par-

ticularmente por la noche o al amanecer. Es-

tos episodios se asocian, generalmente, a

una obstrucción generalizada, pero variable

al flujo aéreo que es reversible espontánea-

mente o con tratamiento”(1).

De acuerdo con esta definición, en el

asma existen tres aspectos fundamentales:

una clínica característica, una alteración

funcional de la vía aérea con hiperres-

puesta bronquial y obstrucción variable al

flujo aéreo y una inflamación crónica de

la vía aérea. Por lo tanto, el diagnóstico

debe basarse en estos tres aspectos.

Los síntomas del asma, aunque carac-

terísticos, son inespecíficos y comunes a

otras enfermedades respiratorias. Esta ines-

pecificidad ocasiona que muchos pacien-

tes estén infradiagnosticados y también,

que por el contrario, pueda haber una so-

breestimación del diagnóstico en edades

en que las sibilancias son muy frecuentes

como en los lactantes. Aunque debemos

asumir el principio de que “no todo lo que

pita es asma”, esta enfermedad es sin duda

la causa más frecuente de sibilancias y su

prevalencia es tan alta que podríamos acep-

tar que “lo que pita es asma mientras no

se demuestre lo contrario”. En los últimos

años hemos podido ir comprobando que

el asma no es una única enfermedad con

límites bien definidos y un comporta-

miento uniforme, si no que, sobre todo en

los niños, existen distintos fenotipos que

van a conllevar pronósticos diferentes y

probablemente diversas respuestas al tra-

tamiento. El problema es que no tenemos

forma de definir fácilmente dichos feno-

tipos, de modo que, aunque sabemos que

el diagnóstico de asma engloba patologí-

as diferentes, no existe hoy día ningún tér-

mino mejor para definirlas. Sí sería reco-

mendable que cuando utilicemos el diag-

nóstico de asma intentemos precisar as-

pectos como la gravedad, el patrón de com-

portamiento (episódico o persistente), los

factores precipitantes (inducido por virus,

ejercicio, alérgico a…) o aspectos fisioló-

gicos (respuesta a broncodilatadores o a

agentes broncoconstrictores, como meta-

colina o histamina)(2).

Aunque el diagnóstico de asma es emi-

nentemente clínico, siempre que sea po-

sible debemos intentar llegar a un diag-

nóstico objetivo de la enfermedad, me-

diante pruebas complementarias que va-

loren la existencia de una obstrucción re-

versible al flujo aéreo.

J. R. Villa Asensi, et al.68


Ante un niño con clínica sugestiva de

asma deberemos, en primer lugar, realizar

una historia clínica y exploración física de-

talladas, y posteriormente una serie de

pruebas complementarias que nos ayuden

a confirmar el diagnóstico y a descartar

otras patologías, y en tercer lugar debere-

mos buscar cuales son los factores que en

este paciente en concreto favorecen la apa-

rición de los síntomas de asma o de las cri-

sis (factores ambientales, alergia, infec-

ciones, rinitis-sinusitis, reflujo gastroeso-

fágico etc…). Posteriormente, habrá que

clasificar la gravedad del asma del pacien-

te para así poder decidir cual es el trata-

miento más adecuado. En la figura 1 se

muestra el esquema diagnóstico del asma

en el niño mayor.

HISTORIA CLÍNICA Y EXPLORACIÓN

FÍSICA

Los síntomas característicos del asma

son la tos, sibilancias, dificultad respira-

toria y la opresión torácica. Dependiendo

de la intensidad del asma, el niño puede

sufrir estos síntomas sólo durante perío-

dos más o menos cortos (exacerbaciones

o crisis) o puede mantener síntomas per-

sistentes, que muchas veces empeoran con

el esfuerzo o durante las noches.

La forma de presentación del asma es

muy variable, fundamentalmente en los ni-

ños. Es variable, no sólo entre los diversos

niños, si no en las distintas épocas de la vida

de un niño. En los niños más pequeños es

característico que tengan episodios, inclu-

so severos, de disnea, generalmente, con las

infecciones virales, y que entre estos episo-

dios estén completamente asintomáticos.

Sin embargo, en los niños mayores el asma

se parece más al de los adultos, en gene-

ral, tienen menos crisis pero más síntomas

entre las crisis (Fig. 2).

En la tabla 1 se muestran las preguntas

que nos deben hacer sospechar que un

niño tenga asma(1).

El síntoma predominante del asma es la

tos y en algunos casos es casi la única ma-

nifestación de modo que se ha utilizado el

término de “tos como variante de asma”

para describir esa tos sin sibilancias como

síntoma aislado, que empeora por la noche,

se asocia a hiperreactividad bronquial y me-

jora tras el tratamiento con broncodilata-

dores. Durante mucho tiempo se ha consi-

derado el asma como la causa más común

de aparición de tos persistente en el niño(3).

Más recientemente se ha puesto en duda la

relación entre la tos crónica en el niño y el

asma, y se ha comprobado que ambas en-

tidades presentan diferencias epidemioló-

gicas y fisiológicas fundamentales(4).

DIAGNÓSTICO FUNCIONAL

El objetivo del estudio funcional en

el asma es demostrar la presencia de obs-

trucción bronquial al flujo aéreo reversi-

ble con broncodilatadores o de hiperres-

puesta bronquial frente a diversos estí-

mulos específicos o inespecíficos (Fig. 2).

La prueba más útil para valorar la obs-

trucción bronquial es la espirometría for-

zada. El problema es que para realizar una

espirometría necesitamos una buena co-

Cómo se diagnostica el asma 69


laboración por parte del paciente, esto es

difícil de lograr en niños menores de 5-6

años de edad. Por debajo de esta edad te-

nemos que utilizar pruebas más complejas

y muchas veces sólo accesibles en labora-

torios especializados, lo que hace que la

mayoría de las veces, en niños menores de

5 años, tengamos que basarnos exclusiva-

mente en un diagnóstico clínico. Otro mé-

todo para valorar la función pulmonar es

la medición del flujo espiratorio forzado

(PEF), que tiene la ventaja de ser un méto-

do más simple y barato, siendo accesible

en cualquier consulta, en urgencias o en el

domicilio del paciente, pero la desventaja

de ser menos preciso que la espirometría.

Los estudios de función pulmonar son de

gran utilidad no sólo para el diagnóstico,

sino para valorar la respuesta al tratamiento

y la evolución de la enfermedad.

Espirometría forzada

Mide volúmenes y flujos pulmonares

generados en una maniobra de espiración

voluntaria máxima. La espirometría for-

zada comienza desde la capacidad pulmo-

nar total y termina al alcanzar el volumen

residual. Los dos parámetros más impor-


Figura 1. Algoritmo diagnóstico del asma.

I. Sospecha clínica

Plantear otrosdiagnósticos

BD negativa

II. Confirmación diagnóstica

Normal

Negativa

Plantear otros diagnósticos

Positiva ASMA

Variabilidad FEM< 20%

III. Estudio de factores precipitantes Prick test a neumoalérgenos

Síntomas de asma

Patrón obstructivo

BD positiva

Espirometría con pruebabroncodilatadora (BD)

Prueba terapéutica yrepetir espirometría

Medir 2 semanasFEM en domicilio

Prueba de provocación

Variabilidad FEM= 20%

Normalización Persiste obstrucción


tantes obtenidos mediante la espirometría

son:

- FEV1 (volumen espiratorio forzado en

el primer segundo).

- FVC (capacidad vital forzada).

Ambos parámetros son volúmenes y se

miden en litros. Otros parámetros también

útiles son:

- Cociente FEV1/FVC: es el porcentaje de

la capacidad vital forzada que se espi-

ra en el primer segundo. Su valor nor-

mal es alrededor del 80% y está dismi-

nuido en el asma y en los procesos obs-

tructivos.

- Flujo espiratorio máximo (FEM): es el

flujo máximo que se mide durante la

maniobra de espiración forzada. Es un

parámetro muy dependiente del es-

fuerzo y también disminuye en proce-

sos obstructivos

- Flujo espiratorio forzado entre el 25 y

el 75% de la FVC (FEF 25-75): este pará-

metro es muy sensible a la obstrucción

de las vías aéreas más pequeñas y en


Asma persistenteSíntomas persistentes(± episódico)

Asma episódico

Gra

ved

ad

Figura 2. Diferentes patrones del asma en el niño. En el primer caso el paciente tiene crisisimportantes de broncoespasmo estando asintomático entre las crisis el segundo pacientetiene un patrón más persistente de síntomas con algunos episodios de broncoespasmo y eltercero tiene síntomas crónicos sin volver nunca a la normalidad.

TABLA 1. Preguntas que nos debenhacer considerar el diagnóstico deasma(1).

• ¿Ha presentado episodios recurrentesde sibilancias?

• ¿Tiene tos persistente por las noches?

• ¿Tiene tos o sibilancias tras el ejerciciofísico?

• ¿Tiene tos, sibilancias u opresióntorácica tras la exposición a alérgenosambientales o contaminantes?

• ¿Tiene catarros “que bajan al pecho” oque duran más de 10 días?

• ¿Mejoran sus síntomas contratamiento antiasmático?


ocasiones es el único que se afecta en

el asma leve.

La variable que define la existencia de

obstrucción bronquial es la relación

FEV1/FVC, la magnitud de la obstrucción

se mide a partir del valor del FEV1. Una vez

demostrada la obstrucción debemos valo-

rar la reversibilidad con broncodilatador.

Para ellos se administra un β2-agonista por

vía inhalada y se repite la espirometría pa-

sados 20 minutos. Consideraremos que una

prueba broncodilatadora es positiva cuan-

do se produce un incremento del FEV1 ma-

yor del 12% respecto al valor basal o del

9% respecto al valor teórico (Tabla 2). Una

espirometría con obstrucción bronquial y

una prueba broncodilatadora negativa no

excluye el diagnóstico de asma pues pue-

de que la obstrucción sea consecuencia más

de la inflamación bronquial que del bron-

coespasmo por lo que deberíamos reeva-

luar al paciente tras la administración de

un ciclo de corticoides orales.

Los niños con asma leve tendrán una

prueba de función pulmonar normal fuera

de las exacerbaciones por lo que será más

difícil el diagnóstico funcional. En estos ca-

sos deberemos comprobar si existe variabi-

lidad en el FEM o hiperrespuesta bronquial.

Medición del FEM

Consiste en la medición del flujo espi-

ratorio máximo mediante un aparato por-

tátil. Al igual que la espirometría, requie-

re una maniobra dependiente del esfuer-

zo, por lo que su uso también se limita a

los niños mayores de 4-6 años.

La medición del FEM puede ser útil en

las siguientes situaciones:

- Diagnóstico y valoración de asma en

atención primaria cuando no se dis-

pone de espirometría. El incremento

de un 15% del PEF en repuesta a un

broncodilatador o ciclo de corticoides,

sugiere el diagnóstico de asma.

- Monitorización diaria del PEF en do-

micilio: se considera diagnóstico de

asma una variación entre el valor ma-

tutino y vespertino del PEF mayor de

20% en más de tres días por semana a

lo largo de 2 semanas. La magnitud de

esta variabilidad es proporcional a la

severidad de la enfermedad. En la prác-

tica muy pocos niños con asma mues-

tra esta variabilidad en el FEM.

- La monitorización diaria del FEM en el

asma moderado puede ser útil en la de-

tección precoz de signos de deterioro

del asma.

Sin embargo, es importante tener en

cuenta que las medidas de FEM no siem-

pre se correlacionan con otras medidas de

función pulmonar. Por ejemplo, en niños

asmáticos, el FEM puede ser normal en pre-

sencia de obstrucción del flujo aéreo, pu-


TABLA 2. Diagnóstico funcional delasma en niños mayores de 5 años.

• Prueba broncodilatadora positiva: ↑ del FEV1 ≥ 9% del valor teórico o ≥ 12% del valor basal.

• Variabilidad del FEM ≥ 20%.

• Provocación con metacolina,histamina o adenosina: ↓ FEV1 ≥ 20%.

• Prueba de esfuerzo ↓ FEV1 ≥ 15%.

• Provocación con suero salinohipertónico: ↓ FEV1 ≥ 15%.


diendo infravalorar el grado de obstruc-

ción bronquial. Siempre que sea posible es

preferible comparar las mediciones de PEF

con el mejor valor personal del paciente,

en lugar de con el valor que teóricamente

le corresponde por las medidas antropo-

métricas.

Aunque algunos consensos han preco-

nizado la medición diaria en el domicilio

del paciente del FEM en todos los asmá-

ticos, desde el punto de vista práctico hoy

sólo se recomienda a pacientes con asma

moderada o grave, pobre percepción de la

gravedad de los síntomas y hospitaliza-

ciones frecuentes.

Estudio de la hiperrespuesta bronquial

Otro de los aspectos que definen fun-

cionalmente al asma es la existencia de hi-

perrespuesta de los bronquios ante diver-

sos estímulos. Para su estudio se somete al

paciente a una provocación reglada con do-

sis progresivas de una sustancia bronco-

constrictora (metacolina, histamina, ade-

nosina o suero salino hipertónico) por vía

inhalada y se mide la función pulmonar

mediante espirometría antes y tras cada do-

sis del agente broncoconstrictor. Consi-

deraremos que una prueba es positiva cuan-

do se produce una caída del FEV1 igual o

superior al 20% respecto al valor basal; en

la provocación con suero salino hipertó-

nico se considera positiva una caída igual

o superior al 15%. Una prueba positiva es

muy sugestiva de asma, aunque no patog-

nomónica, pues otras enfermedades bron-

quiales pueden acompañarse de hiperres-

puesta bronquial, una prueba negativa prác-

ticamente descarta el diagnóstico de asma.

Otra prueba útil, sobre todo en niños,

para valorar la existencia de hiperrespues-

ta bronquial es la prueba de esfuerzo. Ésta

consiste en inducir un broncoespasmo me-

diante la realización de un ejercicio intenso

durante 6 a 8 minutos, generalmente con

un tapiz rodante. Se considera la prueba

positiva cuando se produce una caída ≥15% del FEV1 tras la realización del es-

fuerzo.

Estudio funcional en el lactante y en

el niño preescolar

En los niños que no colaboran para la

realización de una espirometría, el diag-

nóstico funcional del asma es complejo.

Hasta hace muy pocos años no podíamos

medir la función pulmonar en estos niños,

pero más recientemente han ido apare-

ciendo una serie de técnicas que pueden

ayudarnos a valorarla. Las técnicas que nos

ayudan a medir el grado de obstrucción

bronquial y su respuesta a broncodilata-

dores de forma pasiva valoran la resisten-

cia de las vías respiratorias. Las más utili-

zadas son la pletismografía corporal, la os-

cilometría de impulsos (IOS) y las resis-

tencias por oclusión (Rint). Estas técnicas,

en general, presentan una alta sensibilidad

para detectar una respuesta broncodila-

tadora, pero una especificidad baja. Se con-

sidera que una prueba broncodilatadora es

positiva cuando se produce un incremen-

to de la conductancia específica (sGaw) ≥25% en la pletismografía o una caída del

la Rsr5 (resistencia a 5 Hz) ≥ 30% o el au-

mento de la Xrs5 (reactancia 5 Hz) ≥ 40%

en la oscilometría o una caída de la Rint ≥30% con la técnica de la oclusión(5).



Las técnicas de función pulmonar más

utilizadas en lactantes son la pletismogra-

fía corporal y la técnica de la compresión

rápida toracoabdominal con o sin insu-

flación previa. Ambas técnicas requieren

un aparataje caro, requieren la sedación

del paciente y son muy laboriosas, por lo

que no se utilizan en la clínica habitual,

quedando restringidas a la investigación

o a casos seleccionados.

DIAGNÓSTICO DE LA INFLAMACIÓN

BRONQUIAL

Dado que una de las características fun-

damentales del asma es la existencia de in-

flamación bronquial, desde hace años se

han introducido diferentes métodos para

monitorizar esa inflamación. El método

de referencia sería la biopsia bronquial,

pero es un método agresivo, por lo que no

se puede realizar en la práctica clínica ha-

bitual. La determinación del tipo, canti-

dad y proporción de células en el lavado

broncoalveolar se correlaciona bien con el

resultado de las biopsias, pero también exi-

ge hacer una broncoscopia, por lo que se

ha introducido su determinación en es-

puto inducido. El esputo inducido está

bien estandarizado en adultos, pero su uso

en niños es más complejo.

Un método sencillo y que nos permi-

te conocer su resultado en el momento es

la medición de la concentración de óxido

nítrico (NO) en aire exhalado. Este méto-

do está bien estandarizado(6), incluso para

niños pequeños(7), pero su utilidad para el

diagnóstico del asma está muy limitada

pues los valores de los niños asmáticos se

solapan con los de los niños sanos. La con-

centración de proteína catiónica del eo-

sinófilo (ECP) en suero se correlaciona tam-

bién con algunas variables del asma, como

la función pulmonar o la clínicaé pero

también sus valores se solapan. El valor de

la ECP en suero en niños con sibilancias

recurrentes en los primeros años de la vida

podría correlacionarse con la evolución

posterior del asma(8).

Así pues, aunque se están realizando

avances importantes en este campo, to-

davía no estamos en disposición de deter-

minar de una forma sencilla y fiable el gra-

do de inflamación bronquial en la clíni-

ca diaria.

VALORACIÓN DE LA ALERGIA

Los alérgenos inhalados son agentes

desencadenantes del asma en un porcen-

taje elevado de los niños mayores, y con

mucha menos frecuencia en lactantes y

preescolares. En los niños con asma se re-

comienda identificar los alérgenos que pue-

dan estar implicados en su enfermedad

para intentar evitarlos. Para ello debemos

hacer una historia clínica detallada de la

exposición a alérgenos y de la relación en-

tre la clínica del paciente y la exposición

y posteriormente un estudio de alergia para

demostrar la existencia de una sensibili-

zación. La técnica más útil en el diagnós-

tico alergológico son las pruebas cutáneas

mediante prick test, que son sencillas, rá-

pidas y seguras en ocasiones puede utili-

zarse también la determinación de IgE es-



pecífica en suero (RAST o CAP system), aun-

que su coste es más elevado. La prevalen-

cia de pruebas cutáneas positivas en los ni-

ños con asma es elevada, pero su trascen-

dencia clínica no está bien establecida. Es

frecuente encontrar niños alérgicos que no

tienen asma y, por otro lado, niños asmá-

ticos que no tienen alergia y no es raro en-

contrar niños con asma durante todo el año

que sólo muestran sensibilización a póle-

nes estacionales. Los neumoalérgenos más

frecuentes que causan asma se detallan en

la tabla 3. No existe correlación entre el ta-

maño de las pruebas cutáneas o el valor de

la IgE específica y la intensidad del asma.

CLASIFICACIÓN DE LA GRAVEDAD

DEL ASMA

Todos los protocolos actuales de ma-

nejo del asma proponen un tratamiento

farmacológico escalonado dependiendo de

su gravedad. Es, por lo tanto, fundamen-

tal clasificarlo correctamente, pues de ello

depende que elijamos un tratamiento u

otro. Las clasificaciones habituales, como

la de la GINA(1), se han concebido pen-

sando en el adulto y no se adaptan bien

a las características del niño, lo cual las

hace complejas y poco útiles en el ámbito

pediátrico. Una clasificación más adapta-

da a la realidad de los niños es la propuesta

por el protocolo conjunto de la Sociedad

Española de Neumología Pediátrica y de la

Sociedad Española de Alergia Infantil(9) (Ta-

bla 4). Se consideran 4 estadios: asma epi-

sódica ocasional, asma episódica frecuen-

te, asma persistente moderada y asma per-

sistente grave. Para clasificar el asma uti-

lizaremos parámetros clínicos, como fre-

cuencia de las crisis y síntomas entre las

crisis y funcionales. En los niños menores

de 5-6 años se utiliza exclusivamente la clí-

nica para la clasificación. Hay que tener

en cuenta que la gravedad del asma en un

niño puede variar con el tiempo y, por lo

tanto, debemos reclasificar al paciente. Una

vez que está en tratamiento podemos cla-

sificarlo dependiendo del tratamiento que

precise para mantenerse controlado.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL

ASMA EN EL NIÑO PEQUEÑO

Las sibilancias son muy frecuentes du-

rante la primera infancia. En la gran ma-

yoría de los niños son secundarias a una

infección viral, ya sea por virus respirato-

rio sincitial (VRS), sobre todo, en los pri-


TABLA 3. Neumoalergenos másfrecuentes que causan asma.

• Pólenes:- Gramíneas: Phleum, Cynodon…- Malezas: parietaria, artemisa,

Plantago, Chenopodium…- Árboles: olivo, plátano, ciprés,

abedul…

• Ácaros:- Dermatophagoides pteronyssinus,

Lepydoglyphus, Tyrophagus…

• Epitelios de animales:- Gato, perro, caballo, cobaya…

• Hongos:- Alternaria, Cladosporium,

Aspergillus…


meros meses de vida o por otros virus pos-

teriormente. Un pequeño subgrupo de es-

tos niños tienen una base atópica, con an-

tecedentes familiares de asma o con der-

matitis atópica, y estas sibilancias son más

similares a las que tienen los niños mayo-

res con asma. Afortunadamente la mayoría

de los niños con sibilancias tienen un pro-

nóstico excelente e irán mejorando a los

largo de los primeros años de vida y mu-

chos se curarán definitivamente. El prin-

cipal problema lo plantea el que las sibi-

lancias son síntomas muy inespecíficos que

aparecen, tanto en un niño con una infec-

ción viral banal, como en un niño con una

enfermedad respiratoria grave como una fi-

brosis quística o una malformación congé-

nita broncopulmonar o un anillo vascular.

Existen enfermedades muy diversas que

se manifiestan con sibilancias durante los pri-

meros años de vida, y cuya presentación clí-

nica puede ser muy similar en unas y en otras,

siendo un gran reto distinguirlas. Tanto el

asma como las sibilancias recurrentes durante

las infecciones virales son tan frecuentes que

muchas veces los pediatras olvidamos que

hay otras patologías que pueden presentarse

del mismo modo (Tabla 5) ,y en muchas oca-

siones los niños con estos problemas son diag-

nosticados muy tarde, lo que les ha hecho re-

cibir medicaciones inapropiadas y no bene-

ficiarse de un tratamiento más específico.

¿Cuándo sospechar la existencia de

patologías infrecuentes en el niño con

sibilancias?

Existen algunos síntomas o signos que

deben hacernos sospechar que estamos

ante un paciente de este tipo(10).


TABLA 4. Clasificación del asma en elniño.

Episódica ocasional- Episodios de pocas horas o días de

duración menos de una vez cada 10-12/semanas

- Máximo 4-5 crisis al año- Asintomática en la intercrisis con

buena tolerancia al ejercicioExploración funcional respiratoria:

- Normal en las intercrisis

Episódica frecuente- Episodios menos de una vez cada 5-

6 semanas (máximo 6-8 crisis/año)- Sibilancias a esfuerzos intensos- Intercrisis asintomáticas

Exploración funcional respiratoria:- Normal en las intercrisis.

Persistente moderada- Episodios más de una vez cada 4-5

semanas- Síntomas leves en las intercrisis- Sibilancias a esfuerzos moderados- Síntomas nocturnos menos de 2

veces por semana- Necesidad de β-adrenérgicos menos

de 3 veces por semanaExploración funcional respiratoria:

- FEM o FEV1 > 70% del valorpredicho

- Variabilidad del PEF entre el 20-30%

Persistente grave- Episodios frecuentes- Síntomas en las intercrisis- Requerimientos de β2-agonistas más

de 3 veces por semana- Síntomas nocturnos más de 2 veces

por semana- Sibilancias a esfuerzos mínimos

Exploración funcional en laintecrisis:

- FEM o FEV1 < 70% de su valorpredicho

- Variabilidad del PEF > 30%

* En menores de 6 años no es preciso valorar lafunción pulmonar a efectos de clasificación. Enel lactante, las intercrisis se valorarán por surepercusión en su actividad normal diaria(llanto, risa, juego y alimentación).


Historia clínica

• Edad de inicio de los síntomas: las si-

bilancias son muy infrecuentes duran-

te los primeros 2 meses de vida(11). In-

cluso en los niños con bronquiolitis

aguda por debajo de esta edad, las si-

bilancias y la dificultad respiratoria no

suelen ser los síntomas de presentación

más frecuentes, sino que suelen mani-

festarse con apnea o con dificultad para

la alimentación. Después de los 2 me-

ses de edad, la aparición de sibilancias

van haciéndose cada vez más frecuen-

te, alcanzado un pico entre los 5 y los

6 meses de vida(12). Después de los 6

meses, la incidencia (número de ca-

sos nuevos) va disminuyendo y se man-

tiene relativamente estable durante los

primeros 2-3 años de edad(13). En un

niño con antecedentes de prematuri-

dad y fundamentalmente si ha reque-

rido tratamiento intensivo y que tiene

síntomas respiratorios desde el primer

momento deberemos sospechar una

displasia broncopulmonar. La presen-

cia de síntomas respiratorios desde los

primeros días de vida en un niño sin

antecedentes de prematuridad debe ha-

cernos sospechar un diagnóstico alter-

nativo pues como hemos comentado,

las sibilancias secundarias a asma o a

infecciones virales son excepcionales

antes de los 2 meses de edad.

• Patrón de los episodios: los síntomas per-

sistentes sin remisión entre los episodios

debe hacernos descartar un diagnóstico

alternativo al de asma. Un comienzo

brusco de los síntomas en un niño que

ha comenzado a caminar, debe hacer-

nos siempre sospechar la posibilidad de

una aspiración de cuerpo extraño.

• Patologías asociadas: la existencia de mal-

nutrición o diarrea crónica junto con

síntomas respiratorios debe hacernos sos-

pechar una fibrosis quística, aunque no

debemos olvidar que alrededor de un

20% de los niños con fibrosis no tienen

insuficiencia pancreática y por lo tanto

no tienen síntomas gastrointestinales.

Un niño con sinusitis u otitis de repeti-

ción podría tener una discinesia ciliar

primaria. La asociación de patología res-

piratoria con dermatitis atópica hace más

probable que el niño tenga asma. La aso-


TABLA 5. Patologías que pueden cursarcon sibilancias en la primera infancia.

• Vías aéreas superiores- Anomalías congénitas de la región

laríngea: laringomalacia, parálisis decuerdas vocales, angiomatosislaríngea

• Obstrucción de las grandes víasaéreas- Anomalías congénitas de la tráquea

y bronquios principales:traqueomalacia, broncomalacia,estenosis traqueal o bronquial

- Anillos vasculares o membranaslaríngeas

- Cuerpo extraño en tráquea obronquios

- Adenopatías o tumores• Obstrucción de las pequeñas vías

aéreas- Bronquiolitis viral o bronquiolitis

obliterante- Fibrosis quística- Displasia broncopulmonar- Discinesia ciliar primaria- Cardiopatías

• Otras:- Reflujo gastroesofágico y síndromes

espirativos


ciación con enfermedades infecciosas su-

puradas o diarrea crónica debe hacer

pensar en una inmunodeficiencia. Un

niño con retraso psicomotor podría te-

ner aspiraciones y un niño que vomi-

ta, un reflujo gastroesofágico.

• Relación con la alimentación: debemos

considerar la posibilidad de que un

niño con episodios recurrentes de bron-

coespasmo, tenga reflujo gastroesofá-

gico o aspiraciones, sobre todo si pre-

senta vómitos o si tiene síntomas du-

rante las comidas o tras las comidas

aunque algunos niños pueden tener as-

piraciones también durante el sueño

tras la comida. El problema es que a ve-

ces existe reflujo en un niño sin sínto-

mas digestivos claros y por otro lado,

el reflujo es bastante frecuente en ni-

ños sanos. Debemos considerar este

diagnóstico en cualquier niño peque-

ño con síntomas respiratorios que no

evolucionan de la forma esperada. La

relación entre las sibilancias en el niño

pequeño y la alergia a proteínas de le-

che de vaca es excepcional y ésta últi-

ma generalmente se manifiesta con sín-

tomas cutáneos o gastrointestinales.

• Crecimiento y desarrollo: la mayoría

de niños con asma o con sibilancias en

relación con infecciones virales, suelen

tener un desarrollo póndero estatural

normal. Por lo tanto en cualquier niño

con síntomas respiratorios y retraso del

desarrollo deberá sospecharse fibrosis

quística. Se debe tener en cuenta que

cualquier patología respiratoria grave,

como una displasia broncopulmonar

o una malformación puede asociarse

con retraso ponderal por el alto con-

sumo calórico que implica para estos

pacientes respirar.

• Historia familiar: algunas enfermeda-

des respiratorias, como la fibrosis quís-

tica tienen un claro patrón hereditario.

El asma es más frecuente en hijos de

padres con atopia o asma. Las malfor-

maciones pulmonares no presentan un

patrón hereditario.

• Ambiente: la exposición al humo de ta-

baco, fundamentalmente durante el

embarazo y en los primeros años de

la vida, se asocia de forma intensa con

patología respiratoria en el lactante. En

un niño con asma los síntomas pueden

aumentar si está en contacto con ta-

baco. Aunque es poco frecuente por de-

bajo de los 3-5 años de edad, siempre

se debe investigar el contacto del niño

con alérgenos que pueden estar influ-

yendo en la evolución de su asma, so-

bre todo epitelios de animales o ácaros.

La aparición de los síntomas en ciertas

épocas del año, como la primavera nos

hará sospechar la existencia de una sen-

sibilización a pólenes.

• Respuesta al tratamiento: debemos va-

lorar todos los tratamientos que ha re-

cibido previamente el paciente y su res-

puesta a los mismos. Hay que tener en

cuenta si la dosis y la vía de adminis-

tración han sido adecuadas. La mayo-

ría de los niños con asma responden

bien al tratamiento broncodilatador y

al tratamiento con corticoides inhala-

dos. Sin embargo, no es raro encontrar

niños que tiene episodios de bronco-

espasmo exclusivamente con las in-



fecciones virales y que tienen una mala

respuesta a un tratamiento antiasmá-

tico adecuado(14).

Examen físico

El examen físico puede ayudarnos a

identificar a los pacientes con más pro-

babilidades de sufrir causas atípicas de epi-

sodios de sibilancias. Como hemos referi-

do, un niño malnutrido probablemente

tendrá alguna causa más grave de patolo-

gía pulmonar, como fibrosis quística, in-

munodeficiencia etc.…; un niño con re-

traso psicomotor puede tener fácilmente

aspiraciones.

La configuración del tórax de un niño

pequeño con asma o con sibilancias recu-

rrentes por infecciones virales, es en ge-

neral, normal. Un tórax hiperinsuflado a

esta edad debe hacernos pensar en una pa-

tología respiratoria más importante. A ve-

ces un pectum excavatum(15) u otras altera-

ciones torácicas podrían acompañarse de

malformaciones de las vías aéreas.

La auscultación pulmonar puede ser

completamente normal en el momento de

la exploración del paciente. La ausculta-

ción en el asma puede ser muy variable de

un momento a otro, en general, las sibi-

lancias suelen ser bilaterales. La existencia

de una reducción clara de los ruidos res-

piratorios en un hemitórax o en un lóbu-

lo pulmonar, debe hacernos sospechar le-

sión localizada, como aspiración de cuer-

po extraño o malformación broncopul-

monar. Sin embargo, no es raro que un

niño con asma tenga un tapón mucoso en

un momento determinado que haga que

exista hipoventilación marcada en una

zona pulmonar, que podría desaparecer en

poco tiempo incluso tras un golpe de tos.

En general, los sonidos que escuchamos

durante la auscultación de un paciente as-

mático son polifónicos, y pueden apare-

cer, tanto en inspiración, como espiración.

La auscultación de un sonido monofóni-

co, especialmente durante la inspiración,

debe hacernos sospechar la existencia de

patología en la vía aérea superior (laringe

o zona extratorácica de la tráquea). Un so-

nido monofónico que aparece, tanto en

inspiración, como espiración debe hacer-

nos sospechar patología de la tráquea in-

tratorácica, como traqueomalacia o com-

presión traqueal por un anillo vascular u

otra patología malformativa. No debemos

olvidar que los ruidos que se producen en

la nariz o en la faringe, también se trans-

miten al tórax y podemos interpretarlos

como secundarios a patología bronquial.

Pruebas complementarias básicas

En un niño con patología respiratoria

recurrente se deben realizar, al menos, unos

exámenes complementarios básicos que

deberían incluir: una Rx de tórax simple,

un hemograma con contaje de eosinófilos

y una IgE total (estos últimos podrían ayu-

darnos a valorar los factores de riesgo de

continuar con asma(16). En niños un poco

más mayores puede ser útil realizar unas

pruebas cutáneas para neumoalérgenos,

que nos ayudarán a comprobar si el niño

tiene o no sensibilización a determinados

alérgenos ambientales. Unas pruebas posi-

tivas apoyarían el diagnóstico de asma y

nos ayudarían a establecer unas normas de

evitación alergénica, pero unas pruebas alér-



gicas negativas no invalidan en absoluto el

diagnóstico de asma. La radiografía de tó-

rax puede mostrar zonas de atelectasia o de

atrapamiento aéreo, que nos obligarían des-

cartar patología bronquial localizada, como

la existencia de un cuerpo extraño o de al-

guna compresión bronquial. Los niños con

asma suelen tener una radiografía de tórax

normal, aunque no es raro encontrar hi-

perinsuflación pulmonar durante las crisis

o en cualquier momento, atelectasias o in-

filtrados secundarios a tapones de moco.

La zona que con más frecuencia se en-

cuentra afectada es el lóbulo medio dere-

cho. En los niños con aspiración de cuer-

po extraño solemos encontrar signos indi-

rectos, como atrapamiento localizado, en

la mayoría de las ocasiones el cuerpo ex-

traño es radiotransparente. Se debe valorar

cuidadosamente el contorno cardiovascu-

lar, por ejemplo un arco aórtico derecho

debe hacer sospechar un anillo vascular u

otra compresión vascular.

Hoy día es muy sencillo obtener una

medición de saturación de oxígeno me-

diante pulsioximetría. Los niños con asma

o sibilancias recurrentes deben tener una

saturación de oxígeno normal, excepto en

las crisis importantes. Si encontramos una

disminución persistentemente disminui-

da debemos descartar cardiopatía o afec-

tación pulmonar parenquimatosa.

Estudios que podemos realizar para el

diagnóstico diferencial en el niño con

sospecha de sibilancias de causa

atípica

Una vez que sospechamos que estamos

ante un niño con una causa atípica de sibi-

lancias, debemos realizar más pruebas com-

plementarias que nos ayuden a llegar al

diagnóstico. Estas pruebas deben estar di-

rigidas a las patologías concretas que sos-

pechemos de acuerdo a la clínica y explo-

ración física del paciente. Cuando habla-

mos de niños, debemos ser especialmente

precavidos y valorar siempre la relación

riesgo/beneficio de cualquier prueba antes

de realizarla.

Las pruebas más útiles son el ionotest,

para descartar fibrosis quística; estudio in-

munológico, para descartar inmunodefi-

ciencias, el esofagograma en niños con sos-

pecha de anillo vascular; la TC de alta re-

solución para la valoración del parénqui-

ma pulmonar; la resonancia magnética,

para el estudio de las masas mediastínicas,

de las malformaciones pulmonares con-

génitas, como el secuestro pulmonar y de

las malformaciones vasculares mediastí-

nicas.

La fibrobroncoscopia (FBC) nos per-

mite explorar la vía aérea de forma senci-

lla y segura. En vez de tener que estar es-

peculando sobre la posibilidad de que un

paciente tenga una alteración funcional

de la vía aérea (laringo o traqueomalacia)

o una compresión traqueobronquial, po-

demos visualizar el problema directamen-

te. La FBC está indicada en la mayoría de

los lactantes o niños preescolares con res-

piración ruidosa o sibilancias de causa

inexplicada. La broncoscopia puede servir

en el diagnóstico de cuerpos extraños no

sospechados previamente (aunque su ex-

tracción deba realizarse con broncoscopia

rígida(17), colapso dinámico de la vía aérea,

compresión traqueal, bronquial extrínse-



ca y lesiones intrínsecas, tales como este-

nosis bronquial que pueden producir sibi-

lancias(18,19). Es importante realizar una FBC

en todo paciente con sibilancias en el que

se haya descartado asma o fibrosis quísti-

ca y no responda bien al tratamiento. En

una serie reciente de 30 niños de menos de

18 meses con sibilancias recurrentes de cau-

sa no clara, la broncoscopia demostró ano-

malías de la vía aérea en el 57% de los ni-

ños, siendo éstas más frecuentes en los me-

nores de 6 meses(20). El lavado broncoalve-

olar puede ser útil en la investigación de

los síntomas respiratorios recurrentes aso-

ciados a reflujo gastroesofágico, con el es-

tudio del índice de macrófagos cargados de

lípidos, que, aunque no es una prueba pa-

tognomónica, si es muy sugestiva de esta

patología(21). La combinación de edema

postglótico, de aritenoides y de cuerdas vo-

cales tiene una sensibilidad del 75% y una

especificidad del 67%, y el edema postgló-

tico asociado a cualquier otra anomalía de

cuerdas o ventrículo laríngeo un valor pre-

dictivo positivo del 100%(22).

Las pruebas de función pulmonar son

difíciles de realizar en lactantes y niños

preescolares no colaboradores. Por este mo-

tivo se utilizan, fundamentalmente, para

estudios de investigación. Se están desa-

rrollando métodos que pueden ayudarnos

de forma más sencilla a diagnosticar la obs-

trucción y su respuesta al tratamiento

broncodilatador o para valorar la existen-

cia de hiperreactividad bronquial en niños

no colaboradores.


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Tratamiento del asma

S. Liñán Cortés, A. Moreno Galdó, S. Gartner

Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.Hospital Universitario Materno Infantil. Vall d’Hebron. Barcelona

RESUMEN La definición de asma ha ido incrementando su complejidad con el trans-

curso de los años, al constatarse una serie de complejos mecanismos inmu-

nológicos y celulares.

Las actuales directrices para el tratamiento del asma, se encuentran defi-

nidas en las principales guías para el control y manejo de esta enfermedad.

Dichas guías ofrecen una serie de recomendaciones orientativas, remar-

cando un enfoque escalonado basado en un método sencillo como es la valo-

ración clínica de la intensidad del asma.

En este trabajo se exponen los fármacos disponibles en este momento, las

vías y dispositivos de administración de los mismos y sus recomendaciones,

así como una serie de nuevas estrategias.

Se insiste en las medidas higiénico ambientales y en los problemas que ge-

nera el mal cumplimiento del tratamiento.


INTRODUCCIÓN

La definición de asma ha ido incre-

mentando su complejidad con el trans-

curso de los años, al constatarse la parti-

cipación de una serie de mecanismos ce-

lulares e inmunológicos. Se acepta como

asma, “la inflamación crónica de las vías

aéreas en la que desempeñan un papel des-

tacado determinadas células y mediado-

res. Este proceso se asocia a la presencia de

hiperrespuesta bronquial que produce epi-

sodios recurrentes de sibilancias, disnea,

opresión torácica y tos, particularmente

durante la noche. Estos episodios se aso-

cian generalmente con un mayor o menor

grado de obstrucción al flujo aéreo a me-

nudo reversible de forma espontánea o con

tratamiento”.

La base del proceso asmático se apoya

sobre todo en la persistencia crónica de un

tipo de inflamación caracterizada por la

presencia de linfocitos Th0 y Th2, eosi-

nófilos y mastocitos. Exiten dos tipos de

fenómenos fundamentales que caracteri-

zan el asma:

• Hiperrespuesta bronquial. Cuando un

agente desencadenante (estímulo físi-

co, químico o biológico) actúa sobre

las terminaciones nerviosas de las vías

aéreas y pone en marcha los mecanis-

mos celulares de la respuesta asmática,

se produce una contracción del mús-

culo liso bronquial que provoca la obs-

trucción de la vía aérea.

• Inflamación. Se trata de un proceso

complejo y multifactorial, de instau-

ración más lenta pero que se asocia al

anterior. Las células inflamatorias li-

beran unas sustancias conocidas como

mediadores de inflamación lo que se

traducirá en un aumento de la secre-

ción de moco, edema o hinchazón de

la mucosa. La persistencia de la infla-

mación será lo que a la larga perpetúe

la sintomatología del paciente, y la uti-

lización de la palabra crónica.

Aunque el control de estos fenómenos

conlleva su reversibilidad si bien no total,

sí que consigue una evidente mejoría clí-

nica. En el asmático la presencia de sínto-

mas es el reflejo directo de la inflamación

bronquial.

Las actuales directrices para el trata-

miento del asma se encuentran definidas

en las principales guías para el control y

manejo de esta enfermedad(1-3). Sus obje-

tivos (Tabla 1), tienen como meta princi-

pal permitirles una satisfactoria calidad de

vida. Todas las guías de que disponemos,

ofrecen una serie de recomendaciones

orientativas sobre el tratamiento del asma,

con un enfoque escalonado basado en un

método sencillo como es, la valoración clí-

nica de la intensidad del asma. Según pu-

blicaciones recientes(4), el utilizar los fár-

macos de acuerdo con la sintomatología

asmática en cada paciente, parece un prin-

cipio intuitivamente razonable, ya que

equilibra los riesgos de los efectos secun-

darios frente a sus beneficios potenciales.

El sistema de clasificación según la in-

tensidad, establece fundamentalmente dos

categorías de asma: el asma episódica y

el asma persistente (Tabla 2). Ambas se sub-

dividen a a su vez en otras dos categorí-

as; por un lado el asma episódica ocasio-

nal y el asma episódica frecuente y por otro

S. Liñán Cortés, et al.84


el asma persistente valorada en moderada

o grave. Se basa principalmente en las ma-

nifestaciones clínicas y las diferentes ca-

tegorías se utilizan como umbral para la

introducción de los llamados fármacos

controladores. Los síntomas diurnos, des-

pertares nocturnos, necesidad de B2-adre-

nérgicos y la valoración de la función pul-

monar, constituyen las variables ponde-

radas, si bien algunos autores han seña-

lado el hecho de que los síntomas que el

paciente explica, en nuestro caso las fa-

milias y las pruebas objetivas de obstruc-

Tratamiento del asma 85

TABLA 1 . Objetivos del tratamientodel niño asmático.

1. Controlar los síntomas de asma2. Prevenir la aparición de

exacerbaciones3. Mantener la función pulmonar lo

más cercana posible a la normalidad. 4. Conseguir que el sujeto afecto, pueda

efectuar una actividad física normal,incluyendo el ejercicio

5. Evitar al máximo los efectossecundarios de la medicación

6. Prevenir el desarrollo de unaobstrucción al flujo aéreo irreversible

7. Prevenir la mortalidad.

TABLA 2. Clasificación del asma en función de la gravedad del proceso.

ASMA EPISODICA OCASIONAL- Episodios de pocas horas o días de

duración, menos de una vez cada 10-12semanas

- Máximo 4-5 crisis por año- Asintomático en la intercrisis, con

buena tolerancia al ejercicioCaracterísticas funcionales:- Exploración funcional respiratoria

normal en la intercrisis- FEM o FEV1 superior al 80% del

predicho- Variabilidad en los valores del FEM

menor del 20%

ASMA EPISODICA FRECUENTE- Episodios menos de una vez cada 5-6

semanas (máximo 6-8 crisis/año)- Sibilancias a esfuerzos intensos- Intercrisis asintomáticasCaracterísticas funcionales:- Normal en la intercrisis- FEM o FEV1 superior al 80% del

predicho- Variabilidad del FEM menor del 20%

ASMA PERSISTENTE MODERADA- Síntomas leves en la intercrisis.- Reagudizaciones más de una vez cada

4-6 semanas- Sibilancias a esfuerzos moderados- Necesidades de β2-agonistas

Características funcionales:- FEM o FEV1 superior al 70% del

predicho- Variabilidad del FEM entre el 20-30%

ASMA PERSISTENTE GRAVE - Síntomas continuos- Reagudizaciones frecuentes- Uso frecuente de β-2 adrenérgicos (más

de 3 veces por semana)- Síntomas nocturnos frecuentes- Actividades físicas limitadas por los

síntomas. Sibilantes a esfuerzosmínimos

Características funcionales:- FEM o FEV1 inferior al 70% del

predicho- Variabilidad del FEM superior al 30%


ción de la vía aérea se disocian con facili-

dad(5).

Algunos autores establecen una crítica

a estas guías al revelar un desacuerdo en-

tre los propios especialistas, señalando una

escasa concordancia a la hora de clasificar

la intensidad del proceso(6), recomendan-

do estudios de fiabilidad sobre la forma en

que estas directrices deben aplicarse de for-

ma homogénea por todos.

En el terreno del asma infantil, estos

parámetros están condicionados por la

edad de nuestros pacientes(7). En los niños

de menos de 6 años, la clasificación lógi-

camente se basa de forma casi exclusiva en

la sintomatología, ya que por debajo de

esta edad es prácticamente imposible lle-

var a cabo controles de la función pulmo-

nar con garantías. Con ello se intenta con-

seguir un control más rápido de la enfer-

medad al iniciar el tratamiento en el es-

calón más adecuado a cada uno de ellos.

No obstante el especialista tiene en todo

momento la capacidad para poder variar

una determinada actitud terapéutica, se-

gún sea la situación del paciente. Es por

ello que el tratamiento del niño asmáti-

co es dinámico, disponiendo de un amplio

arsenal de fármacos.

Para poder alcanzar los objetivos mar-

cados en el tratamiento del niño asmáti-

co, debemos apoyarnos en:

1. Diagnóstico correcto

2. Evaluación de la gravedad en cada pa-

ciente

3. El tratamiento farmacológico

4. Las medidas de control ambiental, di-

rigidas a evitar los posibles agentes de-

secadenantes

5. La educación tanto del niño y de sus

padres como la de sus educadores

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

DEL ASMA

Aunque el asma no se cura con medi-

camentos, tal y como entendemos por

ejemplo, la acción de un antibiótico so-

bre una infección, lo que conseguimos es

la estabilización y control de la enferme-

dad, proporcionando al paciente una me-

jor calidad de vida, exenta de los vaive-

nes que producen los episodios de agu-

dización.

En el tratamiento tanto del adulto

como en el niño con asma, se combinan

dos tipos de fármacos:

1. Fármacos dirigidos al tratamiento de la

manifestación aguda del proceso, es de-

cir del broncoespasmo. Se conocen

como medicación sintomática o ali-

viadora, y están representados funda-

mentalmente por los broncodilatado-

res.

2. Fármacos dirigidos a conseguir el con-

trol de la enfermedad (medicación con-

troladora), es decir a intentar mante-

ner al paciente libre de síntomas. En

este grupo situamos la medicación an-

tinflamatoria (corticoides, cromonas y

antileucotrienos).

Fármacos disponibles

Para una mejor comprensión tanto de

su empleo como de sus características, pue-

de ser interesante dividirlas en varios gru-

pos:



Broncodilatadores

Fármacos dirigidos a conseguir mante-

ner abierta la vía aérea, proporcionando

un alivio rápido y eficaz de los síntomas

(tos, disnea, sibilantes, etc). Su adminis-

tración provoca la relajación de la mus-

culatura lisa bronquial y mejora la función

mucociliar, controlando la obstrucción

al flujo aéreo existente en los asmáticos.

Por su estructura farmacológica y por el lu-

gar de su acción, podemos separarlos en:

B2-adrenérgicos o simpaticomiméticos y

anticolinérgicos. Existe un tercer grupo,

las metilxantinas, con una acción bron-

codilatadora más limitada.

• β2-adrenérgicos de acción corta (B2AC) (sal-

butamol, terbutalina, fenoterol) Son los

broncodilatadores de mayor utilización

(sobre todo los dos primeros) sea cual

sea la edad del paciente y constituyen

el tratamiento de elección, en los epi-

sodios de crisis asmática. Aunque pue-

den utilizarse por vía oral, la vía inha-

latoria es sin dudas la de mayor eficacia

y con menores efectos secundarios. Su

acción se inicia a los pocos minutos de

su administración, con un efecto máxi-

mo entre los 10-15 minutos y con una

duración que no sobrepasa las 4-6 ho-

ras. Sus efectos secundarios son la apa-

rición de temblores y cierta taquicardia.

Se aconseja su administración “a de-

manda”, es decir según las necesidades

del paciente en los momentos en que se

presentan los síntomas.

• β2-adrenérgicos de acción prolongada

(B2AP) (formoterol, salmeterol). Existen

actualmente dos fármacos B2-adrenér-

gicos de acción prolongada con un ini-

cio de acción no tan rápido como los

anteriores pero con una duración mu-

cho más larga (10-12 horas). Las dife-

rencias entre ambos fármacos son es-

casas. El formoterol, tiene un inicio de

acción más rápido (3 minutos) con un

efecto máximo a los 30-60 minutos si-

milar al salbutamol. El salmeterol de

inicio algo más lento (10-20 minutos)

tiene también una acción similar al sal-

butamol a los 30 minutos. Debido a

este lento inicio no se aconseja utilizar

este último fármaco para el tratamien-

to de la sintomatología aguda. Los efec-

tos secundarios de los B2AP son simi-

lares a los de acción corta.

• Anticolinérgicos (bromuro de ipratropio)

Tienen un efecto broncodilatador de

menor potencia, precisando entre 30 a

60 minutos para alcanzar su efecto má-

ximo, por lo que su empleo en las cri-

sis agudas no es tan eficaz utilizando

de forma aislada. Tiene un efecto adi-

tivo al utilizarlo junto a los B2, sobre

todo en las crisis de mayor gravedad(8).

Una revisión reciente(9) llevada a cabo

por la Librería Cochrane, pone en duda

su efecto sobre los sibilantes en los me-

nores de dos años.

