HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV INFECCION HBV ¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? HEPATITIS CRONICA...

HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV

INFECCION HBV

¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION?

HEPATITIS CRONICA

CIRROSIS

SUPRIMIENDO LA

REPLICACION

DNA-HBV < 105

TRATAMIENTO

ESPONTANEO


INFECCION HBV

- INHIBIR REPLICACION

VIRAL* DNA < 105

HBeAg: NEGATIVIZAR

CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO?

- MODIFICARHISTORIA NATURAL

- MODIFICAREVOLUCION

CLINICA


Tratamiento HBV

Virus Respuesta inmune

Historia natural

ReplicaciónMutantescccDNAGenotipos

CD4+/CD8+específicos

InmunotoleranciaInmunoeliminación

InactivaReactivación


Tratamiento HBV

• Molde transcripcional para RNA pregenómico y RNA mensajero

•

Resistente a la mayoría de los antivirales

•

Reservorio para recaídas

•

Eliminación por lisis celular

cccDNA


Tratamiento HBV

Rol de los Genotipos

INTERFERON

B y A: mayor respuesta que C y D

LAMIVUDINE

B: mayor respuesta sostenidaA: menor respuesta inicial*

Wai Hepatology 2002. 36.*Boni Hepatology 2001 33


Mutantes HBV

HBeAg -

Lamivudine (YMDD)

Adefovir


Tratamiento de HBV

Estrategia

Máxima

supresión

viral

Aumento de la respuesta

de células T


INFECCION HBV: EVOLUCION

NEONATOS

ADULTOS

90%

5%

IEIT In

IE-- In

INFECCION AGUDA INFECCION CRONICA


PORTACION CRONICA

INMUNOELIMINACION

INACTIVA REACTIVACION

HBeAg +DNA +

TGP elevada

HBeAg -DNA+ o -TGP normal

HBeAg + o -DNA +TGP elevada

DNA +: > 100000cop/ml


HEPATITIS CRONICA HBV

- HEPATITIS CRONICA HBeAg (+)- HEPATITIS CRONICA HBeAg (-)

- CIRROSIS COMPENSADA- CIRROSIS DESCOMPENSADA

- COINFECCION CON HIV

TRATAMIENTO


HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?

-BIOQUIMICA:

ALAT NORMAL

- VIROLOGICA:

DNA <105

PERDIDA DEL HBeAg

- HISTOLOGICA:

DISM DE 2 PUNTOS DE LA ACTIVIDADA HISTOLOGICA


HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?

-COMPLETA:

BIOQUIMICA + VIROLOGICA

- SOSTENIDA:

MANTENIDA 6 - 12 MESES DE SUSPENDIDO

EL TRATAMIENTO


Hepatitis crónica HBeAg -

Objetivos del tratamiento

Respuesta virológica

y bioquímica


Tratamiento HBV

• ALT > 2

• DNA HBV > 100000 cop/ml

HBeAg + o -

AASLD 2001


HEPATITIS CRONICA HBV

- ALFA INTERFERON- LAMIVUDINE

TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLES

ANMAT

- ADEFOVIRFDA

- INTERFERON PEG-ENTECAVIR, CLEVUDINE,

EMCITRABINE (FTC)

ENSAYOSCLINICOS


ALFA INF

NO ENCIRROSIS DESCOM PENSADA

INM UNODEPRIM IDOS

INM UNOEST IM ULANT E ANT IREPLICAT IVO

COM O ACT UAEL ALFA INF


Tratamiento HBV

INTERFERON

Aumento de la respuesta celular

CD4+ (HBcAg) y de IL 12

Bertoletti Journal of Hepatology 2003. 39


USO ALFA INF

OTROS4 M ESES

DNA (+)<10pg

HBeAg(+)

NO RESPONDIO

DNA (+)> 10 pg

HBeAg(+)

RESPONDIO

DNA(-)HBeAg(-)

ALAT NORM AL

HBeAg (+)4 M ESES


EFECTOS SECUNDARIOS DEL INF

ASTENIA, FIEBRE, CEFALEAS, MIALGIAS, ANOREXIAADELGAZAMIENTO, NAUSEAS VOMITOS DIARREAS, CAIDA CABELLOFALTA DE CONCENTRACION Y MOTIVACION, TRAST SUEÑO, DELIRIO, PARESTESIAS, PERDIDA DE VISION, ATAXIA

PSICOLOGICAS ANSIEDAD, IRRITABILIDAD, DEPRESION, IDEACION SUICIDA, PSICOSISHEMATOLOGICAS PLAQUETOPENIA, LEUCOPENIA, ANEMIA

BACTERIANAS: BRONQUITIS, SINUSITIS, IU, FORUNCULOSISRARO: NEUMONIA, ABSCESO DE PULMON, SEPSIS

AUTOINMUNES AUTOAC. HIPER E HIPOTIROIDISMO, AHA, PTI, LUPUS"LIKE" PSORIASISOTRAS PROTEINURIA, NEFRITIS INTERSTICIAL, ARRITMIAS, NEUMONITIS

SISTEMICAS

NEUROLOGICAS

INFECCIOSAS


Hepatitis crónica HBeAg +

0

5

10

15

20

25

30

35

40

HBsAg - HBeAg - HBV DNA -

IFN

Placebo

Respuesta a IFN: metaanálisis

Wong Ann Intern Med 1993. 119

7.8%

1.8%

33%

12%

37%

17%


Factores predictivos de respuesta al IFN

Alto IAI

Bajo DNA

ALT elevada

SIN INMUNODEPRESION

*Genotipo B

Chu Gastroenterology 2002.122.


