I . L O S M E S A J E R O S D E L A S

C É L U L A S

A) NECESIDAD DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

UNA DE LAS CARACTERÍSTICAS ESENCIALES de los seres vivos es su

capacidad de ajustarse a las condiciones que les presenta el medio;

a esta característica se la llama plasticidad. Dicha plasticidad es

vital para las células, ya que, de no existir, sus posibilidades de

sobrevivencia serían muy escasas. De hecho, la extinción de una especie indica que se sobrepasó su capacidad de ajuste. Imagínese

por un momento a una célula o a un organismo sencillo en un

medio específico; ahora, lo colocamos en otro de composición diferente. ¿Qué sucederá? En primer lugar, el organismo deberá

percatarse del cambio y luego realizar los ajustes necesarios para

continuar llevando a cabo sus funciones fundamentales. Ello implica que tiene la capacidad de "percibir", "escuchar" o "sentir" los

cambios que se producen y de "responder" a ellos.

Si pensamos en organismos más complejos, como nosotros, por ejemplo, se verá que las células que nos forman se encuentran

rodeadas por un medio (el líquido extracelular o medio interno),

cuya composición varía, aunque dentro de límites relativamente

estrechos. Estas células también están "escuchando" y "respondiendo" a dichos cambios. Ahora bien; si consideramos al

individuo como un todo, nos resulta obvio que el conjunto de

células que lo forman debe responder en una forma global, coordinada y armoniosa. Dado que estamos pensando en millones

de células, dicha coordinación y armonía sólo puede lograrse

mediante un amplísimo sistema de comunicación celular. Pongamos un ejemplo: imaginemos a un ilustre capitalino gozando de unas

merecidas vacaciones en una de las hermosas playas de nuestra

República Mexicana. Nuestro capitalino está cómodamente

recostado disfrutando del Sol y las bellezas del lugar; de repente, observa que el oleaje aumenta y que va a ser cubierto por el mar.

Es evidente que no permanecerá tranquilo, de inmediato parecerá

que los ojos se salen de sus órbitas; la frecuencia y la fuerza de contracción de su corazón aumentarán, así como la amplitud de su

respiración. Instantes después, hará todos los movimientos

necesarios para poner "pies en polvorosa", alejándose del peligro.

Además, le ocurrirán muchísimos otros cambios, la mayoría totalmente imperceptibles para él, pero sumamente importantes

para permitir la respuesta global de su organismo: aumentará su

tensión arterial, su sudoración, la concentración de combustibles (como los azúcares y las grasas) en su sangre, etc. Se diría que casi

la totalidad de sus células se enteraron del acontecimiento y

respondieron coordinadamente. Pero ¿cómo se enteraron? Esto ocurrió a través de una enorme, rápida y compleja red de

comunicación celular, que se realiza y coordina por medio de dos

grandes sistemas: el sistema nervioso y el sistema hormonal o

endocrino. Ambos operan básicamente por medio de mensajes

químicos.

B) ¿TODAS LAS CÉLULAS SE COMUNICAN?

Cabe aclarar un aspecto importante. Podría pensarse que sólo los organismos complejos, pluricelulares, establecen comunicación,

pero no es así. Muchos organismos sencillos, unicelulares, también

lo hacen. Como en el caso de algunos mohos que pueden vivir tanto en forma unicelular (amiboidea) como formando estructuras más

complejas (el moho propiamente dicho), dependiendo de las

condiciones que se les presenten. En este ejemplo, las células libres

detectan los cambios en el medio y secretan mensajeros. Estos mensajeros llegan a otras células que, en respuesta, se agregan y

se van diferenciando hasta formar las estructuras del moho.

Decíamos anteriormente que en los organismos pluricelulares la comunicación se realiza y coordina por medio de dos sistemas: el

nervioso y el endocrino u hormonal. En realidad la interrelación

entre ambos es tan estrecha, que pueden considerarse como uno solo: el gran sistema neuroendocrino. Este sistema capta los

cambios en el medio externo, ajusta el medio interno y permite la

acción de cada célula de forma tal que la respuesta global se integre. Es éste, pues, el comunicador y coordinador por excelencia.

Sin embargo, considerar que el sistema neuroendocrino sólo

interviene en la comunicación sería un grave error. En realidad hay

comunicación celular entre todas las células y en todos los ámbitos como se verá más adelante. Por ejemplo, cuando nos enfrentamos

a una infección hay una respuesta neuroendocrina global, pero

además los muy diversos tipos de células de nuestro sistema inmune realizan una enorme labor para combatirla. En esta lucha

participa una intrincadísima red de comunicación celular.

C) FORMAS EN LAS QUE OPERA LA COMUNICACIÓN CELULAR

Ahora se analizarán brevemente las seis principales formas en que

opera la comunicación celular (ilustradas en la figura I):

I) En el caso de la comunicación endocrina u hormonal, las células

de las glándulas de secreción interna (como la hipófisis, la tiroides,

los islotes del páncreas, las suprarrenales, los ovarios y los

testículos) vierten su mensajero, es decir, las hormonas, al torrente circulatorio. Una vez en la sangre, estas hormonas circulan por todo

el organismo e interactúan con algunas células que son "receptoras"

para un mensajero dado, las cuales se llaman "células blanco". Ello indica que el mensajero es selectivo, esto es, que va dirigido

únicamente a algunas células que pueden "escucharlo". Más

adelante se verá de qué depende esta capacidad de "audición selectiva" de las células.