• Metilxantinas (teofilina, aminofilina), Tie-

nen un efecto broncodilatador limi-

tado, por lo que son fármacos relega-

dos a un segundo plano. Su exponen-

te más conocido es la teofilina, fárma-

co con limitado efecto broncodilatador

y en el que se ha descrito una cierta ac-

ción antiinflamatoria, aunque por me-

canismos no bien conocidos. Aunque

se pueden utilizar como tratamiento



combinado acompañando a los corti-

coides inhalados (CI), nunca alcanzan

la efectividad de los B2AP. Además pro-

ducen efectos secundarios con fre-

cuencia (vómitos y naúseas).

Antiinflamatorios

Se incluyen en este grupo, una serie de

medicamentos dirigidos a combatir el com-

ponente inflamatorio del asma.

• Glucocorticoides, Son los fármacos an-

tiinflamatorios de mayor eficacia y se-

guridad en el tratamiento del asma. Se

ha comprobado que, utilizados por es-

pacio de un mes, disminuyen la infla-

mación bronquial y reducen de forma

paulatina la hiperrespuesta bronquial.

La vía de administración puede ser oral,

parenteral o inhalada, siendo esta última

la más recomendada cuando se trata de es-

tablecer un tratamiento estabilizador. El

empleo por vía oral, se reserva para los mo-

mentos de exacerbación, en forma de pau-

tas de pocos días de duración y utilizando

siempre la menor dosis posible. La vía pa-

renteral, queda reservada para su utiliza-

ción en momentos críticos, con el paciente

ingresado.

Se ha atribuido a los glucocorticoides

inhalados (GCI) utilizados a largo plazo

un efecto hormonal sobre el eje hipota-

lámico-hipofisosuprarrenal, que puede

condicionar entre otras consecuencias, la

presencia de un cierto retraso del creci-

miento. No obstante, cuando se utilizan a

dosis bajas estos efectos se minimizan. Se

trata de un efecto dosis dependiente que

debemos tener en cuenta, utilizando las

dosis más bajas posibles pero que al mis-

mo tiempo tengan una buena respuesta

terapéutica. Hemos de tener en cuenta

además que la curva dosis respuesta con

estos fármacos se aplana con el incremento

de la dosis, por lo cual a partir de unas cier-

tas dosis, que podríamos cifrar en 400

mg/día de budesonida o 200 mg/día de flu-

ticasona, conseguimos aumentar los efec-

tos secundarios pero no su efectividad.

No obstante para tranquilidad de todos,

la revisión GINA 2002, concreta los si-

guientes puntos: 1) En estudios incluyen-

do más 3.500 niños tratados durante 1-13

años, han alcanzado de forma constante la

talla adulta normal. 2) Los niños entre los

4 y los 10 años son más susceptibles que los

adolescentes. 3) No se ha demostrado un

efecto adverso sobre el crecimiento a la do-

sis de 100-200 mg inhalados. 4) El retraso

en el crecimiento es dosis dependiente. 5)

Existen diferencias entre los diferentes CI.

6) El asma no controlado puede afectar de

forma adversa al crecimiento. 7) Los cam-

bios producidos por los CI en la velocidad

de crecimiento durante el primer año son

transitorios y no reflejan la talla final.

Los efectos locales cuando se utilizan

por la vía inhalada y a corto plazo, son casi

nulos: presencia muy ocasional de candi-

diasis orofaríngea, afonía y cierta tos irri-

tativa en el momento de la administración.

Estos efectos se evitan con el empleo de las

cámaras de inhalación y enjuagándose la

boca después de su administración.

Se proponen para el empleo de los GCI

dos alternativas: o bien los iniciamos con

dosis elevadas (Tabla 3), para reducir estas

dosis en el momento en que consideremos

al paciente controlado o bien administra-



mos dosis bajas y la regulamos hasta su

control. Esta última propuesta parece que

sería la más sensata atendiendo a las re-

comendaciones en cuanto a sus efectos se-

cundarios, no obstante los grupos de ex-

pertos recomiendan el control rápido del

paciente para minimizar el riesgo de posi-

bles exacerbaciones o el abuso de medica-

ción de rescate.

• Cromoglicato sódico / Nedocromil sódico,

Son fármacos antiinflamatorios no es-

teroideos. Su mecanismo de acción no

es bien conocido, aduciendose un efec-

to sobre macrófagos, mastocitos y eo-

sinófilos. Su vía de administración es

la inhalada y sus efectos secundarios

mínimos. No todos los pacientes res-

ponden de igual forma a su adminis-

tración, pudiéndose efectuar un ensa-

yo terapéutico de 4-6 semanas para eva-

luarlo. Su eficacia es bastante menor

que la de los CI. Un reciente estudio(10)

efectuado en niños de 5 a 12 años se

decanta sin dudas hacia la utilización

de los CI. Por otro lado una de las re-

visiones Cochrane pone de manifiesto

que el nedocromil utilizado antes del

ejercicio, disminuye la gravedad y du-

ración del broncoespasmo inducido por

el ejercicio.

• Antileucotrienos. Son fármacos (monte-

lukast), aprobados hace ya unos años

para su utilización en niños y cuyo me-

canismo de acción se basa en el blo-

queo de los leucotrienos (antagonistas

de los cisteinil-leucotrienos), sustan-

cias que se consideran mediadores de

los fenómenos inflamatorios. Además

de su acción antiilflamatoria (menor

que la de los CI), tienen una cierta ac-

ción broncodilatadora , aunque tam-

bién menor que la de los B2-agonistas,

que contribuye a los efectos positivos

de estos fármacos. Su efecto antiinfla-

matorio se complementa con el de los

CI ya que estos a la dosis utilizada ha-

bitualmente, no previenen la libera-

ción de leucotrienos. El uso de los an-

tileucotrienos permite en muchos ca-

sos una reducción de la dosis de los CI

e incluso su supresión si la evolución

es favorable.

Su única vía de administración es oral

en forma de comprimidos que el paciente

debe de masticar o deglutir en las prepa-

raciones de dosificación más elevada, lo

que contribuye a mejorar el factor de cum-

plimiento. Actualmente disponemos de

una preparación en forma de granulado

para su utilización en niños más peque-


TABLA 3. Etiología de NAC en edad pediátrica; estudio de Juvén et al(15) (año 2000).

Glucocorticoides inhaladosDosis bajas Dosis medias Dosis altas

Budesonida Hasta 200µg/día Entre 200-400 µg/día Más de 400 µg/díaFluticasona Hata 100 µg/día Entre 100-250 µg/día Más de 250 µg/díaCiclosenide* hasta 100 µg/día Entre 100-200 µg/día Más de 200 µg/día

* Próxima comercialización en nuestro país


ños. En general son bien tolerados, con po-

cos efectos secundarios: cefaleas e insom-

nio, descritos aisladamente.

Su papel en el tratamiento del asma, se

concreta en al tratamiento del asma leve

como alternativa a los GCI, como trata-

miento combinado(11) con los GCI y en el

broncoespasmo inducido por el ejercicio(12).

Hay que hacer constar que existe aproxi-

madamente un 40% de los pacientes que

no son respondedores al fármaco, sin po-

der predecir quienes serán.

Vías y dispositivos de administración

del tratamiento inhalado

Como ya hemos comentado, la vía in-

halada es la que goza de un mayor predi-

camento, ya que permite la liberación del

producto directamente en el interior de la

vía aérea, consiguiendo unas concentra-

ciones locales más elevadas, con un ma-

yor efecto, acción más rápida y menores

efectos secundarios.

Los sistemas que utilizamos para la vía

inhalada, podemos agruparlos en tres gran-

des grupos: los inhaladores de dosis me-

dida única, los preparados en forma de pol-

vo seco y las soluciones para su adminis-

tración mediante nebulizadores.

En general podemos considerar que la

edad del paciente será el principal factor

que condicionará la utilización de uno u

otro sistema. Mostramos en la tabla 4, un

cuadro orientativo del empleo de los dis-

positivos.

Inhaladores. Cámaras de inhalación

El fármaco se utiliza bajo la forma de

un inhalador presurizado de dosis me-

dida (MDI), dotado de un mecanismo

valvular que se abre mediante presión o

en algunos modelos de reciente apari-

ción, por la propia fuerza de la inspira-

ción. Aporta una dosis conocida y siem-

pre igual del producto, aunque se man-

tenga la presión sobre el mecanismo li-

berador.

Estos dispositivos precisan, sobre todo

en niños, de una perfecta coordinación

entre el momento en que se produce la

liberación del fármaco al efectuar la pre-

sión y el inicio de la inspiración profun-

da que es necesaria para conseguir un

buen deposito intrapulmonar del pro-

ducto.

Con el fin de evitar los problemas de-

rivados de una deficiente coordinación, se

diseñaron las cámaras de inhalación o cá-

maras espaciadoras, de las que en la ac-

tualidad existen diferentes modelos, va-

riando logicamente su precio y efectivi-

dad. Las modernas están dotadas de me-

canismos valvulares bidireccionales, que

permiten en la inspiración la toma del pro-

ducto y en la fase espiratoria, expulsar el

aire al exterior (Aerochamber“, Babyha-

ler“, Nebuchamber“ y Optichamber“. Se

utilizan en niños muy pequeños. Las cá-

maras dotadas de boquilla y válvula uni-

direccional (Nebuhaler“, Volumatic“, Fi-

sonair“), son utilizadas para niños más ma-

yorcitos. Existe alguna pequeña cámara sin

válvula útil por su facilidad de transporte

(Ribujet“).

Se recomienda iniciar la inhalación tras

la pulsación del dispositivo, ya que el re-

tarso en el incio disminuye la cantidad de

fármaco disponible en la cámara.



Dispositivos en polvo seco

Recientemente, han aparecido en el

mercado sistemas de inhalación en forma

de polvo seco. Tienen como principal ven-

taja la ausencia de propelentes, permitien-

do una inhalación y un depósito pulmo-

nar más eficaz del producto. Incluyen una

resistencia moderada al flujo aéreo que re-

quiere por parte del usuario generar un flu-

jo inspiratorio de al menos 30-50 L/m, lo

que permite liberar la dosis del fármaco.

Este umbral tiene como finalidad que

se alcance un flujo útil para generar una

fracción de finas partículas (< 5 micras) clí-

nicamente eficaces.

No se aconseja la utilización de estos

dispositivos en niños menores de 5-6 años,

debido a la necesidad de generar el flujo

inspiratorio mencionado, aunque. no re-

quieren coordinación entre la inspiración

y la administración del fármaco. En el mer-

cado se encuentran fundamentalmente

bajo tres formas: el sistema accuhaler“ y el

sistema turbuhaler“ (multidosis) y el disk-

haler“ (monodosis), todos ellos de efecti-

vidad similar. Actualmente disponemos en

el mercado de un nuevo sistema de inha-

lador en polvo seco (Novolizer“)

El depósito pulmonar de fármaco que

se consigue con estos sistemas, casi llega a

duplicar el conseguido con el sistema MDI.

Nebulizadores

Son aparatos caros, desprecian una gran

cantidad de medicación y además son in-

cómodos de utilizar. No obstante, son el

sistema más utilizado para la administra-

ción de medicación broncodilatadora en

las unidades de urgencias, sobre todo cuan-

do se trata de niños de corta edad, en los

que la colaboración en los momentos crí-

ticos se encuentra comprometida.

Tratamiento combinado

En el control de cualquier enfermedad

crónica, suele ser necesario en ocasiones

recurrir a asociaciones de fármacos con

propiedades diferentes, pero que al admi-

nistrarse de forma conjunta pueden po-

tenciar los efectos aislados de cada uno.

Queremos insistir en esta apartado como

paso previo al comentario de las pautas ac-

tuales, ya que como comprobaremos más

adelante, gozan en la actualidad de un lu-

gar preminente en las pautas de trata-

miento


TABLA 4. Utilización de los dispositivos en función de la edad del paciente.

Edad Mecanismo de elección AlternativaNiños menores de 4 años Cámara espaciadora con Nebulizador con

mascarilla y doble válvula mascarillaNiños entre 4 y 6 años Cámara espaciadora de válvula Nebulizador con

única y con pieza bucal mascarilla Mayores de 6 años Inhaladores de polvo seco Nebulizador con

MDI actuados por la inspiración mascarillaCámara espaciadora de válvulaúnica y con pieza bucal


Recordemos que los glucocorticoides

(GC) penetran en la célula por difusión pa-

siva, sin necesidad de acoplamiento a un

receptor de membrana, como ocurre con

los B2-adrenérgicos. Su receptor se en-

cuentra ubicado en el citoplasma y es un

factor de transcripción nuclear, es decir

una proteína que al unirse al GC es capaz

de traslocarse al núcleo, interaccionar con

el ADN e iniciar la transcripción genética.

A partir de los años 90, se inicia la ge-

neralización del uso de los B2AP, aunque

en aquellos momentos su empleo no esta

exento de los temores a sus posibles efec-

tos negativos(13). Hoy en día conocemos

que los B2AP pueden potenciar los efectos

de los GCI a través de dos vías diferentes:

por un lado los B2AP contribuyen a la ac-

tivación de los receptores de GC por lo cual

este se trasloca al nucleo con mayor faci-

lidad y a dosis menores y por otro lado,

multiplican lo efectos que los GC ejercen

de forma individual sobre las células in-

flamatorias(14).

Cuando el control del asma no alcan-

za el nivel óptimo y el paciente precisa do-

sis frecuentes de medicación de rescate,

podemos plantearnos dos posibilidades: 1)

El aumento de la dosis de CI que el pa-

ciente estaba tomando. Ya hemos comen-

tado anteriormente que la curva dosis res-

puesta en el caso de los CI no es lineal, sino

que en un momento determinado por mu-

cho que aumentemos la dosis sólo con-

seguimos aumentar los efectos secunda-

rios pero no la eficacia. 2) En la actualidad

se ha demostrado que el añadir a los CI,

dosis de B2AP, en terapia combinada adi-

tiva, es más eficaz que el aumento aislado

de la dosis de CI. No se contempla el em-

pleo de los β2 como monoterapia, ya que

no constituye una indicación valida(15).

Estudios efectuados en niños, apoyan

la idea de que el añadir salmeterol a los GCI

no sólo mejoran los parámetros de función

pulmonar (FEV1) sino también los pará-

metros clínicos sobre todo cuanto más gra-

ve es el asma(16). Idénticos resultados se ob-

tienen con la asociación de formoterol a la

budesonida(17). Otros autores(18) demostra-

ron la eficacia de la asociación de ambos

fármacos frente al aumento aislado de los

CI, con los riesgos que ello comporta.

Se han emitido algunas opiniones con-

trarias al empleo de este tipo de asociación,

pero todas ellas han sido rebatidas por los

estudios llevados a cabo. De entre ellas des-

tacamos: 1) El empleo de β2-agonistas com-

porta el fenómeno de la tolerancia, que

disminuye la respuesta broncodilatado-

ra. Se ha demostrado que este hecho no

tiene un efecto clínico relevante en las cri-

sis. 2) El empleo de la combinación atri-

buye a los GC la capacidad de poder re-

vertir la perdida de sensibilidad de los b2-

agonistas, al aumentar la síntesis de re-

ceptor b2 cuya presencia en la superficie

de las células disminuye de forma parale-

la al desarrollo de tolerancia.

Es importante concretar que la admi-

nistración de estos fármacos se forma aso-

ciada empleando un solo mecanismo de

administración, ya sea en forma de MDI o

bien en forma de polvo seco, contribuyen

de forma extraordinaria a mejorar el cum-

plimiento del tratamiento por parte de los

pacientes, ya que simplifica la forma de

efectuar el mismo.



En resumen, las guías internacionales

basadas en la evidencia sobre el trata-

miento del asma en los niños y en el adul-

to, recomiendan el empleo regular de B2AP

(salmeterol, formoterol), como parte del

tratamiento complementario al de los CI

cuando estos no llegan a controlar el

asma1, al demostrase más eficaz que el au-

mentar la dosis CI de forma aislada

Otra forma de asociación es la combi-

nación de los GCI con los anaagonistas de

los leucotrienos (ALT). Ya que lo primeros

no parecen afectar a la síntesis y liberación

de los últimos, en principio podría pare-

cer que la combinación de ambos fárma-

cos puede constituir una opción valorable

en el tratamiento del asma con respeusta

incompleta al tratamiento exclusivo con

GCI11. La adición de 5 mg de montelukast

al tratamiento de base con GCI en niños

entre los 5 y los 12 años, frente a placebo

ha demostrado su eficacia. Recientemen-

te han surgido estudios que sugieren una

posible acción en niños menores de dos

años(19).

Manejo del paciente asmatico

La clasificación propuesta ha sido di-

fundida en multiples ocasiones, centran-

dola en cuatro apartados. Cada uno de

ellos lleva implicito un determinado tra-

tamiento que variará en fucnión del gra-

do de control conseguido (Tabla 5). El tra-

tamiento que proponemos se concreta en:

Asma Episódica Ocasional

Todos los autores están de acuerdo en

que el único tratamiento que se reco-

mienda en estos casos es el empleo de los

b2-agonistas de AC administrados a de-

manda. El nivel de evidencia se establece

en el nivel A para pacientes > 12 años, ni-

vel B para los de 5-12 años y nivel D para

los menores de 5 años. No existe una cla-

ra evidencia de un beneficio ni de perjui-

cio entre utilizarlos a demanda o de forma

pautada (Por ejemplo cada 6 horas). Es fun-

damental valorar su grado de utilización,

ya que su empleo frecuente es índice de

un pobre control del asma.

Asma Episódica Frecuente

En este escalón se ha demostrado en

múltiples publicaciones, que los GCI cons-

tituyen el tratamiento preventivo de elec-

ción. El momento de su introducción ha

sido bien establecido, existiendo una cla-

ra evidencia de que los pacientes que re-

quieren el empleo de B2AC entre dos o tres

veces por día, deberían ser tratados con CI,

aunque hemos de hacer notar que pa-

cientes con menores requerimientos de

B2AC también se pueden beneficiar de

ellos.

La dosis inicial debe de ser la apropia-

da para sla sintomatología. En niños se es-

tablece en este escalón la utilización de do-

sis bajas: 200 mcg/día de BUD o su equi-

valente en fluticasona 100 mcg/12h. Ini-

cialmente debemos utilizarlos cada 12 ho-

ras, y posteriormente podemos considerar

la dosis única diaria según el grado de con-

trol alcanzado.

Como alternativas a utilizar en este es-

calón disponemos de:

- Antileucotrienos. Debemos considerar

su empleo en lugar de los CI, en los ca-

sos en que estos no puedan emplearse:



mal cumplimiento, técnica inhalatoria

defectuosa, efectos secundarios en vías

altas y cuando exista un componente de

broncoespasmo inducido por el ejercicio.

- Cromonas. Aparte del inconveniente de

su frecuente dosificación, el cromogli-

cato ha demostrado una eficacia simi-

lar al placebo en niños y el nedocromil

se ha mostrado eficaz sólo por enci-

ma de los 5-12 años.

- No se aconseja el empleo aislado de los

B2AP como primera línea de trata-

miento.

- Los antihistamínicos y el ketotifeno se

han demostrado ineficaces.

Como medicación de rescate debemos uti-

lizar los B2AC (nivel de evidencia A para los

mayores de 12 años y B entre los 5-12 años).

Asma Moderada Persistente

En los niños menores de 4 años, pode-

mos utilizar los CI aislados (evidencia A) a

dosis medias: budesonida (400 mcg/día) y

fluticasona (200-250 mcg/día). Si no se con-

sigue el control del paciente, podemos in-

tentar el tratamiento combinado con mon-

telukast a la dosis de 4 mg/día (evidencia B).

En los niños de más de 4 años existen

varias alternativas:

- GCI a dosis medias: budesonida (400

mcg/día) o fluticasona (200-250 mcg/día)

(evidencia A)

- Tratamiento combinado con CI (bud,200

mcg/día o fluticasona 100 mcg/día) más

B2 AP (evidencia B para los < 12 años y

evidencia A para los >12 años)

- Tratamiento combinado con CI a las

mismas dosis más antileucotrienos (evi-

dencia B)

Como medicación de rescate debemos

utilizar los B2AC (nivel de evidencia A para

los mayores de 12 años y B entre los 5-12

años).


TABLA 5. Tratamiento escalonado delasma infantil.

ASMA EPISODICA OCASIONALβ2-agonistas de AC, utilizados ademanda.

ASMA EPISODICA FRECUENTEβ2-agonistas de AC, utilizados ademanda.Glucocorticoides inhalados a dosisbajasConsiderar como alternativas:

- Antileucotrienos- Cromonas

(No se aconseja la utilizaciónaislada de B2AP)

ASMA MODERADA PERSISTENTEβ2-agonistas de AC, utilizados ademandaGlucocorticoides inhalados a dosismediasConsiderar la introducción de laterapia combinada con:

- B2AP- Antileucotrienos

ASMA GRAVE PERSISTENTEB2-agonistas de AC, utilizados ademandaGlucoorticoides inhalados a dosiselevadasGlucoorticoides inhalados más B2APGlucoorticodes inhalados másantileucotrienosTeofilina de liberación lentaTandas de corticoides orales si elcontrol es insuficiente


Asma Grave Persistente

En los niños menores de 4 años, tilizar

los CI a dosis elevadas (budesonida 400-800

mcg/día o fluticasona 250-500 mcg/día)

(evidencia A)

En los niños mayores de 4 años, utilizar

los GCI (budesonida 800 mcg/día o fluti-

casona 500 mcg/día más B2) (evidencia B).

En todos los casos debemos considerar

la introducción del montelukast a partir

de los dos años (evidencia B) o teofilinas

de acción retardada (evidencia C)

Ante la persistencia de la falta de con-

trol, puede ser necesaria la utilización de

tandas de corticoides orales, en ciclos cor-

tos hasta conseguir la estabilización del pa-

ciente, sobre todo en las fases iniciales del

tratamiento.

Como medicación de rescate debemos

utilizar los B2AC (nivel de evidencia A para

los mayores de 12 años y B entre los 5-12

años).

Recomendaciones

Los pacientes pueden presentarse con

parámetros o síntomas que pertenezcan a

dos categorias. Hemos de elegir siempre la

que consideremos de mayor gravedad. Ello

nos dará en función de la medicación que

establezcamos una idea global del nivel de

importancia de la enfermedad.

Ya que el asma es una entidad que evo-

luciona en el tiempo, la catalogación de-

bemos plantearnosla como un hecho no

inmóvil, sino que en función del nivel de

control que manifieste el paciente, el tra-

tamiento variará.

Con este fin, efectuaremos revisiones pe-

riódicas del tratamiento una vez se haya con-

seguido la estabilización del proceso, dis-

minuyendo de forma progresiva la medica-

ción utilizada cada 3 meses, hasta conseguir

la utilización de las mínimas dosis posibles.

Algunos autores aconsejan suspender

el tratamiento de base tras un período li-

bre de síntomas no inferior a los 6 meses.

Nuevas estrategias

Tradicionalmente los pacientes reciben

una dosis fija de tratamiento de base, do-

sis que revisamos de forma periódica. Se

han propuesto una serie de pautas de au-

toregulación, dirigidas a los pacientes as-

máticos (niños mayorcitos y adultos). El

tratamiento que se ha establecido de base,

fundamentalmente en pacientes someti-

dos a terapia combinada debe incremen-

tarse en los momentos de agravamiento y

posteriormente reducirse hasta un nivel

compatible con el mantenimiento de un

control eficaz del paciente. La mayor co-

modidad en la administración de los pre-

parados actuales, el rápido inicio de su efec-

to y la mejoría que establecen en la cum-

plimentación, facilitan esta opción tera-

péutica. No obstante los parámetros que

se consideran útiles en la toma de decisión

del cambio de dosis, (necesidades de B2

agonistas superiores 3 veces al día en dos

días consecutivos y los despertares noc-

turnos), tienen para nosotros una cierta

dificultad de apreciación, ya que en el caso

de los niños son las familias las que deben

reconocer los síntomas y no el propio pa-

ciente, como ocurre con los adultos. Este

sistema de dosis ajustable, tiene como fi-

nalidad el no infratratar a los pacientes en

fases de inestabilidad y evitar un sobre-



tratamiento en los momentos en quer por

el contrario el paciente se encuentra es-

table. El programa SAMS, llevado a cabo

con budesonida/formoterol, demuestra la

eficacia de esta estrategia frente a la dosi-

ficación fija(20).

INMUNOTERAPIA

El abuso de forma injustificada que en

ciertos medios se ha hecho de este tipo de

medicación, ha contribuido en gran ma-

nera a mantener un cierto escepticismo so-

bre su eficacia. Al mismo tiempo hemos

de tener en cuenta que se trata de un tipo

de tratamiento de un valor económico ele-

vado, molesto en algunas de sus formas de

administración y en ocasiones peligroso

por sus posibles reacciones adversas.

Las indicaciones generales, las pode-

mos concretar en los siguientes puntos:

- Pacientes mayores de 4 años

- Pacientes monosensibilizados (funda-

mentalmente a polenes)

- Asma episódica frecuente o asma per-

sistente moderada

- Pacientes en los que las medidas de

control ambiental y un tratamiento far-

macológico correcto no permitan con-

trolar la enfermedad.

Pensamos que este tipo de tratamien-

to no debe ser utilizado de forma aislada

sino acompañando a un tratamiento an-

tiinflamatorio que se ha demostrado de

una elevada eficacia.

De aparición más reciente, existen unas

formas orales de aplicación sublingual, que

reducen las molestias que dicho trata-

miento puede ocasionar, pero que requie-

ren su administración diaria y cuidadosa.

MEDIDAS HIGIÉNICO AMBIENTALES

Dentro de los diversos aspectos del tra-

tamiento del niño asmático, un papel tan

o más importante que la utilización de los

fármacos lo constituyen las medidas hi-

giénico ambientales dirigidas a evitar la

participación de una serie de factores con-

siderados como desencadenantes o favo-

recedores de la aparición de las exacerba-

ciones asmáticas. Dichos factores estimu-

lan la reacción inflamatoria bronquial.

En los consensos más recientes se por-

menorizan la utilidad de las medidas am-

bientales dirigidas contra los ácaros(1,21).

Se calcula que en nuestro país, más de

un millón de personas padece una alergia

desencadenada por los ácaros del polvo

doméstico, principales desencadenantes

del asma alérgica (53%). En las zonas cos-

teras, Cantábrico, Mediaterráneo y Cana-

rias el género Dermatophagoides (pteronis-

simus y farinae) son los de mayor preva-

lencia. En climas más secos y con oscila-

ciones térmicas más acusadas su supervi-

vencia es más problemática. La mayoría

de los alérgenos son enzimas proteolíticas

relacionadas con el proceso digestivo de

los ácaros. Es por ello que las partículas fe-

cales son el transporte de la mayoría de los

alérgenos(22). Se ha publicado que concen-

traciones superiores a 100-200 ng/g de pol-

vo se pueden considerar como de riesgo

para desarrollar una sensibilización alér-

gica y por encima de los 10 mg constitu-



yen un factor de riego para el desencade-

namiento de una crisis asmática aguda. La

exposición a esta concentración en los pri-

meros años de la vida, multiplica por cua-

tro el riesgo de desarrollar asma.

Pocos estudios se han dirigido a eva-

luar la eficacia de las medidas ambienta-

les tanto en la prevención primaria (antes

de la sensibilización), como en la secun-

daria (antes de la aparición de los sínto-

mas) o terciaria (una vez la enfermedad se

ha establecido). Algunos autores defien-

den su efectividad frente a otros que no

encuentran diferencias en el desarrollo de

la sensibilización(23).

No obstante, aunque no se ha podido

concretar la utilidad real de las medidas

ambientales, pensamos que dichas medi-

das pueden y deben ser recomendadas. Di-

chas medidas pueden incluir una serie de

medidas físicas: modificadores de la hu-

medad y temperatura ambiental, fundas

impermeables y una serie de medidas quí-

micas utilizando desnaturalizadores del

alérgeno y los acaricidas. Para algunos au-

tores el empleo de estas medidas químicas

puede ser perjudicial para el propio pa-

ciente(24) (Tabla 6).

Por lo que respecta a la sensibilización

a Alternaria, existen pocas evidencias de

que las medidas preventivas como dicho

hongo pueda mejorar el control del pa-

ciente asmático.

Los pájaros y los animales domésticos

de pelo, utilizados en muchas ocasiones

como mascotas, desprenden productos que

son potencialmente alergénicos. La medi-

da más eficaz es separarlos del entorno del

paciente, no obstante hemos de recordar

que transcurre un período de tiempo pro-

longado antes que el paciente experimen-

te una franca mejoría, sobre todo con los

gatos. Al igual que las anteriores medidas,

existen pocas evidencias de su resultado.

En los casos de sensibilización a póle-

nes, el paciente debe ser informado sobre

las épocas en que tiene lugar la poliniza-

ción, con el fin de limitar en lo que se pue-

da las actividades al aire libre en los luga-

res en que crezcan dichas plantas.


TABLA 6. Principales medidas decontrol frente a los ácaros de polvodoméstico

- Evitar las alfombras- Evitar el empleo de mantas de lana,

edredones y almohadas de plumas,difíciles de

- Lavar- Utilizar fundas especiales para el

colchón y la almohada, que actuarancomo sistemas de barrera frente aellos.

- Lavar la ropa de cama en agua atemperaruras superiores a los 50º, porlo menos cada 15 días.

- Retirar del entorno del niño, lospeluches, alfombras. moquetas ycortinas. En general todo cuantopueda acumular o retener el polvo.

- Lavar con frecuencia la ropa de lacama a temperaturas de unos 65grados.

- Utilizar el aspirador o paños humedospara efectuar la limpieza de la casa.

- Secar la ropa al sol si es posible.- Reducir al máximo la humedad. Evitar

los humidificadores- Mantener en el dormitorio un

ambiente seco y ventilado


La práctica del deporte es fundamen-

tal en la educación del niño. Debemos de

ser conscientes de que una buena forma

física, tendrá una clara repercusión sobre

los factores psicológicos anteriormente ci-

tados.

Existen muchos deportistas de élite que

son asmáticos y el niño o niña debe co-

nocer este hecho. En la actualidad el COI

(Comité Olímpico Internacional) admite

la mediación para el asma, siempre que

este avalada por un especialista. En un pri-

mer momento el deporte, puede ocasionar

la aparición de ciertos síntomas asmáticos

(tos y sibilancias). Un buen calentamien-

to, el evitar efectuar el ejercicio a tempe-

raturas muy bajas y la administración pre-

via de medicación, permiten la práctica de

la mayoría de los deportes.

Apoyo psicológico

El asma es una enfermedad que a la lar-

ga comporta en las familias y en los pa-

cientes una actitud de rechazo frente a ella,

que puede llegar a provocar en los pa-

cientes especialmente predispuestos una

sensación de ansiedad o depresión que

conlleva problemas de relación con su en-

torno, con interferencias tanto en su evo-

lución como en su control.

En los niños, la risa, el llanto y el grito

por ejemplo, pueden precipitar o agravar

el asma, limitando su actividad. La sen-

sación de ahogo puede producir un cierto

grado de ansiedad que agrava una crisis as-

mática.

En otras ocasiones esta actitud de re-

chazo, comporta un cierto “pasotismo”

que apoya el descontrol anárquico, refle-

jado en el comportamiento no sólo a ni-

vel familiar sino y de manera importante

en el ambiente escolar.

EDUCACION DEL PACIENTE CON

ASMA

Es especialmente importante que el pa-

ciente pueda conocer todo lo relacionado

con la enfermedad: en qué consiste, cómo

se presenta, agentes desencadenantes y so-

bre todo reconocer el inicio de una crisis

y saber como actuar.

Conocer los medicamentos que ante-

riormente hemos comentado, medicación

de “alivio o rescate” y el momento idó-

neo de su utilización, siguiendo los pla-

nes de autocontrol especificados por el

especialista, aseguran el control de la en-

fermedad. No obstante hemos de tener

en cuenta que cuando el uso de este tipo

de medicación es muy frecuente puede

indicarnos que el asma esta siendo mal

controlada y deberá modificarse por par-

te de médico el tratamiento de base que

efectúa el paciente.

La monitorización del FEM (pico de flu-

jo máximo espiratorio), traduce de forma

aproximada el grado de obstrucción bron-

quial. Conocer el máximo valor del pa-

ciente en circunstancias normales y el va-

lor que presenta en un momento de exa-

cerbación, permite que el paciente actúe

siguiendo los planes establecidos. Si to-

mamos el valor máximo como el 100%,

cuando el paciente presenta unos valores

entre el 80 y el 100% no existen proble-

mas, si los valores se encuentran entre el



60 y el 80% debe tomar medicación y si

están por debajo del 60% debe consultar

con su médico.Un estudio reciente lleva-

do a cabo por la Librería Cochrane, com-

parando el control del paciente median-

te la observación del FEM o de los sínto-

mas, concluye en que ambos sitemas tie-

nen una eficacia similar, si bien se cons-

tató un menor número de visitas a urgen-

cias al monitorizar el FEM.

El sistema ideal es consensuar los pla-

nes de autocontrol con la familia y el pa-

ciente, haciéndolos fáciles y comprensi-

bles. Deben incluir el tratamiento de base

que establezcamos, el empleo de la medi-

cación de alivio y sobre todo cuando debe

solicitar ayuda médica. La tarjeta con di-

ferentes zonas de color (sistema del semá-

foro) es el más utilizado

PROBLEMAS QUE GENERA UN MAL

CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO

Los medicamentos expuestos, de efec-

tividad confirmada por amplios estudios

y administrados en sus diferentes formas,

fallan estrepitosamente si el paciente no

muestra una buena adherencia al trata-

miento. En el asma, este apartado alcanza

una gran importancia. El factor de mayor

importancia en este punto, está sin lugar

a dudas ocasionado por el hecho de que

los pacientes pasan períodos más o menos

prolongados en que se encuentran libres

de síntomas.

La simplificación tanto en número

como en horario de los medicamentos a

utilizar, puede mejorar la adherencia de

forma evidente.


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Control del asma

N. Cobos Barroso, A. Moreno Galdó, S. Gartner

Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

RESUMEN El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas que se

caracteriza por una gran prevalencia en la infancia, que ha experimentado a lo

largo de los últimos 50 años una serie de avances terapéuticos que han permi-

tido mejorar, de manera evidente, la calidad de vida de nuestros pacientes.

Con la aparición de diversas guías nacionales e internacionales (GINA)

para el manejo del asma, se indican una serie de parámetros que definen el

concepto de “control de la enfermedad” y afirman que éste debe ser nuestro

objetivo.

Disponemos de instrumentos de control funcionales, marcadores de la

inflamación y controles de calidad de vida que nos permiten averiguar el

grado de control de la enfermedad alcanzado.

Los resultados obtenidos demuestran que la mayoría de nuestros enfermos

se hallan mal controlados.

Cuando se investigan las causas que contribuyen al mal control del asma,

se deduce que el uso insuficiente de corticosteroides inhalados, la mala apli-

cación de las guías de consenso y la mala percepción y bajas expectativas

por parte del paciente son factores fundamentales.

Trabajos recientes demuestran que con los fármacos de que disponemos se

puede conseguir el control total del asma. De nosotros depende la mejor utili-

zación de los mismos, y la buena educación del paciente y/o de su familia,

lo cual se traducirá en conseguir la máxima eficacia terapéutica y un mejor

cumplimiento por parte del paciente. Dicho de otra forma, en un mejor con-

trol de su enfermedad.


INTRODUCCIÓN

El asma es la enfermedad inflamatoria de

las vías aéreas de mayor prevalencia en la in-

fancia, especialmente en los países desarro-

llados. En Europa occidental, se calcula que

la prevalencia media del asma en los adul-

tos es del 8,4%, y del 13% en los niños.

A lo largo de los últimos 50 años, se han

sucedido de manera inintrerrumpida una

serie de avances en el tratamiento del asma,

que han permitido mejorar de manera evi-

dente la calidad de vida de nuestros pa-

cientes. A pesar de todo la prevalencia del

asma sigue aumentando, y no parece re-

ducirse la mortalidad por su causa.

Durante la década de los 50 el trata-

miento sintomático del asma se basaba

fundamentalmente, en la administración

de broncodilatadores no selectivos deri-

vados de la adrenalina, administrados por

vía oral o mediante atomizadores primiti-

vos de bomba de goma de escasa precisión

dosificadora muy difíciles de utilizar. Pero

fue a finales de esta década, en el año 1956

cuando apareció el primer inhalador do-

sificador denominado Medihaler. Hemos

de agradecer este gran avance en el trata-

miento del asma a la hija de 13 años del

presidente de los laboratorios Riker, ac-

tualmente 3M Pharmaceuticals, afecta de

asma, que le pidió a su padre que los me-

dicamentos que tomaba para el asma de-

berían ir en un pulverizador como la laca

para el pelo y así fue.

En la década de los 60 se producen dos

nuevos avances terapéuticos fundamen-

tales. La aparición en el mercado del cro-

moglicato disódico descubierto por Roger

Altounyan para el tratamiento de los as-

máticos alérgicos(1) y la introducción del

salbutamol inhalado, primer fármaco di-

rigido específicamente al receptor β2 que

se acababa de descubrir. En la década de

los 70 se produce un nuevo descubri-

miento que revoluciona el tratamiento del

asma. Aparece el primer corticosteroide in-

halado, el dipropionato de beclometaso-

na(2). A lo largo de la década de los 80 se

consolida la eficacia de los corticosteroi-

des inhalados, y en la década de los 90 se

introducen los β2 de acción prolongada

y en 1995 se publica la primera Iniciativa

Global para el Asma(3) (GINA). Ya habían

aparecido otras guías nacionales, pero

GINA adquirió un carácter internacional

como ninguna otra. Mediante GINA se

proporcionó a todos los médicos del mun-

do unas indicaciones consensuadas sobre

el manejo integral del asma, en sus aspec-

tos epidemiológicos, fisiopatológicos, te-

rapéuticos y educacionales. Se establecen

los escalones terapéuticos en función de

la gravedad, asume los estudios más im-

portantes que señalan las ventajas del tra-

tamiento combinado, corticoides inhala-

dos y β2 de larga acción(4,5), y concluye di-

ciendo que “ aunque no se ha encontrado

todavía un tratamiento curativo para el

asma, es razonable considerar que en la

mayoría de nuestros pacientes podemos

alcanzar y mantener el control de la en-

fermedad”. GINA define el control de la

enfermedad de acuerdo con los siguientes

parámetros:

• Mínimos síntomas crónicos, incluidos

los nocturnos (a ser posible ninguno).

• Mínimas exacerbaciones.

N. Cobos Barroso, et al.102


• Ninguna visita a urgencias.

• Mínima utilización de β2 a demanda

(a ser posible ninguna).

• Ninguna limitación física o de cual-

quier otro tipo de actividad.

• Variación circadiana del flujo espira-

torio máximo (FEM) menor del 20%.

• FEM normal o casi normal.

• Mínimos efectos adversos por la me-

diación (a ser posible ninguno).

INSTRUMENTOS DE CONTROL

Una vez efectuado el diagnóstico de

asma, nuestra línea de actuación encami-

nada a conseguir el control de la enfer-

medad, y de acuerdo con la mayoría de los

consensos, se dirigirá, en primer lugar, a

determinar en qué escalón de gravedad si-

tuamos al paciente, recordando que en

nuestro caso por tratarse de niños la clasi-

ficación clínica que utilizamos es la si-

guiente:

• Asma episódica ocasional

• Asma episódica frecuente

• Asma persistente moderada

• Asma persistente grave

A partir de esta clasificación, se ins-

taurará el tratamiento adecuado, que po-

demos sintetizar en β-agonistas de acción

corta en todos los escalones, corticoides

inhalados a dosis bajas en el segundo es-

calón y tratamiento combinado (corticoi-

des inhalados y β-agonistas de larga ac-

ción) en el tercer y cuarto escalones, pero

con dosis distintas. En algunas ocasiones

puede ser conveniente añadir antileuco-

trienos a los corticoides inhalados.

Evitar los factores precipitantes, y edu-

car al niño y a su familia sobre los aspec-

tos generales de la enfermedad, fármacos

que utilizamos, indicaciones y efectos se-

cundarios de los mismos, medidas de au-

tocontrol de la enfermedad etc., forman

parte fundamental e inseparable de estas

líneas de actuación.

Pero es evidente que una vez instaurados

los mecanismos terapéuticos encaminados

a controlar el asma, necesitamos instru-

mentos adecuados que nos indiquen si en

relación con los parámetros señalados en

la guía GINA, estamos consiguiendo o he-

mos conseguido el control de la enfermedad.

Los instrumentos de control que se

pueden utilizan son, fundamentalmente:

• Funcionales.

• Marcadores de la inflamación.

• Valorar el impacto de la enfermedad

sobre la calidad de vida.

Instrumentos funcionales de control

El estudio de la función pulmonar es

uno de los instrumentos más utilizados en

este sentido. La espirometría, la monitori-

zación del FEM y el estudio de su variabi-

lidad, se señalan con frecuencia como ins-

trumentos de control. Sin embargo, hemos

de matizar este concepto. Por un lado, es

evidente que el estudio de la función pul-

monar en el ámbito indicado resulta im-

prescindible para valorar la gravedad de la

enfermedad, la respuesta terapéutica e in-

cluso como pieza diagnóstica fundamen-

tal, pero es indudable que son muchos los

pacientes que demuestran una función

pulmonar normal, y su asma no se halla

controlada en el sentido que nos ocupa.

Control del asma 103


Marcadores de la inflamación

Como todos sabemos, el asma es una

inflamación eosinofílica de la vía aérea,

y son muchos los trabajos que demuestran

que el número de eosinófilos en el esputo

inducido es un buen marcador del control

el asma y que se correlaciona muy bien

con la concentración de óxido nítrico en

el aire exhalado (ONE) y con la función

pulmonar6. Sin embargo, la determinación

de eosinófilos en el esputo inducido no se

puede practicar en niños menores de 7 a

8 años, es una técnica algo engorrosa y

complicada a la hora de procesar la mues-

tra. No es un instrumento que se pueda

aplicar de manera rutinaria en el control

de nuestros enfermos. Tampoco existen es-

tudios que comparen este parámetro con

las características clínicas que definen el

control del asma.

La determinación del ONE como mar-

cador no invasivo de la inflamación de la

vía aérea ha sido motivo de más de 700

publicaciones, la mayoría de las cuales

muestran claras evidencias sobre su apli-

cabilidad en el diagnóstico de la enfer-

medad, la monitorización de la respues-

ta terapéutica, la predicción de las exa-

cerbaciones y la evaluación del control

de los síntomas. Se correlaciona bien con

el grado de HRB, la prueba broncodilata-

dora, los prick tests cutáneos, la IgE séri-

ca total, la eosinofilia periférica, los sín-

tomas diurnos y nocturnos de asma y las

necesidades de β2-agonistas(7-10).

Una vez el paciente está en tratamien-

to con corticoides inhalados el ONE tien-

de a normalizarse, lo que lógicamente in-

dica una disminución de la inflamación

bronquial, aunque en estas circunstancias

no siempre se haya conseguido un control

total del asma.

Valoración del impacto de la

enfermedad sobre la calidad de vida

A lo largo de los últimos años se han

desarrollado diversos cuestionarios en-

caminados a valorar el control del asma,

en función de la calidad de vida del pa-

ciente.

En general, son cuestionarios que el pa-

ciente cumplimenta en el momento de

la visita al médico. Las preguntas que se

realizan inciden, fundamentalmente, so-

bre los items que definen el control del

asma, es decir, tos, sibilancias, disnea en

reposo o de esfuerzo, tos nocturna, opre-

sión torácica etc.. se insiste también sobre

número de exacerbaciones, visitas a ur-

gencias, necesidades de β-agonistas de res-

cate, actividad física, laboral, escolar etc(11).

Habitualmente se constata también la fun-

ción pulmonar focalizada en el FEV1 y en

el FEM. fundamentalmente. Existen tam-

bién cuestionarios de calidad de vida para

los niños asmáticos(12).

¿SE ALCANZAN LOS OBJETIVOS DE

CONTROL QUE PROPONE GINA?

Desde hace ya algunos años dispo-

nemos de diversas guías sobre el mane-

jo del asma para conseguir el control óp-

timo de la misma. Sin embargo, la per-

cepción por parte del médico y del pro-

pio paciente parecen indicar que se está

muy lejos de conseguir dicho objetivo.



En este sentido, se han publicado re-

cientemente algunos trabajos que de-

muestran que dicha percepción es co-

rrecta.

En Europa, Rabe et al publican en 1999

el estudio AIRE(13) que se basa en la iden-

tificación de 3.488 domicilios en los que

residía algún asmático, tras contactar te-

lefónicamente con 73.880 domicilios.

Completaron el estudio 2.803 pacientes,

es decir. el 80,4% de los asmáticos iden-

tificados. El 46% de los pacientes pre-

sentaban síntomas diurnos y el 30% de

los mismos señalaban despertares noc-

turnos, por lo menos, una vez en la últi-

ma semana. En los últimos 12 meses el

25% de los pacientes habían precisado

acudir a su médico sin cita previa, el 10%

habían precisado acudir a un servicio de

urgencias y el 7% había pasado una no-

che en el hospital a causa de una exacer-

bación. Aproximadamente el 50% de los

pacientes que presentaban síntomas de

asma persitente moderada-grave, consi-

deraba que su asma estaba bien contro-

lada. Participaron en este estudio siete pa-

íses Europeos entre los cuales estaba Es-

paña. La muestra se componía de 753 ni-

ños y 2.050 adultos. De acuerdo con los

resultados obtenidos mediante el estudio

AIRE, sólo el 5,8% de los niños alcanzan

el control de su asma.

Adams et al publican(14) en el año 2002

un trabajo realizado en América cuyo ob-

jetivo fue describir la medicación que se

utiliza para el asma en EE.UU, y qué in-

fluencia ejerce sobre los síntomas. Se de-

tectaron asmáticos en 3.273 casas, el 7,8%

de las que se contactó telefónicamente.

Completaron la entrevista telefónica 2.509

personas afectas de “asma actual”, de las

cuales 721 eran niños menores de 16 años.

Sólo el 20% de los enfermos usaban me-

diación antiinflamatoria de base. De és-

tos, el 72,5% lo hacían con corticosteroi-

des inhalados, el 11,4% con antileuco-

trienos y el 18,6% con nedocromil. De las

personas con síntomas de asma persistente

durante el último mes sólo el 26,2% se-

guía tratamiento de mantenimiento con

corticosteroides inhalados. Cuando se in-

vestigó sobre la calidad de vida de estos

pacientes se comprobó que, el 64% tenía

sus actividades limitadas a causa de la en-

fermedad, se habían producido 470.000

ingresos por asma en el último año y se

constató una alta frecuencia de visitas a

los servios de urgencias de los hospitales

y de visitas urgentes no programadas a sus

médicos.

Lai et al(15) publican en 2003 el estu-

dio (AIRIAP), realizado en Asia-Pacífico

con el objetivo de evaluar los síntomas,

los tratamientos y el manejo en gene-

ral del asma en la región Asia-Pacífico.

Se basa en la administración de un cues-

tionario “cara a cara” a 3.207 asmáticos

contactados telefónicamente de entre

108.360 domicilios. El 51,4% presenta-

ba síntomas diurnos de asma, el 44,3%

señalaba trastornos del sueño en la últi-

mas 4 semanas. El 43,6% había sido hos-

pitalizado, acudido a un servicio de ur-

gencias o a su médico en visita urgente

sin cita previa en el curso de los 12 me-

ses últimos. El 34,3% de los enfermos

que presentaban síntomas de asma per-

sistente moderada-grave consideraba que



su asma estaba bien controlada. Sólo el

13,6% de los entrevistados era tratado

con corticosteroides inhalados. El 36,5%

de los niños había presentado ausencias

escolares en el último año y el 26,5% de

los adultos ausencias laborales.

Es evidente que, en general, el asma no

se trata de acuerdo con las guías publica-

das, y que un tanto por ciento muy ele-

vado de los pacientes no se acercan ni re-

motamente a los objetivos de “control del

asma” que hemos indicado al principio de

este documento.

¿QUÉ FACTORES CONTRIBUYEN AL

MAL CONTROL DEL ASMA?

Desde un punto de vista global, los fac-

tores que pueden influir en el mal control

del asma son múltiples. Podríamos incluir

los diagnósticos erróneos, tratamientos

inadecuados, asma refractario o cortico-

rresistente, enfermedades concomitantes,

incumplimiento terapéutico etc. Pero si

nos atenemos a los resultados de los es-

tudios que acabamos de comentar, en re-

lación con los cuestionarios utilizados, po-

demos concretar los siguientes puntos:

• Uso insuficiente de corticosteroides in-

halados.

• Mala aplicación de las guías de con-

senso.

• Mala percepción y bajas expectativas

por parte del paciente.

No parece existir duda alguna en la ac-

tualidad sobre la eficacia de los CI en el

tratamiento del asma. Todas las guías, los

consensos y las publicaciones sitúan a es-

tos fármacos en la primera línea de elec-

ción desde el punto de vista antiinflama-

torio. Sin embargo, resulta sorprendente

que el estudio AIRE, que es la encuesta más

amplia realizada en Europa para valorar el

control del asma en niños y adultos, re-

fleja, por un lado, un control insuficien-

te del asma en ambos grupos, y, por otro,

se observa una infrautilización de los CI.

La proporción de niños de Suecia que uti-

lizaban CI hallándose afectos de asma per-

sistente moderada era del 71,4%, y para el

asma persistente grave del 83,33. En se-

gundo lugar se situaba España con un

33,3% en el asma moderada persistente, y

un 42,9% en el grave. En Francia, Alema-

nia, Italia, Holanda y Reino Unido, las ci-

fras eran mucho más bajas. Para los adul-

tos, el uso de dicha medicación era más

baja en Italia, Francia y España que en Ho-

landa Suecia y el Reino Unido. En general,

y atendiéndonos a este hecho, podríamos

decir que en Europa, los niños asmáticos

están mejor tratados que los adultos. Otro

hecho a destacar es la alta utilización de

los broncodilatadores de acción corta en

relación con el uso de los CI, lo que indi-

ca de manera evidente la infrautilización

de estos.