RELACION ENTRE RESPUESTA AL INF Y NIVELES ALT

ALT RESPUESTA<2 4%

2 -- 5 33%>5 58%


Seroconversión espontánea

ALT > 5 50%/año

ALT < 5 < 10%/año

HBeAg antiHBe

Liaw J Gastroenterol Hepatol 1997. 12.


REACTIVACIÓN

Anti Hbe HBeAg

Espontánea 4,2 %

Interferon 10 a 20 %

Lamivudine 50 %



IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses 60-90 % 10-11%

12 meses o > 50-75 % 20-25%

Lamivudine

12 meses 65-80% 10-15%

24 meses 50-60% Desconocido

36 meses o > 30-40% < 10%


USO ALFA INF

12 M ESES??

VARIANTEHBeAg(-)


NO USAR INF

CIRROSIS DESCOMPENSADA

CIERTAS ENF AUTOINMUNES

ENF. PSIQUIATRICA SEVERA

LEUCO-PLAQUETOPENIA

INMUNODEFICIENCIA


Hepatitis crónica HBeAg +

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Peg 90 Peg 180 Peg 270 IFN 4.5 MU

Interferon Peguilado y seroconversión

37% 35%29%

25%

Cooksley Journal of Viral Hepatitis 2003.10.



0

10

20

30

40

50

n:177 n:179 n:181

43% 44%

29%

Peg IFN + Plac Peg IFN + Lam Lam

< 2

0000

cop

/ml

Interferon Peguilado. Respuesta sostenida

Marcellin. 54 Meeting AASLD 2003 Boston


LAMIVUDINE (3TC)

*ANALOGO NUCLEOSIDO*ORAL

*MARCADA ACCION ANTI HIVY HBV

*MUY BUENA TOLERANCIA*DURACION??

*RESISTENCIAS


Lamivudine

Inhibición Viral

Aumento de la respuesta CD4+/CD8+


TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE

100 - 150 mg/ d


LAMIVUDINE UTIL EN:

INMUNODEPRIMIDOS

CIRROSIS DESCOMPENSADA



¿CUANTO TIEMPO?

HASTA CONSEGUIR

SEROCONVERSION


Lamivudine

Eficacia a los 12 meses Seroconversión DNA - ALT normal

Lam 16% 96% 72%Plac. 4% 23% 24%

Lam 17% 98% 41%Plac. 6% 33% 4%

LAI1998

Dienstag 1999


Lamivudine

ALT elevadaGenotipo A*Elevado IAI

DNA

Factores predictivos de seroconversión

SI NO

Perrillo. Hepatology 2002.36.

*Boni Heoatology 2001.33.


RELACION ENTRE RESPUESTA AL LAMIVUDINE Y NIVELES ALT

ALT RESPUESTA>5 64%

2--5 26%<2 5%


Seroconversión espontánea

ALT > 5 50%/año

ALT < 5 < 10%/año

HBeAg antiHBe

Liaw J Gastroenterol Hepatol 1997. 12.


RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC Y TIEMPO DE TRATAMIENTO

AÑOS RESPUESTA1 20%2 30%3 40%


REACTIVACIÓN

Anti Hbe HBeAg

Espontánea 4,2 %

Interferon 10 a 20 %

Lamivudine 50 %


Lamivudine

¿Cómo conseguir la respuesta sostenida?

Continuar el tratamiento por 4 a 6 meses

luego de lograr la seroconversión


Lamivudine

• Genotipo B

• < 36 años

• 8 meses de tratamiento post seroconversión

Respuesta sostenida



IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses 60-90 % 10-11%

12 meses o > 50-75 % 20-25%

Lamivudine

12 meses 65-80% 10-15%

24 meses 50-60% Desconocido

36 meses o > 30-40% < 10%



CUANTO TIEMPO EN LOS HBeAg (-)?

18 MESES???


RESISTENCIA AL LAMIVUDINE

- GEN DE LA POLIMERASA

- GENERALMENTE MENOS REPLICATIVA

- AUMENTA CON LA DURACION DEL TRATAMIENTO


RESISTENCIA AL LAMIVUDINE

- 50 DIAS

EVIDENCIA CLINICA A PARTIR DE LOS SEIS MESES

¿CUANDO SE DETECTA?