2) En la neurotransmisión, es decir, la comunicación química a

través de las células nerviosas, las neuronas con sus largos axones

están muy cercanas a las células con las que se comunican. La

membrana externa de la neurona está "casi en contacto" con la

membrana externa de la célula. Este "casi contacto" es una estructura especializada a la que llamamos sinapsis; en ella hay un

espacio (el espacio sináptico) que separa a una célula de la otra. El

flujo o sentido de la información es unidireccional y va de la neurona, o célula presináptica (que está antes de la sinapsis), a la

célula receptora o postsináptica. En esta forma de comunicación, la

célula presináptica vierte su mensaje (al cual

llamaremos neurotransmisor) al espacio sináptico, y éste viaja e interacciona con la célula postsináptica, la cual lo recibe y responde.

Figura 1. Formas de comunicación por mensajeros químicos: a)

comunicación endocrina, b) neurotransmisión, c) neurosecreción, d)

comunicación paracrina, e) comunicación yuxtacrina y f) comunicación

autocrina.

3) Existe una variedad de comunicación que es una mezcla de las

dos anteriores: la llamada secreción neuroendocrina o

neurosecreción. En este caso, una célula formada a partir de tejido nervioso secreta su mensaje a la circulación. La neurohormona viaja

en el torrente sanguíneo para interaccionar con células receptoras o

"blanco".

4) La comunicación que se produce entre células relativamente

cercanas, sin que para ello exista una estructura especializada

(como es el caso de la sinapsis), recibe el nombre

de paracrina. Esta comunicación tiene un carácter netamente local. Pongamos un ejemplo: imagínese que ocurre la ruptura de un

pequeño vaso sanguíneo; inmediatamente se produce la liberación

de algunos compuestos (mensajeros) que ocasionan una agregación de plaquetas en el sitio de ruptura. Las plaquetas, a su vez,

secretan una serie de mensajeros que van a producir nuevos

efectos: harán que otras plaquetas se agreguen, favoreciendo la formación de un coágulo, y estimularán la contracción de las células

musculares del vaso sanguíneo. Todo ello es un organizado sistema

de señales intercelulares tendientes a un fin específico: impedir la

pérdida de sangre. Nótese que se ha hablado de comunicación entre

varios tipos de células: las que cubren la superficie del vaso

sanguíneo (endotelio), de las plaquetas y de las células musculares del mismo vaso. Hay muchas otras células que participan en este

fenómeno y que para simplificar no se han mencionado. Es un

proceso sencillo, local, y también se ha hablado de comunicación entre varios tipos de células mediante diversos mensajeros. Algunos

de éstos son las llamadas hormonas locales o mediadores locales;

se les ha dado el nombre de autacoides (que proviene del

griego autos = propia y akos = remedio, y que pretende dar la idea de que son sustancias que se producen en el mismo organismo para

su propia curación o alivio).

5) Comunicación yuxtacrina es el nombre que el doctor Joan Massagué ha dado a una forma de comunicación que existe entre

células adyacentes, donde hay moléculas andadas a la cara externa

de la superficie de una célula que hacen contacto con sreceptores localizados en la membrana de una célula contigua. Es interesante

que, a diferencia de los otros sistemas, este factor esté anclado y

por lo tanto no difunde en el medio. Quizá el mejor ejemplo para ilustrar este tipo de comunicación es el que ejerce el Factor de

Crecimiento y Transformación alfa (TGF-a) que como su nombre

indica, es un importante mensajero que regula el crecimiento y la diferenciación de muchas células.

6) Por último, existe la autocomunicación o comunicación

autocrina, en la que una célula se comunica consigo misma, es decir, establece una especie de monólogo. Esta forma de

comunicación podría parecer extraña, pero es muy importante.

Véanse los siguientes ejemplos: a) se comentó, algunos párrafos

arriba, que en la neurotransmisión la célula presináptica libera al mensajero para que actúe sobre la célula postsináptica; ahora bien,

este mismo mensajero va a actuar sobre la célula presináptica (o

sea aquella que lo liberó) para "avisarle" que todavía hay neurotransmisor en el espacio sináptico y así evitar una nueva

descarga de mensajero; b) algunas células que liberan factores de

crecimiento y proliferación, que actúan sobre ellas mismas, favoreciendo que se multipliquen. En algunos tipos de cáncer las

células producen estos factores en forma continua, no controlada, lo

cual hace que estas células se reproduzcan desordenadamente.

D) ¿EXISTE UN TIPO DE MENSAJERO PARA CADA VARIEDAD DE

COMUNICACIÓN CELULAR?

Vale la pena mencionar aquí que las células son sumamente

versátiles y eficientes, de modo que una misma sustancia puede

participar en varias de estas formas de comunicación. Analicemos,

por ejemplo, el caso de la adrenalina (o epinefrina). Esta sustancia es una hormona producida por la médula de la glándula suprarrenal

(comunicación endocrina), pero también es un neurotransmisor que

actúa sobre células postsinápticas (neurotransmisión) y sobre la

misma célula que la liberó (comunicación autocrina en un sentido

general).

Otro caso interesante es el del Factor de Crecimiento y

Transformación alfa al que ya me he referido en un párrafo anterior.

Decíamos que este factor se encuentra anclado a la membrana de

algunas células para realizar la comunicación yuxtacrina; sin embargo, existen condiciones en que la célula lo libera para que

actúe no sólo sobre la célula inmediata adyacente, sino que difunde

por el medio extracelular para actuar sobre otras células cercanas (comunicación paracrina). Se podría pensar que la célula ha usado

una misma sustancia para realizar diferentes trabajos; de hecho así

es, aunque esencialmente es uno solo: servir como vehículo de

comunicación celular.

Otro aspecto interesante es que una misma célula puede ser sujeto

de varios de estos tipos de comunicación.

E) ¿CÓMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?