De la encuesta AIRE se deduce también

que la mayoría de los asmáticos son aten-

didos en Atención Primaria y, en general,

pocos los que son visitados por un espe-

cialista. Tal vez deberían identificarse me-

jor los asmáticos que podrían beneficiar-

se de la atención de un especialista16. Mu-

chos niños y adultos no habían sido visi-

tados nunca por un especialista o tan sólo

cuando habían presentado complicacio-



nes. Es más, en Francia, Reino Unido y Ho-

landa a la mayoría de los niños los con-

trolaban los médicos generales y no los

médicos pediatras.

Diversos trabajos han demostrado que

la falta de cumplimiento de la medicación

es un hecho desgraciadamente frecuente

en los siete países incluidos en la encues-

ta y, sobre todo, en Holanda. Es posible

que uno de los factores que contribuyen a

esta falta de cumplimiento es la poca in-

formación que reciben los enfermos en

cuanto a las características generales de la

enfermedad, y al papel que juegan los fár-

macos en particular.

A pesar de la gran difusión que GINA

y otras guías y consensos han experi-

mentado en estos últimos años, AIRE de-

muestra que existen grandes diferencias

en el conocimiento que tienen los médi-

cos del asma y su tratamiento. La apli-

cación de las directrices de las guías es

muy baja. Así, por ejemplo, sólo el 36%

de los pacientes disponía de una agenda

de visitas programadas, a sólo el 21% se

le había suministrado un plan de actua-

ción escrito, y sólo el 33% de los encues-

tados había realizado una espirometría en

el último año. En los niños, la cifra más

baja correspondía al Reino Unido con un

13,5%, el más alto a Alemania con un

60% y en España fue del 26,7%. Italia

también estaba por debajo de España con

un 21,7%.

Finalmente, se observó que un gran nú-

mero de pacientes no valoraban bien la

gravedad de su asma, y, por otro lado, so-

brevaloraban su control de la enfermedad.

La percepción de los pacientes respecto al

control no se correspondía con la grave-

dad de los síntomas que padecían. Más del

50% de los niños afectos de asma persis-

tente grave, consideraban que su asma es-

taba bien controlada. En España concre-

tamente, el 85,6% de los niños con asma

persistente grave y el 50,7% de los adultos

referían un buen control de la enferme-

dad. Vemos pues que las expectativas de

control por parte de los pacientes es muy

baja.

De estos resultados se desprende que

uno de los objetivos básicos para el futu-

ro inmediato es conseguir la aplicación

efectiva de las directrices de las guías, con-

siguiendo para nuestros pacientes asmáti-

cos un tratamiento adecuado, un control

programado de su función pulmonar y una

educación del paciente o de sus padres en

el caso de los niños, en los aspectos bási-

cos de la enfermedad, puesto que proba-

blemente así mejoraremos uno de los fac-

tores fundamentales para el control. Nos

referimos al cumplimiento con la medi-

cación.

Pero de estos estudios tan interesantes

que acabamos de comentar, no sólo se des-

prende que el asma está, en general, muy

mal controlada, y que nuestros enfermos

se hallan muy lejos de cumplir con los pa-

rámetros que GINA señala para el “control

del asma”, sino que, incluso gran parte de

los pacientes asmáticos que siguen trata-

miento con CI tampoco se hallan bien

controlados.

Así pues, partiendo de la base de que

disponemos de fármacos que han demos-

trado ampliamente su capacidad anti-in-

flamatoria en el asma, y de que debemos



conseguir que el cumplimiento terapéuti-

co de nuestros pacientes sea bueno; desde

un punto de vista teórico deberíamos ser

capaces de conseguir el control total del

asma en un gran número de nuestros as-

máticos.

CONTROL DEL ASMA. ¿ES POSIBLE?

A lo largo de estos últimos años, di-

versas publicaciones demuestran que el

control del asma, según la definición de

las guías de manejo el asma, se puede con-

seguir. Las estrategias terapéuticas que uti-

lizan tratamiento combinado, CI más β2-

agonistas de larga acción son las que lo-

gran mejores resultados. Sin embargo,

como acabamos de comentar, el número

de pacientes que lo consiguen es muy bajo,

y la mayoría de los que lo consiguen es a

expensas de una sobrevaloración de su si-

tuación de control.

En estos estudios publicados en los úl-

timos años, que por tratarse de ensayos

clínicos controlados podemos suponer

que los resultados alcanzados dependen

exclusivamente de la estrategia terapéu-

tica utilizada, no se ha contemplado la

modificación del tratamiento a lo largo

del estudio, en función de la respuesta te-

rapéutica, o dicho de otro modo, del gra-

do de control alcanzado. De ahí que re-

cientemente se hayan publicado dos tra-

bajos en cuya metodología sí se contem-

pla esta modificación del tratamiento a

lo largo del estudio, en función del gra-

do de control que se va alcanzando. En

uno de ellos17 se compara el tratamiento

combinado salmeterol-fluticasona, fren-

te a monoterapia con fluticasona, a par-

tir de una dosis inicial establecida, en fun-

ción del escalón de gravedad en el que se

ha situado al enfermo. La dosis se va in-

crementando, si es necesario, hasta con-

seguir el control total del enfermo o al-

canzar una dosis máxima. Los resultados

obtenidos al finalizar el estudio confir-

man que se puede alcanzar el control en

un gran número de enfermos, propor-

cionalmente mayor en el grupo de la te-

rapia combinada.

El segundo trabajo(18) publicado por

Aalbers et al. se basa en el hecho de que el

asma es una enfermedad variable y de ma-

nera más evidente en los niños, la mayo-

ría de los cuales se pasa largos períodos de

tiempo con escasa o nula sintomatolo-

gía interrumpidos por episodios agudos

de agravamiento, de tal manera que ni-

ños afectos de asma calificada de leve, pue-

de presentar súbitamente agudizaciones

graves.

La segunda idea de la que parte el es-

tudio, se basa en las propias recomenda-

ciones de las guías actuales de tratamien-

to del asma, que recomiendan tratar a

nuestros pacientes de acuerdo con el es-

calón de gravedad en el que se les sitúa.

Sin embargo, tradicionalmente se les pres-

cribe una dosis fija a lo largo de unos me-

ses, para ajustarla luego en función de la

evolución y así sucesivamente.

La tercera idea asume que, uno de los

problemas de utilizar pautas fijas es que

de acuerdo con la variabilidad propia del

asma, en los períodos en los que el pa-

ciente no se halla bien controlado, es evi-



dente que se halla infratratado y vicever-

sa, probablemente en los períodos asin-

tomáticos recibe más medicación de la

necesaria.

A partir de estas premisas, el objetivo

del estudio de Aalbers es comprobar si el

asma se controla mejor cuando los pacien-

tes ajustan su dosis de budesonina /formo-

terol (Symbicort Turbuhaler® 160/4,5 mg)

entre un mínimo y un máximo, según su

situación clínica, en comparación con un

régimen tradicional de dosis fija, en este

caso se comparó con salmeterol/fluticaso-

na a dosis fija (Seretide Diskus® 50/250 mg),

y con la misma combinación de budeso-

nida/formoterol también a dosis fija. El en-

sayo fue aleatorizado, doble ciego seguido

de extensión abierta de grupos paralelos

efectuado en consultas ambulatorias de

93 centros de seis países Europeos. En to-

tal se incluyeron 1.044 pacientes en el es-

tudio de los que se aleatorizaron 658. Al

grupo budesonida/formoterol dosis ajus-

table se asignaron 219 pacientes. Al gru-

po budesonida/formoterol dosis fija 215

y al grupo salmeterol/fluticasona dosis fija

224. Durante un período doble ciego de 4

semanas los grupos de budesonida/for-

moterol dosis ajustable y dosis fija, reci-

bieron dos inhalaciones dos veces al día,

y el grupo salmeterol/fluticasona una in-

halación dos veces al día. Durante la ex-

tensión abierta que siguió de 6 meses, los

dos grupos de dosis fija siguieron con la

misma medicación, mientras que los pa-

cientes de dosis ajustable, podían variar

su dosis entre un inhalación dos veces al

día y cuatro inhalaciones dos veces al día

durante 7-14 días si los s empeoraban. To-

dos los pacientes podían tomar terbutali-

na o salmeterol de rescate cuando lo pre-

cisaran.

La variable principal consistió en las

posibilidades de conseguir una semana con

asma bien controlada.

Al final del estudió se comprobó que

la dosis fija con budesonida/formoterol y

salmeterol/fluticasona proporciona gra-

dos parecidos de control del asma. Sin

embargo, ambos tratamientos se asocia-

ron a una mayor variabilidad de la en-

fermedad, un uso más frecuente de me-

dicación de rescate y un mayor número

de exacerbaciones, que la pauta de dosis

ajustable de mantenimiento con bude-

sonida/formoterol, a pesar de que con esta

se redujo en un 15% del uso medio de

fármacos.

Hemos comprobado, según resultados

obtenidos por trabajos realizados en casi

todo el mundo, que, en general, el asma

está muy mal controlada en la mayoría de

los pacientes. No se consiguen los objeti-

vos de control que se indican en las guías.

Disponemos de herramientas que nos per-

miten valorar adecuadamente el grado de

control que alcanzan nuestros pacientes.

Disponemos de fármacos capaces de con-

seguir dicho control. De nosotros depen-

de, en gran parte, la correcta utilización de

los mismos, y conseguir una buena edu-

cación del paciente, que se traducirá en un

mejor cumplimiento y en una mejor per-

cepción con respecto al control de su en-

fermedad, porque, como acabamos de co-

mentar, es posible conseguir el control to-

tal del asma.



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BIBLIOGRAFÍA


Perspectivas futuras en eltratamiento del asma

E. G. Pérez-Yarza, A. Bordoy, U. Astigarraga, N. Crespo

Unidad de Neumología Infantil, Servicio de Pediatría. HospitalDonostia. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. San Sebastián

RESUMEN El asma es el resultado de la interacción entre factores medioambientales

y factores genéticos, cuya expresión es una enfermedad del aparato respirato-

rio que se caracteriza por inflamación (mediada por numerosas células, des-

tacando la participación de eosinófilos, linfocitos T, células epiteliales y mio-

citos), limitación del flujo aéreo intrapulmonar (variable, reversible espontá-

neamente o mediante medicación, parcial o total) e hiperrespuesta bronquial

(frente a estímulos inespecíficos o específicos, directos o indirectos).

El tratamiento farmacológico actual se basa en terapia inhalada con fár-

macos antiinflamatorios, bien en monoterapia o en terapia combinada (aso-

ciados a β2-agonistas adrenérgicos de larga acción) en régimen pautado o

variable, junto a β2-agonistas adrenérgicos de corta acción a demanda, como

medicación de alivio. Sin embargo, los avances en la patogenia y en la fisio-

patología del asma han permitido reconocer nuevas dianas terapéuticas en

la cascada inflamatoria, que han dado lugar a nuevos inhibidores frente a me-

canismos inmunológicos mediados por linfocitos Th2, como son la interleu-

cina 12 recombinante, los anticuerpos antiinterleucina 4 y 5, entre otros.

Las expectativas de control del asma con estos nuevos fármacos son li-

mitadas, su aplicación clínica no sería universal y no parece que vayan a sus-

tituir a la terapia actual de manejo farmacológico del asma.


INTRODUCCIÓN

El tratamiento del asma se basa en me-

didas no farmacológicas, que consisten en

controlar los factores desencadenantes y

en la educación del niño y de su entorno

respecto a la enfermedad, y en medidas

farmacológicas, dirigidas a lograr un con-

trol completo de todas las manifestacio-

nes del asma.

La patogenia central del asma es la in-

flamación. En ella participan numerosas

células, mediadores, citocinas, factores de

trascripción, moléculas de adhesión, etc.,

unos con importancia clave en el proceso

y otros más secundarios dentro de la cas-

cada inflamatoria (Fig. 1). Uno de los in-

tereses primordiales en la investigación del

asma es el establecer qué factores inter-

vienen de manera crítica en la expresión

de la enfermedad y cuáles son los factores

principales de esa amplia relación de par-

ticipantes. Si lo son, se consideran target o

diana en la patogenia de la inflamación, y

tendrán aplicación universal o casi uni-

versal en el manejo terapéutico de la en-

fermedad asmática(1) (Fig. 2). De los resul-

tados de las investigaciones en asma, cabe

destacar que las dianas terapéuticas en el

asma son, hoy por hoy, la célula presen-

tadora del antígeno (CPA), el linfocito Th0,

el linfocito Th2, la interleucina 5 (IL-5), la

molécula de adhesión ICAM-1, la inter-

leucina 4 (IL-4), el factor de necrosis tu-

moral alfa (TNF-α) y el factor de creci-

miento de colonias de macrófagos y gra-

nulocitos (GM-CSF)(2). La IL-5 permite el

paso de los eosinófilos de la medula ósea

al sistema circulatorio. La molécula de ad-

hesión (ICAM-1) facilita la salida del eosi-

nófilo del lecho vascular, es decir, parti-

cipa en el transporte transendotelial. La

IL-4 y el TNF-α son necesarios para que se

localicen los eosinófilos en el tejido respi-

ratorio. El GM-CSF condiciona la respues-

ta inflamatoria Th2 que regulan las célu-

las dendríticas. Además, la IL-3 (que con-

trola el desarrollo de los mastocitos y los

basófilos), la IL-9 (que regula el crecimiento

de los mastocitos y la producción de IgE)

y la IL-13 (relacionada con la expresión de

la hiperrespuesta bronquial), son citocinas

que desempeñan un papel relevante en la

patogenia del asma.

La movilización y activación de la cas-

cada de células y mediadores están con-

troladas por los linfocitos Th0 y Th2, y en

este control también desempeñan un pa-

pel relevante las células del propio epite-

lio bronquial y el músculo liso(3).

En teoría, la intervención farmacoló-

gica sobre estas células y sobre estos me-

diadores lograría, en la amplia cascada de

células y mediadores que supone la reac-

ción asmática, un “efecto dominó, man-

cha de aceite o castillo de naipes”: ac-

tuando sobre una o varias dianas, se mo-

dificaría de forma contundente el resto del

proceso inflamatorio(4). De las perspecti-

vas actuales y futuras trata la revisión que

se expone a continuación.

TRATAMIENTO ACTUAL

Los glucocorticoides (GC) actúan re-

gulando los genes que controlan la sínte-

sis de sustancias que intervienen en las re-

E. G. Pérez-Yarza, et al.112


acciones alérgicas e inflamatorias(5). Los

mecanismos moleculares de acción(6) de

los GC se basan en que, al ser lipofílicos,

atraviesan la membrana celular muy ra-

pidamente y se unen en el citoplasma con

el receptor específico de los glucocorti-

coides (RG). El receptor está inactivo de-

bido a su unión a proteínas activadas por

estrés calórico de 90 kD (hsp 90). Las mo-

léculas proteínicas que mantiene el RG en

estado inactivo (hsp 90) se disocian al en-

trar en contacto con el GC, y el comple-

jo RG-GC entra en el núcleo de la célula,

actuando como factor de transcripción, fi-

jándose al ADN en la región promotora de

los genes respondedores a GC, elementos

de respuesta glucocorticoidea intranucle-

ar. Esta interacción con el ADN lleva a la

activación o supresión del gen diana, que

conduce a un aumento o a un descenso

en la producción del ARNm (Fig. 3). El re-

sultado final es de dos tipos: uno, se in-

crementan la producción de lipocortina-

Perspectivas futuras en el tratamiento del asma 113

Figura 1. Patogenia central del asma.

Células dendríticas

IL-4TNF-α

ICAM-1

Sistema circulatorio

Médula ósea

CPATh0Th2

IL-3IL-5GM-CSF

IL-5

Figura 2. Factores críticos en la patogenia del asma.


1, endonucleasas, endopeptidasa neutra y

β-receptores adrenérgicos; y dos, se redu-

ce la producción de las citocinas, la sin-

tetasa inducible de NO (SONY), la cicloo-

xigenesa inducible (COX-2), la fosfolipa-

sa A2, los receptores NK2, y la endotelina-

1, entre otras.

Esta reducción en la producción de ci-

tocinas, debida a una disminución en la

transcripción, es probablemente la acción

fundamental de los GC inhalados (GCI)

en el tratamiento del asma, sin desdeñar

otras importantes acciones e interaccio-

nes. Por otra parte, se sabe que las cito-

quinas también actúan sobre las células,

modificando la transcripción genética

(Fig. 4). Las citocinas interaccionan con

los receptores de la superficie celular, ac-

tivando los factores transcripcionales,

como son el factor nuclear κ B (NF-κB) y

la proteína activadora 1 [(AP)-1]. Estos fac-

tores de trascripción llegan al núcleo de

la célula y se fijan al ADN, influencian-

do la producción del ARNm y la produc-

ción de las proteínas proinflamatorias (me-

diadores de la inflamación en el asma) por

parte de la célula. Hoy se sabe que el com-

plejo RG-GC interactúa directamente en

el núcleo con la NF-κB y la (AP)-1, evi-

tando su acción y bloqueando eficazmente


Figura 3. Genes diana respondedores a esteroides.


los efectos de las citoquinas sobre las cé-

lulas. Esta interacción proteína-proteína

se considera que es un mecanismo tan im-

portante o más que el anterior reseñado

en la acción antiinflamatoria de los GC

en el asma.

Otro mecanismo de acción de los GC

es la estimulación en la producción de la

proteína I κ B α (IκBα). Esta proteína se

asocia en el citoplasma con el factor de

transcripción nuclear NF-κB, impidiendo

su traslocación al núcleo. Esto da lugar a

una reducción en la liberación de citoci-

nas y a una disminución de la respuesta

inflamatoria.

Así, los GC controlan la inflamación

asmática inhibiendo diversos procesos in-

flamatorios a través del incremento de la

trascripción de genes antiinflamatorios

y reduciendo la trascripción de genes in-

flamatorios: aumentan la síntesis de pro-

teínas antiinflamatorias [inhibidor de la

proteasa del leucocito secretor (SLPI), IkB-

α, interleucina-10 (IL-10), antagonista del

receptor de la interleucina-1 (IL-1ra), re-

ceptor tipo II de la IL-1 (IL-1rII), enzima

endopeptidasa neutra (NEP)]; incremen-

tan la expresión de los receptores ago-

nistas adrenérgicos tipo 2 (AA2); inhiben

la síntesis de citocinas de fenotipo Th-2


Figura 4. Secuencia codificadora.


[IL-1β, TNF-α, factor estimulante de colo-

nias de granulocitos y macrófagos

(GMCSF), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL6, IL-11,

IL-8, RANTES, MCP-1,MCP-3, MIP-1 y eo-

taxina); inhiben determinadas enzimas in-

flamatorias, como la sintetasa inducible del

óxido nítrico (iNOS) al inhibir la trascrip-

ción del gen de la iNOS, la ciclooxigenasa

inducible (COX-2) y la endotelina-1 (ET-

1); reducen la trascripción de los genes co-

dificadores de ciertos receptores inflama-

torios, como el NK-1; disminuyen la su-

pervivencia de los eosinófilos, al bloque-

ar los efectos de la IL-5 y del GMCSF, au-

mentando la apoptosis de las mismas; e in-

hiben la expresión de las moléculas de ad-

hesión, como la ICAM-1 y la selectina E.

Estos efectos sobre la inflamación as-

mática se han objetivado en biopsias y

lavados broncoalveolares, donde se con-

firma que los GCI (budesonida, flutica-

sona) reducen el número y la activación

de células inflamatorias en las vías aé-

reas(7,8); en el esputo inducido, donde los

GCI disminuyen el número de eosinófi-

los y la tasa de proteína catiónica del eo-

sinófilo (PCE)(9,10); midiendo el óxido ní-

trico exhalado (ONe), donde los GCI dis-

minuyen la tasa de ONe y se asocia a la

mejoría clínica y de la función pulmo-

nar(11,12); estudiando la hiperrespuesta

bronquial (HRB), donde el tratamiento

crónico con GCI disminuye la HRB y se

limita el estrechamiento máximo de la

vía aérea en respuesta a estímulos espas-

mógenos(13).

Los β2-agonistas adrenérgicos de ac-

ción prolongada (BAAP), formoterol y sal-

meterol, administrados por vía inhalato-

ria, actúan como broncodilatadores de ac-

ción sostenida (12 horas), inhiben la libe-

ración de histamina y de cisteinil-leuco-

trienos por parte de los mastocitos, actú-

an sobre los capilares vasculares inhibien-

do la exudación de plasma e inhiben la res-

puesta no adrenérgica no colinérgica de

los nervios sensoriales(14). Hoy en día, la te-

rapia combinada de GCI (budesonida, flu-

ticasona) asociados a BAAP (formoterol,

salbutamol) representa la mejor oferta te-

rapéutica para el control óptimo del

asma(15,16,17). Ambos fármacos actúan en si-

nergia: los GCI aumentan la trascripción

de los receptores β2 y regulan al alza el nú-

mero de los mismos; los BAAP potencian

los receptores corticoideos y actúan so-

bre el músculo liso produciendo bronco-

dilatación y limitando la actividad proin-

flamatoria del músculo liso en la patoge-

nia del asma(18).

FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN

Durante los 20 últimos años son nu-

merosos y millonarios los esfuerzos inves-

tigadores en el manejo farmacológico del

asma, con el fin de actuar sobre dianas in-

flamatorias en el asma(19,20).

Nuevos glucocorticoides

Los GCI pasan desde los pulmones a la

circulación sistémica. En dosis altas pue-

den tener efectos secundarios sistémicos(6).

En este sentido, el objetivo investigador es

lograr mayor eficacia y menos o ningún

efecto secundario sistémico con nuevos

corticoides.



Esteroides suaves y ciclesonida

Una de las nuevas vías de investigación

es encontrar corticoides que actúen en el

pulmón evitando la absorción sistémica.

Se han buscado nuevos corticoides que

sean inactivados por las esterasas de las

vías aéreas, de forma que las moléculas que

no penetran en las células de la vía aérea

sean inactivadas antes de ser absorbidas

vía sistémica. Se han estudiado el butixo-

cort y el tipredano(21) que han resultado

inefectivos ya que se inactivan posible-

mente antes de actuar en la célula diana.

La ciclesonida es un profármaco inac-

tivo tipo éster, sin apenas afinidad por el

receptor y que necesita ser hidrolizado para

ser activo a través de las esterasas de la vía

aérea, liberando un metabolito activo la

disisobutyryl-ciclesonida. Ciclesonida es

más lipofílico que otros GCI, es menos so-

luble en medios fisiológicos acuosos, con

lo que tendría una mayor duración de la

acción, por lo que se administra una sola

vez al día en forma inhalada(22). En ensa-

yos clínicos en fase III muestra una acti-

vidad antiasmática similar a budesonida,

con menos efectos sistémicos(23,24).

Corticoides disociados

Los mecanismos de actuación de los

corticoides en el asma son la inhibición de

la inflamación mediada por citoquinas,

mediante la inhibición (transrepresión)(25)

de la acetilación de las histonas y la esti-

mulación de la desacetilación de las his-

tonas. Por el contrario, los efectos secun-

darios sistémicos de los corticoides pare-

cen ser mediados por la vía del DNA (tran-

sactivación)(26). La fluticasona y la bude-

sonida tienen mayor efecto transrepresor

que transactivador.

Las vías de investigación van dirigidas

a encontrar glucocorticoides disociados que

actúen selectivamente sobre la transrepre-

sión minimizando efectos sistémicos, al-

gunos de los cuales parecen presentar bue-

nos resultados in vivo.

Nuevos broncodilatadores

Los β2-agonistas presentan una efica-

cia y seguridad difícil de mejorar en la ac-

tualidad (Fig. 5). Se están investigando nue-

vos β2-gonistas más selectivos y con ma-

yor duración de la acción (carmoterol).

También, se investiga en otras moléculas

broncodilatadoras que actúan con meca-

nismos similares, como son los análogos

del VIP (Ro-25-1553), los agonistas PGE se-

lectivos, los agonistas del receptor del pép-

tido natriurético atrial (PNA) y las molé-

culas que inducen la apertura de canales

del potasio.

Antihistamínicos

El receptor H4 se expresa en mastoci-

tos, célula T y eosinófilos. El antagonista

selectivo de receptor H4 (JNJ 7777120) in-

hibe de forma potente la activación de

mastocitos y la quimiotaxis, pudiendo dis-

minuir los síntomas y exacerbaciones en

el asma(27).

Modificadores de leucotrienos

Los actuales antileucotrienos (monte-

lukast, pranlukast y zafirlukast) son anta-

gonistas selectivos del receptor Cys LT1,

mediador de la broncoconstricción y se-

creción de moco. Un segundo receptor, LT2,



puede ser una importante diana para el tra-

tamiento del asma ya que actúa favore-

ciendo la proliferación del músculo liso de

la vía aérea(28). El inhibidor de 5-LO (Zileu-

ton) bloquea la producción de cisteinil-leu-

cotrienos y también se une al receptor LTB4.

El desarrollo de los inhibidores 5-LO está li-

mitado por la toxicidad hepática(29).

Antagonistas de las prostaglandinas

Se ha estudiado el bloqueo de la pro-

ducción de la PGD2 con los inhibidores de

la ciclooxigenasa no presentando benefi-

cios clínicos en el asma.

Antagonistas de la endotelina

La endotelina 1 (ET1) induce la proli-

feración del músculo liso y favorece la fi-

brosis. Hay en investigación antagonis-

tas no selectivos(30).

Inhibidores del óxido nítrico

Un inhibidor de larga duración de la

sintetasa inducible del óxido nítrico po-

dría ser útil para restablecer la respuesta

a los GC en pacientes con asma grave(31).

La prodroga L-N6-(l-iminoetil)lisina-5-te-

trazol amida (SC-51) se convierte en L-N6-

(l-iminoetil)lisina (L-NIL) metabolito acti-


Figura 5. Mecanismos de acción de las fármacos β2-agonistas adrenérgicos (modificado deBarnes PJ(19))


vo que reduce los niveles de óxido nítrico

exhalado en pacientes asmáticos(32).

Antagonistas de la adenosina

La adenosina activa los mastocitos. Se

están estudiando antagonistas de la ade-

nosina que podrían ser beneficiosos en el

tratamiento del asma(33).

Inhibidores de la triptasa

La triptasa de los mastocitos aumenta

la contracción del músculo liso, el reclu-

tamiento de eosinófilos, estimula los fi-

broblastos y promueve la proliferación del

músculo liso(34). El BMS-363131 es un in-

hibidor de la triptasa que esta en investi-

gación(35).

Antagonistas de las interleucinas 4 y 13

La IL-4, producida por las células Th2,

media importantes funciones proinfla-

matorias en el asma que incluyen la sín-

tesis de IgE por los linfocitos B, la expre-

sión de la VCAM-1 en el endotelio de la

vía respiratoria, la migración transendo-

telial del eosinófilo, la producción de mu-

cina, la actividad de la 15-lipooxigenasa y

es una de las principales inductoras de la

estimulación de los linfocitos Th2, que

conducirá a la síntesis secundaria de IL-4,

IL-5 e IL-13.

Existen diversas formas de inhibir las

citocinas proinflamatorias en el asma,

como se expone en la figura 6. En este sen-

tido, los anticuerpos que bloquean la IL-4

inhiben la hiperreactividad inducida por

los alérgenos, la metaplasia y la eosinofi-

lia pulmonar(36). El inhibidor de la IL-4 más

desarrollado es el receptor soluble de la IL-

4 (IL-4-Rs), que fija la IL-4 antes de que al-

cance el receptor celular, antagonizando

así los efectos proinflamatorios. El recep-

tor soluble recombinado humano (IL-4R,

altrakincept) actúa en la mediación celu-

lar. Por vía inhalada tiene una vida media

sérica de 7 días. Un ensayo clínico (fase

I-II) aleatorizado, dobleciego, controlado

con placebo, en 25 sujetos con asma mo-

derada bajo tratamiento con glucocorti-

coides, muestra que una dosis única de IL-

4R es segura y eficaz, en términos de me-

jorar la función pulmonar, disminuir los

valores de óxido nítrico exhalado (eNO),

de VCAM-1 sérica y de la proteína catió-

nica del eosinófilo (ECP)(37).

Otro ensayo clínico aleatorizado, do-

bleciego, controlado con placebo, llevado

a cabo en 62 sujetos con asma moderada

durante 12 semanas, muestra que el trata-

miento semanal con IL-4R es seguro y efi-

caz frente a placebo respecto del FEV1 (gru-

po placebo -0,4L, -13% sobre valor predi-

cho; grupo intervención -0,1L, -2%) y es-

cala de síntomas(38). Estudios posteriores

en pacientes con asma leve muestran re-

sultados decepcionantes.

Recientemente un receptor heterodí-

mero soluble con todos los componentes

del receptor de la IL-4 (citocina trap) ha

demostrado tener mayor afinidad por IL-

4, pudiendo ser útil(39).

El BAY 36-1677 es una mutación de la

IL- 4 que se une y bloquea el receptor de

IL-4 y al receptor IL-13, inhibiendo las dos

acciones(40), pero su efecto es de corta du-

ración.

La IL-4 y IL-13 a través de un receptor

compartido, el IL-4Rα, activa la trascrip-



ción del factor STAT6(41) (Fig. 7). La dele-

ción del gen que codifica el STAT6 tiene

acción similar a la ausencia de IL-4(42). Esto

conduce a la búsqueda de inhibidores del

STAT6, aunque se han descubierto pépti-

dos inhibidores que interfieren la interac-

ción entre STAT6 y el JAK (Janus activated

kinases) asociados al receptor de IL-4 α, será

difícil de liberar intracelularmente. Se es-

tán investigando.

Existe mayor evidencia de que IL-13

causa lesiones similares al asma en mode-

los animales, incluyendo HRB, hiperse-

creción de moco, fibrosis de la vía aérea,

independientemente de la respuesta in-

flamatoria de los eosinófilos(43). Induce po-

tencialmente la secreción de eotaxina por

parte de las células epiteliales de la vía aé-

rea y transforma el epitelio en secretor.

Con el bloqueo el gen codificador de

IL-13 en ratas (Fig. 8), se previene el de-

sarrollo de la hiperreactividad bronquial

después de exposición a alérgeno, a pesar

de una respuesta importante de eosinófi-

los(44), el aumento de hiperreactividad

bronquial inducido por la IL-13 aparece

cuando se pierde la expresión del STAT6

en la vía aérea(45). La señal de la IL-13 a tra-

vés del IL-4Rα, puede activar diferentes

vías intracelulares, mediante la activación


Figura 6.Diferentes modalidades de inhibición de las citocinas proinflamatorias(modificado de Barnes PJ(19))


del IL 13Rα1, y su amplio espectro hace

que sea una diana potencialmente impor-

tante para el desarrollo de nuevas terapias.

Existe un segundo receptor soluble de

alta afinidad para IL-13, IL-13Rα2, que se

une a la IL-13 secretada, evitando la acti-

vación del IL-13 R α1. El Rc soluble IL-

13Rα2 es efectivo en el bloqueo de la ac-

ción de IL-13, incluyendo la formación de

IgE, eosinofilia pulmonar e hiperreactivi-

dad bronquial en ratones(46). En el mode-

lo del asma murino, el IL13R_2 es más efec-

tivo que los anticuerpos que bloquean la

IL-4, lo cual destaca la importancia po-

tencial de la IL-13 como mediador de la

respuesta inflamatoria. El bloqueo de la IL-

13 debe ser más importante en el asma es-

tablecido, debido a que la concentración

de IL-13 es mucho mayor que la de IL-4.

El IL-13Rα2 y los anticuerpos anti IL-

13 se están estudiando como posibles te-

rapias para el asma.

Antagonistas de la interleucina 9

Es una citocina de la vía Th2 que con-

duce los linfocitos Th2 hacia la inflama-

ción, amplifica la liberación de mediado-

res de la inflamación por parte de los mas-

tocitos y la producción de IgE(47), y favo-

rece la hipersecreción mucosa(48).

La expresión de la IL-9 y sus receptores

está aumentada en la vía aérea del asmá-

tico(49), el bloqueo con anticuerpos anti IL-

9 inhibe la inflamación de la vía aérea y la


Tipo I IL-4-RLinf TH2MastocitoBasófiloEosinófilo

Tipo I IL-4-RIL-13 Receptor

IL-4 Rα

IL-13

I1-13Rα2

JAK 1 JAK 3 JAK 1

STAG6 STAT6

STAT6

STAT6

Gen eotaxina-1

P

Núcleo

STAT6

STAT6

γCIL-4 Rα

IL-13 Rα1

P

IL-13 Rα2

IL-4 IL-4/IL-13

RNA

POL

Figura 7. Mecanismos de acción de los antagonistas de las interleucinas 4 y 13.


hiperreactividad bronquial en el modelo

de asma murino(50). Se están desarrollan-

do nuevas estrategias para el bloqueo de

la IL-9, incluyendo los anticuerpos hu-

manizados(51).

Antagonistas de la interleucina

La expresión de IL-1 está aumentada

en la vía aérea de los asmáticos(52) y activa

muchos genes de la inflamación que in-

tervienen en el asma. La citocina endóge-

na antagonista del receptor IL-1 (IL-1ra)(53)

ha demostrado que reduce la hiperreacti-

vidad bronquial en modelos animales tras

estimulación por alérgeno. Aunque la IL-

1ra recombinante (anakinra (Kineret; Am-

gen) no parece ser efectiva(54).

Estrategias antiinterleucina 5

La IL-5 es una citocina segregada, fun-

damentalmente, por los linfocitos T y tam-

bién por los mastocitos y los eosinófilos.

Induce la diferenciación de los precurso-

res de los eosinófilos en la médula ósea y

regula muchas de las funciones termina-

les de los eosinófilos, como son la adhe-

sión, degranulación y quimiotaxis y la li-

beración de los mismos al sistema circula-

torio(55). Si se entiende el asma como un fe-

nómeno inmunológico mediado por IL-5


Figura 8. Interleucina 13: efectos que se producen por el bloqueo del gen codificador de laIL-13 (modificado de Barnes PJ(19)).


que da lugar a una bronquitis eosinofíli-

ca, la estrategia terapéutica pasa por ensa-

yar, en primer lugar, inhibidores de la pro-

ducción de IL-5 y, en segundo lugar, an-

tagonistas de la actividad IL-5(56) (Fig. 9).

Un ensayo clínico aleatorizado, doble-

ciego, controlado con placebo, mediante la

administración única intravenosa de anti-

cuerpos monoclonales humanizados anti-

IL-5, muestra que actúan disminuyendo la

producción de eosinófilos y la eosinofilia

sanguínea. Sin embargo, los resultados han

sido decepcionantes, ya que no modifica la

respuesta antigénica en la prueba de pro-

vocación bronquial específica y tampoco

modifica la hiperrespuesta bronquial (HRB)

inespecífica(57), lo que sugiere que la dismi-

nución de los eosinófilos en el tejido pul-

monar no es suficiente como diana de tra-

tamiento del asma.

Un mutante de la IL-5 [IL-5 (E12K)] se ha

comprobado que está desprovisto de acti-

vidad agonista para los receptores IL-5 en

cuanto a las funciones de proliferación y ad-

hesión de los eosinófilos. Sin embargo, se

comporta como un agonista completo en

cuanto a la supervivencia de los mismos(58).

El desarrollo de los conocimientos so-

bre los factores de trascripción (Raf-1) y la

identificación de señales, el bloqueo de la

cadena α del receptor (IL-5Rα), puede apor-

tar estrategias de interés en el futuro(59).

Antagonismo del TNF-αEl TNF-α desempeña un importante pa-

pel en la inflamación asmática, mediante

la activación de los factores de trascripción

que facilitan la regulación al alza de los ge-

nes y la producción de mediadores de la

inflamación, mediante la activación del

factor nuclear κB (NF-κB), del activador de

proteína-1 (AP-1) y de otros factores de

la trascripción(60).

Se han ensayado moléculas, tales como

el receptor truncado del TNF, anticuerpos

monoclonales antiTNF-α e inhibidores de

la convertasa del TNF-α, así como anti-

cuerpos bloqueantes del TNF-α(61).

El TNF-α se expresa en la vía aérea de

los asmáticos y debe ser un factor clave en


Figura 9. Diferentes estrategias para actuar frene a la interleucina 5 (modificado de BarnesPJ(19)).


la amplificación de la inflamación en el

asma. Los anticuerpos monoclonales fren-

te a TNF-α (infliximab) y los receptores so-

lubles de TNF-α (etanercept), han tenido

una respuesta clínica favorable en enfer-

medades, como la artritis reumatoide y

la enfermedad de Crohn, incluso en pa-

cientes que no respondían a esteroides(62).

Los inhibidores del TNF-α son una bue-

na estrategia terapéutica frente al asma y

se están realizando ensayos clínicos. Sin

embargo, preocupan sus posibles efectos

secundarios a largo plazo, como el au-

mento de la susceptibilidad a infecciones.

Citocinas antiinflamatorias

Interleucina 10

Diversos estudios realizados parecen

indicar que los macrófagos de los pacien-

tes asmáticos presentan un déficit de pro-

ducción de IL-10(63,64). Cuando las células

T reguladoras secretan IL 10 tras ser esti-

muladas por presentación antigénica, se

inhibe el desarrollo de la respuesta celular

(vía Th1), manteniéndose niveles muy ba-

jos de anticuerpos. Se cree que este me-

canismo está implicado en los efectos be-

neficiosos de la inmunoterapia con alér-

genos específicos(65).

La IL-10 inhibe la producción de qui-

miocinas (eotaxina, RANTES) y citocinas

inflamatorias (IL-1β, TNF-α, GM-CSF). Tam-

bién disminuye la acción de enzimas in-

flamatorias (iNOS, COX-2) y citocinas Th2.

La IL-10 recombinante se ha demostrado

efectiva en la enfermedad de Crohn y en

la psoriasis, mediante inyecciones sema-

nales(66). Los corticoides, la teofilina y los

inhibidores de la fosfodiesterasa-4 también

parecen aumentar los niveles de IL-10.

Interferón γEl IFNγ promueve la diferenciación de

los linfocitos Th0 a linfocitos Th1, inhi-

biendo la activación de células Th2 e in-

duciendo la diferenciación de anticuerpos

al subtipo IgG2. En la inmunoterapia con

alérgenos específicos se observa un au-

mento de la producción de IFNγ por las cé-

lulas T circulantes(67).

En los estudios realizados en pacientes

asmáticos el IFNγ nebulizado no ha resul-

tado efectivo(68), pero podría ser útil me-

diante otras vías de administración en

asma grave resistente a corticoides(69).

Interleucina 12 e interleucina 18

La IL-12 y la IL-18 tienen un efecto si-

nérgico en la estimulación de la liberación

de IFNγ(70). La IL-12 local unida a alérge-

nos parece inducir respuestas específicas

de tipo Th1 en los estudios realizados(71),

por lo que podría resultar curativa en caso

de ser aplicada en estadios tempranos de

la enfermedad atópica. Un estudio ha eva-

luado la eficacia de administrar IL-12 a un

grupo de asmáticos, mostrando que dis-

minuye la eosinofilia en esputo y en san-

gre periférica, sin modificar la respuesta

bronquial a la histamina ni la respuesta

alérgica tardía. Además, mostró efectos no

deseables de importancia (fiebre, mialgias,

arritmias)(72).

Lactoferrina

La lactoferrina es una proteína recom-

binante humana que aumenta los niveles



de IL-18, induciendo la diferenciación de

las células Th0 a Th1. En modelos anima-

les de asma se reduce la respuesta tempra-

na y tardía a alérgenos y la acumulación de

eosinófilos y neutrófilos en los pulmones.

Inhibidores de receptores de

quimiocinas

Las quimiocinas son pequeñas proteínas

que actúan reclutando células inflamatorias.

Sus receptores pueden ser inactivados me-

diante moléculas de pequeño tamaño o an-

ticuerpos, siendo estos últimos capaces de

bloquearlas de manera prolongada, con me-

nos efectos secundarios (Fig. 10).

El receptor 3 de quimiocinas (CCR3) se

encuentra en eosinófilos, linfocitos Th2 y

mastocitos y es activado por las quimioci-

nas eotaxina, eotaxina-2, eotaxina-3, RAN-

TES (o CCR1), MCP3, MCP-4 y MCP-5(73).

En pacientes asmáticos la expresión de

CCR3 está aumentada y se correlaciona con

la hiperrespuesta bronquial(74). Se están re-

alizando ensayos clínicos con pequeñas

moléculas inhibitorias de CCR3, como

UCB35625, SB-297006 y SB-328437, que

ya han demostrado reducir el reclutamiento

de eosinófilos en modelos animales(75).

Los anticuerpos antieotaxina dismi-

nuyen el reclutamiento de eosinófilos y la

hiperrespuesta bronquial(76).

La quimiocina MCP-1 activa monoci-

tos, linfocitos y mastocitos mediante el re-

ceptor 2 de quimiocinas (CCR-2). En mo-

delos animales los anticuerpos antiMCP-1

han demostrado disminuir la inflamación

de las vías aéreas y la hiperrespuesta bron-

quial. Se están estudiando pequeñas mo-

léculas inhibidoras de CCR-2.

El receptor 4 de quimiocinas (CCR-4)

se expresa selectivamente en células Th2,

siendo activado por las quimiocinas MDC

(derivado de monocitos) y TARC(77). La pe-

queña molécula inhibitoria AMD3100 dis-

minuye la inflamación inducida por fenó-

menos alérgicos en modelos animales de

asma(78).

Inhibidores de la fosfodiesterasa-4

Los inhibidores selectivos de la fosfo-

diesterasa (PDE) son una familia de enzi-

mas que inhiben la hidrólisis intracelular

de AMPc y, en consecuencia, la activación

celular. Podrían actuar disminuyendo la

contractilidad del músculo liso y la infla-

mación(79) (Fig. 11).


Figura 10. Quimiocinas: factores activadores y factores inhibidores (modificado de Barnes PJ(19)).


La PDE-4 es el tipo de PDE que tie-

ne mayor importancia en las células in-

flamatorias(80). En algunos estudios se ha

observado sobreexpresión de la PDE-4

en células de pacientes atópicos. En mo-

delos animales de asma se ha observado

que los inhibidores de la PDE-4 (roflu-

milast, cilomilast) reducen la infiltración

de eosinófilos en la vía aérea y la hipe-

rrespuesta bronquial tras estímulo aler-

génico(81).

El empleo clínico de la mayoría de los

inhibidores de la PDE4 está limitado por

la aparición de náuseas y vómitos, cuya

aparición parece estar especialmente aso-

ciada a la inhibición del subtipo PDE-4D(82).

En cambio, en los estudios realizados, se

observa que el subtipo PDE-4B tiene ma-

yor relevancia en las células inflamato-

rias(83). Tanto inhibidores selectivos de la

PDE-4B como inhibidores de la PDE-4 que

pudieran administrarse por vía inhalada y

que tuvieran poca biodisponibilidad oral

podrían ser útiles en el futuro como tera-

pia para el asma.

Inhibidores de los factores de

trascripción

El NF-κB regula muchas moléculas in-

flamatorias, como citocinas (IL-1B, IL-4,

IL-5, IL-9, IL-15, TNF α), quimiocinas

(RANTES, MAP 3, eotaxina) y moléculas

de adhesión (ICAM 1, Vcam 1)(84). El NF-

κB se encuentra en el citoplasma de forma

inactiva al estar unido a las inhibidoras del

κB (IκB). La fosforilación del IκB median-

te la IKK produce la activación del NF-kB.

Con la inhibición de este IKK (sobre todo

del IKK2), se inhibe el NF-κB(85).

Inhibidores del NF-AT

La ciclosporina, el tacrolimus y el pri-

mecrolinus inhiben la función del linfo-

cito T inhibiendo el NF-AT. Inhiben tam-

bién la IL-2, IL-4, IL-5, IL-13 y el GM-CSF,

disminuyendo el número de eosinófilos.

El problema de estos fármacos es su toxi-

cidad, motivo que limita extraordina-

riamnte su uso(86).

Bloqueadores del GATA 3

El GATA 3 actúa en la diferenciación

del linfocito hacia el Th2(87). Bloqueando

éste, se evita la inflamación a través del

bloqueo en los eosinófilos.

Inhibidores de las cinasas

El MAP actúa en la inflamación grave(88).

Sus inhibidores inhiben la síntesis de cito-

cinas, quimiocinas y enzimas inflamato-

rias. Inhiben también la diferenciación de

las Th2 y aumentan la apoptosis de los eo-

sinófilos. Entre los fármacos de este grupo,

se encuentran el SB 203580, SB 239063,

KW 567657(89). El inhibidor específico del

MAPK/ERB (U0126), reduce los eosinófilos,

IL-4, IL-5, IL-13 y la eotaxina(90).

El JNK activa el factor AP-1, que reclu-

ta la inflamación de la vía aérea. La JNK

también se asocia a la resistencia a los glu-

cocorticoides, por lo que los inhibidores

mejorarían la inflamación y la acción de

los glucocorticoides(91).

La SYK-cinasa aumenta la afinidad del

receptor IgE en el mastocito producien-

do la degranulación del mastocito. Los in-

hibidores de la SYK cinasa evitarán la de-

granulación del mastocito inhibiendo la

inflamación(92).



El LYN actúa en la activación de los eo-

sinófilos y en la IL-5. El inhibidor del LYN

(PP1), inhibe la inflamación y la activa-

ción del mastocito(93).

Antagonismo de las moléculas de

adhesión

La adhesión de los leucocitos al endo-

telio es clave para el reclutamiento de es-

tas células en el área inflamatoria. Esta ad-

hesión depende de la regulación al alza de

determinadas moléculas de adhesión so-

bre la superficie celular y sobre el endo-

telio capilar, como respuesta a ciertos es-

tímulos inflamatorios (citocinas). Por ello,

si se bloquean las moléculas de adhesión,

se actuaría preventivamente sobre la in-

filtración leucocitaria. En este sentido, hay

diversas moléculas en estudio que se ex-

ponen a continuación:

- Antagonistas glucomiméticos de la se-

lectina. Inhiben las selectinas E, P y

L, e inhiben también la fase 2 de la HRB

en la provocación bronquial específi-

ca en experimentación animal(94).

- Oligonucleótidos que previenen la tras-

lación génica de la ICAM-1(95).

- Anticuerpos monoclonales antiICAM-

1(96).

- Anticuerpos monoclonales humaniza-

dos antiantígeno 4 (VLA-4α4b1), que

actúa de transportador de la molécula

de adhesión VCAM-1 al endotelio vas-

cular(97).


Figura 11. Inhibidores de la fosfodiesterasa 4: bloquean la inflamación y disminuyen lacontratibilidad de la musculatura lisa (modificado de Barnes PJ(19)).


- Peptidomiméticos, antagonistas del

segmento de conexión (CS-1) de la fi-

bronectina endotelial, transportadora

de la VLA-4(98).

- Inhibidores de la VLA-4 que impiden

el acoplamiento de la VLA-4 a los li-

gandos del endotelio vascular(99).

Inmunomodulación

Las estrategias para inhibir las res-

puestas alérgicas en el asma, se exponen

en la figura 11.

La molécula CTLA4 inhibe los recep-

tores CD80 y CD86 de las células presen-

tadoras del antígeno, bloqueando la señal

entre estos receptores y el receptor de la

célula T CD28. El efecto terapéutico de-

rivado de la prevención del efecto coes-

timulador está en estudio(100). Se han de-

sarrollado también formas sintéticas de

oligodesoxinucleótidos, que en animales

de experimentación se caracterizan por

inhibir la respuesta inflamatoria tipo Th2

después de la provocación con metacoli-

na y con alérgenos(101). Este efecto parece

persistente y ofrece perspectivas de inte-

rés para el futuro de las enfermedades alér-

gicas(102).

Inhibidores de las moléculas

co-estimuladoras

Las moléculas co-estimuladoras tienen

un importante papel en la relación entre

la célula presentadora de antígeno y el

CD4. La interacción entre B7 y el CD28

determina hacia que tipo de célula T se di-

ferenciará la vía. La B7.2 (CD86) promue-

ve la respuesta a Th2. Siendo así, los an-

ticuerpos contra el B7.2, inhiben la libe-

ración de la IgE, la eosinofilia pulmonar y

la hiperreactividad bronquial. En cambio,

los anticuerpos contra el B7.1 (CD80) son

inefectivos.

Otra molécula co-estimuladora de los

linfocitos T es el CTLA4. La proteína de fu-

sión soluble CTLA4-Ig, inhibe la función

del CTLA4 disminuyendo la hiperreacti-

vidad bronquial, pero no es muy efectiva

en la inflamación alérgica severa. La CTLA4

inhibe los receptores CD80 y CD86 de la

células presentadoras de antígeno, blo-

queando la señal entre estos receptores y

el receptor de la célula T CD28.

Los anti-CD28, anti-B7.2 y CTLA4-Ig,

bloquean la respuesta proliferativa a los

alérgenos de las células T. Estas moléculas

son las dianas futuras para el tratamiento

antialérgico, sobre todo de la dermatitis

atópica. La molécula coestimuladora in-

ducible (ICOS), se relaciona con la CD28

y se une a la B7RP-1. Los anticuerpos an-

tiICOS, bloquean la diferenciación del lin-

focito Th2 inhibiendo la cascada inflama-

ción subsiguiente.

Anticuerpos antiIgE

La IgE desempeña un papel impor-

tante en la patogénesis de las reacciones

alérgicas(103). La IgE se produce por los lin-

focitos B mediada por la IL-4 y la IL-13,

interleucinas producidas por los linfoci-

tos Th2. La IgE se crea tras la interacción

entre el ligando CD 40 del Th2 y el CD

40 del linfocito B(104), y se une a los re-

ceptores de alta afinidad Fc-ε- RI que se

encuentran en la superficie de los mas-

tocitos y de los basófilos. La activación

del mastocito da lugar a la liberación de



mediadores que producen broncocons-

tricción. Por lo tanto, las IgE actúan en la

fase inmediata de la reacción asmática o

fase I.

