HİPERKALSİÜRİK TUBULOPATİLER

DR SARE GÜLFEM ÖZLÜYILDIRIM BEYAZIT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK NEFROLOJİ

HİPERKALSİÜRİ• Ürolitiazis ve hematürinin önemli nedeni

• Çocuklarda %3-6

• Ürolitiazis-nefrokalsinozis olan çocukların %28-79

• Tüm yaş gruplarında:

• 24 saatlik idrarda :>4 mg/kg/gün

:>0.1 mmol/kg/gün

Yaş (yıl) mmol/mmol(ca/kreat)

mg/mg (ca/kreat)

0-1 2.29 0.81

1-2 1.58 0.56

2-3 1.41 0.51

3-5 1.16 0.41

5-7 0.85 0.30

7-10 0.71 0.25

10-17 0.68 0.24

Edvardsson VO, Goldfarb DS, Lieske JC, Beara-Lasic L, Anglani F, Milliner DS, et al. Hereditary causes of kidney stones and chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2013;28(10):1923–42.

Hiperkalsiüri/etyoloji

• Kemik-bağırsak-böbrek

• PTH

• 1,25(OH)D3

• Kalsitonin

• FGF-23

• İdyopatik/sekonder

Hiperkalsiüri/Genetik?

• Ciddi absorbtif hiperkalsiüri; krm 1q23.3-q24 (rat adenilat siklaz geni ile homolog olan sorumlu gen?) 3 ailetanımlanmış

Reed BY, Heller HJ, Gitomer WL, Pak CY (1999) Mapping a gene defect in absorptive hypercalciuria to chromosome 1q233-q24. J Clin EndocrinolMetab 84:3907–3913

• CaSR mutasyonları

Vezzoli G, Tanini A, Ferrucci L, Soldati L, (2002) Influence of calcium-sensing receptor gene on urinary calcium excretion in stone-forming patients. J Am Soc Nephrol 13:2517–2523

• 4q33-qter delesyonları

Imamura K, Tonoki H, Wakui K, Fukushima Y, Sasaki S, Yausda K, Takekoshi Y, Tochimaru H (1998) 4q33-qter deletion and absorptive hypercalciuria: report of two unrelated girls. Am J Med Genet 78:52–54

Ca emilimi-Proximal tubul

Ca emilimi/TALH

Ca emilimi/Distal tubul

PROXİMAL TUBUL

DENT HASTALIĞI

• X e bağlı resesif geçiş gösteren proximal tubulopati

• Düşük molekül ağırlıklı (DMA) proteinüri

• Hiperkalsiüri-nefrokalsinozis

• SDBY

• Hipofosfatemik rikets

• Metabolik asidoz

• Nefrolitiasis (kalsiyum-fosfat)

Dent hastalığı/genetik

*CLC-5: Dent-1 (% 80), Xp11.22

CLC5;endozomlarda yer alıyor; proximal tubul, TALH vekollektor kanallarda exprese ediliyor

*OCRL: Dent-2 (%20), Xq25

DENT HASTALIĞI/patofizyoloji

• Hiperkalsiürinin patogenezi net değil;

• Proximal tubuler disfonksiyon : D vit bağlayıcıprotein kaybı ve azalmış fosfor reabsorbsiyonuartmış 1,25 (OH)2 D3 sentezi

• TAHL ‘de CLC-5 in fonksiyon kaybı?

DENT HASTALIĞI/klinik

• Hastaların hemen tümü erkek

• Kızlarda daha hafif seyirli (X inaktivasyonu ! )

• Başlangıç DMA proteinüri+ Fanconi sendromubulguları (bir veya 2 ek bulgu)

• Ekstrarenal bulgu sık değil

DENT HASTALIĞI/KLİNİK• Rikets bulguları (kemik ağrıları, yürüme güçlüğü vs)

• Nefrolitiasis- hiperkalsiüri ilişkili bulgular (karınağrısı, hematüri)

• Fanconi sendromunun diğer bulguları (glukozüri, aminoasidüri,metabolik asidoz, idrar konsantrasyondefekti,ürikozüri vs)