Las sustancias que participan como mensajeros celulares pueden

tener una naturaleza química muy variada; sin embargo, se pueden agrupar en tres clases fundamentales: los lípidos (entre los que se

encuentran los esteroides y las prostaglandinas) los de naturaleza

polipeptídica y las aminas.

Los esteroides son lípidos con una estructura química semejante a

la del colesterol (véase la figura 2); de hecho, se sintetizan en las

diversas glándulas a partir del colesterol. Entre los esteroides más importantes tenemos los siguientes: a) las hormonas sexuales

masculinas y femeninas, b) los esteroides producidos por la corteza

de las glándulas suprarrenales que regulan el metabolismo de la glucosa (cortisol y cortisona) y el manejo de iones como el sodio y

el potasio (aldosterona), y c) una vitamina que es una prohormona:

la vitamina D o calciferol.

Figura 2. Estructura del colesterol y de dos hormonas, una hormona sexual

femenina (estrona) y otra masculina (testosterona).

En la figura 2 se ilustran las estructuras químicas del colesterol, de

una hormona sexual femenina y de una hormona sexual masculina. Estas hormonas se encargan de la maduración del organismo para

que pueda efectuar sus funciones reproductivas; son en gran parte

responsables de las diferencias que se observan entre machos y

hembras de una misma especie, es decir, del dimorfismo sexual. Un experimento sencillo que se realiza frecuentemente en los

laboratorios de enseñanza media es administrar hormonas sexuales

masculinas a pollitos de pocos días de nacidos. Lo que se observa es que después de algunas semanas se produce en ellos un

desarrollo precoz. No ocurre lo mismo si se administra colesterol u

otra hormona, lo cual nos lleva a una consideración importante. Si

se observan las estructuras de la figura 2 se notará que existen muchísimas semejanzas; de hecho, a primera vista, las fórmulas

son muy parecidas, pero producen efectos muy diferentes, esto es,

llevan mensajes diferentes. Pensemos en la sutil capacidad de reconocimiento de las células para lograr diferenciar estas

substancias y que se produzcan los efectos deseados.

Otro tipo de hormonas son los polipéptidos. Estos compuestos están formados por la unión de muchos aminoácidos, los cuales se unen

unos con otros mediante un enlace que llamamos peptídico (de ahí

el nombre de polipéptidos, muchos enlaces peptídicos); cuando los polipéptidos son muy grandes (es decir, que rebasan un cierto peso

molecular) se les llama proteínas. Dentro del grupo formado por los

polipéptidos y las proteínas existen muchos tipos diferentes de

mensajeros, como la insulina, el glucagon, la hormona antidiurética, la oxitocina, la angiotensina, los factores de liberación de las

hormonas hipofisiarias, las endorfinas, los factores de crecimiento y

de transformación, etc. Las células también tienen la capacidad de distinguir a todos estos mensajeros. Esta capacidad puede llegar a

ser tan exquisita como para poder diferenciar el cambio en un solo

aminoácido. Hagamos una analogía para hacerlo más claro; compárese al mensajero con una pared formada por múltiples

ladrillos (los aminoácidos), la cual tiene discretas diferencias en

color y forma; una célula puede distinguir entre dos "paredes" en

las que la disparidad está en un solo "ladrillo". Esta capacidad de distinguir entre los muchos mensajeros puede ser absoluta, como

en los casos anteriores; o relativa, es decir; en un caso dado, una

célula puede "confundir" a un mensajero "A" con uno "B", principalmente cuando las cantidades del mensajero son grandes.

Otro tipo de hormonas son las aminas, compuestos que contienen

nitrógeno unido a dos hidrógenos (-NH2). Dentro de los mensajeros que son aminas hay algunos aminoácidos como el glutámico, el

aspártico y la glicina, y productos del metabolismo de aminoácidos,

esto es, de su transformación en el organismo. Entre estos últimos están las hormonas tiroideas, la adrenalina, la serotonina, la

histamina y la dopamina, entre otros. Además hay algunos

compuestos sencillos como la acetilcolina.

La mayoría de estos mensajeros fueron descubiertos entre 1890 y

1930 en extractos de glándulas. Al mejorarse las técnicas

bioquímicas pudieron ser purificados; esto ocurrió entre 1920 y 1960, y su estructura química fue determinada entre 1930 y 1970.

Por ejemplo, hace 100 años, en 1895, Oliver y Schäfer descubrieron

que un extracto de glándula suprarrenal era capaz de incrementar la tensión arterial; en 1899, Abel bautizaba al principio activo, es

decir, a la sustancia responsable del efecto, con el nombre de

epinefrina (adrenalina), y ya en 1901 su estructura era conocida.

Pero no todo esto es obra de un pasado relativamente remoto; no fue sino hasta 1931 que dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok

y Lieb, descubrieron que el semen producía la contracción de tiras

de útero. Años más tarde, en 1935, Euler y Goldblatt reportaron que esta actividad se observaba también en el líquido de la próstata

(de allí el nombre de prostaglandinas que recibieron estos

compuestos). Su estructura fue elucidada en 1962 y continúa siendo un activísimo campo de estudio.

En los últimos 10 años, algunos factores de crecimiento han podido

ser identificados y purificados, y su estructura química ha sido determinada; sin embargo, muchísimos más deben estar aún por

identificarse. Esta es un área muy joven y en plena expansión.

Apenas nos estamos asomando a los secretos de la comunicación

celular y, por tanto, muchos mensajeros están por descubrirse. El lector verá más adelante que lo que sabemos ahora es sólo una

minúscula fracción de lo que quisiéramos saber, y que,

contrariamente a lo que se pudiera pensar, no todo está hecho; hay miles de cosas por descubrir, por lo que este campo de la ciencia se

vuelve más interesante cada día.