El omalizumab, anticuerpo monoclo-

nal recombinante humanizado, bloquea

el dominio C-ε-3 de la IgE libre en el sue-

ro con alta afinidad, impidiendo que la IgE

se una al FC-ε-RI, inhibiendo la unión al

mastocito y su degranulación(105). El oma-

lizumab es efectivo administrándose vía

subcutánea cada 2-4 semanas con dosis de-

pendientes de los niveles séricos de IgE,

y consigue una rápida disminución de la

IgE circulante. Administrado en aerosol no

es eficaz(106).

El omalizumab administrado vía in-

travenosa 2 veces por semana durante 10

semanas, disminuye la respuesta a la aler-

gia, la respuesta a la metacolina y la res-

puesta tardía a los alérgenos. A su vez, dis-

minuyen los eosinófilos y la reactividad

de la vía aérea (efecto antiinflamatorio),

inhibiendo la activación de los mastocitos

y actuando sobre otros mediadores infla-

matorios vía CD27.

Se puede considerar como una terapia

coadyuvante en el asma grave. Existen en-

sayos clínicos de fase III donde se estudia

el efecto del omalizumab en pacientes con

asma moderado-grave, prick test positivo

y en tratamiento con corticoides inhala-

dos. Los resultados muestran que la tera-

pia con omalizumab consigue disminuir

la dosis de corticoides necesaria, presen-

tan menos agudizaciones y aumenta el por-


Figura 12. (Diferentes estrategias para inhibir la respuesta alérgica en el asma (modificadode Barnes PJ(19)).


centaje de pacientes que utilizan el trata-

miento discontinuo con corticoides. A su

vez, otros estudios han demostrado que

disminuyen el uso de medicación de res-

cate, disminuye la gravedad del asma y me-

joran la calidad de vida, presentando me-

nos consultas a urgencias(107,108).

Dentro de los efectos adversos, están el

exantema urticarial y la anafilaxia y no hay

evidencia de si el tratamiento continuado

con el omalizumab disminuye en efecti-

vidad o si se crean anticuerpos.

Moduladores de citocinas

La síntesis de IgE se suprime inhibien-

do la IL-4 o IL-13, INF_ e IL12 que son los

mediadores que inducen a la diferencia-

ción del linfocito Th2. En este campo, las

investigaciones se han desarrollado en los

aspectos siguientes:

- El receptor recombinado soluble del re-

ceptor IL-4 (altrakincept: IL-4R) vía in-

halatoria, disminuye la necesidad de

corticoides(19).

- El receptor soluble contra la IL-13, no

es eficaz en clínica.

- La anti IL-12, disminuye la circulación

de los eosinófilos, probablemente por

efecto de la IL-5, pero no es bien tole-

rado.

- El INF γ no es efectivo.

- Anticuerpos antiCD23. CD23 presen-

ta alta afinidad por el receptor FC-ε-RII

que media en el efecto inflamatorio de

las IgE en las células presentadoras de

antígenos. Los anticuerpos antiCD23,

por ejemplo el IDEC-152, disminuye

los niveles de IgE en pacientes asmá-

ticos y reduce la clínica.

Vacunas, inmunoterapia e

inmunoestimulación

Vacunas

Una falta relativa de infecciones puede

ser el factor que influencia en el desarrollo

de atopia en individuos genéticamente pre-

dispuestos. Esta hipótesis ha conducido a

la idea de usar la vacunación para inducir

las respuestas protectoras Th1 que previe-

nen la sensibilización y, por lo tanto, el de-

sarrollo de la enfermedad atópica.

La inoculación de la vacuna BCG a ra-

tas 14 días antes de la sensibilización redu-

ce la formación de IgE específica frente a

alérgeno, así como la respuesta a eosinófi-

los y la hiperreactividad bronquial, con un

aumento de producción de IFN-γ(110). Esto

ha incitado a realizar varios ensayos clíni-

cos con BCG para prevenir el desarrollo de

la atopia. La vacunación con BCG demos-

tró mejorar el control del asma y para re-

ducir marcadores de activación Th2(111).

Inmunoterapia específica

La inmunoterapia consiste en la in-

yección subcutánea de pequeñas cantida-

des de alérgeno purificado. El mecanismo

celular de desensibilización es desconoci-

do, pero podría estar relacionado con la

estimulación de IL-10 y con la liberación

del factor de crecimiento β que actúa so-

bre las células T, regulando a la baja la ac-

tividad Th2 y aumentando la actividad de

las células Th1 y de sus citocinas, IFN-γ e

IL-12(112).

La clonación de genes de alérgenos co-

munes ha permitido preparar inyecciones

con alérgenos recombinantes, aunque su



pureza puede perjudicar su poder alergé-

nico, ya que la mayoría de alérgenos na-

turales contienen varias proteínas. En ra-

tas, una inyección intramuscular del ADN

del plásmido de los ácaros del polvo, pre-

viene el desarrollo de la respuesta IgE fren-

te al alérgeno inhalado(113). Esto indica que

la vacuna con ADN podría ser una nueva

estrategia terapéutica frente al asma.

Péptidos de células T

Los péptidos de células T derivados del

alérgeno principal del gato (Fel d1) parecen

eficaces en el bloqueo de la respuesta in-

flamatoria frente a dicho alérgeno, pero pue-

de producir una respuesta tardía aislada

frente al alérgeno por activación directa de

las células T, seguido de una disminución

de la respuesta prolongada(114). Los péptidos

Fel d1 inhiben la respuesta cutánea frente

al alérgeno de gato, pero no se conoce si

será eficaz en el asma. Uno de los proble-

mas de esta estrategia son las diferencias en

la respuesta inmunitaria de cada individuo

en reconocer a los péptidos epítopos de cé-

lula T, además, muchos paciente están sen-

sibilizados a más de un alérgeno. Los re-

sultados clínicos son contradictorios.

Desoxioligonucleótidos

Los desoxioligonucleótidos (CpG) son

secuencias inmunoestimuladoras de

DNA, como la CpG ODNs. Se comportan

como potentes inductores de las citoci-

nas de los Th1, estimulando la liberación

de la IL-12(15). La administración de CpG

ODN a ratones aumenta la ratio de

Th1/Th2, disminuye la formación de Ig E

específica y reduce la respuesta eosinófila

frente a alérgeno, un efecto que tarda más

de 6 semanas(116). El tratamiento con CpG

ODN también puede revertir la inflama-

ción mediada por eosinófilos en ratas(117)

y revertir la HRB en ratas sensibilizadas

frente a alérgenos del polen(118). La idea de

que Cp ODN y las vacunas con ADN pue-

den prevenir o curar las enfermedades ató-

picas en el futuro, viene reforzada por es-

tudios animales, y en la actualidad hay en-

sayos clínicos en curso(119).

Aunque son prometedores las estrate-

gias dirigidas a inclinar el equilibrio hacia

los Th1, en términos de modificación de

la respuesta de la enfermedad, hay verda-

dera preocupación de que pueda aumen-

tar el desarrollo de enfermedades media-

das por los Th1, como las enfermedades

autoinmunes: esclerosis múltiple, enfer-

medad intestinal inflamatoria crónica, ar-

tritis reumatoide y diabetes mellitus, so-

bre todo en niños.

Oligonucleótidos antisentido y terapia

génica

El asma presenta una herencia poligé-

nica que interactúa de forma compleja con

el medio ambiente, lo cual dificulta la apli-

cación efectiva de estas nuevas terapias.

Por otro lado, el conocimiento de los ge-

nes implicados en el asma, posibilita la pre-

dicción de la respuesta a diferentes tera-

pias(120) y ayuda a encontrar nuevas dianas

más específicas(121).

Oligonucleótidos antisentido

Los oligonucleótidos antisentido son

secuencias de ácidos nucleicos que se unen

con alto grado de afinidad al ARN o ADN,



pudiendo bloquear la expresión de una

proteína específica. Podrían ser útiles las

terapias con oligonucleótidos que fueran

capaces de bloquear factores de trascrip-

ción específicos como el NF-κB y los

STAT(122).

Interferencia del ARN

Se emplea para determinar la función

de cada gen en la célula humana y, como

terapia, parece más efectiva que los oligo-

nucleótidos antisentido para inactivar los

genes. Los estudios realizados con se-

cuencias de ARN de pequeña interferencia

aplicados por vía nasal parecen mostrar in-

hibición de la expresión de genes especí-

ficos en los pulmones(123).

En resumen, si se analizan globalmen-

te las aportaciones farmacológicas co-

mentadas en esta revisión, se observa que

en la selección de las dianas farmacológi-

cos se ha confiado demasiado en modelos

experimentales centrados en los mecanis-

mos inflamatorios ligados a las manifes-

taciones del asma en adultos. Estos desa-

rrollos no tienen en cuenta la creciente evi-

dencia de que el sistema respiratorio es par-

ticularmente susceptible al daño inflama-

torio en edades tempranas de la vida, y que

las drogas de nueva generación pueden ser

útiles para tratar los síntomas del asma,

pero no proporcionan una solución a lar-

go plazo al problema del aumento pro-

gresivo de las tasas de enfermedad.

El funcionamiento ambiguo de las nue-

vas drogas antiinflamatorias específicas en

ensayos clínicos en adultos asmáticos, hace

necesario un cambio en la perspectiva de

estudio de los investigadores y de la in-

dustria farmacéutica frente al asma, para

desarrollar fármacos capaces de frenar la

progresión del asma desde su inicio, des-

de el lactante, al niño y al adulto, y des-

de las formas agudas a las formas crónicas,

considerando que éste es el reto futuro en

la farmacología del asma.


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Malformacionesbroncopulmonares congénitas

S. Liñán, A. Moreno, G.Vizmanos

Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis QuísticaHospital Materno Infantil. Vall d’Hebrón. Barcelona

RESUMEN Las malformaciones broncopulmonares congénitas se presentan con una

frecuencia que oscila entre el 7,5% y el 18,7% de todas las malformaciones.

Un agente nocivo que actúe en una etapa del desarrollo ocasionará una se-

rie de alteraciones morfológicas, cuya repercusión dependerá del tipo de agre-

sión y del momento evolutivo en que tengan lugar. Se expone la teoría de

Clements, que apoya el hecho de que las diferentes opciones que pueden apa-

recer son el reflejo del momento en que tuvo lugar la agresión.

Para su mejor concreción se ha optado por agruparlas en tres grupos: 1) al-

teraciones dismórficas pulmonares, 2) malformaciones de tipo focal y 3) mal-

formaciones vasculares. Hemos de señalar, no obstante, que con frecuencia se

asocian a otras malformaciones, fundamentalmente, las que afectan al sis-

tema cardiovascular.

En este capítulo se lleva a cabo una revisión de estas malformaciones se-

ñalando los datos, tanto clínicos como radiológicos característicos de cada una

de ellas, aportando una serie de consideraciones que nos pueden ser de ayu-

da para su diagnóstico y tratamiento.


INTRODUCCIÓN

Las malformaciones pulmonares con-

génitas se presentan entre el 7,5% y el

18,7% de todas las malformaciones. No

obstante, pese a esta elevada frecuencia,

muchas de ellas se mantienen asintomá-

ticas, lo que favorece que permanezcan

tiempo sin llegar a ser diagnosticadas. Ha-

bitualmente este grupo de malformacio-

nes se dividen en cinco grupos anatómi-

cos: 1) pulmón contemplado como un

todo; 2) laringe, tráquea y grandes vías aé-

reas; 3) pequeñas vías y parénquima pul-

monar; 4) sistemas linfático y vascular; y

5) caja torácica. En este capítulo nos cen-

traremos, fundamentalmente, en las ano-

malías broncopulmonares y vasculares.

El desarrollo adecuado del aparato res-

piratorio, es, al igual que el de otros ór-

ganos o sistemas, fundamental para el

cumplimiento de las funciones que le son

inherentes. Un agente nocivo que actúe

en una etapa del desarrollo causará alte-

raciones morfológicas, cuya mayor o me-

nor repercusión dependerá del momento

evolutivo en que se produzcan. El epitelio

y las glándulas que revisten la laringe, trá-

quea y bronquios, se desarrollará a partir

del endodermo. El cartílago y los múscu-

los que componen la tráquea, bronquios

y pulmones se originan en el mesodermo

esplácnico que circunda el intestino ante-

rior.

En la organogénesis podemos estable-

cer las siguientes etapas (Tabla 1). Hacia la

4ª semana de gestación el aparato respira-

torio sólo es una pequeña yema endodér-

mica formada por la evaginación del tubo

digestivo primitivo procedente del endo-

dermo. A la 5ª semana, el brote inicial ha

crecido constituyendo la tráquea, que ex-

perimenta en este momento dos divisio-

nes, que constituirán los dos bronquios

principales. A la 6ª semana, se establece la

conexión de los vasos arteriales y venosos

con las cavidades cardíacas derecha e iz-

quierda. En las 7-8ª semanas se diferen-

cia el músculo liso, apareciendo también:

el epitelio, las glándulas mucosas y las cé-

lulas caliciformes que recubren las vías aé-

reas; se completan las ramificaciones del

árbol bronquial. Sobre las 10-12ª semanas

S. Liñán, et al.142

TABLA 1. Embriología. Fases deldesarrollo embrionario del pulmón.

Estadio embrionario(Primeras 6 semanas)

Formación del surco laringotraquealAparición de los esbozosbroncopulmonares.

División lobar

Estadio pseudoglandular(5ª-17ª semanas)

División de las ramas bronquialessecundarias y terciarias

Desarrollo vascular similar

Estadio canalicular (17ª-26ª semanas)Formación de la membrana

alveolocapilar y los acinosInicio de la síntesis del surfactante

Estadio sacular(24ª semana al nacimiento)

Crecimiento del árbol vascular ylinfático

Estadio alveolar(Hasta 12-18 meses de vida)

Aumento del número de alvéolos


estos elementos aparecen en la tráquea y

bronquios. Al final de la 14ª semana se de-

tecta, según algunos autores, la presencia

de moco y aparece cartílago primero en

tráquea y después en los bronquios. Entre

la 16 y la 24ª semana, el pulmón consigue

su aspecto lobular, estando desarrollada la

vía aérea de forma prácticamente total. Se

han formado hasta 17 órdenes de ramifi-

cación y los bronquiolos respiratorios ter-

minales. La luz de bronquios y bronquio-

los aumenta de tamaño iniciándose la for-

mación de bronquiolos respiratorios, con-

ductos alveolares, alvéolos y tejido pul-

monar subyacente. En esta etapa se puede

efectuar el intercambio de gases dada la

completa vascularización. Entre la sema-

na 22 y la 24 el epitelio cuboide se aplana

y aparece la diferenciación entre neumo-

citos tipo I (futura membrana alveoloca-

pilar) y tipo II (formación de células se-

cretoras productoras de factor tensoacti-

vo). Entre las semanas 26 y 32, tiene lugar

la formación de las últimas generaciones

de las vías aéreas (conductos y sacos al-

veolares), sobreviniendo el crecimiento de

los capilares alveolares y la barrera entre

la zona aérea (epitelio alveolar) y la zona

sanguínea (endotelio capilar) se adelga-

za. El aparato respiratorio se encuentra a

partir de este momento en situación de po-

der realizar su función a pleno rendi-

miento.

Clements(1) expone su teoría sobre la

aparición de las malformaciones, basán-

dose en que el desarrollo pulmonar se rige

por unos principios básicos: 1) el árbol

bronquial completa su desarrollo hacia

la 16ª semana de gestación; 2) los vasos

preacinares siguen el desarrollo de las vías

aéreas y los intraacinares el de los alvéo-

los; 3) la práctica totalidad de los alvéolos

(95%) se desarrollan posteriormente al na-

cimiento, aumentando su número hasta

los 8 años de edad; 4) en cualquier estadio

del desarrollo, el crecimiento de las dife-

rentes estructuras (vías aéreas, alvéolos, ar-

terias, etc.) no siempre es uniforme; 5) en

los estadios tempranos, los extremos de los

brotes bronquiales son irrigados por un

plexo capilar sistémico, derivado de la aor-

ta primitiva. Este plexo regresa mientras el

pulmón avanza con el desarrollo de la ar-

teria pulmonar.

Basándose en estos principios se pue-

de ofrecer una explicación si no de todas

las malformaciones pulmonares, si de las

que vemos con mayor frecuencia. Esta te-

oría presenta las diferentes opciones que

pueden resultar de una agresión, durante

el desarrollo bronquial, remarcando que

no se trata tanto del tipo de agresión sino

del momento evolutivo en que tiene lugar

(Fig. 1).

MALFORMACIONES

BRONCOPULMONARES CONGÉNITAS

Para su mejor concreción hemos opta-

do por dividirlas en tres grandes grupos:

1. Alteraciones dismórficas pulmonares,

caracterizadas por el paro en el desa-

rrollo de la totalidad de un pulmón o

de un lóbulo: agenesia, aplasia e hipo-

plasia.

2. Malformaciones focales, que normal-

mente sólo afectan a una parte del pul-

Malformaciones broncopulmonares congénitas 143


món, difíciles de clasificar en ocasiones

cuando se han presentado fenómenos

infecciosos. Entre ellas se encuentran:

la atresia bronquial, el enfisema lobar,

los quistes torácicos únicos (quiste bron-

cogénico), la malformación adenoma-

toidea quística y el secuestro pulmonar.

3. Malformaciones vasculares, entre las

que señalamos las anomalías arteriales,

venosas, arteriovenosas.

Con frecuencia se asocian a otras ano-

malías congénitas, sobre todo, las que afec-

tan al sistema cardiovascular (secuestro

pulmonar y el pulmón hipogenético).

1. Alteraciones dismórficas

pulmonares

Boyden describió tres términos para

describir estas anomalías: agenesia pul-

monar, aplasia pulmonar e hipoplasia pul-

monar. En una visión más moderna se en-

globan las tres posibilidades bajo la deno-

minación de “complejo agenesia-hipo-

plasia”, ya que la radiología es similar en

todos ellos(2).

Agenesia pulmonar

Corresponde a la falta de árbol bron-

quial y tejido pulmonar. Suele ser de tipo


Agnesia Pulmón anómalo convascularización normal

Vascularización sistémicaa pulmón anómalo

ArteriapulmonarPlexo sistémico

(aorta primitiva)

Normal Lesiónfocal

Vascularización sistémicaa pulmón normal

Figura 1. Malformaciones congénitas broncoplumonares. Desarrollo anormal del pulmón(Adaptado de Clements(1)).


familiar y se acompaña de otras malfor-

maciones, sobre todo, de tipo cardiovas-

cular. Habitualmente es unilateral. Son

raros los casos de agenesia lobar afectan-

do, sobre todo, a los lóbulos superiores y

medio. La presencia de agenesia bilateral

es rarísima y se asocia a anencefalia. La

radiografía de tórax anteroposterior mues-

tra un tórax opaco con evidente despla-

zamiento del mediastino hacia el lado

afecto, estrechamiento de los espacios in-

tercostales y herniación del pulmón con-

tralateral que ocupa el hemitórax afecta-

do, recordando una extensa atelectasia

del pulmón (Fig. 2). Puede manifestarse

en el neonato como un distrés respira-

torio, asimetría torácica con desplaza-

mientos de los tonos cardíacos hacia el

lado afecto y ocasionalmente como in-

fecciones recurrentes en la primera in-

fancia. No obstante, se trata de una mal-

formación bien tolerada y que no impi-

de un desarrollo normal. El pronóstico

para la agenesia en el lado derecho es peor

que las lesiones en la izquierda, dado el

mayor desplazamiento del corazón y me-

diastino, lo que comporta una mayor dis-

torsión de la vía aérea. Es recomendable

el control de la asimetría torácica y de

la posible escoliosis.

Aplasia pulmonar

Existe un bronquio rudimentario, pero

sin tejido pulmonar.

Hipoplasia pulmonar

El pulmón contiene todos los elemen-

tos que le corresponden, pero de un ta-

maño más reducido. Cuando se presenta

como una malformación aislada la tole-

rancia es perfecta y puede ser un hallaz-

go casual. Con frecuencia forma parte del

llamado síndrome de la cimitarra, carac-

terizado por hipoplasia pulmonar derecha,

dextrocardia y drenaje venoso anómalo.

La hipoplasia pulmonar se asocia, habi-

tualmente, con la hernia diafragmática

congénita, ya que ésta ocasiona una falta

de desarrollo pulmonar ipsilateral, por re-

ducción del espacio intratorácico dispo-

nible para su crecimiento.

En los casos de hipoplasia (Fig. 3) se vi-

sualiza un pulmón de tamaño reducido,

con desplazamiento mediastínico. Su sin-

tomatología está condicionada por la pre-

sencia de otras alteraciones asociadas (sín-

drome de la cimitarra). La gammagrafía

pulmonar pone de manifiesto una hipo-

perfusión uniforme del pulmón afecto. La

TC visualiza la rotación mediastínica con

el desplazamiento de las estructuras me-

diastínicas(3,4).


Figura 2. Agenesia pulmonar. Opacidaddel hemitórax derecho condesplazamientomediastínico hacia la derecha.


2. Malformaciones focales

Atresia bronquial

La obliteración de la luz proximal de un

bronquio segmentario manteniendo al mis-

mo tiempo una estructura distal normal, se

conoce como atresia bronquial. Su origen

parece estar relacionado con una agresión

vascular, probablemente entre las 4ª-15ª se-

manas de gestación, que interrumpe el de-

sarrollo evolutivo, formándose el segmen-

to atrésico. El aire penetra en el segmento

afectado a través de vías colaterales (poros

de Cohn y canales de Lambert), produ-

ciendo hiperinsuflación y atrapamiento aé-

reo. Las secreciones generadas en los bron-

quios distales se acumulan en el bronquio

proximal obstruido provocando la impac-

tación del moco (mucocele/broncocele). La

imagen del mucocele, constituye una ca-

racterística de esta alteración, pudiendo pre-

sentarse bajo diferentes formas(5) (Fig. 4).

Esta malformación normalmente afec-

ta a un segmento y muy raramente a un

bronquio lobar. En la mayoría de los casos

(64%) se sitúa a nivel del lóbulo superior

izquierdo (segmento apical-posterior), en

un 14% en lóbulo inferior izquierdo y un


Figura 3. Hipoplasia pulmonar (hernia diafragmática intervenida). Pequeñodesplazamiento mediastínico derecho. Gammagrafía pulmonar: ausencia prácticamentetotal de perfusión en pulmón derecho.

Figura 4. Atresia bronquial segmentaria.Hiperclaridad derecha. Imagen densa hiliarque corresponde al mucocele.


8% en lóbulo medio(6), pudiendo asociar-

se a otras anomalías.

En muchas ocasiones es asintomática

(50% de los casos), pudiendo llegar a ser

un hallazgo radiológico ocasional. El mu-

cocele se traduce en la radiografía por una

opacidad de forma ovoidea, que se en-

cuentra rodeada por un área de hiperlu-

cencia, fácilmente demostrable realizando

una placa en fase espiratoria, que pone de

manifiesto durante la fase espiratoria el

atrapamiento aéreo localizado, con una

imagen redondeada central que corres-

ponde al mucocele. La TC torácica, mues-

tra una zona de hiperinsuflación con la

imagen típica del mucocele en su interior

(Fig. 5) que muestra en su interior la pre-

sencia de gas y líquido, pudiendo tener as-

pecto quístico.

Otros casos son sintomáticos, con in-

fecciones recurrentes o en los que la dis-

tensión de la zona afecta puede compro-

meter la función de la parte de pulmón

normal. En esta situación la exéresis qui-

rúrgica es el tratamiento recomendado. En

los pacientes asintomáticos, se puede man-

tener una actitud expectante.

Enfisema lobar congénito

Se trata de una malformación relacio-

nada con una anomalía cartilaginosa (50%)

o del tejido de sostén bronquial. Esta al-

teración provoca un mecanismo valvular,

que permite la entrada de aire en un ló-

bulo al mismo tiempo que dificulta su sa-

lida. Algunos autores sugieren la posibili-

dad de que exista un número excesivo de

ramificaciones broncoalveolares que ori-

ginan un lóbulo polialveolar.

Suele presentarse con mayor frecuen-

cia en los lóbulos superiores de uno u otro

pulmón y ocasionalmente en el lóbulo me-

dio del pulmón derecho, pudiéndose ob-

servar desde los primeros momentos de la

vida(7). Actualmente los estudios ecográ-

ficos permiten su diagnóstico en el perí-

odo antenatal, mostrándose como un pul-

món ecogénico brillante(8).

Dados los mecanismos valvulares que

concurren en esta malformación, lo más


Figura 5. Atresia bronquial segmentaria. Imágenes de TC torácica, mostrando lahiperclaridad y el mucocele.


llamativo es la presencia de una hiperin-

suflación progresiva del lóbulo enfisema-

toso, que tiende a ocupar la mayor parte

del hemitórax desplazando el mediasti-

no y provocando un grado variable de di-

ficultad respiratoria. En función de ello,

esta anomalía puede manifestarse ya en

los primeros momentos de la vida, con di-

ficultad respiratoria manifiesta y datos aus-

cultatorios que permiten su sospecha: des-

plazamiento de los tonos cardíacos y asi-

metría ventilatoria. Habitualmente estas

manifestaciones son progresivas, compro-

metiendo la función respiratoria y obli-

gando a actuar de forma drástica.

En ocasiones la sintomatología es más

leve y de aparición algo más tardía, mani-

festándose como cuadros de bronquitis

obstructiva en el curso de una virosis res-

piratoria. Existen también pacientes to-

talmente asintomáticos en los que el diag-

nóstico se efectúa de forma casual al prac-

ticar una radiografía de tórax. En algunos

casos aislados la tendencia natural es ha-

cia la regresión de los síntomas, como he-

mos tenido ocasión de comprobar. Radio-

lógicamente se muestra como un parén-

quima pulmonar hiperinsuflado, con des-

plazamiento mediastínico hacia el lado

contralateral y herniación del lóbulo afec-

to (Fig. 6). La TC de alta resolución de-

muestra la zona enfisematosa y la com-

presión del parénquima no afectado. La

gammagrafía pulmonar de perfusión con-

firma la sospecha diagnóstica al mostrar

una zona de hipoperfusión localizada.

El tratamiento a recomendar en los ca-

sos que presentan síntomas evidentes, no

permite dudas. La exéresis del lóbulo afec-

to es el tratamiento de elección. En los ca-

sos poco o nada sintomáticos puede per-

mitirse una actitud expectante de la indi-

cación quirúrgica.

Quiste broncogénico

Esta entidad se denomina también con

el término de quiste congénito único del

tórax(4). Representa casi el 5% de las ma-

sas mediastínicas(9). Se origina por una al-

teración de la ramificación del árbol tra-

queobronquial. Se trata de cavidades ce-

rradas recubiertas de epitelio ciliado pseu-

doestratificado al igual que el de tráquea

y bronquios, rodeado de tejido muscular

y conjuntivo con o sin cartílago. Dado

que la mucosa es secretora, los quistes

pueden contener una sustancia de aspecto

opalino, y crecer en función del acúmu-

lo de esta secreción. La catalogación de-

finitiva del quiste vendrá definida por

el estudio de su pared, aunque hay que

señalar que en los casos en que se asocia


Figura 6. Enfisema lobar congénito.Hiperinsuflación del lóbulo superiorizquierdo. Desplazamiento mediastínico.


a infección el diagnóstico se hace fran-

camente difícil.

Anatomopatológicamente, en ocasio-

nes, se hace difícil el poder distinguir si se

trata o no de un quiste congénito, ya que

algunos quistes adquiridos pueden pre-

sentar, así mismo, epitelio pseudoestrati-

ficado ciliado.

Su localización va a depender del mo-

mento evolutivo en el que tiene lugar

la agresión, puede ser, tanto en medias-

tino (75%), como en parenquima (25%).

Son excepcionales otras localizaciones,

cutánea, pericardica, diafragmática e in-

cluso abdominal. Un reciente estudio so-

bre 68 casos de quiste broncogénico, de-

mostró cifras similares con un claro pre-

dominio de la localización mediastíni-

ca (85%) frente a un 10% intrapulmo-

nar(10). La región subcarinal es la más fre-

cuente para los mediastínicos y los ló-

bulos inferiores para los intrapulmona-

res. Este hecho condiciona que, en oca-

siones, pueda comprometer tráquea, esó-

fago o bronquios, provocando manifes-

taciones clínicas por los fenómenos com-

presivos que origina (hiperinsuflación del

pulmón ipsilateral).

Su presentación clínica es muy varia-

ble. Puede manifestarse como un distrés

respiratorio al nacer o bien en fases más

tardías(11,12). Aunque existen formas de pre-

sentación asintomáticas constituyendo un

hallazgo casual, no es infrecuente que en

los niños se pueda presentar bajo una for-

ma de compromiso respiratorio, con una

historia más o menos prolongada de pro-

cesos bronquiales intercurrentes.

La radiografía de tórax puede ser sufi-

ciente para detectar esta malformación, ya

sea por la lesión por sí misma o por las com-

plicaciones que puede ocasionar (Fig. 7). La

TC permite evaluar su relación anatómica

con las estructuras adyacentes, poniendo

de manifiesto la existencia de una masa

redondeada de mayor densidad, proba-

blemente debida a hemorragias intraquís-

ticas, elevado contenido proteico o pre-

sencia de calcio. La resonancia magnética

(RM) contribuye a confirmar la informa-


Figura 7. Quiste broncogénico. Imagen de masa en mediastino posterior .TC Torácica:imagen paravertebral de localización en mediastino posterior.


ción. Los estudios de RM efectuados en

el período de gestación posibilitan en oca-

siones el diagnóstico prenatal(13,14). La eco-

grafía mediastínica puede permitirnos la

confirmación de que se trate de una masa

quística. Los estudios gammagráficos de

perfusión informan sobre la presencia de

una zona ausente de perfusión de aspecto

redondeado.

Aunque algunos autores han reco-

mendado una actitud expectante ante esta

malformación manteniendo un control

evolutivo periódico, en la actualidad se re-

comienda que los quistes de localización

intrapulmonar, se consideren como quis-

tes broncogénicos y se sometan a cirugía,

dado que por su constitución secretora y

al ser una cavidad cerrada, su tendencia

natural será a crecer con el riesgo que este

hecho comporta, al potenciar los fenó-

menos compresivos(15).

Malformacion adenomatoidea quística

congénita

La característica principal de esta mal-

formación es la proliferación adenoma-

toidea en los bronquiolos terminales, que

produce quistes de tamaño variable y re-

cubiertos por epitelio bronquial. Consti-

tuyen aproximadamente el 25% de las mal-

formaciones pulmonares congénitas. En

1977, Stoker dividió morfológicamente

esta entidad en tres tipos: Tipo I, quistes

mayores de 2 mm (50%), Tipo II meno-

res de 2 mm (40%) y Tipo III, malforma-

ción de aspecto sólido de apariencia seu-

doglandular con quistes menores de 0,5

mm y abundante tejido muscular liso

(10%).

Raramente afecta a más de un lóbulo,

y en ocasiones puede tener vascularización

sistémica asociada a secuestro pulmonar.

A veces se asocia también a polihidram-

nios e hidrops fetal, siendo rara la asocia-

ción a malformaciones extrapulmonares.

Histológicamente está formada por

espacios quísticos recubiertos de epitelio

respiratorio cuboidal ciliado, glándulas

mucosas, paredes bronquiales y sacos al-

veolares. Puede manifestarse en los pri-

meros momentos de la vida bajo la for-

ma de un distrés respiratorio grave, so-

bre todo en las llamadas formas sólidas

(Tipo III) en las que además coexiste una

hipoplasia del pulmón por la compresión

que supone la masa(2). La zona pulmonar

afectada puede estar conectada a estruc-

turas bronquiales teniendo a nivel per-

férico comunicación con el parénquima

aireado.

Puede ser aparente ya en la vida fetal,

sobre todo cuando su tamaño es grande y

sólido (Tipo III). En el recién nacido se pue-

de manifestar como un distrés respirato-

rio, con ausencia del murmullo vesicular,

desplazamiento de los tonos cardíacos e

hiperexpansión del hemitórax afecto. Si

los quistes se infectan la evolución del pro-

blema se complica.

No es infrecuente que se descubra tras

una infección respiratoria diagnosticada

de neumonía de lenta resolución. Ocasio-

nalmente ha sido confundida con un de-

rrame tabicado. La ecografía que se lleva a

cabo en los derrames pleurales ha permi-

tido evitar estos errores (Fig. 8).

Al igual que otras malformaciones su

diagnóstico puede ser como un hallazgo



accidental, en los casos en que no ha exis-

tido infección.

Su pronóstico viene condicionado por:

el carácter secretor de sus estructuras, he-

cho que favorece el crecimiento de los quis-

tes, por su comunicación con la vía aérea,

lo que no hace infrecuente su infección

y por la dimensión del tejido afectado que

determina la viabilidad del feto.

Los controles ecográficos prenatales

pueden poner en evidencia la presencia

de polihidramnios, por alteración de la

dinámica del líquido amniótico, y de ocu-

pación torácica por malformación de

quistes pequeños, lo que se relaciona con

un peor pronóstico, mientras que los

quistes de mayor tamaño y con ausencia

de polihidramnios lo tienen mejor. La TC

o la RM, permiten definir mejor el as-

pecto de la lesión, mostrando usualmente

unos quistes más pequeños que, habi-

tualmente, rodean al de mayor tamaño

(Figs. 9 y 10).

En el período fetal, el diagnóstico de

esta malformación constituye una de las

indicaciones de la cirugía fetal, dada la ele-

vada mortalidad que presentan las formas

con polihidramnios.

En el recién nacido o en niños más ma-

yorcitos, la cirugía(16) con la extirpación del

lóbulo afecto es sin duda el tratamiento de

elección. Hay que tener en cuenta en los

casos de grandes quistes el grado de hipo-

plasia existente, ya que ésta puede com-

prometer la evolución posterior.

Secuestro pulmonar

Definimos el secuestro pulmonar

como una porción de parénquima pul-

monar sin conexión con el árbol traque-

obronquial, y que recibe suministro ar-

terial sistémico que, habitualmente, pro-

viene de la aorta torácica o abdominal. El

secuestro pulmonar representa una mal-

formación de los sistemas respiratorio y

vascular primitivos, en la cual el tejido

pulmonar fetal es separado de la estruc-

tura traqueobronquial principal dotado

de irrigación sistémica (2,17). Su origen em-

brionario es muy precoz y probablemen-


Figura 8. Malformación adenomatoidea quísitica congénita. Rx tórax; infiltrado en baseizquierda. TC: imagen de múltiples quistes en la zona afecta; vascularización aumentada.


te puede corresponderse con una altera-

ción de la vasculogénesis del territorio

afecto o bien con una oclusión de los va-

sos que, normalmente, deben irrigarlo. La

zona afecta queda aislada y conectada con

el territorio sistémico. Los secuestros per-

tenecen al grupo de las alteraciones o de-

fectos del intestino anterior.

Se han descrito dos tipos: 1) extralobar,

que tiene su propia pleura que lo separa

del resto del pulmón y con retorno veno-

so sistémico; 2) intralobar, que comparte

pleura con el pulmón normal y cuyo dre-

naje venoso es a través de las venas pul-

monares. Este último se considera más que

una malformación congénita, una mal-

formación adquirida, probablemente se-

cundaria a procesos infecciosos repetidos.

El trabajo de Stoker en más de 42.000 es-

tudios necrópsicos en lactantes, no en-

contró ningún caso de secuestro intralo-

bar. Todo parece indicar que la mayoría de

los casos de secuestro intralobar se trata de

secuestros adquiridos(13). En los dos casos,

la zona secuestrada no tiene una estruc-

tura normal, ya que al no estar conectado

a la vía aérea, ni se airea normalmente, ni

es posible que drene sus secreciones. En

los intralobares parece existir cierta co-

nexión que permite una discreta aireación

pero que no permite el drenaje de las se-

creciones.

Se ha descrito también el pseudose-

cuestro pulmonar que se correspondería

con una herniación del tejido hepático en

el territorio pulmonar. Recientemente he-

mos tenido ocasión de ver un caso de fu-

sión hepatopulmonar, en que el que se de-

mostró la existencia de una irrigación sis-

témica de la porción “pulmonar”, además

de un drenaje venoso anómalo e hipopla-

sia pulmonar. Estos hallazgos hacen difí-

cil su clasificación.

Desde el punto de vista clínico, el se-

cuestro extralobar habitualmente no da

sintomatología, dada su falta de comuni-

cación con la vía aérea, excepto los se-

cundarios al efecto masa. El intralobar por

el contrario, puede manifestarse como neu-


Figura 9. Malformación adenomatoideaquística congénita. TC: múltiples quistesde localización basal izquierda.

Figura 10. Malformación adenomatoideaquística congénita. TC: quiste único.


monías de repetición de idéntica localiza-

ción, como absceso pulmonar o por la pre-

sencia de hemoptisis amenazantes.

Radiológicamente el secuestro aparece

como una imagen densa triangular en el

segmento medial basal del lóbulo inferior,

con desplazamiento de la trama bronco-

vascular (Fig. 11). En ocasiones se aprecia

una proyección lineal hacia la aorta. La TC

torácica helicoidal (18), proporciona infor-

mación sobre la localización del secuestro,

pero es la RN, la que aporta los detalles,

llegando a desplazar a la arteriografía que

constituía una exploración habitual en es-

tos casos.

El tratamiento es quirúrgico en los dos

tipos de secuestro. En los intralobares se

debe efectuar una lobectomía y en el ex-

tralobar, al ser una masa aislada, se pue-

de intentar la resección de la zona anó-

mala. Hay que tener en cuenta que la exis-

tencia de una arteria sistémica puede com-

plicar el curso operatorio.

Hay que señalar que algunos autores(19)

han descrito que los secuestros pueden dis-

minuir e incluso llegar a desaparecer es-

pontáneamente, por lo cual proponen no

actuar quirúrgicamente en los casos asin-

tomáticos.

3. Malformaciones vasculares

Incluimos en este grupo diversas ano-

malías anatómicas aparecidas como con-

secuencia de alteraciones en el desarrollo

embrionario de los vasos pulmonares, fun-

damentalmente arco aórtico y arteria pul-

monar, que pueden ocasionar con fre-

cuencia, la compresión de las vías respira-

torias con la sintomatología que ello com-

porta.


Figura 11. Secuestro pulmonar. Rx de tórax: condensación basal de localización en LII.Angiografía digital: vascularización anómala que parte de la aorta abdominal.


Anillos vasculares

Gross, en 1945, describe por primera

vez la anatomía de los anillos vasculares,

y posteriormente Stewart los clasifica en

función de los hallazgos embriológicos, ra-

diológicos y anatomopatológicos. El con-

senso actual señala cuatro grandes grupos:

1. Doble arco aórtico. Es la forma más fre-

cuente de anillos que causa sintoma-

tología(20). Tiene lugar cuando el cuar-

to arco branquial y las raíces aórticas

dorsales persisten a ambos lados. Se for-

ma entonces un anillo cuya parte an-

terior es el arco izquierdo y la posterior

el arco derecho, que suele ser de mayor

tamaño. El anillo comprime la tráquea

por delante y el esófago por detrás. Con

ello el calibre de la tráquea se encuen-

tra disminuido llegando a presentar

una estenosis tipo III, con o sin tra-

queomalacia asociada (Fig. 12).

2. Arco aórtico derecho. Esta variante cur-

sa habitualmente sin síntomas, ya que

no comprime ninguna estructura aé-

rea. El cuarto arco branquial izquierdo

dorsal sufre una regresión parcial o to-

tal, el derecho pasa por detrás del esó-

fago y desciende por la izquierda. El li-

gamento arterioso, que partiendo de la

aorta descendente se extiende hasta la

arteria pulmonar izquierda, completa

el anillo.

La presencia de arteria subclavia iz-

quierda aberrante es una variante de esta

anomalía. En este caso hay una persisten-

cia de la aorta dorsal izquierda que se fu-

siona con la séptima intercostal, provo-

cando una compresión esofágica. El liga-

mento arterioso que se extiende de la aor-

ta descendente a la pulmonar izquierda

completa el anillo. El anillo desaparece

al liberar el ligamento.

3. Arteria innominada. La compresión

que origina este vaso se debe a un ori-

gen anómalo de esta arteria que com-

promete la cara anterior de la tráquea.

La alta inciencia de traqueomalacia y

el hallazgo de identaciones traqueales


Figura 12. Anillos vasculares. A) Doble arco aórtico. B) Arco aórtico derecho. C) Arteriapulmonar izquierda anómala


anteriores (broncoscopia) pone en duda

el verdadero papel de la compresión

vascular como origen de los síntomas.

Ocasionalmente provocan una clínica

de obstrucción leve que se soluciona

con el paso del tiempo. El estridor y los

episodios de apnea y cianosis aparecen

en el lactante, relacionándose, funda-

mentalmente, con la traqueomalacia.

Hay que señalar que cursa con un eso-

fagograma normal.

4. Sling de la pulmonar. Esta anomalía no

es muy frecuente. Se produce cuando la

arteria pulmonar izquierda tiene su ori-

gen en la pulmonar derecha. Al intentar

nutrir el pulmón izquierdo, el vaso anó-

malo es arrastrado al hilio pulmonar iz-

quierdo entre la tráquea y el esófago. Este

nacimiento tan anómalo provoca una

compresión de la tráquea distal y del

bronquio principal derecho al pasar la

arteria entre la tráquea y el esófago en

su trayecto hacia el pulmón izquierdo.

Se clasifica en dos tipos: tipo I, la ca-

rina en estos casos se encuentra a nivel

de las vértebras torácicas; tipo II, la

morfología traqueobronquial no está

conservada, no existe una auténtica ca-

rina. Este tipo se asocia a diferentes gra-

dos de estenosis bronquial, en ocasio-

nes comprometiendo importantes seg-

mentos bronquiales. Puede presentar-

se asociada a otras malformaciones,

siendo éste un dato importante en la

precocidad de su diagnóstico.

En estos tipos de alteraciones vascula-

res, el grado de compresión de la tráquea

y del esófago van a marcar la sintomato-

logía. La intensidad de los mismos abar-

ca desde un cuadro de dificultad respira-

toria en el período neonatal inmediato, al

diagnóstico casual en el adulto. En los ca-

sos en que las manifestaciones clínicas son

muy precoces (en el primer año de la vida),

se precisa la corrección quirúrgica del ani-

llo. La compresión de la tráquea es la ma-

nifestación de frecuencia más elevada (75-

97% según las series)(21). El estridor incre-

mentado por el ejercicio, la ingesta y las

sobreinfecciones respiratorias es el princi-

pal síntoma. En algunos casos los niños

pueden presentar taquipnea y tendencia a

la hiperextensión del cuello, como meca-

nismo para aliviar la compresión.

Las técnicas de imagen contribuyen al

diagnóstico en mayor o menor grado. La

radiografía simple de tórax tiene un va-

lor relativo. En algunas series la rentabili-

dad alcanza el 100% de los casos(22), aun-

que este resultado nos parece algo exage-

rado. El esofagograma mostrando las iden-

taciones esofágicas en todos los anillos,

menos, tal y como hemos nombrado an-

teriormente, en la compresión de la arte-

ria innominada, mantiene una elevada ren-

tabilidad, entre el 95 y el 100%. La TC he-

licoidal y la RM son técnicas que muestran

con nitidad los anillos(23), sobre todo en

los casos en que el esofagograma es nor-

mal. Con la técnica de TC helicoidal es po-

sible el estudio vascular con imágenes an-

giográficas de enorme calidad. Con la an-

giografía-TC se visualizan imágenes en el

momento en que las arterias estan llenas

de contraste endovenoso y, posteriormente

se pueden procesar para conseguir imáge-

nes angiográficas (Fig. 13). La RM consti-

tuye la técnica de elección en la evalua-



ción de anomalías de la arteria pulmonar y

de la aorta y sus ramas, ya que permite al-

canzar una elevada definición anatómica.

Por lo que respecta al tratamiento de es-

tas anomalías, podemos concretar los si-

guientes puntos: 1) cualquier paciente que

presente sintomatología importante con

crisis de apnea, disfagia muy evidente, sig-

nos de dificultad respiratoria e infecciones

respiratorias recurrentes es susceptible de

la intervención quirúrgica; 2) sólamente

los sintomas ocasionados por la presencia

de la arteria innominada son tributarios

de un tratamiento conservador, ya que el

crecimiento favorece su mejoría; 3) es im-

portante en todos los casos valorar la pre-

sencia de anomalías asociadas, ya que pue-

den comprometer la resolución del pro-

blema después de la corrección quirúrgi-

ca. Algunos autores aconsejan la práctica

de una broncoscopia intraoperatoria para

confirmar la resolución de la compresión

de la vía aérea.

Síndrome de la cimitarra

Se le conoce también con el nombre de

síndrome venolobar congénito, y se ca-

racteriza por un retorno venoso anómalo

total o parcial del pulmón derecho a la

vena cava inferior o a la aurícula derecha

asociado a hipoplasia del pulmón afecto y

aporte sistémico arterial parcial.

Las manifestaciones clínicas de esta al-

teración son dependientes de la asociación

que presente con otras malformaciones

(cardiopatías en el 35%). En el período ne-

onatal con frecuencia se une a anomalías

cardíacas con un gran aporte arterial sis-

témico, lo que comporta la presencia de

hipertensión pulmonar. La taquipnea, in-

suficiencia cardíaca y la hipertensión pul-

monar son la regla. En edades más tardías

puede pasar desapercibido al no asociar-

se a anomalías

La RM permite valorar la intensidad del

shunt izquierda-derecha demostrando el su-

ministro arterial infradiafragmático (Fig. 14).

Su tratamiento(24) va a depender la la

gravedad de la hipertensión pulmonar y

del grado de insufiencia cardíaca que pre-

sentan los pacientes. En muchos casos hay

que efectuar una neumectomía e incluso

el trasplante pulmonar por la hipertensión

pulmonar


Figura 13. TC: doble arco aórtico. Improntas esofágicas


Agenesia de la arteria pulmonar o de

sus ramas

Constituye una anomalía infrecuente,

normalmente asociada otras malforma-

ciones cardíacas. El pulmón de la agenesia

tiene un suministro arterial sistémico y

el contralateral un hiperaflujo sanguíneo

a través de la arteria pulmonar de su lado.

Las manifestaciones clínicas son las infec-

ciones respiratorias repetidas y la presen-

cia de hemoptisis por la vascularización

sistémica. La radiografía de tórax puede

mostrar un pulmón hiperlucente. En la

agenesia de ramas puede incluso ser nor-

mal.

Debe mantenerse un tratamiento con-

servador si no existe hipertensión pulmo-

nar y el paciente no presenta sintomato-

logía.

Fístulas arteriovenosas

En esta malformación vascular, la co-

municación directa entre el territorio arte-

rial y venoso da lugar a un shunt derecha

izquierda. En función de la importancia del

shunt se presenta desaturación de oxígeno,

que puede alcanzar el 55%. Aunque se tra-

ta de una malformación congénita su diag-

nóstico suele ser tardío. Ocasionalmente se

asocia al síndrome de Rendu-Osler-Weber

(telangiectasia hereditaria).

En el lactante y niño pequeño se pre-

senta con una clínica de cianosis, polici-

temia y acropaquia. La radiografía de tó-

rax puede mostrar una imagen de con-

densación con cierto aspecto quístico o

bien un aumento vascular difuso, según se

trate de una forma localizada o difusa. En

el adolescente no es infrecuente la pre-

sencia de hemoptisis o accidentes cere-

brovasculares.

Puede intentarse la embolectomía,

aunque no es infrecuente que se demues-

tre insuficiente y debamos recurrir a la lo-

bectomía.


Figura 14. Síndrome de la cimitarra osíndrome venolobar congénito. Signo de lacimitarra. Hipoplasia derecha, drenajevenoso pulmonar anómalo.

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Displasia broncopulmonar

G. García Hernández, C. Luna Paredes

Sección de Neumología y Alergia Pediátricas.Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid

RESUMEN La displasia broncopulmonar continúa siendo una enfermedad respirato-

ria importante en la edad pediátrica, pese a los avances obtenidos en la pre-

vención y tratamiento del síndrome del distrés respiratorio neonatal. Dichos

avances han posibilitado la supervivencia de niños muy inmaduros, lo que ha

dado lugar a modificaciones en el perfil de la enfermedad. La inmadurez

pulmonar, la falta de surfactante y la infección prenatal, junto con la oxige-

noterapia y la ventilación mecánica, contribuyen al desarrollo del cuadro. La

presencia de radicales de oxígeno, citocinas proinflamatorias y enzimas pro-

teolíticas liberadas por neutrófilos migrados al pulmón, reforzarían el proceso

inflamatorio. La oxigenación adecuada y la nutrición del paciente son pilares

básicos del tratamiento. El empleo de diuréticos, corticoides y broncodilata-

dores resulta más controvertido. Durante los primeros años de vida son fre-

cuentes las agudizaciones respiratorias, por lo que se aconseja el seguimiento

de estos niños por un neumólogo pediátrico. El pronóstico a largo plazo suele

ser favorable.