Resistencia al Lamivudine

• Alto DNA HBV

• Elevada ALT

• Elevado IAI

• Elevado IMC

Factores predictivos


LAMIVUDINE

¿ CUANDO SOSPECHAR RESISTENCIA?

AUMENTO ALATAUMENTO DNA


3TC: ¿QUE PASA CON EL TIEMPO PROLONGADO DE TRATAMIENTO?

1AÑO 2 AÑOS 3 AÑOS 4 AÑOSSEROCONVERSION(%) 22 29 40 47

RESISTENCIA(%) 17 40 55 67



Temprana supresión viral

6 meses

DNA > 10000 cop/ml DNA < 1000 cop/ml

64% de resistencia Poca resistencia (¿cuánto?)

Yuen Hepatology 2001.34.



¿Qué puede ocurrir?

Inmunocompetentes y escasa lesión

Inmunodeprimidoso inmunocompetentes con cirrosis

Poca importancia Mucha importancia



• Exacerbación de hepatitis

• Menor seroconversión

• Hepatitis severa en HIV +

• Transmisión de cepas resistentes

¿Qué puede ocurrir?



¿Qué hacer?

ALT

NORMAL ELEVADA

CONTINUAR SUSPENDER ASOCIAR O

REEMPLAZAR


Tratamiento HBV

Schalm Lam IFN + Lam IFN

(52s) 18% ¹ 29% ² 19%

¹ Sin resistencia ² 31% de resistencia

Barbaro Lam IFN + Lam (48s) 19% 35%

Tratamiento combinado Interferon + Lamivudine


CIRROSIS HBV:TRATAMIENTO

INFLAM

CHILD A

NUNCA INF

LAMADEFOVIR

T RASPLANT E

CHILD B - C


TRATAMIENTO DE HBV

¿CUANDO USAR INF?

¿CUANDO USAR LAMIVUDINE?


¿POR QUE INF?

TIEMPO LIMITADO

NO HAY RESISTENCIA

> RESPUESTA SOSTENIDA


¿POR QUE NO INF?

PRECIO

EFECTOS SECUNDARIOS

CONTRAINDICACIONES


¿POR QUE LAMIVUDINE?

FACIL ADMINISTRACION

EXCELENTE TOLERANCIA

SIN CONTRAINDICACIONES


¿POR QUE NO LAMIVUDINE?

FRECUENTES RECAIDAS

TIEMPO PROLONGADO

RESISTENCIAS


CONDUCTA TERAPEUTICA

INF -PE G 12 M ?L A M 18 MINF 12 M

HBeA g(-)T G P E L E V A D A

C O NT INUA R

NO

S US PE ND E R E V A L UA R

S I

S E RO C O NV E RS IO N

L A M 1 A ÑO

S US PE ND E R

S I

C O NS ID E RA RL A M IV UD INE

NO

S E RO C O NV E RS IO N

INF -PE G ?INF 4 -8M

HBeA g(+ )T G P E L E V A D A

D NA HBV (+ )

S IN T RA T A M IE NT O

D NA (+ )/(-)C O N T G P NO RM A L

HBsA g


INTERROGANTES EN ELTRATAMIENTO

ROL DE :

*GENOTIPOS

*INF-PEG

*NUEVAS DROGAS


HEPATITIS B

PORTACION CRONICA

SIN LESION HEPATITIS CRONICA

CIRROSIS

HCC

0.4% anual

4% anual


QUIENES RESPONDEN?

SI ALAT<5

ALAT 2 -5

20 - 35%

ALAT< 2

MUY BAJO


QUIENES RESPONDEN?

ALAT > 5

50% CON LAM O INF


RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, NIVELES ALT Y TIEMPO DE TRATAMIENTO

ALT 2AÑOS 3AÑOS 4AÑOS

<2 11% 19%

>2 42% 65% 73%


HEPATITIS B

HEPATITIS CRONICA

ALAT ELEVADA

HBeAg(+)

DNA HBV > 105

HBeAg(-)

DNA HBV PUEDE SER

< 105


RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA

DE MUTACIONES

1AÑO 2AÑOS 3AÑOS 4AÑOS

24% 38% 57% 67%



Acortan el tiempo de aparición

Altos niveles de DNA

ALT elevada


Riesgo de HCC

• HBsAg

• HBsAg + HBeAg

• 9.6%

• 60.2%

Yang NEJM 2002. 168.


RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC E INF Y NIVELES ALT

ALAT LAM 1 AÑO INF>5 64% 58%

2--5 34% 33%<2 5% 4%


TRATAMIENTO CON ALFA INF

FRECUENTES EFECTOS SECUNDARIOSPOBRE RESPUESTA

QUIENES RESPONDEN MEJOR?


¿PARA QUE TRATAR?

• INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA

• REDUCIR INFECTIVIDAD

• PREVENIR CIRROSIS

• EVITAR H.C.C.?

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