I I . R E C E P T O R E S : L O S O Í D O S D E

L A S C É L U L A S :

A) ¿QUÉ ES UN RECEPTOR?

EN EL CAPíTULO ANTERIOR se menciona que las hormonas viajan

para interactuar con sus células blanco. Esto implica que sólo algunas y, por lo tanto, no todas las células del organismo son

receptoras del mensaje. Por otro lado, el mensaje se concentra en

estas células receptoras. Se han hecho experimentos en los que se administra una hormona marcada con radiactividad a un animal de

experimentación y se observa que dicha radiactividad se concentra

en las células blanco. ¿A qué se debe todo esto? Una de las razones

más importantes es la presencia de receptores. Pero, ¿qué es un receptor? Básicamente, es una estructura química (proteína) capaz

de recibir al mensajero y de transmitir el mensaje para que se

produzca la respuesta de la célula. Es decir, el receptor como tal tiene dos características fundamentales: 1) reconocer al mensajero

para interactuar con él y 2) activar la secuencia de eventos que

conducen a la respuesta celular.

En 1906 Langley estaba estudiando los efectos de dos sustancias, la

nicotina y el curare, en una preparación experimental con células de

músculo y nervio. Este investigador observó que dichas sustancias competían entre sí, lo que lo llevó a concluir que "el

mutuo antagonismo del curare y la nicotina sobre el músculo sólo

se puede explicar satisfactoriamente si se supone que ambos se combinan con una misma sustancia receptora, la cual recibe el

estímulo, y al transmitirlo causa la contracción del músculo". Hacia

1913 Paul Ehrlich formula su postulado clásico corpora non agunt

nisi fixata: las sustancias no actúan a menos de que se fijen. Estos conceptos sientan las bases de mucho de lo que se sabe hoy día

sobre la acción hormonal.

La idea de "receptor" permaneció como tal, es decir, como un concepto abstracto sin pruebas experimentales directas, por

muchos años, pero recientemente se ha materializado. En la

actualidad ya se conoce la naturaleza química de muchos receptores, se han purificado varios de ellos, se han reconstituido

no pocos (esto es, incorporado a sistemas artificiales donde se

puede reproducir alguna de sus funciones en la célula), y un buen número ya ha sido sintetizado en el laboratorio con métodos

semiartificiales, lo cual ha obligado a aquellas células que

normalmente no sintetizan a algún receptor a hacerlo. Así por

ejemplo, se ha podido incorporar la información genética para que algunas células de ratón sean capaces de expresar

receptores humanos para algunas hormonas. ¡Increíble!, ¿no les

parece? ya es posible purificar e incluso sintetizar a estos "oídos" de la célula y, seguramente, lo mejor está aún por venir.

Pero volvamos al concepto de receptor. Los receptores son

proteínas grandes, de peso molecular elevado. Como todas las proteínas, la información para su síntesis se encuentra almacenada

en el material genético de cada célula (ADN). De tal suerte, que en la

célula que nos dio origen ya estaba almacenada la información para la síntesis de los receptores para todos los mensajeros con los que

se comunican nuestras células. Por supuesto, éstas al irse

diferenciando, es decir, convirtiendo en células del cerebro, hígado u otro órgano, van expresando los receptores que necesitan, en el

momento y en las cantidades que se requieren.

Vale la pena hacer algunas breves consideraciones. Nosotros somos el resultado de un complejísimo proceso evolutivo. Podríamos

pensar que hace millones de años surgió la necesidad de

comunicarse entre las primeras células de nuestro planeta. Allí

surgieron los primeros mensajeros y los primeros receptores. A través de modificaciones en el material genético (mutaciones),

nuestras proteínas en general y entre ellas nuestros receptores, han

ido evolucionando durante millones de años, y continuarán haciéndolo. Así, algunas células multiplicaron la información

genética para estos receptores y dicha información se modificó,

ahora tenemos receptores discretamente diferentes; con ello se adquirió, poco a poco, la capacidad de responder a diferentes

mensajeros. Al irse diferenciando se formaron familias de

receptores, y de estas familias nuevas familias y nuevas familias

hasta constituir un enorme árbol familiar para los receptores. En estos momentos, y gracias al avance de la bioquímica y la biología

molecular, empezamos a conocer partes de ese árbol y las

relaciones que existen entre sus componentes.

B) SELECTIVIDAD Y AFINIDAD

Volvamos a los receptores. Éstos, como todas la proteínas, tienen estructura tridimensional, es decir, una forma determinada en el

espacio. Existen receptores con muy diversas formas, se pueden

imaginar como estructuras más o menos semejantes a un balón, o

bien, alargadas como una salchicha; pensemos, además, que su superficie no es tersa sino llena de irregularidades, donde en alguna

parte, está precisamente el sitio de reconocimiento al que se une el

mensajero. Las superficies del mensajero y del receptor se adaptan perfectamente entre sí. Podría decirse que es como el acoplamiento

entre dos naves espaciales; como la interacción entre una llave y su

chapa, o bien, como un guante y una mano. Esta perfecta adaptación de superficies es la base de la alta selectividad de los

receptores para una hormona específica. Imaginemos al receptor no

como una estructura rígida, sino como una estructura con cierta

flexibilidad, capaz de sufrir ciertos cambios en su forma. El sitio de reconocimiento también tiene cierta flexibilidad, lo cual nos lleva al

concepto de afinidad.

La afinidad puede definirse como una medida de la facilidad de interacción entre dos sustancias, en este caso entre el receptor y el

mensajero. Esto es similar a lo que ocurre entre los seres humanos;

dos individuos que tienen que interactuar para la realización de un trabajo lo harán con facilidad si existe afinidad entre ellos y lo

efectuarán con extrema dificultad si no son afines.