G. García Hernández, et al.160

INTRODUCCIÓN

En 1967, Northway describió un cua-

dro pulmonar que se presentaba en pre-

maturos con enfermedad de la membra-

na hialina (EMH), tratados con ventila-

ción mecánica y altas concentraciones

de oxígeno, y lo denominó displasia

broncopulmonar (DBP)(1). La media de

edad gestacional de esos niños era de 32

semanas y anatomopatológicamente el

cuadro se caracterizaba por bronquioli-

tis necrotizante, cambios compatibles

con hipertensión pulmonar, infiltrados

celulares inflamatorios y zonas de hipe-

rinsuflación, alternando con otras de ate-

lectasia, así como presencia de fibrosis

en las fases avanzadas(2). Desde entonces

ha mejorado la asistencia perinatal, y

esto se ha traducido por una mayor su-

pervivencia de prematuros, cada vez más

inmaduros. Actualmente es poco habi-

tual que la DBP aparezca en recién naci-

dos de 32 semanas, siendo más frecuen-

te entre los de 23-28 semanas, cuando

todavía no se ha completado la fase de

alveologénesis en el pulmón. Las carac-

terísticas clínicas y anatomopatológicas

de esta “nueva DBP” han hecho que al-

gunos autores prefieran denominarla en-

fermedad pulmonar crónica neonatal o

de la prematuridad (EPCP)(3). Sin em-

bargo, parece más adecuado continuar

aplicando el término DBP y reservar el

de EPCP para describir el conjunto de

enfermedades pulmonares crónicas, en-

tre las que se incluye la DBP, que apa-

recen en el prematuro(4,5).

DEFINICIONES

Los criterios diagnósticos clásicos de la

DBP incluyen:

1. Antecedentes de daño pulmonar agu-

do (primario o inducido por ventila-

ción mecánica) durante las dos prime-

ras semanas de vida.

2. Clínica respiratoria: taquipnea, retrac-

ción costal, auscultación patológica.

3. Necesidad de oxígeno: presión arterial

de oxígeno (PaO2) < 60 mm Hg y/o sa-

turación de oxígeno (Sat O2) < 90%,

con una fracción inspirada de oxígeno

(FiO2) de 0,21.

4. Las alteraciones clínicas y la necesidad

de oxígeno suplementario persisten a

los 28 días de vida.

5. Existen alteraciones radiológicas (ver

más adelante), pero éstas pueden apa-

recer pasados dichos 28 días.

La mayor supervivencia de los niños más

inmaduros hace que bastantes de aquéllos

que pesaron menos de 1.000 g al nacer sigan

necesitando oxígeno a los 28 días de vida,

resultando más útil el criterio de precisar oxí-

geno a las 36 semanas de edad gestacional

corregida, para identificar a aquellos niños

que después van a presentar patología pul-

monar (6). Más recientemente se ha propuesto

una nueva clasificación que evalúa a los pa-

cientes en momentos distintos, dependien-

do de su edad gestacional5 (Tabla 1).

EPIDEMIOLOGÍA

A pesar de los avances efectuados en

la prevención y tratamiento del síndro-


me de distrés respiratorio (SDR) neonatal

y al empleo de surfactante, la DBP conti-

núa siendo la enfermedad respiratoria más

importante que aparece en prematuros

sometidos a ventilación mecánica. Su in-

cidencia varía, dependiendo de los cri-

terios utilizados para definirla, así como

del tipo de centro y población atendi-

da(7,8), pero en todas las estadísticas se

constata su aumento a medida que dis-

minuye la edad gestacional(9). Así, en re-

cién nacidos de 1.250-1.500 g de peso se

sitúa alrededor del 13-14%, mientras que

en menores de 800 g oscila entre el 15 y

el 50%.

FACTORES DE RIESGO Y

TRATAMIENTOS PREVENTIVOS

Ya en la DBP clásica se consideraban

como causas desencadenantes principa-

les la toxicidad del oxígeno(1,10), así como

el barotrauma y volutrauma causados por

la ventilación mecánica(11). Además, son

factores de riesgo la infección, especial-

mente en menores de 1.200 g(12) y la per-

sistencia del ductus arterioso(13). En los ni-

ños muy prematuros se sumaría una de-

tención del proceso de alveolización pul-

monar y desarrollo de los vasos pulmo-

nares(14).

Entre las medidas preventivas que han

demostrado su eficacia para disminuir el

SDR en prematuros está la administra-

ción prenatal de corticoides a la madre(15)

y el uso de surfactante exógeno(16). Sin

embargo, su contribución a la disminu-

ción de la incidencia de DBP es más mo-

desta, quizás por haberse conseguido una

supervivencia mayor de niños más in-

maduros. Otra medida eficaz consiste en

proporcionar una ventilación mecánica

adecuada, procurando que exista una pre-

sión media en la vía aérea lo más baja po-

sible, pero que consiga una buena oxi-

genación, sin hiperventilación, ni so-

bredistensión pulmonar, ni repercusión

en el gasto cardíaco(11). También se debe

evitar la sobrecarga de líquidos, siendo

conveniente restringir sus aportes(17). Fi-

nalmente, la suplementación con vita-

mina A(18) e inositol(19)parece disminuir

la incidencia de DBP.

Displasia broncopulmonar 161

TABLA 1. Criterios diagnósticos de la DBP(5).

Momento de la evaluación

36 semanas de EPC o al alta (en < 36 semanasde EG)

> 28 días y < 56 días deEPC o al alta (en ≥ 32semanas de EG)

DBP leve No precisa oxígeno suplementarío

DBP moderada Precisa oxígeno suplementario (< 30%)

DBP grave

EG: edad gestacional. EPC: edad postconcepcional

Precisa oxígeno suplementario ≥ 30% y/o presión positiva(VPP o CPAP nasal)


HALLAZGOS

ANATOMOPATOLÓGICOS Y

FISIOPATOGENIA

En la DBP clásica se distinguían cuatro

estadios que se solapaban entre si(20):

1. Inflamación (1ª semana de vida): ade-

más de los restos de membrana hiali-

na hay necrosis bronquiolar y bron-

quiolitis obliterativa.

2. Resolución de la inflamación (hasta el

final del 1er mes): existe fibrosis perial-

veolar, engrosamiento de las paredes

septales, proliferación de miofibro-

blastos e hiperplasia de neumocitos

tipo II.

3. Cicatrización y remodelación (1er año

de vida): se observa fibrosis intersticial,

más o menos intensa, áreas con alvéo-

los colapsados que alternan con otras

zonas enfisematosas, disminución del

número de alvéolos e hipertrofia del

músculo liso bronquial.

4. Crecimiento y desarrollo pulmonar (pri-

meros años de vida): determinan el re-

sultado a largo plazo de la enfermedad.

En la actualidad, la DBP que se ve en

los prematuros más inmaduros se caracte-

riza por disminución del número de al-

véolos y presencia de menos fibrosis in-

tersticial que la observada en las formas

antiguas graves(21).

No se conoce bien la fisiopatología de

la enfermedad, pero se postula que la in-

madurez fisiológica del pulmón del pre-

maturo, unido a la falta de surfactante y

quizás a la presencia de infección e infla-

mación antenatales, determinaría la apa-

rición de insuficiencia respiratoria, que

obligaría al tratamiento con oxígeno y ven-

tilación mecánica. Ambos elementos con-

tribuirían a dañar el pulmón (liberación

de radicales libres de oxígeno y citocinas

proinflamatorias)(22,23). Por otra parte, la

generación local de interleucina (IL-8) atra-

ería neutrófilos al tejido pulmonar. Ellos

liberarían enzimas proteolíticas, como la

elastasa, que también dañarían al pulmón.

La falta de antiproteinasas, debido a la in-

madurez pulmonar, aumentaría la acción

destructora de las enzimas proteolíticas(24).

El proceso reparador comenzaría con el re-

clutamiento de macrófagos y el aumento

local de TGF-β (transforming growth fac-

tor-β) que aumenta la síntesis de enzimas

antiproteoliticos, pero también la trans-

cripción de fibronectina y procolágeno,

habiéndose asociado los niveles más altos

de TGF-β con la presencia de fibrosis pul-

monar más intensa(25).

CLÍNICA

En la forma clásica de la DBP, descrita

por Northway(1), se distinguían cuatro es-

tadios:

1. Estadio I (2º-3er día de vida): clínica y

radiología propias de la EMH.

2. Estadio II (4º-10º día de vida): mejo-

ría de los síntomas respiratorios o em-

peoramiento, que obliga a aumentar la

asistencia respiratoria. En la radiogra-

fía de tórax se constatan áreas de opa-

cificación con broncograma y enfise-

ma intersticial.

3. Estadio III (2ª-3ª semanas de vida): me-

joría de la clínica o empeoramiento, es-



pecialmente si hay enfisema intersti-

cial, infección o ductus arteriososus per-

sistente. En la radiografía de tórax se

observan áreas de enfisema y atelec-

tasia, así como áreas quísticas.

4. Estadio IV (a partir de la 4ª semana de

vida): mejoría progresiva, permitiendo

disminuir la asistencia respiratoria, aun-

que probablemente se requieran su-

plementos de oxígeno durante las si-

guiente semanas o meses. También pue-

de suceder que el paciente presente in-

suficiencia respiratoria progresiva, que

obligue a aumentar la asistencia ven-

tilatoria y los aportes de oxígeno. Esta

situación se puede complicar si se de-

sarrolla hipertensión pulmonar e in-

suficiencia cardíaca derecha. Radioló-

gicamente existiría hiperinsuflación

pulmonar, áreas quísticas, especial-

mente en lóbulos inferiores, así como

áreas de atelectasia y cicatrización.

Los prematuros de muy bajo peso al na-

cer pueden presentar un cuadro distinto,

que se inicia con una leve insuficiencia res-

piratoria, que responde al tratamiento con

surfactante y oxígeno a bajas concentra-

ciones, para en los días siguientes mejo-

rar hasta llegar a prescindir de este último.

Posteriormente, presentan un deterioro pro-

gresivo, a veces desencadenado por infec-

ción o por la persistencia del ductus, que

obliga de nuevo a suplementar con oxí-

geno y a veces requiere ventilación mecá-

nica(26). Radiológicamente puede manifes-

tarse como una opacificación leve difusa

que se mantiene durante un tiempo, aun-

que en otros casos los cambios son simila-

res a los del estadio IV de la DBP clásica.

Clínicamente los lactantes con DBP

presentan síntomas respiratorios más o

menos acusados, según la gravedad del

proceso. Los más afectados tienen ma-

yor frecuencia respiratoria, tiraje inter-

costal y subcostal e hipoxemia respiran-

do aire ambiental. Las exacerbaciones

respiratorias son frecuentes(27), y aunque

el virus respiratorio sincitial (VRS) y otros

virus son los principales responsables,

también hay que descartar la presencia

de aspiración o de insuficiencia cardía-

ca. Así mismo, puede haber episodios de

apnea, además de los siguientes proble-

mas:

a. Patología adquirida de las vías aéreas

superiores: estenosis subglótica, gra-

nulomas laríngeos, parálisis de cuerdas

vocales, laringomalacia y traqueoma-

lacia.

b. Escasa ganancia de peso y talla: se sue-

le recuperar coincidiendo con la me-

joría respiratoria y la disminución de

las necesidades de oxígeno. Esta falta

de medro se atribuye al mayor traba-

jo respiratorio que tienen estos pa-

cientes, a la hipoxemia y a la presen-

cia de reflujo gastroesofágico asociado

y/o de insuficiencia cardíaca.

c. Reflujo gastroesofágico: no es infre-

cuente y se puede manifestar con vó-

mitos, rechazo del alimento e irritabi-

lidad, así como con la escasa ganancia

ponderal ya señalada, o bien cursar sin

síntomas digestivos. Desde el punto de

vista respiratorio puede dar lugar a epi-

sodios de empeoramiento respiratorio

clínico y radiológico, así como estridor

y episodios de apnea.



d. Problemas cardíacos: hipertensión pul-

monar, hipertrofia ventricular derecha

e izquierda, shunt derecha-izquierda a

través del foramen oval permeable e in-

cluso hipertensión arterial sistémica.

e. Otros: alteraciones del desarrollo neu-

rológico, retinopatía de la prematuri-

dad, pérdidas de la audición, proble-

mas de aprendizaje.

PRUEBAS DE FUNCIÓN

RESPIRATORIA

Es difícil realizar pruebas de función

respiratoria en los niños más pequeños,

pues su falta de colaboración obliga a em-

plear la sedación. Además, se precisa dis-

poner de equipos costosos, personal en-

trenado y tiempo. Por otra parte, la situa-

ción clínica de estos niños, a veces com-

prometida, no anima a su realización(28).

La distensibilidad pulmonar está dismi-

nuida desde el principio y se suele norma-

lizar entre el primer y segundo años de vida.

Se ha observado que aquellos niños que des-

pués van a desarrollar una forma grave de

DBP, presentan valores muy bajos durante

la segunda semana de vida(29). La resisten-

cia en la vía aérea es alta y disminuye algo

a partir del tercer año. Mediante técnicas de

dilución con helio o nitrógeno se observa

que la capacidad residual funcional esta dis-

minuida durante los primeros 6 meses, para

luego normalizarse e incluso superar los va-

lores normales. Con la pletismografía cor-

poral total se encuentra aumento de los vo-

lúmenes pulmonares, que comienzan a nor-

malizarse a partir de los 12 meses, y con la

técnica de compresión toracoabdominal rá-

pida se pueden obtener curvas de flujo-vo-

lumen, que muestran limitación importan-

te del flujo aéreo, incluso más allá del pri-

mer año de vida(30).

TÉCNICAS DE IMAGEN

Además de la radiografía de tórax, cu-

yos hallazgos ya hemos comentado, es po-

sible realizar una tomografía axial com-

putarizada de alta resolución (TCAR). Con

esta técnica, en las fases tempranas, se ob-

servan engrosamientos intersticiales peri-

bronquiales e interlobulares, áreas de apa-

riencia quística y otras de atelectasia, así

como bandas parenquimatosas subpleu-

rales. Después de los 2 años predominan

los patrones en mosaico, alternando áre-

as de atrapamiento aéreo con otras de ate-

lectasia, engrosamientos de los septos in-

terlobulares, opacidades subpleurales y dis-

torsión de la arquitectura pulmonar(31).

TRATAMIENTO

Antes de los 28 días de vida, si se sos-

pecha que el cuadro respiratorio puede

evolucionar hacia una DBP, se pueden res-

tringir los aportes líquidos e iniciar trata-

miento con diuréticos, para evitar que el

edema pulmonar pueda complicar más el

cuadro respiratorio. La furosemida ha de-

mostrado ser eficaz, pues mejora la dis-

tensibilidad pulmonar y disminuye la re-

sistencia en las vías aéreas. La dosis es de

1-2 mg/kg/día y hay que suplementar con



cloruro potásico (2-3 mEq/kg). Puede pro-

ducir desequilibrio electrolítico por pérdi-

das de sodio, potasio, cloro y calcio, alca-

losis metabólica, nefrocalcinosis y litiasis

renal. En tratamientos prolongados se pue-

de utilizar la combinación de hidrocloro-

tiazida (1-3 mg/kg/día) y espironolacto-

na (1-3 mg/kg/día), que produce menos

pérdidas electrolíticas. Últimamente estos

fármacos también han sido cuestionados,

pues se ha visto que pueden dar lugar a si-

tuaciones de hipovolemia y de inestabili-

dad hemodinámica, por lo que habrá que

ser cautos a la hora de emplearlos(32). En

esta fase también resultan útiles los corti-

coides sistémicos, pues mejoran la función

pulmonar y facilitan el destete del respi-

rador. El que más se ha empleado ha sido

la dexametasona (0,2-0,5 mg/kg/día como

dosis inicial). Desgraciadamente, además

de los efectos secundarios conocidos de los

corticoides, se ha observado que incre-

mentan el riesgo de parálisis cerebral, por

lo que actualmente su uso está reservado

a los casos más graves dependientes del

respirador(33). Así mismo, se pueden ad-

ministrar fármacos por vía inhalada, re-

comendándose el uso de cámaras espacia-

doras para ello. Podemos utilizar β2-adre-

nérgicos (salbutamol o terbutalina) y bro-

muro de ipratropio, especialmente útiles

si se produce broncoespasmo. También se

pueden utilizar corticoides inhalados para

intentar disminuir la necesidad de trata-

miento con corticoides sistémicos(34).

La oxigenoterapia es esencial para estos

pacientes. Manteniendo saturaciones de

oxígeno ≥ 94% se acelera la ganancia pon-

deral y la mejoría del cuadro pulmonar, ade-

más de evitar la aparición de hipertensión

pulmonar(35). La nutrición también consti-

tuye un aspecto importante, pues la mejo-

ría de la función respiratoria está en rela-

ción directa con una buena ganancia pon-

deral. Se recomienda una ingesta de 120-

150 cal/kg/día, el 60% de ellas en forma de

grasas, con 3,5 g/kg/día de proteínas y me-

nos de 120 mL/kg/día de aportes líquidos.

Durante el seguimiento de estos pa-

cientes se irá retirando la medicación, siem-

pre de forma paulatina y según la respuesta

clínica. Hay que ser especialmente cau-

tos con la retirada del oxígeno en los ni-

ños dados de alta y que lo reciben en su

casa, siendo aconsejable la realización pe-

riódica de pulsioximetrías con registro para

mayor seguridad. La retirada se iniciará en

períodos de vigilia, luego durante las to-

mas y finalmente durante sueño. No olvi-

dar que en las reagudizaciones respirato-

rias pueden necesitar de nuevo, de forma

transitoria, suplementos de oxígeno.

Estos niños deben recibir las vacunas

habituales. Además, se recomienda la va-

cunación antigripal a toda la familia y cui-

dadores, y a partir de los 6 meses a los pro-

pios pacientes. En los menores de 2 años,

que continúen con tratamiento de su pa-

tología de base en los 6 meses anteriores

al comienzo de la epidemia por VRS, se re-

comienda profilaxis con IgG monoclonal

específica (palivizumab).

PRONÓSTICO

Desde el punto de vista clínico la ma-

yoría evoluciona favorablemente y al lle-




gar a los 14 años, o incluso antes, no tie-

nen síntomas respiratorios(36). Sin embar-

go, si se practican pruebas de función res-

piratoria no es raro encontrar algunas ano-

malías. En general, se observa que los flu-

jos espiratorios, habitualmente disminui-

dos, tienden a normalizarse con la edad.

En los pacientes más graves esto sucede

con mayor lentitud, si es que alguna vez

llega a alcanzarse. En algunos se observa

disminución de la capacidad vital, del vo-

lumen residual y aumento de la resisten-

cia en la vía aérea(37).

Algunos autores han observado que,

entre los niños con antecedentes de pre-

maturidad existía mayor prevalencia de si-

bilancias en los primeros años de vida, pero

sólo en aquéllos que han heredado una

predisposición atópica se desarrolla ver-

dadera asma(38). Finalmente, en ciertos ca-

sos se ha encontrado hiperrespuesta a la

metacolina, aire frío y/o ejercicio, aunque

no se haya podido demostrar un claro co-

rrelato con la clínica que mostraban los

pacientes en el momento de la realización

de estas pruebas(39).

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Trastornos respiratoriosrelacionados con el sueño en el

lactante

E. G. Pérez-Yarza, O. Sardón, I. Olaciregui, M. Estévez

Unidad de Neumología Infantil, Servicio de Pediatría. HospitalDonostia. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. San Sebastián

RESUMEN

...un solo momento de descuido y me olvido de respirar.

Dirán que morí por no molestarme en respirar...

Jean Giraudoux, 1939

(Ondine, Acto Tercero)

En condiciones normales, ante la hipoxemia, la hipercapnia y el aumen-

to de las resistencias de vías aéreas superiores producidas durante el sueño,

se activan el sistema nervioso autónomo y diversas estructuras corticales que

producen microdespertares eléctricos. La alteración de dicho mecanismo de de-

fensa favorece los episodios apneicos. La apnea es el trastorno del control de

la respiración más frecuente del recién nacido y del lactante; las apneas del

prematuro, los episodios de aparente riesgo vital y el síndrome de muerte sú-

bita del lactante, son los más habituales durante el primer año de vida.

Las apneas primarias del prematuro se producen por inmadurez del siste-

ma nervioso central y se manifiestan por una respuesta ventilatoria poco efi-

caz ante la hipoxemia. El 25% de los prematuros presenta apneas (en su

mayoría centrales o mixtas), disminuyendo su frecuencia proporcionalmente

al aumento de la maduración fetal. El tratamiento se basa en medidas gene-

rales y/o específicas (cafeína, presión continua de distensión alveolar). Si la

edad gestacional es inferior a 37 semanas la monitorización es obligada.

Los episodios de aparente riesgo vital son, en su mayoría, apneas obs-

tructivas que suelen requerir maniobras de resucitación o estimulación enér-

gica por parte de los cuidadores. La etiología es múltiple, siendo el 38% idio-



pática. No se han descrito marcadores individuales premortem frente al

síndrome de muerte súbita del lactante ni relación causal entre ambas enti-

dades, aunque parece existir una asociación genética entre dichas enferme-

dades. El requerimiento de monitorización domiciliaria se basa en la grave-

dad y en la posibilidad de recurrencia de los episodios. La evolución, general-

mente, es excelente.

El síndrome de muerte súbita del lactante es el resultado de la interac-

ción de factores medioambientales diversos sobre una base genética compleja

(polimorfismos genéticos en Phox2a, Ret, etc.). Los factores de riesgo más des-

tacados son la posición en la cuna en decúbito prono, la exposición al humo

del tabaco y la edad inferior a 20 años. Las apneas del prematuro persisten-

tes, los episodios de aparente riesgo vital que hayan precisado reanimación,

y los hermanos de los los casos de síndrome de muerte súbita del lactante, pre-

cisan todos estudio polisomnográfico y algunos estudio genético, junto con mo-

nitorización domiciliaria adecuada. En el caso de indicar dicha monitoriza-

ción, será necesaria la instrucción de los padres en las maniobras básicas de

reanimación cardiopulmonar.

RESUMEN


INTRODUCCIÓN

Los cambios fisiológicos que se pro-

ducen en la respiración durante el sueño,

no han sido motivo de atención hasta las

últimas décadas. Es obvio que el sueño

tiene efectos sobre la respiración, y que

los cambios que se producen no tienen

efectos adversos en el individuo sano. Los

cambios que se producen son, funda-

mentalmente, un cierto grado de hipo-

ventilación con la hipercapnia subsi-

guiente y una disminución de la respuesta

a los estímulos respiratorios. Sin embar-

go, en pacientes con enfermedades pul-

monares crónicas, estos cambios fisioló-

gicos durante el sueño pueden tener un

efecto importante sobre el intercambio

de gases en la unidad funcional pulmo-

nar, y pueden desarrollar episodios de hi-

poxemia marcada, sobre todo, en la fase

de sueño con rápidos movimientos ocu-

lares (sueño REM). Además, hay altera-

ciones respiratorias específicas que sólo

están presentes durante el sueño, como

es el síndrome de apneas obstructivas del

sueño (SAOS).

El manual para la clasificación inter-

nacional de las alteraciones del sueño de-

sarrolla códigos para un grupo de trastor-

nos respiratorios relacionados con el sue-

ño (TRS)(1) (Tabla 1), algunos de elevada

prevalencia, como son el ronquido pri-

mario y el SAOS, y otros menos frecuen-

tes, pero de impacto sociofamiliar y mor-

bimortalidad elevados, como son los epi-

sodios de aparente riesgo vital (ALTE) y

el síndrome de muerte súbita del lactan-

te (SMSL).

Desde años atrás, la disfunción o dis-

regulación del sistema nervioso autóno-

mo (SNA) se ha relacionado con el sín-

drome de hipoventilación central congé-

nito o síndrome de Ondine (SHCC) con el

gen Phox2b (paired-like homeobox gene), lo-

cus 4p12, gen de extrema importancia en

las etapas precoces de desarrollo neuronal,

Trastornos respiratorios relacionados con el sueño en el lactante 171

ABREVIATURAS

CPAP presión continua de distensiónalveolar.

DTP difteria, tétanos y tos ferina.ECG electrocardiograma.EEG electroencefalograma.EMG electromiograma.EOG electrooculograma.FC frecuencia cardiaca.FR frecuencia respiratoria.FRC capacidad funcional residual.LCR líquido cefalorraquídeo.RCP reanimación cardiopulmonar.RN recién nacido.SAS síndrome de apneas obstructi-

vas del sueño.SHCC síndrome de hipoventilación ce-

rebral congénito.SG semanas de gestación.SMSL síndrome de muerte súbita del

lactante.SNA sistema nervioso autónomo.SNC sistema nervioso central.StcO2 saturación transcutánea de oxí-

geno.REM fase del sueño con movimien-

tos oculares rápidos.TA tensión arterial.TRS trastornos respiratorios relacio-

nados con el sueño.VAS vía aérea superior.VC volumen corriente.



TABLA 1. Trastornos respiratorios relacionados con el sueño (modificado de Kiely et al)(1).

Descripción Sinónimos Código ICD-9-CM

Síndrome de apnea Síndrome de obesidad-hipoventilación 780.53-0obstructiva del sueño Síndrome de Pickwick

Síndrome de apnea Síndrome de apnea no obstructiva del sueño 780.51-0central del sueño Respiración de Cheyne-Stokes

Síndrome de Hipoventilación alveolar primaria 780.51-1hipoventilación Hipoventilación alveolar no apneicaalveolar central

Ronquido primario Ronquido simple 780.53-1

Apnea del sueño del Apnea del prematuro 770.8lactante Apnea del lactante

ALTESíndrome de apnea obstructiva del sueño

Síndrome de Síndrome de hipoventilación alveolar primariahipoventilación Maldición de Ondinecentral congénita

Códigos ICD-9 e ICD-9-CM para diversos trastornos respiratorios relacionados con el sueño. ICD-9:clasificación internacional de enfermedades, WHO, 9ª edición. ICD-9-CM: modificación clínicanorteamericana a la ICD-9.

TABLA 2. Genes que participan en el control de la respiración.

Genes Locus Función

KROX-20 10q21.1-q22.1 Automatismo

RET 10q11.2 Respuesta ventilatoria a la hipercapnia

MASH-1 12q22-q23 Respuesta ventilatoria a la hipercapnia

BMP2 2p13.3 Sistema nervioso autónomo

PHOX2a 4p12 Sistema nervioso autónomo

PHOX2b 4p12 Sistema nervioso autónomo

ECE1 1p36.1 Sistema nervioso autónomo

TLX3 5q35.1 Sistema nervioso autónomo

EN1 2q13-q21 Sistema nervioso autónomo

EDN1 6p24.1 Sistema nervioso autónomo

5-HTTP 17q11.1-q12 Serotonina



ya que actúa como represor de las seña-

les inducidas por Notch (un antagonista

de la restricción de la diferenciación neu-

ronal producida por BMP, bone morphoge-

netic proteins), y porque se apoya en Mash1

(mammalian achaete-scute homolog 1), con

el que coordina la expresión de factores,

tales como la homeoproteína Phox2a, ne-

cesaria para la regulación de los genes cRet,

TH (tiroxina hidroxilasa) y DbH (dopami-

na-β-hidroxilasa), genes que participan en

la expresión del fenotipo catecolaminér-

gico. Hoy se sabe que hay una asociación

estadísticamente significativa entre la mu-

tación heterocigota en el gen Phox2b (ex-

pansión de polialanina en el exón 3) y el

SHCC, y que actualmente puede usarse

como test predictivo positivo al diagnós-

tico (sensibilidad 97,06% y especificidad

100%)(2). El avance científico es tan apa-

sionante (Tabla 2), que en los últimos me-

ses se ha establecido que la mutación en

el gen Phox2b, gen causal mayor del

SHCC, no se asocia al síndrome de muer-

te súbita del lactante, uno de cuyos ge-

nes relacionados es el gen Phox2a (locus

4p12)(3,4).

De los aspectos históricos y de los avan-

ces recientes de los TRS en recién nacidos

y en lactantes, se va a tratar a continuación.

ALTE episodio de aparente riesgo vital.

EL SUEÑO Y LA RESPIRACIÓN

La respiración se inicia espontánea-

mente y se mantiene automáticamente por

el sistema nervioso central (SNC). Es un

proceso de retroalimentación negativa

constituido por una vía aferente (mecano

y quimiorreceptores del sistema respirato-

rio, cardiovascular y SNC), un mecanismo

regulador central y una vía eferente (sis-

tema nervioso somático, vegetativo y mus-

cular), cuyo objetivo es mantener los ga-

ses sanguíneos dentro de la normalidad

(Fig. 1). El sistema regulador central está

formado por centros protuberanciales (cen-

tro neumotáxico, con acción inspiratoria

y espiratoria; centro apneústico, que re-

gula la finalización de la respiración), cen-

tros bulbares, hipotalámicos (grupo dor-

somedial, que regula el ritmo respiratorio;

grupo ventrolateral, amplitud respiratoria;

y grupo infundibular, núcleo arcuato), que

integran las señales enviadas por los re-

ceptores, y generan el inicio y final de la

respiración(5). El gen Phox2a, las neuronas

A6 pontinas y la noradrenalina, son esen-

ciales para el desarrollo del ritmo respira-

torio normal, al menos en el ratón, como

han descubierto Viemari et al(6) muy re-

cientemente.

El sueño es el único estado fisiológico

caracterizado por episodios de relativa inac-

tividad motora, que pueden ser revertidos

de forma muy rápida por las respuestas

arousal. Convencionalmente podría defi-

nirse en términos del cambio hacia una ac-

tividad electroencefalográfica progresiva-

mente más baja, mientras se mantiene una

situación de marcada hipotonía (sueño

REM). En general, la frecuencia respirato-

ria (FR) es mayor en el sueño REM que en

el sueño no REM en recién nacidos y en

lactantes. En los niños mayores la fre-

cuencia respiratoria alcanza su nivel más

bajo en la fase II del sueño no REM y du-


rante la segunda parte de la noche. En los

adolescentes, por el contrario, la FR es ma-

yor y variable durante el sueño REM y me-

nor durante las fases III y IV del sueño no

REM. Estas diferencias son más evidentes

en lactantes y mucho menos importantes

en escolares y en adolescentes.

Además, la ventilación disminuye du-

rante el sueño en comparación con la vi-

gilia. Durante el sueño no REM la ventila-

ción se controla por factores metabólicos

(quimiorreceptores); la respiración es re-

gular, el volumen corriente (VC) y la FR

son menores que en vigilia, lo que produ-

ce una disminución del volumen minuto.

Esta reducción, junto con la posición en

la cuna en supino y el descenso del tono

de los músculos intercostales, da lugar a

una disminución de la capacidad residual

funcional (FRC). También se produce un

marcado aumento de la resistencia de la

vía aérea superior (VAS), secundaria a la

disminución del volumen pulmonar y al

descenso del tono de los músculos de la

VAS(7).

Durante el sueño REM predomina el

control cortical y disminuye la reactividad

de los mecano y quimiorreceptores. La res-

piración es irregular: la FR y el VC varí-

an, y son habituales las apneas centrales.

Además, la inhibición de la actividad tó-

nica de los músculos intercostales duran-

te el sueño REM, da lugar a una mayor re-

ducción de la FRC que la que se observa

en el sueño no REM. De forma comple-

mentaria, se produce una hipotonía de los

músculos de la VAS sin cambios en la con-

tractibilidad del diafragma, lo que favore-

ce la aparición de apneas obstructivas. Por

último, la respuesta ventilatoria a la hi-


Figura 1. Control de la respiración (López-Herce et al(5)) (autorizada la reproducción)

CENTRO RESPIRATORIO

RECEPTORES

- Centrales

- Periféricos

MÚSCULOS

- Diafragma

- Músculos de la vía aérea

- Músculos de la caja torácica y

abdomen

CORTEZA CEREBRAL

VENTILACIÓN

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

(Reflejos)


poxia y a la hipercapnia disminuye durante

el sueño, dando lugar a una hipercapnia y

desaturación de oxígeno relativas(8,9).

Estos hallazgos adquieren especial re-

levancia en neonatos y lactantes, ya que

la duración del sueño y de la fase REM (su-

perior a 2/3 del total en neonatos) son ma-

yores que en escolares y en adolescentes.

La hipercapnia, el aumento de la resis-

tencia de VAS y la hipoxemia durante el

sueño, SNA y diversas estructuras corti-

cales que producen microdespertares eléc-

tricos, despertares transitorios o arousals

(más frecuentes en fase REM). La altera-

ción de dicho mecanismo de defensa prin-

cipalmente durante la segunda mitad de

la noche, favorece los episodios apnei-

cos(10).

TRASTORNOS RESPIRATORIOS

RELACIONADOS CON EL SUEÑO

La apnea, definida como ausencia de

flujo aéreo, es el trastorno del control de

la respiración más frecuente en el recién

nacido (RN) y en el lactante. Hay 3 grupos

de apneas durante el primer año de edad:

las apneas del prematuro, los episodios de

aparente riesgo vital (ALTE, apparent life-

threatening events) y el SMSL, tal como se

describen en la clasificación internacional

de las alteraciones del sueño (Tabla 1).

Apneas del prematuro

Las apneas del prematuro son la alte-

ración más importante del control de la

respiración dentro del período neonatal.

Son la consecuencia del desarrollo in-

completo del control de la respiración, que

se manifiesta por una respuesta ventilato-

ria a la hipoxemia poco eficaz, por la in-

hibición de la respiración por estimulación

de los receptores vagales de la vía aérea de

conducción. Cuando se provoca la esti-

mulación de los receptores laríngeos con

soluciones noisotónicas, la respuesta es la

inhibición de la respiración, respuesta que

expresa la inmadurez del sistema nervio-

so central, consistente en un menor desa-

rrollo neural y mielínico.

Presenta apneas el 25% de los prema-

turos en total y la frecuencia disminuye

proporcionalmente al aumento de la ma-

duración del feto. El 7% de los RN entre

34-35 semanas de gestación (SG) tiene ap-

neas, el 14% de los RN de 32-33 SG, 5%

de 30-31 SG y aproximadamente todos

los RN de menos de 28 SG. Las apneas

persistentes contribuyen a prolongar la

hospitalización de muchos prematuros.

Las apneas son excepcionales en el RN a

término y siempre son de causa patoló-

gica.

En prematuros (que se definen como

RN de edad gestacional inferior a 37 se-

manas) es frecuente observar apneas bre-

ves (de 5 a 10 segundos) en sueño REM y

se consideran fisiológicas. La apnea se con-

sidera patológica si la duración es igual o

superior a 20 segundos, o si es menor de

20 segundos y se asocia a cianosis, palidez

o bradicardia(11).

La mayoría de las apneas del prematu-

ro son centrales o mixtas. Estas últimas tie-

nen un componente obstructivo y un com-

ponente central (la obstrucción de la vía

aérea con esfuerzo inspiratorio, precede a



la apnea central.). En un estudio realizado

sobre 2.082 episodios de apneas en 47 ne-

onatos, el 40% de los episodios se clasifi-

có como apneas centrales, el 50% fué mix-

to y el 11% se catalogó de apneas obs-

tructivas(12).

Las apneas del prematuro se presentan

en los dos primeros días de vida en los pre-

maturos en ventilación espontánea, sin

apoyo respiratorio. En los neonatos asisti-

dos con CPAP o con ventilación mecáni-

ca, las apneas pueden no constatarse has-

ta retirar el apoyo ventilatorio. La pausa

respiratoria se acompaña, fundamental-

mente, de bradicardia y de cianosis(13).

Las apneas después de la primera se-

mana de vida en RN que no han estado

con apoyo respiratorio, o que recurren des-

pués de 1-2 semanas sin apneas, se asocian

a enfermedades graves del neonato, como

son sepsis y enterocolitis necrotizante.

Cuando esto ocurre, hay que evaluar los

factores precipitantes de estos procesos.

Las apneas no se presentan después de

37 semanas de EG corregida para los RN

de EG superior a 28 semanas. En cambio,

en el caso de los RN de EG inferior a 28 se-

manas, las apneas pueden persistir después

de 40 semanas de EG corregida(14).

Las apneas del prematuro, consecuen-

cia de la inmadurez del SNC, deben dife-

renciarse de las apneas asociadas a diver-

sos procesos patológicos, es decir, secun-

darias a la hipoxemia, infecciones, meta-

bolopatías, inestabilidad térmica, hemo-

rragia intracraneal, etc.

La evaluación diferencial de las apne-

as primarias y secundarias del prematuro

incluyen la determinación de la tempe-

ratura y oxigenación, hemograma, hemo-

cultivo y líquido cefalorraquídeo (LCR) (si

la sospecha es infección), glucemia, calce-

mia y nivel de metilxantinas, si está bajo

este tratamiento. La frecuente asociación

de apneas y hemorragia intracraneal, obli-

ga a realizar estudios de imagen en esta pa-

tología.

El tratamiento de las apneas del pre-

maturo debe instaurarse cuando las apne-

as son frecuentes, prolongadas y/o se aso-

cian a bradicardia o hipoxemia. Deben ins-

taurarse las medidas generales dirigidas a

evitar los factores desencadenantes de las

mismas (servocontrol térmico óptimo, po-

sición adecuada, fosas nasales permeables,

oxigenoterapia, si precisa). Si las medidas

generales no son suficientes, hay que ins-

taurar medidas específicas, como son la

CPAP nasal y los derivados metilxantíni-

cos (cafeína, teofilina).

La CPAP nasal disminuye la incidencia

de apneas obstructivas y de apneas mixtas

en RN pretérminos(15), al mantener dis-

tendida la vía aérea superior (faringe) evi-

tando el colapso de la misma, con inde-

pendencia de mejorar la oxigenación al es-

tabilizar la ratio ventilación/perfusión(16)

y evitar los efectos negativos del reflejo de

Hering-Brauer(17). Se recomienda establecer

niveles iniciales de CPAP nasal de 4-6 cm

de H2O con flujos de 4-5 L/min. Los nive-

les de CPAP nasal se van aumentando pro-

gresivamente hasta lograr mantener con-

troladas las apneas, sin sobrepasar niveles

de 10-12 cm de H2O, todo ello depen-

diendo del tipo de cánulas nasales y del

sistema de administración de CPAP nasal

disponible.



La CPAP nasal es muy útil en prema-

turos extremos, donde el colapso farín-

geo es más habitual, sobre todo, antes de

las 32-34 semanas de edad gestacional

corregida. Deben evitarse los cambios fre-

cuentes de cánulas y las aspiraciones na-

sales a través de las mismas, para evitar

la irritación local. Algunos casos desa-

rrollan intolerancia alimentaria secun-

daria a acúmulo de gas en el aparato di-

gestivo.

El tratamiento farmacológico de las ap-

neas del prematuro con metilxantinas (ca-

feína, teofilina) es muy habitual y de uso

universal. Una revisión sistemática de in-

tervención de metilxantinas frente a pla-

cebo, muestra que la intervención activa

reduce la frecuencia de la apnea (riesgo re-

lativo de fracaso de tratamiento 0,43) y la

necesidad de ventilación asistida (riesgo

relativo 0,34)(18). Otra revisión sistemática

que compara la eficacia entre cafeína y te-

ofilina, concluye que la reducción de la ap-

nea y de la bradicardia en la primera se-

mana, fue similar para ambas interven-

ciones terapéuticas(19).

El mecanismo de acción de los deri-

vados metilxantínicos es poco conocido.

Pueden actuar aumentando la respuesta

ventilatoria al CO2, facilitando la con-

tracción del diafragma, mejorando el

tono de la musculatura faríngea y dis-

minuyendo la duración de la fase de sue-

ño REM. Los efectos secundarios inclu-

yen intolerancia alimentaria y taquicar-

dia, más intensos con teofilina que con

cafeína, además de poliuria y aumento

de la eliminación renal de calcio, que se

presenta igual con ambos fármacos. La

teofilina facilita el reflujo gastroesofági-

co. La cafeína aumenta el metabolismo

basal y el consumo de oxígeno, lo que

puede representar una menor ganancia

de peso.

La cafeína tiene ventaja sobre la teofi-

lina. Su vida media larga (65-100 horas)

permite una única administración por día

y el índice terapéutico amplio minimiza

los efectos secundarios. Se recomienda la

administración en forma de citrato de ca-

feína, con una dosis de choque endove-

nosa de 20 mg/kg (equivalente a 10 mg/kg

de cafeína base) seguida de una dosis de

mantenimiento a las 24 horas de 5-8 mg/kg

al día, en dosis única (equivalente a 2,5-4

mg/kg de cafeína base) por vía endoveno-

sa u oral. Si persisten las apneas, puede ad-

ministrarse una dosis adicional de choque

(10 mg/kg) y aumentar la dosis de mante-

nimiento al 20%. Los niveles terapéuticos

de eficacia son muy amplios, 5-25 µg/ml,

motivo por lo que no se precisa su moni-

torización rutinaria, excepto si existe dis-

función hepática, apneas persistentes o sig-

nos de toxicidad.

Es necesario continuar el tratamiento

hasta alcanzar las 34-36 semanas de edad

postmenstrual con 5 días como mínimo

sin apneas. Se precisa continuar la moni-

torización hasta dos semanas después de

suspender el tratamiento (ya que la cafeí-

na puede actuar hasta 7 días después de

haber suspendido) siempre que hallan tras-

currido 5-7 días sin apneas.

La teofilina se utiliza cuando se requiere

un efecto sostenido menor para el trata-

miento de las apneas del prematuro. La do-

sis de choque de 4-6 mg/kg endovenosa



en 30 minutos o por vía oral, seguida de

dosis de mantenimiento de 1,5-3 mg/kg

por dosis, oral o endovenosa lenta, cada

8-12 horas. La vida media de la teofilina

es de 13-58 horas. Su metabolismo y el

aclaramiento cambian según la edad post-

menstrual, motivo que explica la necesi-

dad de monitorización en suero (rango te-

rapéutico 8-12 µg/L), si persisten las ap-

neas, si se detectan efectos secundarios y/o

una vez por semana cuando se ha alcan-

zado el rango terapéutico.

El doxapram es un fármaco que no se

recomienda en la terapia de las apneas del

prematuro, ya que asocia numerosos efec-

tos secundarios, tales como irritabilidad,

convulsiones e hipertensión sistémica, ade-

más de requerir administración exclusiva-

mente por vía endovenosa(20).

La frecuencia y la severidad de la ap-

nea se asocian en ocasiones a anemia, aun-

que los resultados de los estudios son a ve-

ces contradictorios(21). En este sentido, se

recomienda trasfundir concentrado de he-

matíes cuando el hematocrito es inferior

al 25% y las apneas son frecuentes e in-

tensas, a pesar del tratamiento con metil-

xantinas en rangos séricos correctos.

En resumen, las apneas primarias del

prematuro están ligadas a la inmadurez de

los sistemas que regulan la respiración. Pre-

cisan monitorización todos los RN de EG

inferior a 37 semanas. La monitorización

convencional ha sido la FC y saturación

transcutánea de oxígeno hasta las 36 se-

manas de edad postmenstrual, siempre que

no hayan tenido apneas en los 7 días an-

teriores. La monitorización más adecuada

se expone al final de este capítulo.

Episodios de aparente riesgo vital

Episodio de aparente riesgo vital (ALTE)

es un término que se aplica para descri-

bir un cambio agudo e inesperado en la

respiración de un lactante, que asusta so-

bre manera al adulto que lo observa (pa-

dres, cuidadores, etc.), y que incluye al-

guna combinación de los siguientes ha-

llazgos(22).

- Apnea, la mayoría de las veces sin es-

fuerzo respiratorio (apnea central) y en

ocasiones con dificultad (apnea obs-

tructiva).

- Cambio de color, la mayoría de las ve-

ces cianosis o palidez; en ocasiones eri-

tematoso.

- Marcado cambio en el tono muscular

(hipotonía aunque en ocasiones hi-

pertonía).

- Atragantamiento o sofocación.

En algunos casos el observador cree que

el niño ha fallecido. La recuperación del

patrón respiratorio normal sólo se produ-

ce tras estimulación enérgica o tras ma-

niobras de resucitación. Cualquier suce-

so similar a ALTE que normalice la respi-

ración con maniobras menores, no debe

incluirse en este grupo.

El término ALTE se remonta a 198612 y

vino a reemplazar otros términos, tales

como muerte súbita frustrada del lactan-

te, lo que implicaba una asociación direc-

ta entre ALTE y síndrome de muerte sú-

bita del lactante. El diagnóstico de ALTE

puede ser equívoco, ya que la definición

de caso depende del observador y éste fun-

damentalmente es una persona sin expe-

riencia(23). La incidencia de ALTE varía en-

tre el 0,05 y el 1%(24,25).



La etiología de los ALTE es múltiple(26).

En más de la mitad de los casos (62%) pue-

de identificarse la causa, destacando los

problemas neurológicos, el reflujo gas-

troesofágico y las infecciones; la patolo-

gía cardíaca, la obstrucción de la vía aérea

superior y las metabolopatías, tienen una

incidencia muy baja. Cuando se constata

una historia de ALTE recurrentes en el mis-

mo lactante, deben ponerse en marcha los

mecanismos diagnósticos diferenciales con

las apneas intencionales y de los trauma-

tismos craneales no intencionales (mal-

trato)(27). En el caso de los ALTE idiopáti-

cos (38%), es más frecuente que hayan

precisado estimulación o resucitación más

vigorosas (39%) que en los ALTE secun-

darios(28). Los ALTE idiopáticos tienen un

notable incremento de apneas en com-

paración con los controles de su misma

edad, con buena respuesta ventilatoria y

arousal a la hipoxia, correcta respuesta a

la hipercapnia, respuestas evocadas au-

ditivas con picos y latencias normales y

ausencia de alteraciones en el ritmo car-

díaco.

A pesar de los numerosos esfuerzos in-

vestigadores llevados a cabo y de haberse

establecido diferencias cardiorrespirato-

rias, autonómicas y neurofisiológicas en el

ALTE como grupo, no existen marcadores

individuales frente a controles o marca-

dores premortem frente a SMSL(29). Los lac-

tantes con ALTE representan un grupo ex-

tremadamente heterogéneo de edad va-

riable y de fisiopatologías diversas, lo que

traduce un manejo extremadamente in-

dividualizado de cada caso. Cuando se es-

tudia la relación entre ALTE y SMSL, la con-

clusión es que no hay relación causal en-

tre ambas entidades:

- En la mayoría de casos de SMSL no hay

antecedente de ALTE.

- El ALTE es un grupo heterogéneo con

una escala de gravedad muy amplia

(desde leve a casi fatal), mientras el

SMSL conlleva siempre éxitus.

- En el ALTE, la definición de caso de-

pende de la observación de los padres

o de los cuidadores, lo que conlleva a

error en numerosas ocasiones(30).

- El 80% de los casos de SMSL ocurren

entre las 0 y las 6 horas, mientras que

el 82% de los ALTE entre las 8 y las 20

horas(31).

Sin embargo, es posible que exista una

relación entre ALTE, SMSL y el SAOS, como

se observa la presencia de estos cuadros en

individuos diferentes de la misma familia,

bien porque el fenotipo que exprese una

vía respiratoria superior más estrecha(32),

bien porque genotipos diversos expresen

anomalías en el control de la respiración

(Krox-20, un factor de transcripción que

participa en la maduración del tronco del

encéfalo, locus 10q21.1-q22.1)(33,34) y ano-

malías en la respuesta ventilatoria a la hi-

percapnia a través de la vía colinérgica

muscarínica del tronco del encéfalo, re-

guladas por el protooncogén Ret (rearran-

ged during transfection factor, locus

10q11.2)(35,36) y el Mash-1 (mammalian

achaetescute homolog-1)(37). El Mash-1 se ex-

presa en las neuronas del locus coeruleus

del tronco del encéfalo, área que regula la

respuesta arousal. Además, Mash-1 asien-

ta en el cromosoma X, lo que explicaría el

mayor riesgo de ALTE y SMSL en varones.



Todos estos fenómenos requieren in-

vestigaciones en grupos familiares multi-

generacionales, para establecer exacta-

mente la relación entre los diversos tras-

tornos respiratorios relacionados con el

sueño, sobre la base de que existen altera-

ciones en el control de la ventilación en

estudios de agregación familiar de TRS,

ALTE y SMSL, junto con modificaciones

maxilomandibulares craneofaciales que

dan lugar a una vía aérea superior de me-

nor diámetro, donde los sujetos asinto-

máticos lo serían por su capacidad de man-

tener permeable la VAS durante el sueño(38).

La mayoría de los episodios de ALTE re-

quieren ingreso hospitalario, para obser-

vación y monitorización de las constantes

vitales (FC, FR, TA), incluyendo saturación

transcutánea de oxígeno (StcO2). La ex-

ploración debe incluir el peso, talla y pe-

rímetro craneal, las constantes vitales, la

valoración del desarrollo, la evaluación de

la posible obstrucción de la vía aérea su-

perior, incluyendo la dismorfia facial(39) y

un exhaustivo examen del fondo de ojo(40).

Hay que realizar las pruebas diagnósticas

básicas (bioquímica general, magnesio,

equilibrio ácido-base, radiografía de tórax,

ECG, EEG), además de pH-metría de 24

horas. En los casos de ALTE idiopático debe

realizarse una polisomnografía(41), que in-

cluya estadiaje del sueño, esfuerzo toráci-

co y abdominal, ECG, StcO2, análisis del

flujo aéreo por termistancia y capnografía

y monitorización del pH esofágico.

Las recomendaciones generales para el

manejo de un lactante que ha tenido un

ALTE, incluye la enseñanza de una RCP

básica y las recomendaciones de la posi-

ción en la cuna en decúbito supino, evi-

tar el exceso de ropa y las temperaturas,

extremas, así como la exposición prena-

tal y postnatal al humo del tabaco. La de-

cisión de monitorización domiciliaria(42)

debe basarse en la posibilidad de recurrir

los ALTE y en la gravedad del episodio. Se

necesita monitorizar FC, TR y StcO2, y al-

macenar en memoria dichas variables

para realizar el análisis subsiguiente de las

mismas.

El riesgo de que un episodio de ALTE

desarrolle después un SMSL es inferior al

1%(43), pero la heterogeneidad del proceso

causal del ALTE hace que esta estimación

no sea de utilidad clínica. Algunos sub-

grupos de ALTE, como los ALTE recurren-

tes que requieren RCP, tienen un riesgo de

SMSL de 10-30%(44). En este subgrupo debe

insistirse en el diagnóstico de enferme-

dades poco frecuentes (metabólicas, neu-

rodegenerativas) o en la intencionalidad

del cuadro clínico (maltrato).