DENT HASTALIĞI/KLİNİK• Proteinüri :düşük molekül ağırlıklı proteinler (α-1 veβ-2 mikroglobulin,RBP, Vit DBP )

Hemen her zaman var

<45 KD proteinler, filtre olan proteinlerin %60 kadarı

Albümin±

• Hiperkalsiüri (% 95), nefrokalsinozis (%75)

• Nefrolitiasis (%50): inter-intrafamilial değişkenlik +

DENT HASTALIĞI/klinik

%30-80 etkilenen erkeklerde 3-5. dekadlarda SDBY (meduller nefrokalsinozis)

Scheinman SJ:X-linked hypercalciuric nephrolithiasis:clinicalsyndromes and chloride channel mutations.

Kidney Int 1998, 53:3-17.

Nadiren proteinürinin diğer nedenleri ve biyopsi ilekanıtlanmış FSGS ile birliktelik

CopelovitchL, Nash MA, Kaplan BS:Hypohesis:Dent’s disease is an underrecognized cause of focal glomerulosclerosisClin J Am Soc Nephrol2007,

2:914-918.

DENT HASTALIĞI/klinik

• Cramer ve ark

• CLC-5 mutasyonu(+);7 prepubertal erkek hasta

• Nefrotik düzeyde proteinüri(+); albümin:normal

• Segmental skleroz/mesengial matrixte artış---idiopatik FSGS?

• Ayaksı çıkıntılarda silinme /periglomerular fibrosisin ek bulgularıolmaması : sekonder FSGS?

• Nefrokalsinozis (+)

• Idrar protein elektroforezi:DMA proteinüri+albümin

• Cramer MT, Charlton JR, Fogo AB, et al. Expanding the phenotype of proteinuria in Dent dis- ease. A case series. PediatrNephrol. 2014;29(10): 2051–4. .

DENT-2

• Xq25; OCRL geni (Lowe ile ortak)

• Fosfoinositol 4,5 bifosfat fosfataz (PIP25 fosfataz):endozomal geçişve resirkülasyon

• LMW proteinüri

• Hafif entellektüel kapasite azalması, hipotoni, subklinik katarakt

• Metabolik asidoz genellikle yok

• CPK ve LDH artışı + (genetik tanıyı yönlendirebilir)

Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl Sjet al. Dent disease with mutations in OCRL 1. Am J Hum Genet 2005, 76:260-267.

DENT /TANI• 1)Düşük molekül ağırlıklı proteinüri

• 2)Hiperkalsiüri

• 3) Aşağıdakilerden birinin varlığı:nefrolitiasis

nefrokalsinozis

hematüri

SDBY

• **X e bağlı geçiş paternini düşündürecek aile öyküsü: destekleyici bulgu

• CLC5/OCRL1 mutasyonu:tanıyı doğrular

DENT HASTALIĞI /TEDAVİ

• Destekleyici; taş oluşumunun önlenmesi

• Yüksek sitratlı diyet

• Thiazidler (hipovolemi, hipokalemi!!!)

• Rickets tedavisi (D vitamini desteği hiperkalsiüriyiarttırabilir)

• ACE-İ

Lowe sendromu

• Okuloserebrorenal sendrom

• X ‘e bağlı resesif

• Göz anomalileri (konjenital katarakt)

• MSS anomalileri

• Fanconi sendromu

Lowe sendromu

• Xq25; OCRL geni

• Fosfoinositol 4,5 bifosfat fosfataz (PIP2 5-fosfataz)

• İnositol fosfataz sinyal yolağında rol alan PIP2metabolizmasında rol alır

• PIP2 sinyal iletimi, vesikül taşınımı, aktinpolimerizasyonunda rol alır; golgi ve endozomlardada yer alır

Lowe sendromu

• Golgi fonksiyonlarında değişiklik

• Endosomal taşınımın değişmesi

• Aktin polimerizasyon değişiklikleri……..Fanconisendromunu açıklayabilir

Bökenkamp A,Ludwig M.Theoculocerebrorenal syndromeof Lowe: an update Pediatr Nephrol:2016; Mar 2014.