Véase el siguiente experimento: en una preparación se tienen 100 receptores; para ocupar la mitad deben agregarse 50 unidades de

hormona A; para hacer lo mismo, pero ahora con la hormona B,

tienen que agregarse 50 000 unidades de esta sustancia; si ahora se hace con la hormona C, tendrán que agregarse 50 millones de

ella. Esto quiere decir que tanto A como B o C pueden interactuar

con el receptor; pero este receptor prefiere 1 000 veces a A que a B

y un millón de veces a A que a C. El receptor nos está mostrando su capacidad para seleccionar a un mensajero, pero si se fuerzan las

condiciones se puede lograr que mensajeros con baja afinidad por

un receptor interactúen con él. Es como si se metiera por la fuerza una mano grande en un guante pequeño; desde luego que se puede

hacer, pero cuesta más trabajo.

Esto tiene importancia por varias razones. En algunas enfermedades las concentraciones de una hormona pueden

aumentar tanto, que llegan a observarse efectos que ésta ejerce

interactuando con receptores para otras hormonas discretamente

diferentes en su estructura. Además, nos ilustra sobre la necesidad

de que, cuando los médicos receten compuestos con efectos

hormonales, ajusten las dosis con una gran precisión.

La mayoría de las sustancias que se recetan y que actúan sobre los

sistemas de comunicación celular han sido diseñadas para tener una

altísima selectividad por un solo receptor; muchas veces mayor que

la del mensajero natural. Sin embargo, hay algunos compuestos que pueden interaccionar, y de hecho lo hacen, en concentraciones

similares con varios tipos de receptores; a estos agentes los

llamamos "promiscuos" y casi siempre tienen más acciones indeseables que de utilidad. Existe una caricatura en la cual el

médico le dice al paciente:

—tómese esta píldora cada ocho horas; ahora bien, para

contrarrestar su efecto sobre el pulmón, tome este jarabe con cada comida; si le da diarrea, tome estas pastillas, y si.... Poca

selectividad, ¿no creen?

C) AFINIDAD Y ACTIVIDAD

Permítanme contarles la no tan triste historia del honorable doctor

don Farmacón Forte. Este sabio investigador dedicó los primeros 20 años de su vida profesional a estudiar la química de un mensajero.

Una vez alcanzado su objetivo, se enfrascó los siguientes 30 años

en diseñar y sintetizar en su laboratorio un compuesto que se uniera con el receptor para ese mensajero, con 1 000 veces mayor

afinidad que el mensajero natural; es decir, del que se requiriera

administrar 1 000 veces menos moléculas que del mensajero

natural para obtener la misma respuesta de la célula. ¡Realmente había que sintetizar a este mensajero prodigioso! Una vez lograda

la síntesis, y después de penosas y explosivas experiencias

(entiéndase, después de algunas explosiones), decidió hacer el experimento crucial y administrar una pequeña cantidad de su

compuesto a unas células. Sorprendentemente nada pasó... "Quizá

fue demasiado poco, no es tan potente como yo creía" —pensó don

Farmacón— y agregó una buena dosis complementaria (digamos medio frasco, por aquello de no quedarse corto). Pero, para su gran

desaliento y frustración, nada sucedió. Las células seguían como si

nada hubiera ocurrido. Don Farmacón se sintió desolado; colgó su bata y se retiró derrotado a casa. Por su mente pasaban todos los

minutos de esos 50 años invertidos en el supermensajero. A pesar

de todo, comió (pues no hay que exagerar) y durmió. Durante el sueño recordó sus cursos de "receptorología avanzada", y el

postulado sapientísimo "lo que no estimula, inhibe" resonaba en su

cabeza. Despertó iluminado, ¡todo estaba aclarado! Regresó al

laboratorio donde repitió el experimento y observó que, efectivamente, el compuesto que había sintetizado no tenía efecto

por sí mismo, pero bloqueaba la acción del mensajero natural, y a

concentraciones bajísimas. Preparó una comunicación para la "tres veces H" sociedad científica, "Royal and Democratic Tingüindinus

Society", donde hacía ver, con todaveracidad cómo desde hacía 50

años estaba tratando de sintetizar un antagonista del mensajero

natural y cómo, finalmente, su preclaro pensamiento y su notable

esfuerzo lo habían llevado a alcanzar el tan deseado éxito.

El relato anterior ilustra dos conceptos importantes de la

comunicación celular: la afinidad y la actividad. La afinidad es una

medida de la facilidad de acoplamiento entre el mensajero y el

receptor. La actividad es la capacidad del mensajero para producir el efecto. A un compuesto que es capaz de unirse con el receptor y

producir una respuesta en la célula, o sea, un efecto, se le llama

agonista. Un antagonista (o anti-agonista) es aquella sustancia que, por sí misma, no produce efecto en la célula (no tiene actividad),

pero que es capaz de interactuar con el receptor, ya que sí tiene

una buena afinidad por él. Al asociarse con el receptor ocupa el sitio

que pudiera ocupar el mensajero natural u otro agonista; esto es, inhibe o antagoniza el acoplamiento mensajero-receptor y así

bloquea el efecto. A muchos de nosotros, cuando tenemos alguna

reacción alérgica, el médico nos receta un antihistamínico. En muchas reacciones alérgicas participa el mensajero histamina y lo

que nos recetan es un antagonista; es decir una sustancia que por

sí misma no active a los receptores para la histamina, pero que pueda interactuar con estos receptores y bloquear el efecto de la

histamina que se está produciendo en nuestro organismo.