La evolución de los ALTE es excelente

y no existe ninguna diferencia en la ma-

duración y en el desarrollo a los 10 años,

cuando se compara con la población ge-

neral(45).

En resumen, los ALTE no son una en-

tidad diagnóstica específica, sino una gru-

po amplio se síntomas que describen un

episodio muy alarmante para el observa-

dor en relación a la respiración, al color

y al estado de salud del lactante. Deben re-

alizarse todos los esfuerzos necesarios para

identificar la causa y establecer el trata-

miento adecuado. Cuando el episodio es

grave o recurrente, deben indicarse todas

las exploraciones necesarias para estable-



cer un diagnóstico correcto, incluida la po-

lisomnografía, como se describe al final

del capítulo.

Síndrome de muerte súbita del

lactante

El SMSL se define como la muerte sú-

bita de un lactante menor de un año de

edad, no explicable tras la investigación

exhaustiva del caso, incluyendo necropsia

completa, examen del lugar del suceso y

revisión de la historia clínica(46). Esta defi-

nición no incluye el concepto histórico de

“éxitus no explicable por la historia clíni-

ca”, lo cual significa que los casos de SMSL

pueden no tener un perfecto estado de sa-

lud previo. En este sentido, cumpliendo

con la definición de caso, los hallazgos

postmortem llegan a identificar la causa del

éxitus en un 15% de SMSL(47), procesos pa-

tológicos muy diversos que se exponen en

la tabla 3, destacando las cardiopatías con-

génitas estructurales o no, que constitu-

yen el 10% de la revisión retrospectiva de

Montreal sobre muerte súbita en niños en-

tre siete días y dos años(48).

Por definición de SMSL, no tiene que

haber hallazgos necrópsicos que expliquen

el éxitus, aunque sí hay otros hallazgos que

con frecuencia se observan en los estudios

anatomopatológicos cuando se efectúan

estudios cualitativos: retraso madurativo

del SNC, leucomalacia subcortical y peri-

ventricular, gliosis del tronco del encéfalo,

peso cerebral aumentado, modificaciones

en la densidad de las espinas dendríticas y

anomalías en el núcleo arcuato.

Este núcleo, situado en la región ven-

tral del tronco del encéfalo, participa en


TABLA 3. Patología que puedeexpresarse como SMSL.

GeneralesSepsisAsfixia (accidental o provocada)Descompensación metabólicaHipertermia

Procesos hematológicosAnemia de células falciformes

Procesos cardiológicosFibroelastosis subendocárdicaCardiopatías congénitas(especialmente estenosis aórtica)

Aparato respiratorioNeumoníaBronquiolitisHipertensión pulmonar idiopáticaTraqueobronquitis grave

Procesos renalesIntoxicacionesPielonefritisAparato digestivoEneterocolitis (Salmonella, Shigella o E. coli enteropatógeno)

HígadoHepatitisIntoxicacionesCambios grasos por errores innatosdel metabolismo

PáncreasPancreatitisIntoxicación por ácido bóricoFibrosis quística

SuprarrenalesHiperplasia adrenogenital congénita

SNCEncefalitisTraumatismos (fractura, edemacerebral, hemorragia subdural)

EsqueletoFracturas


las respuestas presoras vasculares y venti-

latorias a la hipoxia y a la hipercapnia. La

densidad de los receptores cainados y mus-

carínicos está disminuida en los casos de

SMSL, y su capacidad de respuesta también

está disminuida en más del 50% de los ca-

sos de SMSL, cuando se comparan con con-

troles(49). Estudios más recientes han mos-

trado que hay anomalías en las neuronas

serotoninérgicas(50) que, localizadas junto

a las grandes arteriales cerebrales, son las

responsable de la respuesta de hiperventi-

lación frente a la hipercapnia.

Estos hallazgos sugieren que el SMSL se

debe a un retraso madurativo o una ano-

malía del tronco del encéfalo, que afecta a

la neurorregulación del sistema cardio-

rrespiratorio, que se expresa como altera-

ciones cardíacas, respiratorias y/o del sue-

ño. Esta hipótesis se apoya en hallazgos ob-

servacionales que muestran que hay fac-

tores de riesgo ambientales prenatales y

maternos(51), así como anomalías cardíacas,

respiratorias, del patrón arousal(52), junto

con apneas obstructivas con diferente res-

puesta del SNA(53) en los lactantes que des-

pués presentan SMSL, en comparación con

los controles sanos. Así mismo, la mayor

incidencia de SMSL está en el grupo de edad

2-4 meses, período de cambios importan-

tes en el desarrollo de los patrones cardía-

cos, respiratorios y sueño-vigilia en el lac-

tante; la coincidencia de este período del

desarrollo con el pico mayor de SMSL su-

giere la vulnerabilidad para la muerte sú-

bita en el período crítico de maduración

del sistema nervioso autónomo(54).

La incidencia es variable dependiendo

de los países y según los años (0,4-6,3/1.000

recién nacidos). La distribución del SMSL

tiene unas características peculiares: excep-

cional en el período neonatal, se incrementa

a partir del 2º mes, alcanza el pico máxi-

mo a los 3-4 meses y desciende gradual-

mente. El 75% tiene lugar entre 2 y 4 me-

ses, y el 90% son menores de 6 meses. Hay

un predominio estacional: el 95% suceden

entre los meses de octubre y abril. Los casos

se acumulan en los fines de semana y du-

rante los períodos vacacionales. La relación

con las horas es variable, predominando du-

rante la noche (dos de cada 3 casos)(55).

Uno de los factores de riesgo mayores

para desarrollar SMS es la posición en la

cuna en decúbito prono(56). Esta posición

en la cuna se relaciona con el desarrollo

de hipercapnia, como resultado de rebre-

athing CO2 espirado, y con la hipoxemia

por mecanismos de obstrucción vascular

a nivel cervical, aunque los mecanismos

patogénicos no están claros. Las campa-

ñas institucionales nacionales e interna-

cionales llevadas a cabo para que los lac-

tantes no duerman en decúbito prono, han

logrado disminuir la incidencia de SMSL

en un 50-70%, sin aumentar las tasas de

mortalidad postnatal(57). Además, la posi-

ción en supino en la cuna se ha mostrado

más saludable la posición en prono, en es-

tudios longitudinales de medidas repeti-

das a 1, 3 y 6 meses de edad(58).

Corregida la posición al dormir, cues-

tión todavía pendiente en numerosas áre-

as poblacionales(59) y en RN pretérminos

donde en algunas maternidades persisten

en recomendar al alta la posición en la

cuna en prono(60), los dos factores mater-

nos que se consideran de riesgo mayor, con



independencia del peso del neonato, y que

incrementan el riesgo entre 2 y 4 veces(61,62),

son el tabaquismo materno y la edad de la

madre inferior a 20 años. El tabaquismo

materno durante la gestación incrementa

la incidencia en SMSL (OR 4,11; IC95%

2,72-6,21) y, sobre todo, se considera en la

actualidad el factor más importante sus-

ceptible de intervención(63). El incremen-

to en la incidencia del SMSL es dosisde-

pendiente, fundamentalmente en los ca-

sos de presentación precoz (menos de 67

días de vida). El riesgo se dobla si el padre

también fuma. El tabaquismo se asocia a

SMSL por mecanismos diversos, tales como

hipoxia fetal, inhibición del crecimiento y

desarrollo de la vía aérea e incremento de

la susceptibilidad a las infecciones virales.

Se conoce que la nicotina activa los recep-

tores nicotínicos colinérgicos (nAChRs),

interfiriendo el control colinérgico de la

respiración y los arousal(64).

Otros factores de riesgo ligados a la ma-

dre incluyen el consumo de drogas, por el

efecto biológico de la droga sobre el feto, por

el incremento de la prematuridad, bajo peso

neonatal, o por la asociación a otros facto-

res (socioeconómicos, ambientales o socia-

les), destacando, entre ellos, el consumo de

alcohol periconcepcional [OR(a) 6,2; CI 95%

1,6-23,3] y durante el primer trimestre de la

gestación [OR(a) 8,2; IC95% 1,9-35,3](65).

Entre los factores de riesgo depen-

dientes del neonato se han descrito, entre

otros, la prematuridad, que incrementa el

riesgo de SMSL 3-4 veces por encima de los

RN a término(66), las apneas previas y la ad-

ministración de la vacuna antidifteria-té-

tanos-tosferina (DTP). Se han descrito ap-

neas previas en el 5% de los casos de SMSL

y en el 3% de la población control, lo que

invalida la apnea previa como factor de

riesgo(67). Así mismo, la vacuna DTP no tie-

ne ninguna asociación con el SMSL(68). Re-

cientemente, también se ha sugerido que

los RN con niveles bajos de hemoglobina

tipo adulto en las primeras horas de vida,

tiene un riesgo elevado de SMSL, señalan-

do que el retraso en la maduración para la

producción de hemoglobina tipo adulto

desempeñaría un papel patogénico en el

SMSL(69).

La lactancia materna disminuye la sus-

ceptibilidad frente a las infecciones en el

lactante, motivo por el que la lactancia ar-

tificial se asocia con SMSL. El sobrecalen-

tamiento por arropar en exceso [OR(a) 6,2;

IC95% 1,4-26,5] se ha considerado tam-

bién como un factor de riesgo para SMSL(64),

sobre todo, si se asocia con el decúbito pro-

no y con infecciones de la vía aérea. Otros

autores tampoco han encontrado asocia-

ción entre SMSL y temperaturas extrema-

damente elevadas máximas y medias, en

un período de estudio donde la mayoría de

los lactantes dormían en prono(70).

Otros factores también se relacionan

con riesgo de SMSL: la polución atmosfé-

rica respecto a tasas elevadas de SO2 y NO2,

que muestran una asociación muy estre-

cha con el SMSL, según el estudio de Da-

les et al(71) de muy reciente publicación. El

llamado efecto “fin de semana”, que per-

siste en los estudios realizados antes y des-

pués de la intervención sobre la postura

en prono, como ha comunicado Mooney

et al(72), insistiendo en la necesidad de in-

cidir en el apoyo a las familias de riesgo.



También determinadas infecciones res-

piratorias pueden actuar como factores aso-

ciados primarios o asociados a otros fac-

tores, destacando entre ellos la infección

por Bordetella pertussis, detectando su pre-

sencia entre 5-18% de los casos donde se

ha investigado(73). La distribución estacio-

nal de las enfermedades de la vía aérea su-

perior (virus y Bordetella pertussis) coinci-

de con la distribución estacional del SMSL.

Los agrupamientos temporales del SMSL y

los períodos largos silentes, apoyarían esta

hipótesis.

La deprivación de sueño, que puede su-

ceder por factores externos ajenos al lac-

tante o fragmentación del sueño por cau-

sas digestivas, fiebre o por obstrucción de

la vía aérea superior, da lugar a apneas obs-

tructivas del sueño y a un significativo au-

mento del umbral para los arousals. Dicha

deprivación del sueño también afecta a los

mecanismos de control de la respiración,

modificando la respuesta ventilatoria y

arousal a los estímulos químicos y dismi-

nuyendo la actividad electromiográfica del

músculo geniogloso durante el sueño en

fase REM. Todos estos cambios en los me-

canismos de control respiratorios contri-

buyen al desarrollo de apneas obstructivas

durante el sueño(74).

El riesgo de SMSL en un hermano de

una víctima se multiplica por 5: si asumi-

mos una incidencia de 1,5/1.000 RN vivos

(0,15%), el riesgo para hermanos sucesi-

vos es inferior a 1%(75). En gemelos, el ries-

go de SMSL en el superviviente, también

es inferior al 1%(76). Esta falta de concor-

dancia parece indicar que no se trata de

una enfermedad genética primaria(77).

Sin embargo, los factores medioam-

bientales, biológicos y/o epidemiológicos,

explican sólo en parte la epidemiología del

SMSL.

En los casos de SMSL se han descrito

alteraciones en los sistemas noradrenérgi-

cos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, co-

linérgicos e histaminérgicos relacionados

con la respuesta al estrés durante el sueño.

La serotonina (5HT) ejerce una acción ex-

citatoria en los núcleos ventrolaterales, que

regulan la respiración, sistema cardiovas-

cular, la temperatura y el ciclo vigilia-sue-

ño. El transportador de serotonina (5-HTT,

locus 17q11.1-q12) controla la recaptación

de 5HT en el espacio extracelular, la dura-

ción y grado de interacción con su recep-

tor y contribuye al desarrollo postnatal de

la plasticidad neuronal del sistema de-

pendiente de la 5HT.

En la actualidad, hay evidencia en el

SMSL de polimorfismos genéticos que dan

lugar a disfunciones del SNA, en los genes

Phox2a (paired-like homeobox gene), Ret (re-

arranged during transfection factor locus

10q11.2), Ece1 (endothelin converting enzy-

me-1 gene, locus 1p36.1), Tlx3 (T-cell leu-

kemia homeobox gene, locus 5q35.1) y En1

(engrailed-1 gene, locus 2q13-q21), genes

que actúan sobre el desarrollo embrioló-

gico del sistema nervioso autónomo(78-81).

La sobreexpresión del gen que regula los

canales SK, en la subunidad SK3, dismi-

nuye la respuesta neuronal a la hipoxia,

fenómeno que no sucede cuando los ca-

nales SK3 son bajos(82).

Además, de forma progresiva se van in-

crementando los genes relacionados con

el SMSL. Algunos de los polimorfismos se



identifican en la región promotora de la

proteína transportadora de la serotonina

(5-HTT) (locus 17q11.2), que afectan a la

captación y regulación transmembrana de

la serotonina. Existe un polimorfismo de

la secuencia de alelos VTNR en el intrón 2

(haplotipo 12/12) y otro en la región pro-

motora del gen 5-HTT (short, long y XL alle-

les clasificados en función del número de

repeticiones). El genotipo L/L y XL parece

aumentar la expresión de 5-HTT, que au-

menta la recaptación de 5HT en el espacio

extracelular con disminución de los nive-

les de 5HT en sangre y de la unión con su

receptor en los núcleos del rafe, núcleo ar-

cuato y otras regiones medulares depen-

dientes de 5HT. También se ha observado

una asociación positiva entre el genotipo

L/L, el haplotipo 12/12 y el desarrollo de

SMSL, mientras que el genotipo S/S se re-

laciona con patología psiquiátrica diversa.

Estos hallazgos parecen explicar la varia-

bilidad étnica que existe en el SMSL, ma-

yor incidencia en afroamericanos (mayor

expresión de L-12) respecto a caucasia-

nos(83-85). Además, la subunidad β2 del gen

que regula el receptor nicotínico de ace-

tilcolina (nAChRs), contribuye a la orga-

nización del sueño regulando el inicio, la

duración de la fase REM y la respuesta ante

el estrés (arousals). La exposición prenatal

a la nicotina parece reducir la respuesta

ante la hipoxia por sobreestimulación de

receptores β2 nAChRs, favoreciendo de esta

manera la disminución del ritmo respira-

torio(86).

En los últimos años se describen nue-

vos genes asociados a la muerte súbita(87),

como son un defecto en el gen KChIP2 (lo-

cus 10q24)(88), que da lugar a una dismi-

nución de la actividad del canal de pota-

sio I (to) que conduce a la disminución del

gradiente transmural, lo que produce una

marcada susceptibilidad para las arritmias

(taquicardia ventricular), y 5 polimorfis-

mos del gen del canal del sodio (SCN5A,

locus 3p21)(89). Además, otros polimorfis-

mos genéticos asociados a la oxidación de

los ácidos grasos se han relacionado tam-

bién con el SMSL(90).

Otra asociación comunicada es un po-

limorfismo del gen IL-10 (interleucina an-

tiinflamatoria, locus 1q31-q32): el alelo IL-

10-592*A está presente en el 70% de los

casos estudiados por Summers et al(91), lo

que condicionaría una respuesta antiin-

flamatoria menor, hipoinmune, que ex-

plicaría la hipótesis tóxica o infecciosa del

SMSL.

Por último, hace unos meses se ha lo-

calizado e identificado la alteración gené-

tica del síndrome de muerte súbita con dis-

genesia testicular (SIDDT) en el locus

6q22.1-q22.31(92), que da lugar a un tras-

torno en la diferenciación sexual y en el

desarrollo del tronco cerebral, que conlle-

va muerte súbita precoz.

Todo ello converge en considerar al

SMSL como la expresión de diversos fac-

tores medioambientales sobre una base ge-

nética compleja, y que los factores de ries-

go independientes son la posición en la

cuna en prono, el tabaquismo materno du-

rante la gestación y una respuesta anormal

en arousals y en hiperventilación a la hi-

poxemia y a la hipercapnia. Expresión todo

ello de una disfunción del SNA, confir-

mado en los hallazgos anatomopatológi-




cos postmortem y en los estudios epide-

miológicos de los lactantes con SMSL, en

los estudios fisiológicos parentales, en lac-

tantes asintomáticos y en lactantes afec-

tos de ALTE(93). Por el contrario, no parece

existir asociación familiar entre SAOS y

SMSL, como ha comunicado Vennelle et

al(94), aunque sí se observan desaturacio-

nes durante el sueño en los padres de SMSL

que requieren posteriores estudios.

El manejo del SMSL por parte de los

profesionales incluye, como en cualquier

otro caso de muerte de un lactante, una

respuesta compasiva, empática, de apoyo

y no acusatoria. Al mismo tiempo, es esen-

cial descubrir la causa de la muerte, si es

posible. El personal que actúa en primer

lugar debe estar entrenado para reconocer

determinados elementos en la escena muy

importantes, como son la posición del lac-

tante, marcas o señales en el cuerpo, tem-

peratura corporal y rigor mortis, tipo de

cuna/cama, tipo y características de la ropa

de cama, temperatura de la habitación,

tipo de ventilación y de calor, así como las

reacciones físicas y emocionales de los pa-

dres, cuidadores, etc. Es necesario hacer

comprender a los padres que, en ausencia

de datos que hagan sospechar de maltra-

to, es preciso proseguir el estudio (ne-

cropsia) para avanzar en el diagnóstico y

confirmar o excluir el SMSL.

Por último, para indicar la monitori-

zación a los hermanos o familiares de un

caso de SMSL, no hay datos suficientes para

elaborar una rutina adecuada(95).

Sin embargo, ante apneas del prema-

turo persistentes, casos de ALTE idiopáti-

cos que hayan precisado reanimación y

hermanos de éxitus por SMSL, hay indi-

cación absoluta de realizar (antes del alta

hospitalaria, en los dos primeros) un es-

tudio polisomnográfico, que incluya los

siguientes registros(96): EEG (C4-A1; C3-A2;

O2-A1; O1-A2), termistancia oral-nasal,

EMG (mentón), actividad, EOG (electro-

óculogramas derecho e izquierdo), PETCO2

(presión parcial de anhídrido carbónico es-

piratoria final) incluyendo capnograma,

movimientos torácicos y abdominales por

pletismografía de inductacia, saturación

trascutánea de oxígeno, onda de pulso, fre-

cuencia cardíaca y ECG.

Si del resultado del estudio polisom-

nográfico se deriva indicación de monito-

rización domiciliaria para detectar apneas

del sueño, el monitor debe ser un equipo

multicanal con memoria de registro y alar-

mas en audio que incluya, como mínimo,

flujo nasal, PETCO2, FC y FR, además del

conocimiento estructurado y supervisado

por parte de los padres / cuidadores de las

maniobras básicas de reanimación cardio-

pulmonar.

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Hipertensión pulmonar

J. Sirvent Gómez

Unidad de Neumología y Alergia Pediátricas. Hospital Materno-Infantil.Complexo Universitario Hospitalario “Juan Canalejo”. A coruña

RESUMEN La hipertensión arterial pulmonar es una rara y grave “situación”, que bien

idiopática o relacionada con otras enfermedades, como defectos cardíacos con-

génitos, neumopatías, enfermedades del colágeno, etc., tiene un mal pronós-

tico, si no es diagnosticada y tratada precozmente. Es desesperante que ya en

el siglo XXI persistan entidades como ésta, cuya etiopatogenia permanece aun

sin aclarar del todo. Pero recientes avances producidos, tanto en el conoci-

miento de su biopatología, diagnóstico y, sobre todo, tratamiento han mejo-

rado el pronóstico de los pacientes, que se refleja en una mejoría de la calidad

de vida, una mayor tolerancia al ejercicio y una mejora de los parámetros

hemodinámicos. Siguen abiertas líneas de investigación (por ejemplo, la ge-

nética) sobre el conocimiento íntimo del proceso, y sobre nuevos tratamientos.

Ello nos hace albergar una esperanza: que no esté lejana la solución definiti-

va de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Este capítulo preten-

de ser una revisión actualizada de la situación en la que se encuentra el tema,

con énfasis en las opciones terapéuticas disponibles.


INTRODUCCIÓN

La hipertensión arterial pulmonar (HAP)

es una enfermedad grave y progresiva, bien

idiopática (antigua hipertensión arterial

pulmonar primaria) bien relacionada con

otras muchas enfermedades. Aunque poco

frecuente en la infancia, presenta peor pro-

nóstico que en los adultos(1), si no es iden-

tificada y tratada precozmente. Por fortu-

na, recientemente se han producido signi-

ficativos progresos, tanto en el diagnósti-

co (los avances tecnológicos permiten una

valoración más temprana y precisa de la

gravedad del proceso), como en el trata-

miento. Ello da lugar a una mejor calidad

de vida, capacidad de ejercicio y supervi-

vencia de los niños afectos de HAP(2).

DEFINICIÓN

La HAP se define como aquella situa-

ción caracterizada por el aumento progre-

sivo de la presión arterial pulmonar y de la

resistencia vascular pulmonar, que da lugar

a insuficiencia ventricular derecha y muer-

te prematura. Se considera que existe HAP

si la presión media pulmonar arterial es ≥25 mmHg en reposo o ≥ 30 mmHg duran-

te el ejercicio, medida por cateterización

cardíaca(3). La inclusión de las anormali-

dades hemodinámicas ante el ejercicio es

importante, ya que los niños tienen una

mayor reactividad del lecho vascular pul-

monar al ejercicio o la hipoventilación.

No es infrecuente la historia de niños con

síncopes repetidos por el ejercicio o du-

rante el sueño, que tienen una presión ar-

terial media pulmonar sólo de 25 mmHg,

pero que aumenta considerablemente con

el ejercicio o las desaturaciones de oxí-

geno durante el sueño. Esta definición es

la misma para los adultos que para los ni-

ños, habiendo sido adaptada por algunos

autores de aquéllos para lactantes y ni-

ños(4).

CLASIFICACIÓN

La HAP se ha clasificado en dos cate-

gorías:

• Hipertensión arterial pulmonar idio-

pática, cuando no se puede determinar

la causa del aumento de la presión ar-

terial pulmonar, a pesar de minuciosos

exámenes médicos.

• Hipertensión arterial pulmonar secun-

daria, cuando se identifica una enfer-

medad coexistente o un desencade-

nante que pueda explicar el aumento

de la presión arterial pulmonar.

En 1998, la reunión de expertos que

tuvo lugar en Evian (Francia), propuso un

nuevo esquema de clasificación diagnósti-

ca(5), en la que se agrupan las diferentes cau-

sas de enfermedad vascular pulmonar por

sus rasgos clínicos comunes. Esta clasifica-

ción recoge los recientes avances en los co-

nocimientos fisiopatológicos que condu-

cen a la HAP, y reconoce la similitud entre

la hipertensión arterial pulmonar idiopá-

tica y la hipertensión arterial pulmonar de

ciertas otras causas. Posteriormente, en el

III Simposio Mundial de Hipertensión pul-

monar arterial (Venecia, Italia, 2003), se de-

cidió mantener la arquitectura y filosofía

J. Sirvent Gómez194


de la clasificación de Evian, pero con al-

gunas modificaciones (Tabla 1)(6): princi-

palmente, el cambio del término “hiper-

tensión arterial pulmonar primaria” por el

de “hipertensión arterial pulmonar idio-

pática”, reflejando el hecho de que éste

es un diagnóstico de exclusión, con causas

exactas aún no conocidas; reclasificar la en-

fermedad venooclusiva pulmonar y la he-

mangiomatosis capilar pulmonar; actua-

lizar los factores de riesgo y condiciones

asociadas a la HAP; y proponer algunas re-

comendaciones para mejorar la clasifica-

ción de las derivaciones sistémico-pulmo-

nares congénitas, que fueron agrupadas se-

gún el tipo, el tamaño, las malformaciones

extracardíacas asociadas y la presencia o no

de intervenciones correctoras.

EPIDEMIOLOGÍA

La frecuencia real de la HAP, tanto en

niños, como en adultos, no se conoce. La

incidencia de la HAP idiopática se estima

en 1-2 nuevos casos por millón de habi-

tantes y año(7). Si bien la enfermedad es

rara, cada vez son más frecuentes las co-

municaciones de casos confirmados, en

niños y adultos, de HAP anteriormente no

reconocidos. En ocasiones, en niños falle-

cidos presumiblemente con el diagnósti-

co de síndrome de muerte súbita, el exa-

men postmorten demuestra que tenían HAP

idiopática. La incidencia por sexos es algo

mayor en el femenino, con una relación

de aproximadamente 1,7:1(3), sin diferen-

cias significativas entre adultos o niños, ni

si éstos son pequeños o mayores(2).

ANATOMÍA PATOLÓGICA Y

BIOPATOLOGÍA

Aunque la patogenia de la HAP es des-

conocida, sus alteraciones anatopatológi-

cas están bien definidas(8). Tanto en la HAP

idiopática como en la HAP asociada a di-

versos trastornos, se produce una serie de

alteraciones anatomopatológicas obs-

tructivas virtualmente idénticas en la vas-

culatura pulmonar. Se han distinguido tres

cuadros histológicos: a) la arteriopatía pul-

monar; b) la venopatía oclusiva pulmo-

nar; y c) la microvasculopatía pulmonar.

La arteriopatía pulmonar se caracteriza por

la hipertrofia de la capa media, el engro-

samiento de la íntima y las lesiones com-

plejas, como las plexiformes, las lesiones

en colador y la arteritis con infiltración

por células inflamatorias. En los niños,

cuanto menores, más predomina la hi-

pertrofia de la media, y con el aumento

de la edad, aparecen la fibrosis de la ínti-

ma y las lesiones plexiformes. Ello podría

indicar que la primera lesión precede a las

otras en el desarrollo de los cambios en la

vasculatura pulmonar(2). La venopatía

oclusiva pulmonar representa una pro-

porción pequeña de los casos de HAP, ca-

racterizada por una oclusión intensa y di-

fusa de las vénulas y venas pulmonares,

debida a la proliferación de su íntima.

Aunque rara, es muy importante diferen-

ciar la venopatía oclusiva de los otros cua-

dros, pues el tratamiento de estos casos

con vasodilatadores intravenosos, como

la prostaciclina puede ser fatal para el pa-

ciente. La microvasculopatía pulmonar es

un trastorno infrecuente caracterizado por

Hipertensión pulmonar 195


una proliferación capilar localizada en el

pulmón.

En 1977, Wagenwoort y Wagenwoort

lanzaban la hipótesis de que “la hiper-

tensión arterial pulmonar idiopática es

una enfermedad de individuos con va-

sos pulmonares hieperreactivos, en los que

diferentes estímulos provocan vasocons-

tricción, con el desarrollo consecuente de

las características lesiones vasculares”(9).


(Continuación) TABLA 1. Clasificaciónclínica de la hipertensión pulmonar(Venecia 2003)(6).

3.3. Alteraciones respiratorias delsueño

3.4. Alteraciones alveolares conhipoventilación

3.5. Exposición crónica a altitudelevada

3.6. Alteraciones del desarrollopulmonar

4. Hipertensión pulmonar debida aenfermedad crónica trombótica y/oembólica

4.1. Obstrucción tromboembólica delas arterias pulmonares principales

4.2. Obstrucción tromboembólica delas arterias pulmonares distales

4.3. Embolismo pulmonar notrombótico (tumores, parásitos,material extraño)

5. Miscelánea Sarcoidosis, Histiocitosis X,Linfangiomatosis, compresión de losvasos pulmonares (mediastinitisfibrosante aguda)

TABLA 1. Clasificación clínica de lahipertensión pulmonar (Venecia 2003)(6).

1. Hipertensión pulmonar arterial1.1. Idiopática 1.2. Familiar1.3. Asociada con:

1.3.1. Enfermedad vascular del colágeno

1.3.2. Derivaciones sistémico –pulmonares congénitas

1.3.3. Hipertensión portal1.3.4. Infección VIH1.3.5. Fármacos y toxinas1.3.6. Otros (alteraciones tiroideas,

glucogenosis, enfermedadde Gaucher, telangectasiahemorrágica hereditaria,hemoglobinopatías,trastornosmieloproliferativos,esplenectomía)

1.4. Asociada con compromiso venosoo capilar1.4.1. Enfermedad venooclusiva

pulmonar 1.4.2. Hemangiomatosis capilar

pulmonar1.5. Hipertensión pulmonar

persistente del recién nacido

2. Hipertensión pulmonar concardiopatía izquierda

2.1. Cardiopatía auricular o ventricularizquierda

2.2. Cardiopatía valvular izquierda

3. Hipertensión pulmonar asociada conenfermedad pulmonar y/o hipoxemia

3.1. Enfermedad pulmonar obstructivacrónica

3.2. Enfermedad pulmonar intersticial... / ...


Los niños más pequeños parecen tener un

lecho vascular pulmonar más reactivo,

tanto a la vasodilatación, como a la vaso-

constricción. Así, crisis agudas más graves

de HAP suceden más a menudo en los me-

nores que en los niños mayores o adultos.

No es extraño, que basándose en estas ob-

servaciones, hasta principios de los 90, el

mecanismo propuesto para explicar la

HAP idiopática fuera la vasoconstricción

pulmonar. Más recientemente se han des-

crito diversas alteraciones celulares, es-

tructurales y funcionales, que pueden de-

sempeñar un papel importante en el de-

sarrollo y progresión de la enfermedad(10).

Entre estas alteraciones se encuentran la

disfunción endotelial, caracterizada por

el desequilibrio entre la síntesis de sus-

tancias vasodilatadoras (prostaciclina y

óxido nítrico) y vasoconstrictoras (trom-

boxano A2 y endotelina 1)(11), defectos en

los canales del potasio de las células del

músculo liso de las arterias pulmonares y

un aumento de la síntesis de mediadores

inflamatorios(10). Estas alteraciones elevan

el tono vascular y estimulan el remodela-

do obstructivo de los vasos. El proceso de

remodelado vascular pulmonar afecta a

todas las capas del vaso y se caracteriza

por las alteraciones proliferativas y obs-

tructivas histológicas antes mencionadas,

que implican a diferentes tipos celulares,

como el endotelio, el músculo liso y los

fibroblastos(8). A pesar los descubrimien-

tos de estos mecanismos, siguen sin es-

clarecerse las interacciones precisas que

hay entre ellos mismos y, si son causa o

una consecuencia del proceso de la en-

fermedad.

GENÉTICA

La identificación de varias mutaciones

en el receptor de la proteína morfogenéti-

ca ósea 2 (BMPR2) en un elevado número

de casos (60%) de la HAP familiar(12) y tam-

bién, aunque en menor proporción (25%),

en los casos esporádicos de HAP(13), ha

constituido un importante avance en esta

línea de investigación. Sin embargo, la ele-

vada frecuencia de los casos esporádicos

de HAP y la reducida penetración del gen

BMPR2 (sólo manifiestan la enfermedad

el 20% de los portadores de las mutacio-

nes de este gen, y a veces no antes de los

30-40 años de edad), sugieren que son ne-

cesarios factores adicionales para el desa-

rrollo de esta enfermedad. La evaluación

genética de los pacientes con HAP hoy día

es sólo una herramienta de investigación

al alcance de muy pocos(14).

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Los síntomas de la HAP son inespecí-

ficos y variables. Los niños presentan sig-

nos de bajo gasto cardíaco, como anore-

xia, fallo de crecimiento, cansancio, su-

doración, taquipnea, taquicardia e irrita-

bilidad. En los lactantes, el llanto o gri-

tos son probablemente el reflejo del dolor

torácico. La cianosis con el ejercicio se debe

al cortocircuito derecha izquierda a través

de un foramen oval patente. Los niños sin

un adecuado cortocircuito a través del fo-

ramen oval pueden presentar síncopes por

la imposibilidad de aumentar su gasto car-

díaco con el ejercicio. Al crecer los niños



tienen los mismos síntomas que los adul-

tos. Los síntomas más comunes son la dis-

nea con el ejercicio, ocasionada por la al-

teración en el aporte de oxígeno, y oca-

sionalmente el dolor torácico, debido a la

isquemia del ventrículo derecho. Los sín-

copes indican una mayor restricción del

gasto cardíaco que conduce a una dismi-

nución del flujo sanguíneo cerebral. El fa-

llo cardíaco derecho es poco frecuente en-

tre los menores de 10 años. Los edemas pe-

riféricos son reflejo del fallo ventricular de-

recho asociado a una enfermedad vascu-

lar pulmonar avanzada. El intervalo entre

el inicio de los síntomas y el diagnóstico

suele ser más corto en los niños que en los

adultos, especialmente si aquellos presen-

tan síncopes con el ejercicio. Además, los

niños pueden presentar convulsiones hi-

poxémicas consecuencia de los síncopes o

de una exagerada vasoconstricción pul-

monar debida a las desaturaciones de oxi-

geno durante el sueño (sobre todo en las

primeras horas de la mañana)(2,15).

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA

El abordaje diagnóstico ha sido defini-

do con mayor claridad según la nueva cla-

sificación clínica y el consenso alcanza-

do respecto a los algoritmos de los proce-

dimientos diagnósticos que excluyan las

diferentes causas y garanticen un diag-

nóstico preciso de la HAP(16).

En la historia clínica de un niño con

sospecha de HAP es obligado recoger los

datos de su historia perinatal (hipoxia, as-

piración meconial, etc.), descartar una his-

toria de enfermedad pulmonar crónica (p.

ej., displasia broncopulmonar o fibrosis

quística), e investigar la presencia de sín-

copes o convulsiones sin causa. Deben in-

vestigarse los antecedentes familiares so-

bre hemoptisis, disnea de esfuerzo o dolor

torácico que pudieran revelar que otros

miembros de la familia también padecie-

ran HAP.

La evaluación de la sintomatología de

los pacientes según la clasificación funcio-

nal de la New York Heart Association

(NYHA) modificada por la OMS(17) (Tabla 2)

es muy útil en el proceso de determinar la

gravedad del proceso.

La exploración física debe ser especial-

mente cuidadosa en el examen cardioló-

gico y otros signos de congestión sistémi-

ca venosa relacionados con el fallo ven-

tricular derecho. En la auscultación cardí-

aca se puede apreciar un refuerzo del se-

gundo ruido, un soplo de insuficiencia pul-

monar o un soplo pansistólico de regurgi-

tación tricuspídea. La ingurgitación venosa

yugular es rara en los niños. La hepato-

megalia es un buen indicador del grado

del fallo cardíaco derecho. La ascitis y los

edemas periféricos pueden observarse en

los casos más graves. Las acropaquias y la

cianosis aparecen en casos con enferme-

dad pulmonar de base o en el síndrome de

Eisenmenger. Otros hallazgos pueden de-

berse a una causa sistémica de la HAP,

como por ejemplo, un rash característico

de lupus eritematoso.

Las pruebas complementarias a reali-

zar en la aproximación diagnóstica de la

HAP son muchas (en la figura 1 se recoge

el algoritmo de la aplicación de las mis-



mas(18)): radiografía de tórax, electrocar-

diograma (ECG), ecocardiografía Doppler

transtorácica, pruebas de función pulmo-

nar, gasometría arterial, estudio de la pa-

tología respiratoria del sueño, gammagra-

fía pulmonar de ventilación y perfusión,

tomografía computarizada (TC) pulmonar

de alta resolución, TC helicoidal poten-

ciada con contraste de pulmón y reso-

nancia magnética nuclear, angiografía,

pruebas sanguíneas e inmunológicas, test

del sudor, etc., y evaluación de la capaci-

dad de esfuerzo y cateterismo cardíaco de-

recho con valoración de la capacidad va-

sodilatadora.

La radiografía de tórax puede ser nor-

mal o mostrar una cardiomegalia más o

menos considerable. Otros signos radio-

lógicos son el aumento del tronco de la ar-

teria pulmonar y la disminución de la vas-

culatura pulmonar periférica. En caso de

enfermedad parenquimatosa pulmonar

como causa de HAP (por ejemplo, fibrosis

quística) los signos radiológicos serán los

propios de cada enfermedad.

En el ECG aparecen signos de la hi-

pertrofia ventricular y auricular derechas

y la desviación del eje a la derecha.

La ecocardiografía Doppler transtorá-

cica, generalmente, puede descartar la car-

diopatía congénita como causa de HAP.

Pero, además, puede demostrar la exis-

tencia de: 1. la sobrecarga del ventrículo

derecho por su hipertrofia y/o dilatación,

el aplanamiento y movimiento paradóji-

co del tabique interventricular, la insufi-

ciencia tricuspídea y la dilatación de la ar-

teria pulmonar; 2. la HAP, estimando la

presión sistólica pulmonar a través de la

velocidad del chorro de la insuficiencia tri-

cuspídea y la presión final de la diástole

en la arteria pulmonar por la velocidad del

chorro de la insuficiencia pulmonar; 3.

otros fenómenos subyacentes, como coá-

gulos, cortocircuitos, enfermedad ventri-

cular izquierda, etc.


TABLA 2. Clasificación funcional de la hipertensión pulmonar.

Clase ISin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no causa disnea ocansancio, dolor torácico o síncope

Clase IILigera limitación de la actividad física. Cómodos en reposo. La actividad físicaordinaria causa disnea o cansancio, dolor torácico o casi síncope

Clase IIILimitación marcada de la actividad física. Cómodos en reposo. Una actividad físicainferior a la normal ocasiona disnea o cansancio, dolor torácico o casi síncope

Clase IV Incapaces de realizar cualquier actividad física sin presentar síntomas. Manifiestansignos de fallo cardíaco derecho. Pueden tener disnea o cansancio incluso en reposo.Cualquier actividad física aumenta su malestar


En las pruebas de función pulmonar,

la espirometría y los volúmenes pulmo-

nares son normales. Si hubiera un claro

patrón obstructivo debería descartarse

una enfermedad parenquimatosa pul-

monar. La difusión de monóxido de car-

bono está disminuida debida a la reduc-

ción del volumen sanguíneo capilar pul-

monar. La prueba de caminar 6 minutos,

en la que se valora la distancia recorri-

da y la saturación de oxigeno, permite

comprobar desaturaciones con un es-

fuerzo no muy intenso y es muy útil en

el seguimiento de los pacientes en su res-

puesta al tratamiento. Los resultados de

esta prueba se correlacionan con la he-

modinámica pulmonar y la superviven-

cia a largo plazo(19).

La gasometría arterial en la mayoría de

los casos muestra una hipoxemia con hi-

pocapnia, consecuencia del desequilibrio

perfusión-ventilación.


Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar(18).

EcocardiografíaElectrocardiograma

Hipertensiónarterial

pulmonar secundaria

Autoinmunidad

Anticuerpos VIH

Función hepática

Cateterismo cardíaco

Radiografía de tóraxPruebas de funciónPulmonar. Estudio

del sueño

Hipertensión arterialpulmonar idiopática

Cardiopatía

Enfermedadesdel colágeno

Neumopatia SAOS

Cardiopatía

Infección por VIH

Hipertensión portal

Cardiopatía


La polisomnografía sirve para descar-

tar un síndrome de apnea obstructiva del

sueño que, en ocasiones, puede tener una

presentación tan dramática que simule una

HAP.

La gammagrafía pulmonar de ventila-

ción es normal. En cambio, en la de per-

fusión se observan defectos parcheados,

debidos a la oclusión vascular en las for-

mas de HAP venooclusiva y por trombos.

Los cortes de alta resolución de la TC

pulmonar ayudan a descartar enfermedad

pulmonar parenquimatosa subyacente, y

mediante la TC helicoidal y/o la resonan-

cia magnética nuclear se observa la mor-

fología de los grandes vasos y cavidades

cardíacas y si presentan coágulos intra-

vasculares.

La angiografía pulmonar es útil si la

gammagrafía de perfusión no es conclu-

yente y es de obligada realización, aunque

no exenta de riesgos, si existe la sospecha

de enfermedad tromboembólica de los

grandes vasos.

Son muy amplias las determinaciones

analíticas a efectuar: deberán descartarse los

síndromes de hipercoagulabilidad (antíge-

no de von Willebrand, antitrombina III,

proteína C, proteína S, etc.), e incluirse prue-

bas de función hepática, serologías de en-

fermedades infecciosas (VIH), test del clo-

ro en sudor y pruebas inmunológicas (ANA,

etc.), para descartar las enfermedades del

colágeno.

El cateterismo cardíaco derecho, es la

prueba gold standard para el diagnóstico

definitivo de la enfermedad, determinar

su gravedad, establecer el pronóstico y se-

leccionar el tratamiento más adecuado. Es

preceptiva la medición de las presiones en

la aurícula y ventrículo derechos, en la ar-

teria pulmonar y gasto cardíaco, la exclu-

sión de cortocircuitos, y la valoración de

la respuesta vasodilatadora.

En la realización de la prueba vasodi-

latadora se usan, fundamentalmente, dos

fármacos, el NO inhalado y la prostaci-

clina intravenosa, que tienen la ventaja de

su corta duración de acción, de forma que

sus efectos revierten rápidamente si se de-

teriora el paciente. Se considera que la

prueba vasodilatadora es positiva al con-

seguir un descenso ≥ 20% de la presión me-

dia de la arteria pulmonar. En Venecia (año

2003) se propuso una nueva definición de

la vasorreactividad aguda evaluada me-

diante la administración de NO: disminu-

ción de la presión pulmonar media de al

menos 10 mm Hg hasta alcanzar un valor

absoluto inferior a 40 mm Hg, y además

sin cambios o aumento del gasto cardía-

co(16). Los pacientes respondedores son una

minoría, pero son más frecuentes entre los

niños que entre los adultos4.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la HAP depende de

la causa que la origina, si ésta se identifi-

ca y si se puede actuar sobre ella. Si es así,

los esfuerzos terapéuticos irán encamina-

dos a tratar la enfermedad de base, por

ejemplo, la corrección precoz de las car-

diopatías con hiperaflujo previene el de-

sarrollo de la enfermedad vascular irre-

versible. Sin embargo, en un diagnóstico

tardío, o cuando la causa etiológica no tie-



ne un tratamiento específico, o en los ca-

sos de HAP idiopática, requieren estable-

cer un tratamiento de la misma HAP.

Medidas generales de soporte

Los pacientes con hipoxia (PaO2 < 60

mm Hg) en reposo, nocturna o con el es-

fuerzo deben recibir oxigenoterapia su-

plementaria, pues mejora la vasoconstric-

ción pulmonar hipóxica y reduce la post-

carga del ventrículo derecho.

Los diuréticos pueden ayudar a redu-

cir la sobrecarga de volumen (hepatome-

galia, edemas periféricos) en los pacientes

con fallo cardíaco derecho. Debe vigilarse

su uso excesivo que disminuye el gasto car-

díaco y compromete la eficacia de los va-

sodilatadores.

La digoxina se usa en casos de fallo car-

díaco derecho, sin embargo su beneficio a

largo plazo sigue discutiéndose. Un estu-

dio con un pequeño número de pacientes

con HAP idiopática, demuestra que a cor-

to plazo mejoraba el gasto cardíaco(20), y

su uso concomitante con bloqueantes de

los canales del calcio parece contrarrestar

el efecto inotrópico de estos(21).

Anticoagulación

Los pacientes con HAP tienen un ries-

go aumentado de trombosis y tromboem-

bolismo debido al lento flujo pulmonar,

la dilatación de las cavidades cardíacas, la

estasis venosa y la vida sedentaria.

La anticoagulación crónica incremen-

ta las tasas de supervivencia de los pa-

cientes adultos con HAP idiopática, espe-

cialmente en los no “respondedores” a los

vasodilatadores pulmonares(22); sin em-

bargo, y aunque usada, no se ha demos-

trado su eficacia en los niños(4).

Se recomienda la anticoagulación oral

con warfarina, con el objetivo de conseguir

un cociente normalizado internacional

(IRN) de 1,5-2. La aspirina y dipiridamol

no parecen ser útiles en prevenir la trom-

bosis in situ que puede ocurrir. La hepari-

na intravenosa o la heparina de bajo peso

molecular de administración subcutánea

podrían ser una alternativa a la warfari-

na, pero sus efectos secundarios (osteope-

nia y trombocitopenia) son de preocupar.

Bloqueadores de los canales del calcio

Los bloqueadores orales de los canales

del calcio son un grupo heterogéneo de

fármacos que inhiben el paso de calcio a

través de sus canales en las células del mús-

culo liso vascular. Su utilidad en pacientes

con HAP está basada en la capacidad de

producir vasodilatación pulmonar. Pero

sólo se usarán en aquellos pacientes que

se demuestre una respuesta vasodilatado-

ra aguda positiva en el cateterismo cardí-

aco. Incluso, no todos los “respondedores”

agudos tienen una respuesta sostenida a

largo plazo(4). Serán necesarias revaluacio-

nes periódicas, incluyendo la prueba va-

sodilatadora, para que la terapia con blo-

queadores orales de los canales del calcio

sigua siendo adecuada(2). Menos de un 20%

de los pacientes adultos y hasta un 40% de

los niños con HAP idiopática responden

al uso de bloqueadores orales de los cana-

les del calcio.

El más usado es el nifedipino, a dosis

elevadas de 120-240 mg/día. Son alterna-

tivas el diltiacem (120-720 mg/día) y el am-



lodipino (5-10 mg/día) que parece tener

propiedades vasodilatadoras más selecti-

vas. La dosis optima (tanto en niños como

en adultos) de todos ellos es incierta.

La aparición de efectos secundarios

(hipoxemia por aumento del desequili-

brio ventilación-perfusión, hipotensión

sistémica, arritmias, fallo cardíaco dere-

cho y muerte) obligan a monitorizar es-

trechamente a los pacientes sometidos a

esta terapia y contraindica totalmente su

uso en los que no son “respondedores”

agudos. Otros efectos secundarios menos

graves, pero mal tolerados, y que pueden

ocasionar la retirada de estos fármacos

son náuseas, vómitos, mareos y cefaleas

intensas(21).

Prostaglandinas

El epoprostenol o prostaciclina es un

vasodilatador natural producido por las cé-

lulas endoteliales. Además, tiene efecto an-

tiagregante plaquetario e inhibidor de los

fenómenos que provocan el remodelado

vascular. Ha demostrado su eficacia en el

tratamiento de los pacientes con HAP idio-

pática no “respondedores” agudos, y tam-

bién en la HAP asociada a cardiopatías, en-

fermedades del colágeno, infección VIH o

hipertensión portal, por lo que se ha con-

vertido en la droga de primera elección en

los pacientes en clase funcional III-IV de

la NYHA(23).

Debe ser administrado en infusión in-

travenosa continua, debido a su corta vida

media (1-2 minutos) y a que es inactivado

por el pH bajo del estómago. Requiere, por

lo tanto, un sistema de bomba de perfu-

sión continua conectada a un catéter ve-

noso central permanente. Los mayores

efectos secundarios se derivan de este

modo de administración: riesgos de in-

fección, trombosis o malfuncionamiento

de la bomba. La interrupción brusca de

la perfusión puede ocasionar una crisis hi-

pertensiva pulmonar, incluso mortal. Otros

posibles efectos secundarios son: vómitos,

hipotensión sistémica, mareos, síncopes,

enrojecimiento cutáneo, cefaleas, dolor ab-

dominal, diarreas y dolor mandibular.

El tratamiento con epoprostenol está

contraindicado en la enfermedad venoo-

clusiva pulmonar al aumentar el flujo san-

guíneo anterógrado(24).

La dosis inicial es de 2 ng/kg/min que se

va incrementando hasta conseguir la dosis

terapéutica eficaz. Ésta suele oscilar entre 20

y 40 ng/kg/min, aunque en los niños, par-

ticularmente los más pequeños, puede estar

más cercana a los 50-80 ng/kg/min. Existe

una gran variabilidad en la dosis óptima,

además de un fenómeno de tolerancia pro-

gresiva que puede requerir ir aumentando

las dosis a lo largo del primer año de trata-

miento.

Otro problema de la terapia con pros-

taciclina es su elevado coste (entre 60.000

y 80.000 € por paciente y año). Por todos

estos motivos se han investigado otras dro-

gas, análogos de la prostaciclina, con vías

de administración oral, inhalada o subcu-

tánea. Ninguna, sin embargo, tiene pro-

bada una eficacia superior al epoprostenol

intravenoso(24).

Análogos de la prostaciclina

Iloprost es un análogo de la prostaci-

clina con efectos similares a la misma,



pero con una vida media algo más larga

(20-30 minutos), lo que permite su ad-

ministración por vía inhalada, aunque en

un número de 6-9 veces al día. Recien-

tes estudios demuestra sus beneficios a

corto y largo plazo (más de un año de ad-

ministración)(25,26) y su eficacia similar al

NO inhalado(27).

Treprostinil o uniprost es otro análogo

de la prostaciclina, con una vida media de

3 horas cuando es administrado subcutá-

neamente con una pequeña bomba. Su

principal inconveniente es el frecuente de-

sarrollo de dolor intenso en el lugar de ad-

ministración. En un ensayo clínico doble

ciego aleatorizado y comparado con pla-

cebo, los pacientes, incluyendo a niños,

mejoraban en la tolerancia al ejercicio y la

hemodinámica(28).