Lowe sendromu/tanı

• Klinik bulgular; katarakt varlığı• Renal tutulum bulguları

• Enzim aktivitesi (PIP25 fosfataz)

• OCRL mutasyonu

LOWE SENDROMU/TEDAVİ

• Destek tedavi

• Göz bulgularının tedavisi (mümkün oldupunca erken lens ekstraksiyonu ve gözlük, kontakt lens önerilmez)

• Diş anomalilerinin tedavisi

• Antikonvülzanlar, konuşma terapisi

• Thiazidler ve sitrat

• Vitamin D

Herediter hipofosfatmik riketsve hiperkalsiüri

• OR

• Renal fosfat kaybı

• Nefrokalsinozis

• Krm 9q34; SLC34A3NPT2c

• 1.25(OH)2 Vitamin D seviyelerinde artış• Hiperkalsemi, hiperkalsiüri, ,Rikets

• Ürolitiasis

• Genotip-fenotip korelasyonu yok

Hipofosfatemiknefrolitiasis/osteoporosis 1

• OD, her iki cins

• SLC34A1 mutasyonu

• NaPia

• Renal fosfat reabsorpsiyonuazalır;persistanhipofosfatemi, osteoporozis, ürolitiazis

HENLE KULPU KALIN ÇIKAN KOL

Familial Hipomagnezemik HiperkalsiürikNefrokalsinozis (FHHNC)

OR

Hipomagnezemi, hiperkalsiüri ve nefrokalsinozis

Hücreler arası sıkı bağlantı bölgesinde yer alan claudin mutasyonları

FHHNC'de TALH'da magnezyum ve kalsiyum reabsorbsiyonu bozuktur.

Claudinler Claudin proteinailesi,tight junctionların önemlibirbileşeni

4transmembransegment

2ekstrasellüler zincir

hücreiçiNveCterminali

***aminoasitlerinsayıvedizilimi***

Claudinler ve FHHNC TAL'da yer alan tight junctionproteinlerinden olan paracellin-1'i (claudin 16) kodlayan PCLN-1 geninde ve claudin 19 geninde mutasyon

CLDN16 geni 3.krm; claudin 19 geni 1.krm üzerinde

50 farklı PCLN-1 mutasyonu bildirilmiş Missense (%67)

Delesyon

Frame shift mutasyonlar

Tight junction yapısı ve katyon selektifparasellüler fonksiyon için CLDN 16 ve 19 arasında sinerjistik bir etkileşim gerekli

FHHNC/klinik

*Erken çocukluk çağı: poliüri, polidipsi, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları, nefrolitiazis, büyüme geriliği

*Hipomagnezemiye bağlı klinik bulgular (konvulsiyon, tetani, kas seğirmeleri, krampları ve zayıflığı) nadir

*Ekstrarenal bulgular:

Okuler anormallikler (%50): konjenital katarakt, şiddetli myopi, nistagmus, retinalanormallikler, makuler kolobom

Claudin-19 ekspresyonu böbrek, retina ve myeline periferal nöronlarda gösterilmiş. İşitme bozukluğu (%10)

Eksternal genitalya anormallikleri?

FHHNC/Klinik

• Hipomagnezemi

• Hiperkalsiüri

• Nefrokalsinozis

• Poliüri/polidipsi

• SerumPTHdüzeyindeartış(KBHolmadan)

• İnkomplet distal RTA

• Hipositratüri

• İdraryoluenfeksiyonu

• Hiperürisemi

• Muskuler tetani

• Nefrolitİazis

FHHNC/Klinik

• Aileanalizlerinde,heterozigot taşıyıcılardadasemptomgörülebileceğigösterilmiş.

• İkiayrıçalışmada,indeksvakalarınbirincidereceakrabalarındahiperkalsiüri,nefrolitiazis venefrokalsinozis insidansının yüksekolduğusaptanmış.

Praga M et al. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalsinosis. Kidney Int 1995; 5:1419‐1425

Weber S et al. Novel paracellin‐1 mutations in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuriaand nephrocalsinosis. JASN 2001; 12:1872‐1881

FHHNC/Genotip‐Fenotip İlişkisi

CLDN16 mutasyonlarının genotipinin renal hastalığın başlangıcı ve ciddiyetini etkileyebileceği düşünülmekte

Konrad M, Hou J, Weber S, Dotsch J, Kari JA, Seeman T, et al. CLDN16 genotype predicts renal decline in familial hypomagnesemia withhypercalciuria and nephrocalcinosis. J Am Soc Nephrol. 2008;19(1):171–81. Epub 2007/11/16

.