Se desconoce qué hace que, de dos sustancias capaces de unirse con un mismo receptor, una sea agonista y la otra antagonista. Sin

embargo, alguna información se desprende del campo

experimental. Una primera conclusión es que el simple

acoplamiento con el receptor es insuficiente para desencadenar la respuesta de la célula; lo cual significa que el agonista "activa" al

receptor, mientras que el antagonista no lo hace. Pero, ¿qué

significa "activar" al receptor? Posiblemente inducir un cambio tal en su estructura, que permita que el receptor, ya activado,

interactúe ahora con el siguiente elemento en la transmisión del

mensaje. Múltiples estudios se han realizado para determinar qué partes de las estructuras químicas de los diferentes mensajeros

(hormonas, neurotransmisores, etc.) son importantes para

determinar su afinidad y cuáles para definir su actividad. Esta es la

principal tarea de investigación de buena parte de la industria farmacéutica y de muchos investigadores interesados en la relación

estructura-actividad. Por otro lado también se están localizando,

dentro de la estructura química de algunos receptores, los sitios específicos donde interactúan tanto el mensajero natural como los

agentes sintéticos agonistas o antagonistas.

Recientemente se ha aclarado que muchos receptores, aun sin ser estimulados por agonistas, tienen cierta actividad basal. Es decir,

existe un cierto "ruido de fondo". Algunos agentes, considerados

anteriormente como simples antagonistas, tienen la capacidad no sólo de evitar que el receptor se active por los agonistas, sino de

disminuir la actividad basal de los receptores. A estos agentes se

les ha dado el nombre de agonistas inversos o superantagonistas.

D) ¿DÓNDE INTERACTÚAN LOS MENSAJEROS CON LOS RECEPTORES?

Las hormonas constituyen un conjunto bastante heterogéneo de sustancias que pueden dividirse en muchos grupos químicos.

Afortunadamente, desde el punto de vista de su acoplamiento con

los receptores la situación es más sencilla; a las hormonas las dividimos en dos grandes grupos: aquéllas en las cuales el

acoplamiento con el receptor se lleva a cabo en el interior de la

célula, y aquéllas en las que se efectúa en el exterior de la misma.

Se pudiera decir entonces que existen dos tipos básicos de "oídos celulares": los internos y los externos.

Se hablará primero de los receptores externos. Pediré al lector que

imagine que se va reduciendo de tamaño en forma progresiva, o que cuenta con un microscopio potentísimo que le permite ver lo

minúsculo como enorme. Así logrará imaginar a los glóbulos rojos

como grandes botes de hule inflable, con sus bordes abultados y sus centros hundidos; verá cómo estas células enormes se golpean

al circular por los vasos sanguíneos y cómo sus paredes son

sumamente elásticas, como si fueran globos. Ahora nos haremos mucho más pequeños aún, o cambiaremos las lentes de nuestro

microscopio por otras más potentes. ¡Qué diferencia! Entramos

como en otro mundo. El glóbulo rojo es ahora tan grande como si

fuese el mar; vemos dónde comienza pero no dónde termina. Su superficie, que antes nos parecía brillante y tersa, ya no es tan

brillante y es mucho menos tersa. Si observamos con cuidado

veremos muchas estructuras en su superficie, es decir, en esta ahora inmensa membrana. Enormes pelotas, como montañas que

deambulan a semejanza de los icebergs, se encuentran como

suspendidas en la membrana de la célula. Algunas de estas

montañas son los receptores que se asoman en la membrana externa o plasmática de la célula. La membrana está constituida por

la unión de dos capas delgadísimas de lípidos que contienen en su

seno múltiples proteínas. Imaginemos, pues, esta "piel" de la célula como ese mar con múltiples icebergs inmersos y otras estructuras

flotando en su superficie: las proteínas de la membrana. La

membrana no es una entidad rígida; todo lo contrario, está en continuo movimiento y cambio, como el mar. Las proteínas de la

membrana pueden atravesarla totalmente, desde su parte externa

hasta el interior de la célula (de hecho, la pueden atravesar en

múltiples ocasiones, entrando y saliendo de ella), o bien permanecer orientadas hacia fuera o hacia dentro.

Los receptores externos tienen una cara hacia el exterior de la

célula, una parte de su estructura embebida en la membrana plasmática y otra porción o cara mirando hacia el interior de la

célula. La cara exterior contiene el sitio de reconocimiento para el

mensajero; el resto del receptor sirve para procesar y transmitir la información a la célula. La presencia del receptor en la cara externa

de la membrana plasmática hace innecesario que la hormona o

neurotransmisor tenga que penetrar al interior de la célula para

producir el efecto, ya que como hemos visto puede hacerlo desde

fuera.

Pero, ¿cómo sabemos que esto sucede realmente así?, ¿cuáles son

las evidencias para afirmarlo? Hay una gran cantidad de

experimentos que apoyan estas afirmaciones. Se señalarán algunos

de ellos. Con el uso de técnicas relativamente simples en el laboratorio se pueden romper las células y separar sus

componentes: el líquido intracelular o citosol, los núcleos, las

mitocondrias, e incluso la membrana plasmática. Utilizando una hormona, marcada con radiactividad, por ejemplo, se puede

determinar cuanta de ésta se acopla a su receptor en las diferentes

fracciones de las células y así darnos una idea de dónde se localiza

la mayor concentración de radiactividad y, por ende, de receptores. Por medio de estas técnicas se ha podido determinar que la

membrana plasmática está enriquecida de receptores; esto es, hay

receptores en otros tipos de membranas (ya se verá más adelante por qué están allí), pero que en general los receptores se localizan

preferentemente en la membrana plasmática.