Beraprost sódico es otro análogo de la

prostaciclina activo oralmente, aunque con

una potencia aproximada del 50% de

ésta(29). Su uso, en ensayos autorizados en

Japón(30) y Europa(31) en los que había in-

cluidos niños mayores de 8 años, de-

muestra una mejoría de la tolerancia al

ejercicio y de los índices de supervivencia

de los pacientes. Sus efectos secundarios,

principalmente náuseas, cefaleas y vérti-

go, limitan el aumento de dosis(29).

Antagonistas de los receptores de la

endotelina

La endotelina 1 es uno de los más po-

tentes vasoconstrictores identificados has-

ta la fecha. Los niveles séricos de endote-

lina 1 están aumentados en los pacientes

con HAP idiopática y correlacionados in-

versamente a su pronóstico(32).

Bosentán es un antagonista dual de los

receptores (existen, al menos, dos subti-

pos de receptores, los ETA y los ETB) de la

endotelina. Administrado oralmente, a do-

sis de 62,5 mg dos veces al día el primer

mes y después, 125 mg dos veces al día, ha

demostrado su eficacia en el tratamiento

de pacientes pediátricos con HAP idiopá-

tica o asociada con defectos cardíacos con

clase funcional II y III(33). Puede producir

hepatopatía (elevación de transaminasas),

por lo que es necesario monitorizar la fun-

ción hepática antes y durante el trata-

miento, y está desaconsejado su uso si exis-

te enfermedad hepática coexistente con la

HAP. También está contraindicado duran-

te el embarazo, por ser potencialmente te-

ratógeno. Otros efectos secundarios son:

cefalea, nasofaringitis, enrojecimiento, ede-

mas de extremidades inferiores, hipoten-

sión, palpitaciones, dispepsia, cansancio

y prurito(32).

El sitaxsentán es un antagonista selec-

tivo del receptor ETA de la endotelina, que

al igual que el bosentán también ha de-

mostrado efectos beneficiosos en el trata-

miento de pacientes con HAP(34).

Oxido nítrico y otras terapias

El óxido nítrico (NO) es un potente y

selectivo vasodilatador pulmonar admi-

nistrado por vía inhalatoria. El NO tam-

bién tiene efectos antiproliferativos en el

músculo liso e inhibe la adhesión plaque-

taria(35).

Está demostrada la seguridad y eficacia

del NO inhalado en el tratamiento de la

HAP persistente del recién nacido(36). Tam-

bién ha sido útil en el tratamiento de las



exacerbaciones de la HAP idiopática, la

HAP inmediata que sigue a la cirugía car-

díaca, y otras formas de HAP. Aunque es

amplia la experiencia en el uso de NO in-

halado en situaciones a corto plazo, no está

claro su papel de forma sostenida(35).

La fosfodiesterasa tipo 5 actúa sobre el

monofosfato de guanosina cíclico (GMPc),

nucleótido que favorece las acciones vas-

culares del NO. Así pues, los inhibidores

de la fosfodiesterasa, como el sildenifilo,

pueden favorecer la acción de otras sus-

tancias vasoactivas, como el NO y jugar

un papel en el tratamiento de los pacien-

tes con HAP(35).

Tratamientos quirúrgicos

En los pacientes con HAP grave pue-

den plantearse dos procedimientos qui-

rúrgicos: la septostomía auricular y el tras-

plante pulmonar o cardiopulmonar.

Basada en observaciones experimen-

tales y clínicas (los pacientes con HAP y

persistencia del foramen oval tienen una

mayor supervivencia), la septostomía au-

ricular con balón o cuchilla es un proce-

dimiento que persigue la creación de un

cortocircuito derecha-izquierda de mane-

ra controlada, con la consecuente descar-

ga del corazón derecho. Aunque lógica-

mente disminuye la saturación de la he-

moglobina, aumenta el gasto cardíaco y,

por lo tanto, el aporte de oxígeno al te-

rritorio sistémico.

Sólo estaría indicada en pacientes muy

graves (clase funcional III y IV) que pre-

senten sincopes repetidos y/o fallo car-

díaco derecho a pesar de un tratamiento

médico máximo, incluyendo las prosta-

ciclinas, como una medida puente palia-

tiva al trasplante pulmonar o cardiopul-

monar(37).

El trasplante cardiopulmonar o pul-

monar (único o bilateral) era la última po-

sibilidad de tratamiento para los pacien-

tes con HAP antes de la llegada de los avan-

ces producidos en el tratamiento médi-

co. Y sigue siéndolo para aquellos pacien-

tes muy graves, y que no responden satis-

factoriamente a un tratamiento médico

adecuado(37).

En un principio, los diferentes grupos

creían que el trasplante cardiopulmonar

era el único posible, debido a la afecta-

ción del corazón derecho que presentan

estos pacientes. Posteriormente, se han

realizado con éxito, tanto trasplantes uni

como bipulmonares, con la reparación

de defectos cardíacos si era necesario

como, por ejemplo, en el síndrome de Ei-

senmerger, pues el descenso inmediato

de la presión en la arteria pulmonar y de

la resistencia vascular pulmonar com-

porta una mejora de la función ventri-

cular derecha.

La supervivencia a los 3 y 5 años tras

el trasplante es cercana al 55 y 45%, res-

pectivamente(38), resultados algo inferiores

a los del tratamiento médico en los pa-

cientes que responden a él.

Los pacientes en clase funcional III y

IV y que tienen parámetros hemodinámi-

cos que predicen una supervivencia corta,

deben evaluarse para trasplante, indepen-

dientemente de que se inicie tratamiento

médico. Estos parámetros hemodinámicos

son: un índice cardíaco < 2 L/min/m2, una

presión en aurícula derecha > 15-20 mm Hg



y una presión media en arteria pulmonar

> 55 mm Hg. La estrategia que se sigue para

incluir a los pacientes en lista de espera de

trasplante pulmonar es(39):

1. Todos los pacientes en clase funcional

IV se incluyen en lista al mismo tiem-

po que se inicia tratamiento con pros-

taciclina. Si mejoraran hasta una clase

funcional II se retiran de la lista.

2. Los pacientes en clase funcional III tam-

bién inician tratamiento con prostaci-

clina. Si no muestran ninguna o muy

pobre respuesta al tratamiento son lis-

tados.

3. Los pacientes en clase funcional II sólo

se incluyen en lista de trasplante si em-

peoran a una clase funcional más avan-

zada o empeoran en sus datos hemo-

dinámicos.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Hoy, la investigación de la biopatolo-

gía de la HAP está centrada en definir la

importancia de los diferentes procesos

moleculares y celulares, algunos ya apun-

tados, y las interacciones existentes entre

los mismos. Además, será importante eva-

luar mejor la expresión de las mutaciones

del gen BMPR2, lo que puede abrir incluso

la posibilidad de una terapia génica.

Se investiga sobre el papel que desem-

peñan los marcadores biológicos, como el

péptido natriurético B y otros, para esta-

blecer el pronóstico y evaluación de los

tratamientos.

Muy probablemente en el futuro una

combinación de diferentes medicamentos

disponibles, preferentemente administra-

dos por vía oral, sea la base del tratamiento

de la HAP, con el fin de conseguir la suma

de sus efectos favorables. Y se investiga so-

bre la acción de nuevos tratamientos como

las estatinas(40).

PRONÓSTICO Y CONCLUSIONES

La supervivencia de los pacientes pe-

diátricos con HAP depende de diversos fac-

tores: a. Si la HAP tiene una causa etioló-

gica conocida con un tratamiento especí-

fico o no; y b. Si se trata de una HAP idio-

pática, y en este caso de su diagnóstico pre-

coz, de si los pacientes son “respondedo-

res” a la prueba vasodilatadora o no, y de

la disponibilidad de los nuevos fármacos

para su tratamiento.

Los recientes avances terapéuticos han

significado una notable mejoría en el pro-

nóstico de estos pacientes que poco más

de hace una década era infausto. La te-

rapia con los bloqueadores de los cana-

les del calcio en los respondedores agu-

dos de la prueba vasodilatadora, y el tra-

tamiento continuo con epoprostenol in-

travenoso, parecen tan eficaces en los ni-

ños como en los adultos, y constituyen

ya la base del tratamiento de pacientes

con HAP idiopática. Pero muy probable-

mente en un futuro no muy lejano, los

nuevos tratamientos, como el bosentán,

o combinaciones de los mismos, supon-

drán aún un mejor pronóstico para los

pacientes y la esperanza de alcanzar al-

gún día de la curación total de la enfer-

medad.



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Fibrobroncoscopia en pediatría

A. Escribano Montaner

Unidad de Neumología Infantil. Hospital Clínico Universitario. Valencia

RESUMEN La broncoscopia es una técnica que permite el diagnóstico e incluso el tra-

tamiento de niños con patología respiratoria aguda o crónica de naturaleza no

aclarada que, desde que fue introducida en pediatría a principio de la década

de los 80, se ha trasformado en un procedimiento habitual en las Unidades de

Neumología Infantil. A pesar de ello, no todos los pediatras conocen sus apli-

caciones y las posibilidades que ofrece. En este capítulo se pretende recoger las

principales aportaciones llevadas a cabo en este campo, los avances conse-

guidos y los retos futuros, haciendo hincapié en sus indicaciones, contraindi-

caciones, complicaciones y rendimiento.


INTRODUCCIÓN

En la actualidad, la fibrobroncoscopia

es un técnica totalmente asentada en la

práctica neumológica asistencial del adul-

to, de la que cualquier médico conoce sus

aplicaciones y rendimiento. En la infan-

cia, se ha ido consolidando a lo largo de

los últimos años como un procedimien-

to habitual en la mayor parte de las uni-

dades respiratorias pediátricas, a pesar de

lo cual, sigue siendo todavía en muchos

aspectos, una gran desconocida para el pe-

diatra que, o bien la identifica exclusiva-

mente con la extracción de cuerpos ex-

traños, o ignora, en muchos casos, sus

enormes posibilidades. Es por eso muy im-

portante que el residente de pediatría aca-

be su formación habiéndose familiarizado

con ella, para que, posteriormente, pueda

utilizarla adecuadamente en su vida pro-

fesional.

HISTORIA

Aunque el intento de acceder directa-

mente a las vías aéreas se remonta al año

1828, cuando Buj Babington visualiza por

primera vez la laringe con un laringos-

copio, el origen de la broncoscopia se si-

túa en 1897, cuando Gustav Killian, oto-

rrinolaringólogo alemán, realiza el primer

estudio endoscópico del árbol bronquial,

utilizando un espejo de cabeza como fuen-

te de luz, un esofagoscopio y un fórceps

para extraer un hueso de cerdo enclavado

en el bronquio principal derecho en un

paciente de edad(1). A raíz de este suceso,

Killian se hizo famoso como experto en

la extracción de cuerpos extraños y su clí-

nica atrajo a pacientes y a médicos de todo

el mundo que comenzaron a generalizar

su técnica. El siguiente gran avance fue lo-

grado en 1904 por Chevalier Jackson, en

Filadelfia, al presentar un endoscopio con

iluminación distal, al que adaptó un ca-

nal de aspiración, logrando, así, reducir

significativamente la mortalidad que se

cifraba entonces en un 25%. Su principal

aplicación siguió siendo la extracción de

cuerpos extraños, pero, posteriormente,

tras incorporar un sistema de lentes te-

lescópicos en diferentes ángulos, se con-

siguió mejorar la imagen, permitiendo am-

pliar sus aplicaciones a la localización de

hemoptisis y de otras lesiones endobron-

quiales(1). En 1966, el profesor H. H. Hop-

kins, inventó un sistema de lentes de vi-

drio engarzados entre sí para trasmitir la

luz. Este sistema de fibra óptica un a vez

perfeccionado revolucionó el examen en-

doscópico, consiguiendo trasmitir imáge-

nes desde un extremo a otro del haz de

luz, proveyendo una visión panorámica

con imágenes contrastadas, brillantes y

con color, que fue presentado por el Pro-

fesor Dr. Shigeto Ikeda en el “9th Inter-

national Congress of Diseases of the

Chest” en Copenague 1966(1), convirtién-

dose desde entonces en uno de los proce-

dimientos más útiles y populares en el es-

tudio de las enfermedades pulmonares del

adulto.

En Pediatría, debido a las dificultades

para desarrollar instrumentos suficiente-

mente pequeños para acceder a las vías aé-

reas del niño, no se dispuso de un bron-

A. Escribano Montaner212


coscopio flexible hasta finales de 1978,

cuando se diseñó el que sería el prototi-

po de fibrobroncoscopio pediátrico, con

un diámetro de 3,5 mm y un canal de suc-

ción de 1,2 mm. Este instrumento fue co-

mercializado en 1980.

DESARROLLO DE LA

FIBROBRONCOSCOPIA

En España, el desarrollo de la fibro-

broncoscopia infantil ha ido parejo al de-

sarrollo de la neumología pediátrica, ya

que fue también a finales de la década de

los 70, cuando algunos pioneros de nues-

tra especialidad (E. Tardío, N. Cobos, S. Li-

ñán, N. Lambruschini.), por aquel enton-

ces sólo existente en algunos grandes hos-

pitales, celebraron en Tarragona la 1ª Reu-

nión de pediatras interesados en la crea-

ción de la Sección de Neumología Pediá-

trica, consiguiendo que fuera aceptada

como tal por la Asamblea de la AEP.

Hasta aquel momento la técnica bron-

coscópica se limitaba al manejo del bron-

coscopio rígido, para la extracción de cuer-

pos extraños enclavados en la vía aérea por

parte, fundamentalmente, de otorrinola-

ringólogos o cirujanos y sólo de algunos

pediatras que habíamos tenido la opor-

tunidad de aprender a utilizarlo. Por eso

se recibieron con tanto interés las apor-

taciones de algunos de estos especialistas

sobre la utilización del broncoscopio fle-

xible en niños, tanto para explorar los

bronquios(3), como para valorar la obs-

trucción de la vía aérea superior y media(4).

A ellas se sumó enseguida la primera pu-

blicación de Wood(5) sobre la aplicación de

esta técnica en pediatría, lo que abría para

nosotros un amplio campo de posibilida-

des, que no comenzaron a ser reales, como

práctica habitual, hasta varios años des-

pués, a lo largo de la siguiente década, pri-

mero fuera de España y después en nues-

tro país.

Fuera de España, algunos artículos de

aquel entonces ilustran los pasos que fui-

mos dando como pediatras en el domi-

nio de una técnica que, en los adultos, es-

taba ya totalmente consolidada. Inicial-

mente la mayor parte se centraron en de-

mostrar la seguridad y rentabilidad del

procedimiento en cualquier grupo de

edad(6,7,8), incluso en los más peque-

ños(9,10). Posteriormente, esta exploración

se extendió a los neonatos con la utiliza-

ción de un nuevo fibrobroncoscopio ul-

trafino de 2,7 mm(11) y a los niños críti-

camente enfermos ingresados en la

UCI(12). Por último, se publican las pri-

meras series sin el uso de anestesia ge-

neral(13,14).

En España la primeras publicaciones

aparecen en la década de los 90 y es Pé-

rez Frías el que inicia esta informa-

ción(15,16). Posteriormente, otros grupos,

tanto de cirujanos pediátricos(17), como

de neumólogos infantiles(18), aportan

también su experiencia; en 1997 se eli-

ge como tema de una de las mesas en

la XIX Reunión Nacional de la SENP(19)

y en 1998, llega a ser motivo de un edi-

torial en Anales Españoles de Pediatría(20).

Por último, recientemente, es de nuevo

Pérez Frías el que recopila los resultados

de toda la década(21).

Fibrobroncoscopia en pediatría 213


NORMATIVAS

El primer protocolo pediátrico dedica-

do a este tema fue publicado en 1992, por

la American Thoracic Society(22). En él se

regularizan todos los aspectos de la téc-

nica: equipo y preparación, monitoriza-

ción, indicaciones y contraindicaciones,

sedación y anestesia tópica, y complica-

ciones.

En Europa, los primeros pasos se die-

ron en 1995, cuando el grupo de Bronco-

logía de la Asamblea Pediátrica de la So-

ciedad Respiratoria Europea (ERS) realizó

una encuesta entre sus miembros, para ob-

tener información sobre quién, cuándo y

cómo se practicaba esta técnica(23). Los re-

sultados, aunque dispares, sirvieron para

conocer el estado de la cuestión. Sin em-

bargo, hasta el año 2000 no se contaba con

ninguna documentación oficial, siendo

entonces cuando se publica la primera nor-

mativa europea, dedicada al lavado bron-

coalveolar (LBA) y que, probablemente,

tardó tanto tiempo en ser presentada por

la dificultad de contar con estudios reali-

zados en la población infantil sana. Esta

guía, elaborada por el Grupo de Trabajo en

LBA en niños de la ERS(24), recoge exhaus-

tivamente la metodología de la técnica y

los valores de referencia para la población

infantil, aspectos que posteriormente fue-

ron incluidos en la ya definitiva norma-

tiva europea sobre fibrobroncoscopia pe-

diátrica publicada el año 2003, en el Euro-

pean Respiratory Journal por este mismo gru-

po(25).

En España tampoco nos hemos que-

dado atrás. En este momento se ofertan

cada dos años, bajo el patrocinio de la

SENP, dos cursos teórico-prácticos de bron-

coscopia infantil, uno desde el año 2002,

dirigido por el equipo de Pérez Frías en el

Hospital Carlos Haya de Málaga y el otro,

desde el año 2000, por los equipos de Ci-

rugía Pediátrica y Neumología Infantil del

Hospital Doce de Octubre de Madrid. El

primero de ellos ha dado lugar a la edición

de dos monografías que recopilan sus con-

tenidos y que, a su vez, han servido de base

para que el Grupo de Trabajo de Técnicas

de la SENP elaborase el primer protocolo

español sobre fibrobroncoscopia infantil(26).

A través de este análisis podemos dar-

nos cuenta del camino recorrido, de los

avances logrados, y de que, en este mo-

mento, la fibrobroncoscopia ya no se ve

como en un principio, como algo lejano

y desconocido de la que se ignora casi todo

lo que puede aportar y que se proponía

sólo en casos muy seleccionados. La ex-

periencia diaria nos ha hecho ver que es

una técnica rentable, relativamente fácil

de aplicar, sin apenas complicaciones y que

siempre ofrece información diagnóstica o

terapéutica. Los que la practicamos sole-

mos comentar que, cuando la efectuamos

en alguno de nuestros pacientes, de lo úni-

co que podemos arrepentirnos es de no ha-

berla indicado antes.

APLICABILIDAD Y RENTABILIDAD

Tipos de fibrobroncoscopios

Actualmente existen broncoscopios rí-

gidos con diámetros internos de 2,5 a 7 mm

y de 20 a 50 cm de longitud, lo que per-



mite su utilización en todas las edades pe-

diátricas. Se cuenta, además, con cuatro ta-

maños de broncoscopios flexibles para ser

aplicados en niños. El prototipo pediátri-

co tiene un diámetro externo de 3,5-3,6

mm y un canal de trabajo de 1,2 mm por

lo que puede ser usado desde el período ne-

onatal, en recién nacidos (RN) a término,

hasta en niños mayores. Los broncoscopios

ultrafinos amplían su aplicación a RN pre-

términos y de bajo peso, aunque el menor

de ellos, de 2,2 mm de diámetro, no cuen-

ta con canal de succión, por lo que sólo

puede ser empleado en maniobras de ex-

ploración. En la tabla 1 se resumen las ca-

racterísticas de cada uno de ellos.

Broncoscopio rígido versus

broncoscopio flexible

En general, se prefiere la broncoscopia

flexible a la rígida por su mayor sencillez

y maniobrabilidad. La broncoscopia rígi-

da es sólo superior a la flexible en las ex-

tracciones de cuerpos extraños, hemopti-

sis masivas, sospecha de fístula traqueoe-

sofágica en H, casos de hendidura larin-

goesofágica, parálisis abductora bilateral

de cuerdas vocales(27) y manejo de lesiones

estenóticas u obstructivas de la vía aérea(28),

pero, en general, la elección de una u otra

en casos concretos, va a depender de la dis-

ponibilidad del equipo y del entrena-

miento del endoscopista(28).

Idealmente, los broncoscopistas debe-

rían saber manejar con igual destreza am-

bas, pero en cualquier caso, tal como pro-

pone Norris(3), el trabajo en equipo de pe-

diatras experimentados en ambas técnicas

podría sumar las ventajas de los dos. En oca-

siones el empleo conjunto de los dos es ne-

cesario para lograr objetivos diagnósticos o

terapéuticos, sobre todo, en los niños de

menor edad(6) y en los casos en que se sos-

pecha una aspiración de cuerpo extraño(29).

Las ventajas y desventajas de uno frente

al otro quedan indicadas en la tabla 2.

Principales indicaciones en niños

En general, la mayor parte de bron-

coscopistas pediátricos(17,18,21,27,30) coinci-

dimos en el tipo de patología que suele de-

cidir su utilización, siendo el estridor, jun-

to a las atelectasias o/y neumonías per-

sistentes o recidivantes, las que con más

frecuencia inducen su realización. La pre-

valencia de uno u otras en las distintas se-

ries, depende de que la técnica haya sido

efectuada o no, por los otorrinolaringólo-

gos. Las sibilancias persistentes, la tos cró-

nica o inusual, la sospecha de aspiración

bronquial de cuerpo extraño o la valora-

ción de problemas asociados a intubación

son otras de las indicaciones más comu-

nes(22,25,26,30). En cualquier caso, sea cual sea

la indicación, hay que tener presente que

el niño puede tener más de una lesión sig-

nificativa, por lo que siempre se ha de exa-

minar por completo la vía aérea(27).

En muchas otras ocasiones la fibro-

broncoscopia se plantea para obtener

muestras de secreciones de vías bajas, para

cultivo o recuento celular, ya sea median-

te broncoaspirado, lavado broncoalveo-

lar(24) o cepillado bronquial. Por último, la

realización de biopsias, bronquiales o trans-

bronquiales, es un método utilizado cada

vez más en pediatría(31), relativamente no

invasivo y seguro(32), que permite moni-



torizar los episodios de rechazo agudo en

los pacientes trasplantados de pulmón(33),

ayudar al diagnóstico de otras patologías

pulmonares pediátricas(34), y evitar así, en

muchos casos, la necesidad de realizar una

toracotomía(35,36).


TABLA 1. Fibrobroncoscopios aplicables en la edad pediátrica.

Diámetro Canal de Edad Utillajeexterno trabajo

4,8-4,9 mm 2-2,2 mm > 4 años Pinzas biopsia(> 20-25 kg) Catéteres y cepillos protegidosTET* ≥ 6,5 mm

3,5-3,6 mm* 1,2 mm* RN término Pinzas biopsia(≥ 3,5 kg) No catéteres protegidosTET* ≥ 5mm

2,8-3,1 mm 1,2 mm RN término- Pinzas biopsiapretérmino No catéteres protegidosTET* ≥ 2,5 mm

2,2 mm No contiene PretérminosTET* ≥ 2,5 mm

*: tubo endotraquealTET: tubo endotraqueal

TABLA 2. Ventajas y aplicaciones del broncoscopio rígido y del fibrobroncoscopio.

BRONCOSCOPIO RÍGIDO FIBROBRONCOSCOPIO

Ventajas Ventajas

Gran canal de trabajo, que permite Mayor maniobrabilidad y alcance de ventilar al paciente y utilizar bronquios distales instrumentos terapéuticos

Mayor resolución de la imagen Ventilación espontánea/sedación

Mejor visión de la faringe posterior Posibilidad de introducción a través vía y de la tráquea aérea artificial

Indicaciones Indicaciones

Extracción de cuerpos extraños Signos/síntomas respiratorios/alteracionesHemoptisis masivas radiográficas persistentes/preocupantesRealización de biopsias, dilataciones de etiología no claraEmpleo de láser Patología respiratoria neonatal

Seguimiento de trasplantados de pulmón


Contraindicaciones y complicaciones

Se puede considerar que no existen

contraindicaciones absolutas, aunque se

podrían plantear en los casos de grave

coagulopatía o diátesis hemorrágica,

broncoobstrucción severa, hipoxemia re-

fractaria o inestabilidad hemodinámi-

ca(28). Por otro lado, si la información que

se va a obtener puede conseguirse por

métodos menos invasivos, la endosco-

pia estaría contraindicada. No son fre-

cuentes tampoco las complicaciones,

que, además, se pueden minimizar cuan-

do el procedimiento se efectúa por un

equipo experimentado. Cuando se pro-

ducen suelen estar ligadas a la sedación

o al uso de anestésicos tópicos (desatu-

raciones más o menos pasajeras(37), -más

frecuentes en los niños menores de 2

años de edad y en las anomalías larin-

gotraqueales(38)-, arritmias, laringoes-

pasmo o broncoespasmo(39)) y, con me-

nor frecuencia, por pequeñas lesiones li-

gadas al paso del fibrobroncoscopio o a

la realización de biopsias (epistaxis, he-

morragias en la mucosa bronquial...). Ra-

ramente se describen neumotórax. Qui-

zás una de las complicaciones más fre-

cuentes sea la aparición de fiebre tran-

sitoria tras la realización de un lavado

broncoalveolar (en el 18,8% de los ca-

sos, según De Blic(38) fundamentalmen-

te, en los niños inmunodeprimidos, que

tienen cultivos positivos en el LBA(40) o

en los menores de dos años. Sin embar-

go las infecciones ligadas o provocadas

por la propia técnica son muy raras si se

utilizan los protocolos de limpieza ins-

trumental adecuados.

Rendimiento

La mayoría de las series aportan un sig-

nificativo beneficio diagnóstico o tera-

péutico (entre 70(17) y 94%(12)) o comprue-

ban que motivaron cambios en el trata-

miento del paciente (entre el 26(13) y el

68%(14)). El rendimiento es especialmen-

te alto en los niños con estridor en donde

se llega al diagnóstico en, al menos, 15%

de los casos(30,39), aunque en los neonatos

puede alcanzar el 96%(41).

Otro importante campo de aplicación

lo constituye la tos crónica o las sibilan-

cias persistentes(42) en donde es común el

hallazgo de cuerpos extraños no sospe-

chados, de colapso dinámico de la vía aé-

rea (traqueo o/y broncomalacia), de com-

presiones traqueales o bronquiales extrín-

secas (vasculares o adenopáticas) o de le-

siones intrínsecas (estenosis bronquial).

En los niños con neumonías o/y atelec-

tasias recurrentes o persistentes puede te-

ner no sólo un papel diagnóstico, sino te-

rapéutico(43). La utilización del lavado bron-

coalveolar aumenta el rendimiento de la

técnica(39,44), sobre todo, en los pacientes

inmunocomprometidos, y es también es-

pecialmente útil en lactantes y niños pe-

queños con fibrosis quística(45), incapaces

de producir esputo(46).

El fibrobroncoscopio es particularmente

útil en el manejo de pacientes con vía aé-

rea artificial, intubaciones difíciles o fallos

en la extubación. En estos casos el bron-

coscopio ultrafino 2,2 mm pueden ser uti-

lizado con tubos endotraqueales de 2,5

mm consiguiendo no sólo el objetivo tra-

zado, sino la evaluación anatómica de la

vía aérea. Lo mismo ocurre cuando se tra-



ta de extubar a niños con problemas, ase-

gurando, así, la reintubación si fuera ne-

cesaria.

Entre las aplicaciones terapéuticas de

broncoscopio flexible se ha visto que pue-

de tener éxito la utilización de sustancias

adhesivas para cerrar fístulas broncopleu-

rales, introduciéndolas a través de un ca-

téter de teflón, por el canal de succión(47).

Del mismo modo, aunque la aplicación del

broncoscopio rígido para la extracción de

cuerpos extraños ha demostrado su alta

rentabilidad y es el método elegido en los

casos de diagnóstico claro(48), artículos re-

cientes propugnan la utilización del bron-

coscopio flexible como un método seguro

con mínimos riesgos y complicaciones(49).

En estos casos, tal y como hemos comen-

tado anteriormente, lo más aconsejable se-

ría tener preparados los dos y utilizar uno

u otro en función de las necesidades.

Aspectos a desarrollar

Un apartado que merece la pena co-

mentar es el papel de la broncología in-

tervencionista en pediatría. Durante la pa-

sada década un buen número de las téc-

nicas intervencionistas utilizadas en el

adulto comenzaron a ser aplicadas en pa-

cientes pediátricos. Tal es el caso de la bron-

coscopia láser(50), la dilatación con balón,

la colocación de stents(51) y los lavados

broncoalveolares de gran volumen para el

tratamiento de trastornos de ocupación al-

veolar masiva(27). En ellas pueden utilizar-

se, tanto el fibrobroncoscopio, como el

broncoscopio rígido.

La broncoscopia láser se ha efectuado

en niños de forma segura y eficaz. El láser

de CO2 se ha empleado para tratar distin-

tos tipos de patología traqueobronquial:

estenosis secundaria a traumas o/y venti-

lación mecánica neonatal, granulomas pos-

traumáticos (cuerpos extraños, traqueoto-

mías) o de origen infeccioso (tuberculosis),

o en raros casos de tumores traqueobron-

quiales(52).

Las dilataciones con balón, se pueden

llevar efectuar, tanto con broncoscopio rí-

gido, como con fibrobroncoscopio, inclu-

so el primero se ha utilizado a veces, por

sí mismo, como instrumento dilatador de

estenosis de la vía aérea. La utilización del

balón es más apropiada en las estenosis de

escasa longitud, aunque cualquier proce-

dimento dilatador puede ser efectivo si la

causa de la estenosis es membranosa o

pseudomembranosa y de pequeña longi-

tud. Las constricciones transmurales o más

largas, requieren tratamiento quirúrgico o

la colocación de un stent(53).

Los stents de la vía aérea, hechos de

metal, silicona u otros materiales, están

disponibles en varias formas y tamaños.

Pueden colocarse en la vía aérea obstrui-

da, para aliviar los síntomas provocados

por alteraciones benignas o malignas. Son

más efectivos en los problemas traquea-

les y de los bronquios principales, que en

aquéllos que afectan a los bronquios lo-

bares o distales. Se han empleado stents

metálicos expandibles para aliviar tra-

queomalacias o broncomalacias en pa-

cientes seleccionados, pero su uso en ni-

ños es poco común y se debe plantear

sólo cuando otras alternativas han fraca-

sado(54), ya que no están exentos de ries-

go(55).



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Fibrosis Quística

N. Cobos Barroso, S. Gartner, A. Moreno Galdó

Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.Hospital Vall d’Hebron. Barcelona

RESUMEN La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesi-

va grave más frecuente de la raza Caucásica. Según estudios efectuados en Ca-

taluña, la prevalencia en nuestro país es de 1/5.240 recién nacidos.

A lo largo de los últimos años las perspectivas de vida de los pacientes han

aumentado extraordinariamente, situandose en estos momentos en una me-

dia de más de 40 años.

Las bases fisiopatológicas de la enfermedad se basan en un trastorno del

transporte iónico en las células epiteliales y una sepsis bronquial crónica por

la Pseudomonas aeruginosa. El pronóstico de la enfermedad depende del gra-

do de afectación respiratoria.

El diagnóstico de la FQ se basa en criterios clínicos, en el test del sudor y

en el estudio genético

El tratamiento de la enfermedad se fundamenta en la fisioterapia respira-

toria y en el tratamiento de la infección broncopulmonar. Tratamientos de apo-

yo se efectúan con broncodilatadores y antiinflamatorios. La insuficiencia pan-

creática que acompaña a la inmensa mayoría de los enfermos, se controla con

la administración de enzimas pancreáticas.

En el momento actual, las directrices terapéuticas se dirigen al trata-

miento precoz y agresivo de la primocolonicazión por Pseudomonas aerugi-

nosa en un intento de lograr su erradicación, evitándose, así, la colonización

crónica por dicho germen.


INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es la enferme-

dad hereditaria autosómica recesiva grave

más frecuente de la raza Caucásica. Es una

enfermedad compleja que afecta a las glán-

dulas exocrinas dando lugar a una amplia

variedad de manifestaciones clínicas y de

complicaciones.

Los resultados obtenidos de los estu-

dios epidemiológicos y de detección pre-

coz neonatal, demuestran gran variabili-

dad en la incidencia de la FQ entre dife-

rentes países y razas.

Algunas publicaciones señalan una in-

cidencia de 1 por 2.000 a 1 por 5.200 en

EE.UU., de 1 por 3.500 en algunas regiones

de Italia, de 1 por 4.700 en Dinamarca(1).

En Cataluña, el cribaje neonatal efectuado

sobre más de 200.000 recién nacidos ha de-

mostrado una incidencia de 1 por 5.2402.

La importante morbimortalidad de esta en-

fermedad está relacionada con la afecta-

ción pulmonar y sus complicaciones que

son responsables del 95% de los falleci-

mientos de los sujetos que la padecen.

En la década de los 50 los niños afec-

tos fallecían antes de los 2 años de edad,

en la década de los 70 la media de super-

vivencia se incrementó a los 15 años. En

la actualidad la media es de algo superior

a los 30 años en la mayoría de los centros

de los diferentes países. En Gran Bretaña

y Dinamarca para los nacidos en la déca-

da de los 90 existe actualmente una ex-

pectativa de vida de más de 40 años.

Entre los múltiples factores que se con-

sideran responsables de esta evolución tan

positiva, destacan el diagnóstico precoz,

la utilización de los modernos antibióti-

cos antipseudomonas, el control adecua-

do de los trastornos nutritivos, los mo-

dernos métodos de rehabilitación respira-

toria, y particularmente el hecho de que

los enfermos se traten en unidades espe-

ciales dedicadas a esta patología.

Todo esto hace que la FQ haya pasado

de ser una enfermedad que afectaba sólo a

los niños a formar parte de las enfermeda-

des que también afectan a los adultos.

IDENTIFICACIÓN DEL GEN DE LA FQ

Y SUS MUTACIONES

Uno de los avances más importantes

en esta enfermedad se relaciona con la

identificacion y clonaje del gen responsa-

ble de la FQ en 1989, cuya secuencia, lo-

calizada en el brazo largo del cromosoma

7, codifica para una proteína de membra-

na denominada cystic fibrosis transmem-

brane regulator (CFTR).

Aunque más de 800 mutaciones en este

gen han sido ya identificadas, una muta-

ción específica, la F508del, se encontró en

el 70% de las muestras estudiadas en Es-

tados Unidos. La mutación F508del es una

deleción de tres pares de bases en el exón

10. Esto origina la deleción (delta) de un

único aminoácido (fenilalanina, F) en la

posición 508 de la CFTR.

En España, la mutación F508del fue ha-

llada sólo en el 50% de las muestras ana-

lizadas. La segunda mutación en frecuen-

cia es la G542X. Las restantes mutaciones

presentan frecuencias muy bajas, menos

del 3%, siendo muchas de ellas únicas. En



la actualidad se han identificado alrededor

de 70 mutaciones en la población espa-

ñola, que cubren el 90% de los cromoso-

mas, con excepción del país vasco donde

casi el 70% presenta la mutación F508del(3).

La presentación clínica de la enferme-

dad, la gravedad y su ritmo de progresión

varían considerablemente, lo cual podría

estar relacionado con las diferentes muta-

ciones del gen.

BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA

ENFERMEDAD

En la FQ, el defecto génico condiciona

la síntesis de una proteína CFTR anómala,

que es incapaz de regular correctamente el

transporte iónico transcelular. A nivel de

las células epiteliales normales se produce

un transporte activo del cloro desde el in-

tersticio hacia la luz, y de reabsorción de

sodio en dirección opuesta. En la FQ se

produce una relativa impermeabilidad de

la membrana apical con respecto al cloro

y un aumento en la reabsorción de sodio

y agua, dando lugar a una hiperviscosidad

del moco asociada a obstrucción bronquial

y a una respuesta inflamatoria anormal

con suceptibilidad a la infección endo-

bronquial por bacterias específicas. Los ma-

crófagos de las vías aéreas expresan una

elevada cantidad de iL8 en respuesta a sus-

tancias endógenas anormales (moco vis-

coso). La IL-8 es el quimiotáctico más po-

tente de los neutrófilos, células claves en

el desarrollo de la inflamación de las vías

aéreas. Los neutrófilos liberan elastasa y

radicales libres de oxígeno con un aumento

del estrés oxidativo. Producen daño tisu-

lar. Además, la oxidación de las antipro-

teasas por los radicales libres disminuye su

acción inhibitoria sobre la elastasa, pro-

duciendo mayor destrucción del tejido

pulmonar. Se genera, así, un círculo vicioso

que conduce a la formación de bron-

quiectasias, a la destrucción del parénqui-

ma pulmonar y a la insuficiencia respira-

toria crónica e irreversible.

Por consiguiente, el hecho fundamen-

tal que se produce en la FQ es la infección

respiratoria crónica, que se puede iniciar

ya en las épocas más tempranas de la vida

y que, como se ha podido demostrar, jue-

ga un papel fundamental en la morbilidad

y en la mortalidad de estos pacientes. Se

considera que es la responsable del 90%

de los fallecimientos(4).

MECANISMOS DE LA INFECCIÓN

PULMONAR CRÓNICA EN LA FQ

Los pulmones del recién nacido son

histológicamente normales. Sin embargo

,ya en los primeros meses de la vida algu-

nos pacientes desarrollan una coloniza-

ción bacteriana crónica endobronquial. En

la fase inicial es característica la presen-

cia de Haemophilus influenzae y /o Staphy-

lococcus aureus. Posteriormente, la casi to-

talidad de los pacientes presenta coloni-

zación por Pseudomonas aeruginosa, que se

asocia a un deterioro progresivo de la fun-

ción pulmonar.

Los mecanismos que dan como resul-

tado la enfermedad de las vías aéreas en la

FQ no están completamente dilucidados

Fibrosis quística 225


y la relación entre la inflamación, la in-

fección y la CFTR anormal no está clara to-

davía, pero si parece evidente que la FQ es

una enfermedad en la que sus mecanismos

de defensa innatos, son defectuosos.

Durante los últimos años varios traba-

jos introdujeron el concepto de que la in-

flamación precede a la infección y por lo

tanto ya está presente en pacientes con FQ

en los primeros meses de la vida, y que ju-

garía un papel clave en el proceso de au-

todestrucción pulmonar. Este hecho no

parece haberse confirmado y otros auto-

res preconizan que la inflamación es una

consecuencia de la infección(5,6).

La hipótesis de los receptores celulares

sugiere que los organelos celulares en la FQ

son más ácidos o alcalinos que los organe-

los de las células normales y que este pH

alterado reduce la sialisación de las glico-

proteínas en las membranas de la células

epiteliales(7). El aumento del número de mo-

léculas asialoGM1, un receptor para mu-

chas bacterias respiratorias patógenas, con-

diciona un aumento de los puntos de ad-

herencia para la P. aeruginosa y el S. aureus.

La hipótesis sal-defensinas se basa en

que las células epiteliales de la FQ al igual

que las de las glándulas sudoríparas au-

mentan la concentración luminal de sal y

puesto que las defensinas (antimicrobia-

nos segregados por las células epiteliales)

se inactivan en los medios con concen-

traciones de sal mayores de 50 mmol/L las

bacterias pueden multiplicarse en las su-

perficies celulares(8).

Finalmente, otra teoría que intenta re-

lacionar el transporte iónico celular anó-

malo con la infección bacteriana es la que

sugiere que el clearance mucociliar se ha-

lla alterado dado que el liquido periciliar

que condiciona el normal tamaño y fun-

cionamiento de los cilios ha perdido vo-

lumen y ha aumentado su viscosidad de-

bido a la anormal absorción de sodio y al

poco paso de cloro hacia la luz bronquial,

a causa de la mala función de la CFTR al-

terada(9).

Estos y otros hechos posiblemente des-

conocidos hacen que la prevalencia de la

colonización por PA sea muy alta, tanto,

que se considera que a partir de los 25-30

años, el 80% de los pacientes se hallan ya

colonizados(10).

Esto se explica por qué a partir de la co-

lonización inicial en tan sólo 12 meses se

considera que la colonización es ya cróni-

ca e irreversible. Existe pues un punto de

“no retorno” a partir del cual el germen

no puede ya ser erradicado del árbol res-

piratorio. Este punto parece estar muy re-

lacionado con la activación de los genes

de la PA que codifican para la producción

de un exopolisacárido mucoide denomi-

nado alginato, formándose, así, microco-

lonias rodeadas en este biofilm de algina-

to que las hace menos susceptibles frente

a los mecanismos de defensa del huésped

y de los antibióticos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA

ENFERMEDAD

La FQ es una enfermedad multisisté-

mica que da lugar a una gran variabilidad

clínica según la edad de presentación (Ta-

bla 1). La mayor parte de los casos se diag-



nostica en los primeros años de la vida: un

10% se presenta como íleo meconial en el

período neonatal, y alrededor del 50%

como bronquitis obstructivas a repetición.

En edades posteriores se puede presentar

en forma de neumonías recurrentes o de

bronquitis crónica progresiva con el desa-

rrollo de bronquiectasias que van evolu-

cionando a una insuficiencia respiratoria.

Las hemoptisis leves son relativamente fre-

cuentes a partir de la adolescencia. En

cuanto a las manifestaciones digestivas

el 85% de los pacientes presenta insufi-

ciencia pancreática que ocasiona una ma-

labsorción de nutrientes, y condiciona mal-

nutrición y retraso del crecimiento.

Algunos pacientes pueden permanecer

prácticamente asintomáticos hasta la edad

adulta, ya que las únicas manifestaciones

de la enfermedad pueden ser infertilidad,

pólipos nasales o pancreatitis.

CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES Y

RADIOLÓGICAS DE LA AFECTACIÓN

PULMONAR

Una forma objetiva de evaluar la pro-

gresión de la enfermedad pulmonar es el

estudio de la función pulmonar. La espi-

rometría forma parte del control habitual

de estos pacientes. El parámetro que se al-

tera más precozmente es el que corres-

ponde al flujo de las pequeñas vías aéreas.

El FEV1 es el siguiente parámetro en al-

terarse a medida que el componente obs-

tructivo progresa y es el principal parámetro

evolutivo. Con la progresión de la enferme-

dad se va produciendo un incremento de las

resistencias pulmonares, un atrapamiento

aéreo y un componente restrictivo.

La secuencias de las alteraciones en la

radiología o en la tomografía computari-

zada están relacionadas con la fisiopato-

logía y las alteraciones funcionales antes

mencionadas, por lo que la primera evi-

dencia de enfermedad respiratoria, suele

ser una hiperinsuflación pulmonar y pe-

ribronquitis. Es frecuente la afectación del


TABLA 1. Manifestaciones clínicas de laenfermedad.

Recién nacidoIleo meconial/ictericia prolongada

Lactante hasta 2 añosAnemia/hipoproteinemiaDeshidratación hiponatrémica conalcalosis Esteatorrea MalabsorciónRetraso de la curva pondoestatural Prolapso rectalBronquitis obstructiva de repeticiónInfecciones respiratorias recurrentes

Niño de 2 a 12 años Bronquitis obstructivas de repeticiónNeumonías de repeticiónBronquiectasias Pólipos nasales

Niño mayor de 13 añosEnfermedad obstructiva crónicaSinusitisPancreatitis recidivante.DiabetesHipertensión portalCirrosis biliar focalObstrucción intestinal distal Esterilidad


lóbulo medio. A lo largo de la evolución

el 100% de los pacientes presentan bron-

quiectasias, ya sea de tipo cilíndricas, sa-

culares o quísticas. En las etapas avanza-

das es característico la aparición de zonas

de colapso y consolidaciones.

COMPLICACIONES DE LA

ENFERMEDAD PULMONAR

La atelectasia lobar o segmentaria se pre-

senta entre un 5-10% de los pacientes, es-

pecialmente adultos. Se producen por ta-

pones de secreciones espesas o como com-

plicación de una aspergilosis broncopul-

monar alérgica (ABPA). Se debe instaurar

un tratamiento agresivo de fisioterapia,

broncodilatadores y antibióticos. Se ha em-

pleado la DNAsa con éxito. EL 60% de los

pacientes adultos presenta hemoptisis “mi-

nor” de manera recurrente. La hemopti-

sis masiva pone en peligro la vida del en-

fermo y requiere una embolización arterial

de urgencia. El neumotórax predomina en

la edad adulta. El tratamiento depende de

su tamaño. La ABPA la presenta entre un

10-20% de los enfermos, y su diagnóstico

se basa en criterios de laboratorio, clínicos,

radiológicos y funcionales. El tratamien-

to de elección son los corticoides orales(11).

El cor pulmonale y el fallo respiratorio son

el estadio final de la enfermedad.

DIAGNÓSTICO DE LA FQ

El diagnóstico de la FQ se establece me-

diante criterios clínicos y de laboratorio

(Fig. 1). Un test del sudor positivo y /o la

presencia de dos mutaciones en el estudio

genético, unido a íleo meconial o a enfer-

medad respiratoria crónica, o a una insu-

ficiencia exocrina pancreática o a un cri-

baje neonatal positivo, o a una ausencia

bilateral de conductos deferentes, o a una

historia familiar positiva, confirman el

diagnóstico(12).

El test del sudor, descrito por Gibson y

Cooke, se basa en la medición de la con-

centración de cloro en el sudor, mediante

iontoforesis con pilocarpina. Se considera

positiva cuando los niveles de cloro se ha-

llan en una concentración superior a 60

mEg/L. En un pequeño grupo de pacientes

la prueba del sudor puede tener valores du-

dosos (40-60 mEq/L) o incluso normales. La

medición de la diferencia de potenciales de

membrana es de gran ayuda para realizar el

diagnóstico en este tipo de pacientes.

TRATAMIENTO DEL PACIENTE

CON FQ

La detección precoz de la enfermedad

permitirá la instauración de una terapéu-

tica temprana a fin de enlentecer el pro-

greso de la enfermedad, evitar las compli-

caciones y aumentar la supervivencia de

estos pacientes.

Dado que se trata de una enfermedad

multisistémica, el tratamiento de estos pa-

cientes se debe realizar en centros especia-

lizados multidisciplinarios organizados en

Unidades de FQ. Estas unidades están for-

madas por diferentes especialistas que in-

cluyen a neumólogos, gastroenterólogos,




Figura 1. Algoritmo de diagnóstico de la fibrosis quística.

Alto índice de sospecha(Clínica compatible con FQ

Bajo índice de sospecha(test rutinario)

Test negativo. Se descarta en, principio FQ

Determinación de la conductividadMuestra suficiente para medición comomínimo por triplicado (Cystic fibrosisanlayzer o Sweat check)

< 60 mmol/L > 60 mmol/L

CI < 40 mmol/L CI 40-60 mmol/L CI 60-70 mmol/L

Adultos

Positivo

Positivo

Estudio genético

Niños

CI > 70 mmol/LAdultos y niños*

Realización de un QPIT con recogida de muestras mediante Macroduct

Test sospechoso en niños Todavía más cuantomenor es la edad del

paciente. En adultos, enprincipio, test negativo

En niños con clínicasugestiva FQ muy

probable. Incluso sinella, diagnóstico posible

Si clínica sugestiva

Negativo

Se descarta, en principio, FQConsiderar seguir al paciente

Test negativoSe descarta

en principio, FQ

(tener en cuenta suposibilidad en casos

excepcionales)

Clínica nosugestiva

Clínica nosugestiva

FQ prácti-camente segura

Clínicasugestiva

FQconfirmada

FQ confirmada

FQ confirmada

FQprobable

Estudios complementariosy seguir al paciente si losresultados son negativos

* Si se excluyen las entidades que sehan asociado a tests del sudor positivos

Estudiogenético

negativo

FQ confirmada

Est. genético

Negativo (10% de lapoblación española nose encuentra mutación)

Potenciales transepiteliales nasalExámenes complementarios exhaustivos


dietistas, enfermeras, fisioterapeútas, asis-

tentes sociales, etc. Los controles se deben

realizar, como mínimo, cada 2-3 meses.

Las posibilidades terapéuticas actuales

y de futuro inmediato estan en relación

con los diferentes niveles del proceso fi-

siopatológico(13). El tratamiento tradicio-

nal de la patología pulmonar incluye una

fisioterapia respiratoria, un tratamiento

antibiótico y un soporte nutricional ade-

cuado. A estos enfoques habituales se pue-

den añadir nuevos enfoques ennumerados

en la (Tabla 2).

Tratamiento de la anomalía genética

La terapia génica se basa en la trans-

ferencia del gen normal a las células epi-

teliales de las vías aéreas. Para ello se uti-

lizan vectores, como los adenovirus o agen-

tes químicos, como los liposomas. La es-

peranza tan alentadora en el inicio se ha

visto ensombrecida por resultados poco

convincentes.

Una de las líneas terapéuticas más pro-

metedoras en la actualidad, es la de res-

tablecer la proteína funcionante de acuer-

do a la clase de mutación que presente. Ya

se ha publicado un ensayo clínico con re-

sultados prometedores, utilizando el 4 fe-

nilbutirato, el cual permite a la proteína

llegar a la membrana en cantidad sufi-

ciente como para restablecer el transporte

del cloro.

Tratamiento del transporte iónico

Actualmente se están investigando las

intervenciones farmacológicas dirigidas

a contrarrestar la secreción deficiente de

cloro y la absorción aumentada de sodio

en el epitelio respiratorio. Los agentes se-

cretagogos de cloro como los nucleótidos

trifosfatos (ATP y UTP) estimulan los ca-

nales exteriores rectificadores de cloro

(ORCC) y los calcio dependientes. Otra es-

trategia de tratamiento sería la correción

de la hipersecreción de sodio mediante

el bloqueo de los canales de sodio. En este

sentido se ha demostrado que el amilori-

de inhalado 4 veces al día disminuye la vis-

coelasticidad del moco y mejora el aclara-

miento de las secreciones. Sin embargo, el

uso de estos agentes está aún en el terre-

no experimental.