CLDN19 mutasyonları ile KBH ve SDBY daha sık görülüyor

Godron A, Harambat J, Boccio V, Mensire A, May A, Rigothier C, et al. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis: phenotype- genotype correlation and outcome in 32 patients with CLDN16 or CLDN19 mutations. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(5):801–9. Epub

2012/03/17.

FHHNC/Tedavi

Magnezyum tuzları

K sitrat

Hiperkalsiüri için hidroklorotiazid

Amaç: nefrokalsinozisin ilerlemesini azaltmak

Renal kalsifikasyonun derecesi ile böbrek yetmezliği progresyonu korele ?

Praga M et al. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalsinosis. Kidney Int 1995; 5:1419-1425

İdrar yolu infeksiyonlarının önlenmesi

Sıvı dengesinin sağlanması

Renal transplantasyon küratif

BARTTER SENDROMU

Hastalık Gen Kalıtım Klinik

Bartter S. Tip I NKCC2 OR Perinatal başlangıç,polihidramnios, prematürite,hiperkalsiüri, nefrokalsinozis

Bartter S. Tip II ROMK OR Perinatal başlangıç,polihidramnios, prematürite,hiperkalsiüri, nefrokalsinozis; başlangıçta geçici olarak hiperkalemi

Bartter S. Tip III ClC-Kb OR Başlangıç 0-5 yaş arasında, poliüri, poldipsi, BGG, tuz açlığı, tekrarlayandehidratasyon atakları ; hiperkalsiüri venefrokalsinozis nadir

Bartter S. Tip IV Barttin OR Perinatal başlangıç,polihidramnioz, prematürite, sensörinöral sağırlık; hiperkalsiüri yok veya geçici olarakgörülebilir, nefrokalsinozis beklenmez

Bartter S. Tip V CaSR OD Perinatal başlangıç,polihidramnios, prematürite, hipokalsemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinozis

DİSTAL TUBULUS

DİSTAL RENAL TUBULER ASİDOZ

• Distal nefronda H+ iyonsekresyonun bozukluğu

• Hipokalemi, metabolikasidoz, hiperkalsiüri, nefrokalsinozis, metabolikkemik hastalığı

• Ailesel/edinsel (oihastalıklar :SLE, Sjögren, Graves; ilaçlar:amfoterisinB, litium, foscarnet , melfalan,

DİSTAL RENAL TUBULER ASİDOZ

Hastalık Kalıtım Gen/protein Etkilenen organ

Tip Ia OD SLC4A1/AE Kollektor kanallar; α-interkalehücreler (BLM da); eritrosit membranı

Tip Ib (işitmekaybı ile birlikte)

OR ATP6V1B1 Kollektor kanallar; α-interkalehücreler (apikalmembran), içkulak

Tip Ic (işitmekaybı geç ortayaçıkar)

OR ATP6V0A4(ATP6N1B) Kollektor kanallar; α-interkalehücreler (apkalmembran), içkulak

Psödohipoaldesteronizm Tip II(Gordon sendromu, Familyal Hiperkalemik

Hipertansiyon)

• OD

• Volüm bağımlı hipertansiyon

• Hiperkalemi, hiperkloremik metabolik asidoz (böbrekfonksiyonları normal)

• Hayatın ilk haftaları-erişkin dönem

• Biyokimyasal bulgular hipertansiyondan önce gelişebilir

• Thiazid diüretiklere yanıt

PHA TipII/Hiperkalsiüri

• WNK-4: TRPV5 aracılı kalsiyum transportunupozitif olarak etkilemektedir

Jiang Y, Ferguson WB, Peng JB (2007) WNK4 enhances TRPV5-mediated calcium transport: potential role in hyper- calciuria of familial hyperkalemic hypertension caused by gene mutation of WNK4. Am J Physiol Renal Physiol 292: F545−F554

Yaşamak bir ağaç gibi tek ve hür;Ve bir orman gibi kardeşçesine….