El experimento anterior nos habla de la localización de los receptores en la membrana plasmática, pero no nos dice nada

acerca de que estos receptores sean los que ejerzan la acción. Se

puede hacer otro experimento para probar esto último; pensemos en una sustancia que destruya las proteínas (incluyendo a los

receptores) que se encuentran en la superficie exterior de las

membranas, pero que no penetre al interior de las células. Algunas

proteasas (enzimas que rompen proteínas) pueden ser utilizadas con este fin. Son como leñadores que cortan todo lo que sobresalga

de la superficie de la membrana; la dejan "rasurada".

Supóngase ahora que "se rasura" una célula y luego se la pone en contacto con el mensajero. Si la célula no responde (como de hecho

sucede), indica que algo que se ha quitado de su superficie provoca

que no "oiga" el mensaje. Por lo tanto, el mensajero interactúa con "algo" que se encuentra en el exterior de la membrana. Este "algo"

son los receptores.

Otra forma ingeniosa de demostrar que la interacción entre la hormona y el receptor ocurre en el exterior de la célula es la

siguiente: unir el mensajero a una partícula de tamaño tan grande,

que le sea imposible penetrar a la célula; si ésta, aun así, responde al mensaje, querrá decir, sin lugar a dudas, que la interacción

hormona-receptor es externa. Todos estos experimentos se han

realizado con algunas hormonas e indican: a) la localización externa

del receptor, y b) que la interacción adecuada para que se produzca el efecto es, precisamente, la que se realiza con el receptor

localizado en la cara externa de la membrana plasmática. Ahora

bien, ¿se pueden emplear estas pruebas con los receptores internos? Cuando los receptores son intracelulares todos los trucos

anteriores no dan resultado. En estos casos, el mensaje debe

atravesar la membrana plasmática para ejercer su efecto.

En los fenómenos de comunicación celular, un parámetro de gran

importancia es el tiempo. Hay efectos que son casi inmediatos,

mientras que otros tardan en producirse horas o días. Entre los primeros se pueden mencionar, como ejemplos, el aumento en la

frecuencia cardiaca ante un peligro o emoción intensa; la

sudoración o la sensación de sequedad de la boca ante un examen u otra calamidad semejante; y miles menos perceptibles. Y, como

acciones a largo plazo, las relacionadas con el crecimiento y el

desarrollo. En general, las acciones hormonales que ocurren en

forma casi inmediata (segundos o minutos) involucran a receptores externos; las acciones a largo plazo pueden involucrar tanto a

receptores externos como internos, pero casi siempre están

asociadas a la síntesis de nuevas proteínas. Aclararé esto último más adelante.

E) ¿HAY UN RECEPTOR PARA CADA HORMONA?

Ya se mencionó que la información para la síntesis de todos los

receptores hormonales de nuestras células se encuentra

almacenada en el ADN de la célula que nos dio origen: conforme

éstas se van diferenciando, van expresando (sintetizando) los

receptores para las hormonas que regularán su funcionamiento, es

decir, de las cuales van a ser blanco. Como resulta obvio, las células no expresan la totalidad de los receptores para los cuales

tienen información, sino que van haciendo una expresión selectiva

de aquellos receptores que necesitarán para realizar sus funciones,

de acuerdo a su programa de diferenciación.

Ahora bien, ¿hay un receptor para cada mensajero, o varias

hormonas comparten un mismo receptor? La evidencia que se tiene

hasta el momento nos indica que hay gran especificidad en los receptores y que existe, por lo menos, un receptor específico para

cada mensajero. ¿Cómo que por lo menos? Sí, por lo menos. Hay

muchos casos en que existen varios tipos de receptores para un solo mensajero. Esto parece ser especialmente claro en el caso de

los receptores para hormonas y neurotransmisores cuya estructura

química es más simple: acetilcolina, adrenalina, histamina, etc. Vale

la pena mencionar que, para la adrenalina, cada uno de nosotros cuenta con por lo menos nueve tipos de receptores (tres subtipos

de receptores de cada una de tres familias de receptores

adrenérgicos); para la acetilcolina hay dos familias, una de ellas con cinco subtipos, para la histamina hay tres subtipos, y.... seguimos

contando..., pues el número total de receptores aún no ha sido

definido. Ciertamente hay mucho que hacer. Esto pudiera parecer una excesiva complicación, pero en realidad no es así, ya que

brinda a las células una mayor capacidad para regular sus

funciones, además de que tiene una gran importancia, tanto en el

funcionamiento normal del organismo, como para el tratamiento de diversas alteraciones.

F)¿PUEDE UNA CÉLULA TENER VARIOS TIPOS DE RECEPTORES PARA LA

MISMA HORMONA?

A través de los años se ha reconocido que algunos tejidos tienen

grandes cantidades de un tipo de receptor en particular; de hecho,

aun se llegó a decir que un mensajero es "selectivo" o exclusivo para un órgano, con base en su alta densidad de un tipo de

receptores. Conforme avanzan los años, las técnicas se

perfeccionan y lo que no se veía anteriormente ahora se empieza a distinguir. Estudios más específicos han demostrado que

ciertamente hay varios tipos de receptores para una misma

hormona en un mismo tejido y que no existe tal absoluta

especificidad de tejido para una hormona.

Evidencias recientes indican que en un solo tipo de célula pueden

expresarse varios de los subtipos que existen para un receptor y

que estos receptores pueden llevar un mensaje diferente a la célula. ¡Qué barbaridad! ¡como si fueran pocos los mensajeros, ahora

además resulta que cada mensajero puede tener diferentes tipos de

receptores y que cada subtipo de receptores puede llevar una información distinta a la célula! En realidad esto es lo más atractivo

de la regulación hormonal; con cada descubrimiento se vislumbran

nuevos mecanismos de adaptación celular. Una de las características de este tipo de conocimientos es que permite definir

formas en que, potencialmente, se puede influir en las respuestas

celulares. Esto tiene implicaciones significativas para el tratamiento

de algunas enfermedades.