TABLA 2. Posibilidades terapéuticasactuales y de futuro en la FQ.

1. Sobre la anomalía genética: laterapia génica y la terapia reparadorade la proteína

2. Sobre el trasporte de iones: losagentes secretagogos del cloro (ATP,UTP) y los bloqueantes del canal delcloro (amiloride)

3. Sobre el drenaje de las secreciones:las nuevas técnicas de fisioterapiarespiratoria y la DNAsa parafluidificar el moco espeso

4. Sobre la obstrucción del flujo aéreo:los broncodilatadores

5. Sobre la inflamación: los corticoidesorales e inhalados, el ibuprofeno olas antiproteasas

6. Sobre la infección: los antibióticosorales, endovenosos o inhalados

7. Sobre la lesión pulmonarirreversible: trasplante pulmonar


Tratamiento del drenaje mucociliar

La fisioterapia respiratoria es uno de los

pilares básicos en el tratamiento de la en-

fermedad pulmonar. Sus objetivos son mo-

vilizar y drenar las secreciones, desobstruir

las vías aéreas, disminuir el riesgo de infec-

ciones y mejorar la función pulmonar. Son

múltiples las técnicas que se recomiendan

pudiendose asociar algunas de ellas.

Otro aspecto del tratamiento incide en

la viscosidad de las secreciones purulen-

tas. La alta concentración de ADN prove-

niente de los neutrófilos degradados es la

principal causa del aumento de la viscoe-

lasticidad. En los últimos años se ha po-

dido sintetizar una enzima DNAsa recom-

binante, que reduce de forma significati-

va la viscosidad de las secreciones al de-

gradar el ADN. Numerosos ensayos clíni-

cos comprobaron que la administración

de DNAsa inhalada una vez al día por pa-

cientes con FQ, incrementaba la función

pulmonar, disminuía la gravedad y fre-

cuencia de la tos y favorecía la expecto-

ración(14). En la actualidad se utiliza con

frecuencia en pacientes con enfermedad

pulmonar con un FEV1 entre el 40-70% de

su valores de predicción. Su utilización en

casos leves o graves es más limitada.

Tratamiento broncodilatador

Aunque el uso de broncodilatadores es

controvertido en la literatura, la mayoría

de los autores lo utilizan. En general, se re-

comienda su uso en pacientes con hiper-

rreactividad bronquial. También se utili-

zan previamente a la fisioterapia, ya que

se ha comprobado que se mejora el acla-

ramiento mucociliar.

Sin embargo, su prescripción deberá ser

individualizada, comprobando previa-

mente siempre que se pueda que el pa-

ciente tiene el test broncodilatador posi-

tivo. Se utilizan los β2-adrenérgicos de ac-

ción corta o de acción prolongada, o el bro-

muro de ipratropio.

Tratamiento de la inflamación

Si recordamos el círculo vicioso de in-

flamación-infección vemos que es nece-

sario considerar el tratamiento antinfla-

matorio. En un estudio con prednisolo-

na oral administrada de forma prolonga-

da, se demostró un incremento en los pa-

rámetros de la función pulmonar; sin em-

bargo, se constataron efectos secundarios

del tipo retraso en el crecimiento, diabe-

tes y cataratas. El tratamiento con corti-

coides inhalados a corto plazo, en pacien-

tes con FQ, mejora la función pulmonar,

sin presentar efectos secundarios.

El ibuprofeno es un antiinflamatorio

no esteroideo que se ha utilizado con bue-

nos resultados. Tiene una actividad contra

el neutrófilo y mediadores de la inflama-

ción. Un ensayo clínico multicéntrico bien

diseñado demostró que, en los pacientes

con FQ leve que recibieron ibuprofeno oral

dos veces al día durante cuatro años, su

función pulmonar no declinó con la mis-

ma rapidez que el grupo control. No se pro-

dujeron efectos adversos graves, pero se re-

comienda controlar los niveles en sangre.

Tratamiento de la infección

broncopulmonar

La colonización crónica por P. aerugi-

nosa (PA) se asocia a un deterioro progre-



sivo de la función pulmonar, de la morbi-

lidad y de la mortalidad de estos pacien-

tes, por lo que el objetivo prioritario es re-

trasar la colonización por PA y enlente-

cer la progresión de la enfermedad pul-

monar(15). Ya en 1990 Kerem et al(16) pu-

blican un trabajo en el que evalúan la re-

lación entre la colonización con PA y la

evolución de la enfermedad en 895 pa-

cientes del “Hospital for Sick Children” en

Toronto. La prevalencia de pacientes co-

lonizados fue del 82%. Los autores de-

muestran que la colonización crónica por

PA durante 7 años se asocia a una pérdida

de la función pulmonar de un 10%. Esta

perdida no se produce de una manera rá-

pida e inmediata, sino de una manera gra-

dual pero progresiva.

Más recientemente Gillian Nixon et

al(17) efectúan un estudio prospectivo, ob-

servacional a una cohorte de 56 niños afec-

tos de FQ diagnosticados mediante criba-

je neonatal durante los años 1990-92. A

los 7 años de edad el 43% de los niños pre-

sentaban infección por PA. Cuatro de es-

tos niños habían fallecido infectados por

una cepa mucoide de PA multiresistente.

Los niños con infección por PA, presenta-

ron mayor morbilidad, mayor variabilidad

en su función pulmonar mayor número

de ingresos hospitalarios y mayores ne-

cesidades terapéuticas.

El grupo de “Cribaje Neonatal para la

Fibrosis Quistica” de Wisconsin(18) publi-

can en el año 2001 un trabajo en el que re-

lacionan también la colonización por PA y

la evolución de la enfermedad pulmonar.

Estudian 56 niños diagnosticados por cri-

baje neonatal y utilizan como variables de

control un “score” radiológico propio del

grupo y la relación entre el volumen expi-

ratorio forzado en un segundo y la capaci-

dad vital forzada (FEV1/FVC) y, para deter-

minar la fecha de adquisición de la PA uti-

lizan la fecha del primer cultivo positivo y

la magnitud del título de anticuerpos de-

tectados utilizando como antígenos un li-

sado celular, exotoxina A purificada y un

toxoide elastasa. Los resultados demues-

tran que antes de la adquisición de la PA la

relación FEV1/FVC disminuía un 1,29% al

año y el “score” radiológico empeoraba

0,45 puntos por año. Después de la infec-

ción por PA esta disminución se acelera sig-

nificativamente para ambas variables, pa-

sando la relación FEV1/FVC a un 1,81% al

año (p = 0,001) y el score radiológico a 1,40

puntos año (p < 0,001). Esta disminución

es gradual pero progresiva.

Son muchos los datos que nos propor-

ciona la literatura que indican que la in-

flamación y la infección progresan en au-

sencia de exacerbaciones agudas en niños

clínicamente estables, y que la coloniza-

ción crónica por PA se asocia a un dete-

rioro progresivo de la función pulmonar.

En consecuencia, el tratamiento con fár-

macos anti-inflamatorios y el tratamiento

antibiótico agresivo a partir del momento

en que se demuestra la primocolonización

con PA del paciente, se comprende que

constituyan los elementos básicos actua-

les con los que los clínicos manejamos a

estos enfermos(19). A pesar de todo, segui-

mos siendo incapaces de evitar que la PA

colonice y posteriormente cronifique la in-

fección en el aparato respiratorio de nues-

tros pacientes.



Entre las diversas estrategias inmuno-

lógicas encaminadas a evitar esta coloni-

zación, la inmunización activa con vacu-

nas anti-PA creemos que va a jugar un pa-

pel muy importante en el tratamiento de

estos enfermos.

Tratamiento de la primocolonización

por PA

Su finalidad es evitar o retrasar la co-

lonización o infección crónica por PA. La

estrategia, generalmente, más utilizada a

partir del primer cultivo positivo consis-

te en la administración por vía oral de ci-

profloxacino a la dosis de 30-40 mg/kg/

día repartido en dos tomas durante 21

días, más un antibiótico por vía inhala-

toria ya sea con tobramicina solución para

inhalación, a la dosis de 300 mgs cada 12

horas en ciclos de 28 días seguidos de 28

días sin tratamiento, o con colimicina a

la dosis de 1-2 millones de unidades cada

12 horas en régimen continuo. Al cabo de

1 ó 2 meses como máximo, se repite el cul-

tivo. Si el cultivo resulta positivo, se ad-

ministra un nuevo ciclo de ciprofloxaci-

no oral de 21 días, manteniendo la anti-

bioterapia inhalatoria y si pasados 1 ó 2

meses más el cultivo todavía persiste po-

sitivo, se pautará un ciclo de antibióti-

cos endovenosos de 14 días de duración.

Si se sigue cultivando el germen consi-

deraremos situación de colonización cró-

nica y actuaremos en consecuencia. Si por

el contrario, el cultivo se ha negativizado,

se va confirmando esta erradicación con

cultivos bimensuales y cuando transcu-

rran 6-9 meses se suspende el antibióti-

co inhalado.

La combinación de antibióticos endo-

venosos más utilizada es la de un betalactá-

mico, ceftazidima, generalmente a 150-200

mg/kg/día repartido en tres dosis y un ami-

noglucósido, ya sea la tobramicina a 8-10

mg/kg/día en una sola dosis o la amicacina

a 30 mg/kg/día también en una sola dosis.

Tratamiento de la infección

respiratoria en fase de exacerbación

Se recomienda tratar las exacerbacio-

nes por vía endovenosa. Se administrará

un ciclo de antibióticos endovenosos du-

rante 2 a 4 semanas, en función de la gra-

vedad del cuadro y de la respuesta tera-

péutica. Se asociará un antibiótico por vía

inhalatoria, ya sea desde el inicio, o al ter-

minar el tratamiento endovenoso. A par-

tir de aquí, si se trataba de una primoin-

fección, se seguirá el protocolo de la pri-

mocolonización y si se trataba de una co-

lonización crónica, se seguirá, a su vez, el

protocolo pertinente.

Tratamiento de la colonización

crónica

El tratamiento de mantenimiento en

esta fase tiene como objetivo disminuir la

carga bacteriana, evitar las exacerbaciones

y retrasar, en lo posible, la pérdida de fun-

ción pulmonar. Se trata, por consiguiente,

de efectuar un tratamiento antibiótico pro-

gramado y sistemático de la colonización

o infección crónica.

Existen, fundamentalmente, dos estra-

tegias terapéuticas en esta situación. Algu-

nas Unidades de Fibrosis Quistica (UFQ),

fundamentalmente nórdicas, efectúan ci-

clos sistemáticos de antibióticos endove-



nosos cada 3-4 meses, independientemen-

te del estado clínico del paciente, con o sin

tratamiento antibiótico inhalado en los pe-

ríodos intermedios. Otros grupos efectúan

tratamiento de mantenimiento con anti-

bióticos inhalados, añadiendo un ciclo de

ciprofloxacino oral o de antibióticos en-

dovenosos en cuanto aparecen mínimos

signos de agravación clínica o caída de la

función pulmonar. No existe ningún tra-

bajo comparativo en este sentido, pero sí

existe un trabajo multicéntrico con un ni-

vel A de evidencia que demuestra, que la

administración de altas dosis de tobrami-

cina solución para inhalación en ciclos de

28 días seguidos de 28 días sin tratamien-

to, mejora la función pulmonar y evita, en

parte, la aparición de exacerbaciones(20).

Se favorecerán cuando sea posible los

tratamientos endovenosos a domicilio, so-

bre todo, en los niños de más de 4-5 años,

ya que se reduce, así, el número de ingre-

sos hospitalarios, disminuye el coste sani-

tario, el paciente tiene mejor calidad de

vida y la aceptación del tratamiento por

parte del paciente es mucho mayor. Pode-

mos recomendar un tratamiento antibió-

tico endovenoso a domicilio cuando los

cuidadores estén bien entrenados y pre-

dispuestos, cuando se trate de un ciclo pro-

gramado de mantenimiento o cuando la

exacerbación sea leve o moderada, y cuan-

do el paciente no requiera de ningún otro

tipo de soporte terapéutico y tenga una vía

de acceso segura. Por el contrario, si la exa-

cerbación es moderadamente grave o gra-

ve, si el paciente presenta una hemoptisis,

si necesita fisioterapia especial u otras me-

didas de soporte, y sobre todo, cuando la

predisposición del paciente o de sus cui-

dadores no sea la adecuada, el tratamien-

to se realizará en régimen de ingreso hos-

pitalario (Tablas 3-5).

Tratamiento de la afectación digestiva

El tratamiento de la insuficiencia pan-

creática se realiza con el aporte sustituti-

vo de enzimas pancreáticas. La dosis debe

ser individualizada y ajustada con la in-

gesta, y controlarse con la eliminación de

grasas de 24 horas. Se recomienda la dosis

media de 2.500 U de lipasa/kg/día.

El soporte nutricional es un pilar fun-

damental en el tratamiento de los pacien-

tes con FQ, ya que está claramente de-

mostrado en numerosos trabajos la rela-

ción existente entre el estado nutricional

y la evolución de la enfermedad pulmonar.

Las necesidades calóricas en estos pacien-

tes son más elevadas, ya que tienen unos

requerimientos energéticos basales de más

de un 30% por encima de lo normal, que

aumentan con la progresión de la enfer-

medad pulmonar y con el consumo total

de oxígeno. En la actualidad para conse-

guir un aporte de calorías adecuadas es ha-

bitual el uso de suplementos dietéticos, ya

sea por via oral, o por gastrostomía en aque-

llos pacientes muy desnutridos. Debido a

la malabsorción, los niveles de vitaminas

liposolubles están alterados, por lo que se

deben suplementar de manera rutinaria.

TRASPLANTE PULMONAR

Si a pesar de todos los tratamientos la

enfermedad progresa a una insuficiencia




TABLA 3. Tratamiento antibiótico en pacientes colonizados por S. aureus.

Colonización ocasionalPaciente estable

Tratamiento antibiótico oral (1 m)

Cultivo +Cultivo -

Antibióticos(2 m)

Cultivo +

Colonización crónica.Tratar sólo exacerbaciones

Suspendertratamiento

Colonización crónica.brote de agudización

Cambio de antibióticosi ya tomaba

No mejoríaclínica

Mejoríaclínica

Tratamiento ABe.v. 14-21 días

SuspenderTratamiento

TABLA 4. Tratamiento antibiótico en pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa

Colonización inicial

Antibióticos en aerosol (1 m)Fluoroquinilonas v.o. (21 días)

Cultivo +Cultivo -

Colonizacióncrónica

Cultivo +Cultivo -

AB e.v. 14-21 días

AB aerosol(6 m)

Colonización crónica

ExacerbaciónEstable

No mejoríaMejoría

AB e.v. 14-21 días

AB en aerosol

Fluoroquinolonas v.o. 21 días

AB en aerosol


respiratoria irreversible el trasplante bi-

pulmonar es la única alternativa. La ma-

yoría de los grupos de trasplante de dife-

rentes partes del mundo tienen resultados

similares de supervivencia. Los últimos da-

tos publicados por el Children´s Hospital de

St Louis indican una supervivencia del 83%

al año y del 70% a los dos años del tras-

plante(21).

Las complicaciones del trasplante per

se se relacionan con las infecciones, el re-

chazo agudo y la bronquiolitis obliteran-

te. La mala absorción de inmunosupreso-

res, los problemas relacionados con la mal-

nutrición, las infecciones de las vías aére-

as superiores, la diabetes mellitus, las obs-

trucciones intestinales y los problemas he-

páticos son complicaciones que se agregan

a las anteriores y que son propias de la FQ.

PECULIARIDADES DE LA FQ EN

RELACIÓN CON LA EDAD

Existe actualmente una expectativa de

vida de 40 años para los nacidos en la dé-

cada de los 90 y ya en estos momentos, el

40% de los pacientes son adultos. Se com-

prende entonces que la FQ haya pasado

de ser una enfermedad infantil a formar

parte de las enfermedades que también

afecta a los adultos. Se debe tener presen-

te que el adulto plantea problemas espe-

ciales en cuanto al diagnóstico y en cuan-

to a las complicaciones pulmonares y ex-

trapulmonares. Existe un grupo de pa-

cientes que son diagnosticados en la edad

adulta con formas monosintomáticas: pó-

lipos nasales, enfermedad pulmonar cró-

nica leve o mederada, sinusitis, pancrea-

titis crónica o esterilidad por ausencia de

conductos deferentes. A veces la confir-

mación del diagnóstico es difícil, ya que

pueden presentar la prueba del sudor con

valores dudosos o incluso normales. En

estos casos la medición de la diferencia de

potenciales bioeléctricos es de gran ayu-

da. Siempre se debe realizar el estudio ge-

nético, aunque en un 7% de los casos re-

sulte negativo.

El aumento en la supervivencia de es-

tos pacientes aumenta también la pato-

logía pulmonar y extrapulmonar: he-

moptisis, neumotórax, aspergilosis bron-

copulmonar alérgica, insuficiencia respi-

ratoria, diabetes mellitus, vasculitis, pan-

creatitis, cirrosis hepática, úlcera péptica,

problemas de embarazo o de esterilidad,

etc., que el médico especialista de adultos

debe estar preparado para afrontar.


TABLA 5. Antibióticos en aerosol.

Antibióticos Dosis Intervalo

Tobramicina 100-300 mg/dosis 12 horasColimicina 1-2 millones unidades 12 horasAztreonam 500-1.000 mg/dosis 12 horasCeftazidima 500 -1.000 mg/dosis 12 horas


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Lo que no es medicina ... ¿o sí?Otra visión de El Escorial (I):

el César Carlos

Javier Pérez-Frías

Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Hospital Materno-Infantil.Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga

Decía D. José de Letamendi(1) (médico,

1828-1897): El que medicina sólo sabe, ni

medicina sabe.

Sería imperdonable estar aquí sólo para

aprender medicina; y también lo sería,

siendo médicos, limitarse a ver lo que un

turista al uso.

Les propongo realizar una visita al R.M.

del Escorial de otra manera, viendo con

otros ojos las obras de arte que aquí se en-

cuentran, mirando a través de ellas otra

posible realidad. Como algunos de ustedes

sabrán, pero la mayoría lo ignora, ni San

Lorenzo murió en la parrilla, ni la batalla

de San Quintín fue la causa de la funda-

ción del monasterio..., pero esa es otra his-

toria y para otro momento(2). De la misma

manera, las pinturas o esculturas que va-

mos a ver, no sólo son lo que el título de

las mismas dice que son, hay otras histo-

rias dentro de ellas, a veces explícitas y

otras no tanto, que intentaremos desvelar.

En la celda del Prior(3) nos encontramos

con un lienzo de considerables dimensio-

nes que representa el Juicio de Salomón.

Todos conocen la historia...

Así pensaba enfocar el tema, pero al do-

cumentarme sobre él descubrí otra visión,

otra manera de mirar, si cabe todavía más

fantástica, y es la historia y la vida de los per-

sonajes que levantaron esta fábrica o, como

en el caso que nos ocupa, a causa de quie-

nes se levantó. Y no podemos empezar por

otro que por el Emperador - en singular -

el magnífico César Carlos, para quien su hijo

- Felipe II - y en aras de cumplir su volun-

tad, reflejada documentalmente de forma

autógrafa(4), de ser enterrado junto a sus pa-

rientes más cercanos, en especial de la Em-

peratriz Isabel, hizo construir este panteón.

El Escorial fue concebido, por tanto,

principalmente para dotar de una fuerte sig-

nificación simbólica a los enterramientos

de la dinastía austríaca, y no para celebrar

San Quintín ni para loar a San Lorenzo y

a su celebrado episodio de la parrilla.

Con ojos de médico vamos a revisar la

historia de estos personajes, más admira-

bles cuanto más cercanos, vamos a reali-

zar su historia clínica.


Antecedentes Personales

Año de 1500; palacio de Ten Walle en

Gante (Bélgica). Durante la celebración de

un gran baile en el palacio, la archidu-

quesa Juana - Juana de Castilla, hija de los

Reyes Católicos - sintió los primeros do-

lores de parto. Juana estaba casada con el

archiduque Felipe de Austria, Gobernador

de los Países Bajos por ser el primogénito

del emperador Maximiliano I y de María

de Borgoña. A las pocas horas, las tres y

media de la madrugada(5) del lunes al mar-

tes del día 25 de febrero del año 1500, San

Matías, la hija de los Reyes Católicos dio

a luz al segundo de sus hijos que recibiría

el nombre de Carlos - su hermana Leonor

le había precedido algunos años antes -, el

que habría de ser heredero de las coronas

de Castilla y Aragón, de las Casas de Aus-

tria y Borgoña y titular del Sacro Imperio

Romano Germánico(6).

Isabel la Católica(7), al conocer la bue-

na nueva, dijo: “Este será el que se lleve las

suertes”. Fue bautizado con el nombre de

“Carlos” en memoria de su bisabuelo Car-

los el Temerario (1433-1477), último Du-

que de Borgoña, casado con Margarita de

York, hermana de Eduardo IV y de Ricar-

do III de Inglaterra. Carlos el Temerario ha-

bía intentado hacerse con los Países Bajos.

Para ello ocupó el Ducado de Lorena, pero

no pudo obtener del emperador Federico

III el beneplácito para constituir el reino de

Borgoña, que habría colmado sus ambicio-

nes territoriales. Se distinguió como uno de

los príncipes más notables de su época; muy

instruido, inteligente y valeroso, sostuvo

numerosas guerras con el Emperador Fede-

rico III de Alemania y con Luis XI de Fran-

cia que le arrebató el Ducado de Borgoña.

Este fracaso no impidió la ventajosa boda

de su única hija, María de Borgoña, con

Maximiliano (1459-1519), hijo y sucesor

de Federico III al frente del Imperio. Car-

los el Temerario murió en el sitio de Nancy

el 5 de enero de 1477.

Carlos recibió de los Habsburgo el pro-

minente labio inferior(8) y de la Casa de

Borgoña(9) el prognatismo del maxilar que

le impedía cerrar adecuadamente la boca,

rasgo que se cuidaron muy bien de no exa-

gerar sus numerosos retratistas de la épo-

ca, ni los pintores de tiempos posteriores(10).

Antes de cumplir un año, su padre le armó

caballero de la Orden del Toisón de Oro y

le cedió el Ducado de Luxemburgo.

Tras la muerte de Felipe el Hermoso (Bur-

gos-1506), Margarita de Austria - doble-

mente viuda, en 1497 del primogénito de

los Reyes Católicos, el príncipe Juan, y en

1504, de Filiberto de Saboya - fue nom-

brada por su padre el Emperador Maximi-

liano I Gobernadora de los Países Bajos.

Fue ella la que escogió al deán de Lovaina,

Adriano de Utrecht, futuro Papa Adriano

VI, como tutor de Carlos. Luis de Vaca fue

encargado, con escaso éxito, de enseñarle

castellano. Años después, sólo hablaba

francés, desconocía el flamenco, chapu-

rreaba el castellano e ignoraba el latín, aun-

que fue aprendiéndolos más adelante.

Como primer camarero y fiel guardián

tuvo al Señor de Chièvres, Guillermo de

Croy, que le influyó de forma decisiva.

Mercurino Arbóreo, futuro Cardenal Grat-

tinara, le familiarizó con su idea de lo que

debía ser el comportamiento de un empe-

rador y con el concepto “IMPERIO”.

J. Pérez-Frías240


Erasmo de Roterdan también influyó

en Carlos desde pequeño y luego sería su

consejero, aunque sus consejos sobre “huir

de las guerras como del fuego” nunca fueron

tomados en cuenta, con excesivo celo, por

el futuro “Emperador Guerrero”.

A pesar de sus eminentes tutores, Car-

los, en su infancia, no dio muestras de po-

seer una inteligencia precoz. Prefería la

caza, los deportes y los torneos, activida-

des en las que llegó a destacar. También es-

tudió música y fue aficionado a tocar la es-

pinela y el órgano. En Carlos quedaron

probados profundamente los conceptos de

honor y defensa de la fe católica, tal como

estipulaban los estatutos de la Orden del

Toisón de Oro(11).

Medio social

Constantinopla cayó en 1453, y con

ella todos los restos del Imperio Bizantino,

ante el empuje otomano cuyos ejércitos

hacían estragos entre los reinos cristianos

de los Balcanes. España y Portugal van con-

solidando sus imperios de ultramar. Fran-

cia e Inglaterra superan la Guerra de los Cien

Años entre las Casas de York y Lancaster.

Francia finalizaba victoriosa sus luchas con

los borgoñones. Las nacionalidades ingle-

sa, francesa, española y portuguesa se aglu-

tinan, respectivamente, en las dinastías Tu-

dor, Valois, Trastamara y Avís.

En Italia, importante encrucijada co-

mercial y cultural, florecen las cortes re-

nacentistas de Florencia, Milán, Mantua,

y Ferrara, así como la Roma de los papas y

la Venecia de los mercaderes. Las figuras

de Botticelli(12), Leonardo da Vinci(13) (1452-

1516), Durero (1471-1528), Erasmo(14), Ra-

fael(15), Miguel Ángel(16) (1475-1564) y Ti-

ziano(17) (1490-1576), encabezaron las ex-

presiones de un arte sin par y difícilmen-

te superable en los siglos venideros.

Italia no tenía consistencia política te-

rritorial y Carlos VIII de Francia se aden-

traba en el Milanesado. Los Reyes Católi-

cos habían pasado de Sicilia a Nápoles(18)

y turcos y alemanes tanteaban su incor-

poración a semejante banquete.

También es necesario recordar algunos

de los grandes problemas, tanto de la so-

ciedad del siglo XV, como de la del XVI(19).

En primer lugar, la lucha contra las gran-

des distancias, ya que, como máximo, un

correo real recorría unos cien kilómetros

al día. También la casi nula defensa fren-

te a las numerosas enfermedades y la mor-

talidad infantil y, en particular, contra

la peste que hacía estragos en las ciudades,

eran batallas no ganadas a la naturaleza.

Cuando la noche se cernía sobre las ciu-

dades, el bandolerismo suponía una peli-

grosa amenaza para los retrasados en re-

fugiarse a cal y canto en sus hogares. Las

gentes, como en los remotos tiempos de

la antigua Grecia, seguía gustando de los

temas misteriosos y de los libros de caba-

llería(20), así como de la astrología y de las

ciencias de adivinación y curación.

Antecedentes familiares

En febrero de 1496 se realizó la boda

por poderes entre la infanta Juana y el ar-

chiduque Felipe. En agosto, una armada

de 120 navíos con 15.000 hombres a bor-

do acompaña a la infanta hasta Flandes.

La misma armada se encargaría de traer a

España a la archiduquesa Margarita, her-

Lo que no es medicina ... ¿o sí? Otra visión de El Escorial (I): El Cesar Carlos 241


mana de Felipe, para sus nupcias con el he-

redero del trono español, el príncipe Juan,

constituyendo un doble enlace sucesorio

entre las coronas peninsulares y la dinas-

tía austríaca.

Cuando los esposos se encontraron,

surgió entre ellos una fuerte atracción

que alcanzó tal grado que, sin esperar a

los esponsales oficiales, esa misma no-

che, se retiraron a sus aposentos para con-

sumar el vínculo matrimonial. El 16 de

noviembre de 1498 nació en Bruselas la

infanta Leonor(21), hermana mayor del fu-

turo emperador Carlos. Para entonces ya

habían llegado a Castilla rumores sobre

las graves desavenencias del joven ma-

trimonio. Juana no podía soportar los de-

vaneos extraconyugales de su marido, co-

nocidos de toda la corte, y poco a poco

se fue amargando y enrareciendo su ca-

rácter.

Juan, el heredero de los Reyes Católi-

cos, había fallecido en 1497. Isabel, si-

guiente en los derechos de sucesión, falle-

ce de parto en el año 1500, y también su

hijo poco después, cuando ya había sido

reconocido como príncipe heredero por

las Cortes de Castilla. Los Reyes Católicos,

ante esa situación, reclaman la presencia

en España de Juana y Felipe. Juana se ha

convertido en la heredera de los reinos es-

pañoles y debe estar en ellos. Los archi-

duques cruzaron Francia con numeroso sé-

quito y ajuar y el 29 de enero de 1502 en-

traban en España por Fuenterrabía. El 22

de mayo fueron reconocidos como prín-

cipes de Castilla y de Aragón. Juana habría

de ser la primera mujer que, por derecho

propio, reinara sobre los aragoneses.

Felipe se hartó pronto de la severa cor-

te castellana y regresó a Flandes, dejando

en España a su esposa que estaba embara-

zada del que sería el infante Fernando. Fer-

nando nace en 1502 y su madre decide de-

jar España y seguir a su esposo a los Países

Bajos, cosa que no consigue hasta 1504,

por la fuerte oposición de sus padres a que

deje el reino. Reunida con su esposo, la

vida en común se hace cada vez más difí-

cil y Juana -”La Terrible”, como era apo-

dada en Flandes- celosa patológica, y ade-

más con razón, empezó a perder definiti-

vamente la misma.

Las tristes noticias sobre su hija acele-

raron la muerte de Isabel la Católica, que

en su testamento nombraba gobernador

de Castilla a su esposo Fernando en au-

sencia de su hija, “...que en viniendo esta y

no queriendo o no pudiendo gobernar, gober-

nará el rey Don Fernando”. Añadía que en

caso de incapacidad de su hija, la regencia

debería ser desempeñada por éste hasta la

mayoría de edad de su nieto Carlos. La Rei-

na falleció el 26 de noviembre de 1504 en

Medina del Campo.

Lo único que deseaba Felipe es que su

suegro se desplazara cuanto antes a su rei-

no de Nápoles y le dejara gobernar en so-

litario en Castilla, como después de varios

encuentros, entre ambos, sucedió. Felipe

comenzó a gobernar, pero no pudo con-

seguir mantener encerrada a su esposa,

como deseaba, pues los procuradores del

reino, tras entrevistarla, no hallaron razo-

nes para ello. El 12 de julio fueron jurados

por las Cortes de Castilla, reunidas en Va-

lladolid, como reina y rey consorte. Juana

se hallaba embarazada de cinco meses de

J. Pérez-Frías242


la infanta Catalina, que sería el sexto de

sus hijos en nueve años de matrimonio.

Antes de ella habían nacido María, futu-

ra reina de Hungría, e Isabel(22), reina de

Dinamarca.

Aquel año, las malas cosechas y la pro-

pagación de la peste sumieron a la pobla-

ción castellana en una grave situación de

hambre y mortandad. La corte se trasladó

a Burgos y, allí, tras una rápida y violenta

enfermedad, muere Felipe el Hermoso a los

28 años, el 25 de septiembre, sin haber

cumplido los tres meses del tan ansiado

reinado. Se pensó que había sido envene-

nado por orden de su suegro, pero la opi-

nión más extendida fue que se vio conta-

giado por la epidemia de peste que venía

extendiéndose por España desde 1502. Su

virulenta y fulminante enfermedad, que

le llevó a la muerte en tan sólo cuatro días,

se produjo después una partida de caza que

fue seguida de un partido de pelota, du-

rante el que bebió agua helada.

Su cuerpo fue embalsamado y su cora-

zón enviado a Flandes en una caja de oro.

Doña Juana enloquecida de dolor, inició

un largo y fúnebre peregrinaje por tierras

de Castilla, sin separarse en ningún ins-

tante del féretro que contenía los restos

mortales de su esposo(23).

Infancia y adolescencia

Carlos, desde su nacimiento y hasta su

tercer año permanece en Gante y pasa a

residir desde su tercer hasta su sexto año

en el Keizersberg en Leuven (Lovaina),

donde fue criado por Adriano de Utrecht,

el posterior papa Adriano VI, y Guillermo

van Croy, señor de Chièvres. Al cumplir

los seis años se trasladara, junto con algu-

nas de sus hermanas(24) a la corte de su tía

Margarita en Malinas, donde ésta era re-

gente de los Países Bajos.

Carlos fue nombrado Gobernador de los

Países Bajos en 1514. El señor de Chièvres,

seguro de su ascendencia sobre Carlos se

había deshecho, con el consentimiento de

Maximiliano I, del gobierno de Margari-

ta de Austria. Se reconoció su mayoría de

edad, y el 5 de enero de 1515, en la gran

sala del Palacio de Bruselas, en el mismo

lugar donde 40 años más tarde abdicaría,

fue nombrado, por los Estados Generales,

Señor de los Países Bajos. No obstante esto,

constituía un conglomerado político y no

un estado como lo entendemos hoy día,

como ejemplo de esta división Carlos tomó

posesión del gobierno de los Países Bajos

sin un único título que expresase la idea

de unidad política, y así fue simplemente

duque de Brabante, Limburgo y Luxem-

burgo; conde de Flandes, Artois, Hainaut,

Holanda, Zelanda, Namur y Zutphen y se-

ñor de Frisia.

En este contexto tuvo lugar el conoci-

miento de la muerte de Fernando el Ca-

tólico en enero de 1516, siendo Carlos in-

mediatamente proclamado en Bruselas rey

de Castilla y Aragón y corregente con su

madre (aun incapacitada mantuvo la titu-

lación de Reina) e iniciándose el traslado

de Carlos hacia Castilla, donde el regente

fue el Cardenal Francisco Jiménez de Cis-

neros hasta su llegada.

El 12 de enero de 1519, murió el Em-

perador Maximiliano I. La Casa de Habs-

burgo llevaba casi un siglo al frente del Sa-

cro Imperio Romano Germánico, desde la



elección de Federico III en 1440, pero su

hijo Maximiliano I nunca fue coronado

por el Papa como emperador y, por tanto,

la sucesión de Carlos podía ser abierta-

mente cuestionada. Para Carlos I y su equi-

po flamenco se convirtió en objetivo prio-

ritario hacerse con la sucesión del Impe-

rio. Francisco I de Francia, alarmado por

el peligro que esto podría suponer para una

Francia rodeada por naciones en poder de

Carlos, también optó a la sucesión. Por su

parte, el Papa León X, que temía la con-

centración de poder en el flamenco-espa-

ñol, heredero de los reinos italianos de su

abuelo materno, decidió oponerse a las pre-

tensiones del aspirante.

Pero el joven Carlos desplegó una in-

tensa batalla diplomática, dirigida por su tía

Margarita de Saboya (o de Austria), de nue-

vo Gobernadora de los Países Bajos, y com-

pró las voluntades de los siete “Príncipes

Electores”, comité de notables que, desde

1354, tenía encomendada la misión de la

elección del emperador, de acuerdo con la

“Bula de Oro” del emperador Carlos IV. Fue

necesario emplear 850.000 florines de oro,

“Guldens”, en pagos que allanasen el ca-

mino. A más de hacer varias promesas en

diferentes cortes europeas; una de ellas fue

la de la posible cesión a Francia del, re-

cientemente incorporado a la Corona de

Castilla, Reino de Navarra.

El Papa cedió al fin y el futuro Empe-

rador iniciaba su carrera hacia la gloria

cuando aún no tenía 20 años. El 22 de ju-

nio de 1519, en Frankfurt, en la Iglesia de

San Bartolomé, Carlos había sido designa-

do Emperador por el arzobispo de Magun-

cia. Pero faltaba la tan ansiada coronación

oficial en Aquisgrán por el papa León X,

lugar donde también fue coronado Carlo-

magno, en el año 800, por León III.

En cuanto a su devenir personal, Carlos

se vio en la necesidad de buscar esposa. Por-

tuguesa fue su bisabuela Isabel, la madre de

Carlos el Temerario, duque de Borgoña; por-

tuguesa también fue Leonor, la madre de

Maximiliano (el abuelo de Carlos), que se

casó con la hija del Temerario. Los Trasta-

maras castellanos también habían empa-

rentado reiteradamente con las princesas

de la Casa de Avís. Isabel la Católica era hija

de una princesa portuguesa, otra Isabel, a

la que las crónicas la describen como una

ardiente belleza, que después de enviudar

cayó en una suerte de divagaciones y ma-

nías, lo que obligó a encerrarla en el casti-

llo de Arévalo. De Portugal, pues, le vino

a Carlos la genialidad como a su madre le

había venido la locura. Y a Portugal fue a

buscar la madre de su heredero, tras re-

nunciar al matrimonio con su prima María

Tudor, hija de su tía Catalina y de Enrique

VIII, que después se casaría con Felipe II. La

boda se realiza en Sevilla el 10 de marzo de

1526 y los esposos pasan su luna de miel en

la primavera granadina.

Del carácter de esta reina española da

cuenta una anécdota recogida por el Dr. J.

Botella(25): la estricta educación que reci-

bió Isabel de Portugal provocó que la rei-

na se negase a gritar durante un duro par-

to: “La emperatriz hizo que la taparan la

cara para que nadie viese su sufrimiento y

cuando las matronas la pidieron que gri-

tase para descargar su dolor ella contestó

en portugués: Eu morrerei más naö grita-

rei”(moriré pero no gritaré).

J. Pérez-Frías244


Carlos, Emperador

La Liga de Cognac o Clementina, con-

tra España, se constituyó el 2 de mayo de

1526(26). Estaba integrada por Francia, Flo-

rencia, Venecia, Francisco Esforza y el Papa

Clemente VII, además contaba con el apo-

yo de Enrique VIII, cuyas relaciones con

Carlos se habían enfriado. Por toda Italia

sonaban los gritos de “mueran los espa-

ñoles”. Hungría había caído en poder del

turco y Luis II de Hungría, cuñado de Car-

los tras su matrimonio con su hermana

María, había perdido la vida en la batalla

de Mohacs. Fernando, hermano de Carlos

y rey de Austria, se veía amenazado y ur-

gía ayuda del Emperador.

Las tropas imperiales, formadas por

45.000 hombres furiosos que culpaban a Cle-

mente VII de sus sufrimientos y miserias, fue-

ron inducidas por Carlos de Borbón a saquear

Roma, como recompensa de las pagas siem-

pre pendientes. Carlos de Borbón murió en

el asalto, como “castigo” por la ofensa infe-

rida al representante de Dios en la tierra, y

el 6 de mayo de 1527 se iniciaba el famoso

Saco de Roma. Las tropas se dedicaron a un

brutal saqueo y al pillaje de todo lo que en-

contraron en su camino, especialmente las

tropas protestantes enviadas desde Alema-

nia. Un mes después, el Papa, que se había

refugiado en el Castillo de Sant Angelo, se

convertía en prisionero del Emperador. Sie-

te meses después se le concedió la libertad

,tras ceder algunas plazas italianas y reali-

zar el pago de 300.000 ducados para solda-

da del ejército. El 5 de junio de ese año mu-

rió Mercurino Grattinara. Carlos no nombró

sustituto para su canciller y asumió de for-

ma absoluta todo el poder ejecutivo.

Anecdótica, pero que revela el enfoque

caballeresco de su vida es la siguiente si-

tuación surgida en estas fechas. Carlos es-

taba harto de la actuación de Francisco I y

le desafió a un duelo personal para cortar

las permanentes y constantes luchas con

Francia, pero Francisco supo evitar el cuer-

po a cuerpo e incluso encarceló, por su in-

sistencia, al embajador español en París e

intermediario en el desafío, Nicolás Perre-

not Granvela

El poder imperial se consolidaba en Ita-

lia, y el 5 de noviembre de 1529, firmada

la paz con el Papa, Carlos hace su entrada

triunfal en Bolonia, cortejado por tres mil

soldados de los tercios españoles. Clemente

VII, con su colegio cardenalicio, le recibe

en la plaza de San Petronio. El Emperador

le saluda en español y la coronación que-

da fijada para el 24 de febrero siguiente,

aniversario de su nacimiento, siguiendo la

tradición vigente, desde tiempos de Car-

lomagno, de proceder a una segunda co-

ronación en Roma tras la celebrada en

Aquisgrán. Durante los cuatro meses que

restaban, Carlos recorrió algunos de los es-

tados italianos reforzando su posición y

relaciones con sus gobernantes.

En 1531, ante las presiones de su her-

mano Fernando, decide que éste sea coro-

nado Rey de Romanos en Aquisgrán. A la

muerte de su tía Margarita, Gobernadora

de los Países Bajos, nombró para este car-

go a su hermana María, viuda de Luis II de

Hungría; cargo que aceptó María con la

condición de no volver a casarse. María

gobernó con eficacia 23 años. Estas dos

mujeres fueron de la mayor talla política

y calidad humana del siglo XVI.



En 1539 - annus horribilis para Carlos

- en el que había muerto Isabel de Portu-

gal, Carlos tuvo que enfrentarse a la re-

belión de Gante, su ciudad natal. Los de

Gante, que cometieron todo tipo de tro-

pelías en calles e iglesias, se habían rebela-

do por los excesivos impuestos que tenían

que pagar para mantener las guerras con

Francia y pidieron ayuda a Francisco I. Ayu-

da que éste les negó, debido a la reciente

paz con España. Además, permitió el paso

de las tropas españolas por Francia e in-

cluso recibió en París al Emperador y le

agasajó con grandes festejos.

Carlos, antes de abandonar España, ha-

bía nombrado regente nominal a su hijo

Felipe, bajo la supervisión del cardenal Ta-

vera y de Francisco de los Cobos, pues el

príncipe sólo contaba con 13 años de edad.

Tras unos años más tranquilos, las prin-

cipales campañas se produjeron contra los

protestantes en el Danubio, durante la se-

gunda mitad del 1546 y en el Elba, en la

primavera de 1547, esta batalla inspiró el

famoso retrato ecuestre del Emperador,

pintado por Tiziano. La habilidad de las

tropas imperiales se puso de manifiesto

una vez más y en Mühlberg se alcanzó la

victoria final. Con esta victoria, Carlos V,

llegó al momento cumbre de su poderío

sobre Europa. Así, quedaba concluida la

tercera etapa de su obra imperial. La pri-

mera había consistido en la pacificación

de sus reinos españoles y en vincularse a

la tierra que era el nervio y apoyo de su po-

lítica. De flamenco pasó a ser español. En

la segunda, consolidó su poder en Italia

y contuvo la expansión del poder turco. Y

en la tercera, se volcó en los siempre pro-

blemáticos estados del norte de Europa y

consiguió la reducción de la “herejía”. Las

tres etapas se vieron aderezadas con los

permanentes enfrentamientos con el rey

francés, su cuñado. Carlos había cumpli-

do 47 años y su salud se deterioraba día a

día de forma irremisible.

Su delicado estado físico y anímico -

padecía fuertes depresiones que hacían sos-

pechar a algunos que existían vestigios de

la enfermedad de su madre, todavía viva

en Tordesillas - le forzaron a comenzar a

plantearse la transmisión de poderes a su

hijo Felipe. Si él se había hecho cargo de

un Imperio a los 18 años ¿qué podía im-

pedir que el príncipe lo hiciera al cumplir

los 20?(27).

Carlos concierta, en 1553, la boda de

Felipe con María Tudor, la reina católica y

sangrienta de Inglaterra (Bloody Mary), con

lo que establece una fuerte alianza que

compensó en occidente lo que no se con-

siguió en Alemania. Esto, unido a la muer-

te de Mauricio de Sajonia, da nuevos bríos

a Carlos que ve reforzado a su hijo frente

a los Países Bajos y frente a Francia. En esta

favorable situación es cuando decide su re-

tirada del mundo(28), no sin antes plantar,

por última vez, cara a Francia y recuperar

los territorios tomados por Enrique II.

A principios de 1555, fallece Juana “la

Loca”, a la edad de 75 años, en su casona

de Tordesillas sobre el río Duero. De aque-

lla mujer, que había tenido seis hijos, des-

cendieron doce reyes de la cristiandad. En

el Imperio, en España, en Italia, en Por-

tugal, en Francia, en Hungría, en Inglate-

rra, en Polonia y en Dinamarca, las dinas-

tías reinantes procedían de Doña Juana,

J. Pérez-Frías246


directamente o por matrimonios con des-

cendientes de la infortunada reina.

Abdicación y retiro

La escenificación del acto oficial de la

abdicación del Emperador Carlos fue gran-

diosa. Tuvo lugar el 25 de octubre de 1555,

en el mismo marco en el que cuarenta años

atrás se había producido su nombramien-

to como soberano de los Países Bajos. Car-

los, de negro, lucía sobre su pecho, como

único brillo, el Toisón de Oro.

Un año después abandona los Países

Bajos, partiendo de Gante a bordo de la

nao capitana de una flota de 56 navíos,

“La Bertendona”. Le acompañan sus her-

manas, María y Leonor y una comitiva de

150 personalidades. Una vez en ruta, salió

a su encuentro una escuadra inglesa en-

viada por María Tudor, esposa de Felipe II

y prima de Carlos, para rendir honores.

El 28 de septiembre la flota llegó a La-

redo. La comitiva recorre Castilla y, tras

franquear la Sierra de Gredos por Gargan-

ta de la Olla, entre Tornavacas y Jarandi-

lla, llega a Jarandilla, donde recibió, entre

otras muchas personas, a su amigo Fran-

cisco de Borja. Para acortar el trayecto, el

maltrecho, agotado y gotoso Carlos, fue

transportado en una improvisada silla fa-

bricada con un arcón que llevaron a hom-

bros un grupo de fornidos lugareños, a lo

largo de tres leguas de intrincados sende-

ros de montaña que quedan a la derecha

del pico Almanzor.

El imperial arcón está, en la actualidad,

en sus habitaciones del Monasterio de Yus-

te. En Jarandilla estuvo alojado en el Cas-

tillo de los Condes de Oropesa. El 22 de fe-

brero se efectuó su traslado a Yuste, últi-

mo viaje del inquieto Carlos I de España y

V del Sacro Imperio Romano Germánico.

Recluido en Yuste, en las modestas de-

pendencias que se habían habilitado para

el ilustre huésped, se dedicó a oír misas,

a la lectura, a su afición por los relojes y

a sus copiosas comidas. Durante muchos

meses, a Yuste acudieron muchos perso-

najes de la corte en busca de consejos e in-

fluencias. Desde aquel remoto lugar el aura

del Emperador seguía planeando por las

cortes de toda Europa.

A su muerte - madrugada del 21 de sep-

tiembre de 1558, San Mateo(29) - el Empe-

rador, según su expreso deseo fue enterra-

do bajo el altar mayor de la iglesia del Mo-

nasterio, con medio cuerpo bajo las losas

donde oficiaban misa los monjes, para “...

que el sacerdote que dijera misa ponga los pies

encima de sus pechos y cabeza”.

Los restos de Carlos V y de Isabel de

Portugal fueron trasladados, años más tar-

de por Felipe II al Monasterio del Escorial;

cumpliendo, así, el deseo de ambos de re-

posar juntos en la eternidad

¿Cuáles fueron sus males?

El prognatismo -fruto de una marcada

herencia-acompañó al emperador Carlos V

durante toda su vida. Crisis epilépticas in-

fantiles - tal vez convulsiones febriles -, hi-

pertrofia adenoidea en la infancia, ataques

esporádicos de asma y de migraña, ade-

más, de numerosas crisis de gota, fueron

sus principales dolencias(30).

En cualquier caso, su patología co-

mienza ya en el momento de su naci-

miento, es conocido que su madre, en



J. Pérez-Frías248

avanzado estado de gestación, estaba en una

fiesta en palacio (Gante) cuando comenzó

a sentir molestias, que atribuyó a patología

abdominal dando, por tanto, a luz en un

excusado. Sin duda se trató de un parto muy

precipitado, fruto de una dilatación in-

tempestiva, y, por supuesto escasamente hi-

giénico, incluso para la época.

Vivió casi siempre siendo un niño soli-

tario, pues recibió escasa atención de sus

padres, que en 1503 viajaron a España don-

de nació su hermano Fernando, y aunque

tuvo más hermanos (Felipe y Juan, muer-

tos prematuramente) y varias hermanas

(Leonor, Isabel, María y Catalina) no tuvo

lo que puede describirse como un ambiente

familiar, lo que influyó, y tal vez condi-

cionó, su posterior comportamiento.

Nació con un mentón prominente de-

bido al marcado prognatismo que le im-

pedía cerrar la boca completamente y con-

diciono ulteriormente maloclusión dental

con mordida anterior, que dificulto una

correcta masticación toda su vida; además

de dificultades para el habla (pronuncia-

ba mal la c y la z).

En su infancia fue el típico adenoideo,

tal y como se aprecia en uno de los cua-

dros de Strigel, en el Museo de Viena(31) y

en un busto con clara facies adenoidea re-

alizado a sus, aproximadamente, quince

años y que se conserva en Gante.

Hasta los 28 años disfrutó de buena sa-

lud, tan sólo había padecido crisis epilép-

ticas infantiles, adenoides y ataques espo-

rádicos de asma. A partir de esa edad su sa-

lud comienza a deteriorarse y padece nu-

merosos ataques migrañosos.

Padeció frecuentes ataques de gota. Uno

de los mejor documentados ocurrió en la ba-

talla de Notdlingen (1546). A pesar de los

fuertes dolores en un pie cabalgó durante ho-

ras. Para amortiguar el dolor se ató una ban-

da de tela al estribo. En 1548 sufre una nue-

va crisis gotosa aguda. “Los galenos reales le

aconsejan una estricta dieta, lo que provoca

las iras del rey”. En diciembre de ese año su-

fre otro ataque. Según las crónicas, los dolo-

res eran tan marcados que sus gritos se oían

en todo palacio. Durante algunos meses pre-

cisa de un bastón para andar.

Viajó en litera a Mühlberg, ya que no

podía soportar cabalgar, debido a las he-

morroides. Siempre fue glotón. A pesar de

los consejos de sus médicos disfrutó de co-

midas pantagruélicas, lo que unido a la di-

ficultad para una correcta masticación, le

generó problemas de dispepsia(32).

La gota y la diabetes que eran sus his-

tóricos males se agudizaron en Yuste, pero

su muerte fue causada, al parecer, por la

fiebre palúdica contraída por picaduras de

los mosquitos que abundaban por aquel

entonces en la Vera.

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I I Curso Nacional de Actualización en Neumología Pediátrica

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