G) ¿VARÍAN EL NÚMERO Y EL TIPO DE RECEPTORES EN LAS CÉLULAS EN

EL CURSO DE LA VIDA?

El número y el tipo de receptores, que expresa una célula, puede

cambiar de acuerdo a las circunstancias. A continuación se

presentan dos ejemplos de este fenómeno.

Número de receptores

Las hormonas producidas por la glándula tiroides regulan la respuesta del corazón a la adrenalina. Así, se sabe que en personas

normales la administración de una pequeña cantidad de adrenalina

puede aumentar la frecuencia cardiaca en digamos los latidos por

minuto; en personas que tengan una secreción anormalmente elevada de hormonas tiroideas (hipertiroideas), la misma dosis de

adrenalina produce una respuesta cinco o seis veces mayor. Por el

contrario, en personas con una producción deficiente de ellas (hipotiroideas), se produce una muy escasa o nula respuesta. Con

el uso de modelos experimentales se ha logrado aclarar, en gran

parte, a qué se debe este fenómeno. El número de un subtipo de receptores para la adrenalina disminuye en animales hipotiroideos y

aumenta en hipertiroideos. En otras palabras, el incremento en la

respuesta a la adrenalina que se observa en las células cardiacas de

pacientes hipertiroideos se debe, en gran parte, a un aumento en el número de un tipo de receptor para esta hormona en el corazón, y

en el caso de los hipotiroideos a una disminución en el número de

este tipo de receptores. Así, en estas alteraciones tenemos una célula muscular cardiaca que escucha demasiado (hipertiroidismo) y

otra casi sorda (hipotiroidismo) para la acción de la adrenalina,

respectivamente. Es interesante mencionar, además, que el número

de receptores para la adrenalina en el corazón vuelve a la normalidad al corregirse el problema tiroideo; lo que nos habla de

la enorme plasticidad del sistema.

Tipos de receptores

Estudios recientes realizados en mi laboratorio, y en otros, han

demostrado otro caso muy interesante. El tipo de receptores para

una hormona en un tejido dado puede variar conforme a la edad del animal. Vayamos al ejemplo: la respuesta a la adrenalina en el

hígado de la rata en la etapa fetal y en la recién nacida es mediada

por un tipo de receptor: el B2-adrenérgico. Conforme la rata crece y madura, el receptor expresado cambia de tal forma que, en la rata

joven, la célula hepática expresa tanto receptores B2 como

receptores a1B-adrenérgicos y la acción de la hormona está mediada por ambos. En la rata adulta, la acción de la adrenalina

está mediada sólo por receptores a1B-adrenérgicos. Es decir,

durante el desarrollo, la célula hepática va cambiando la expresión

del tipo de receptor que utiliza para escuchar al mensajero adrenalina, pasando de B2 a 1B.

Desafortunadamente, no se cuenta todavía con un elixir

rejuvenecedor. Ante este infortunado hecho, se tuvo que realizar un rejuvenecimiento parcial (¿?). El hígado de la rata es un órgano

notabilísimo, tanto por sus casi innumerables funciones, como por

algunas de sus particularidades celulares. Una de ellas es su enorme capacidad de regeneración. Si se extirpa el 80% del hígado

a una rata, tres días después de la operación el 20% que se dejó se

ha multiplicado, observándose que el nuevo hígado pesa

aproximadamente ¡entre 80 y 90% del original! ¡Qué maravilla!, ¿no les parece? Las células del hígado, que normalmente se

reproducen muy poco, ante un estímulo como la extirpación

quirúrgica se reproducen activamente hasta regenerar el órgano.

Bueno, como se explicó anteriormente, dado que no se puede

rejuvenecer a toda una rata, se le rejuvenece el hígado: se realizó

la operación a ratas adultas lográndose, como se esperaba, que el 20% del hígado original restante nos formara un nuevo órgano.

Estudiamos entonces el tipo de receptor que mediaba las acciones

de la adrenalina en este nuevo hígado y... ¿qué creen ustedes?, tres días después de la operación el tipo de receptores era B2. ¡Se había

logrado rejuvenecer la respuesta adrenérgica hepática! Sin

embargo, siete días después de la operación, la respuesta a la

adrenalina del hígado neoformado volvía a ser mediada por receptores a1B-adrenérgicos. Es decir, las células "envejecieron"

rápidamente; el proceso de maduración de la respuesta hepática,

que toma muchos meses en la rata, se había reproducido en sólo siete días. Nótese la gran plasticidad de las células y obsérvese

cómo el funcionamiento del sistema no es tan sencillo como lo

imaginamos en un principio: se secreta un mensajero y se produce una respuesta. Nuestras células cambian en su capacidad para

responder a las hormonas y en el tipo de sistemas o receptores que

son activados por éstas. Todo ello ocurre sin que nos percatemos en

lo más mínimo.

Las células están en una continua adaptación a las condiciones

cambiantes que las rodean; ya sean células aisladas como los

microorganismos o células de un tejido en un ser complejo. Anteriormente hablábamos de que esta adaptabilidad es

precisamente la que les permite continuar viviendo. Parte

importante de ella es las modulación de la respuesta celular a estos estímulos extracelulares que llamamos mensajeros. Se ha visto, en

uno de los ejemplos anteriores, cómo algunas hormonas modulan la

respuesta de las células a otros mensajeros. Así pues, las

interacciones son múltiples y muy complejas: un mensajero no sólo produce una respuesta específica, sino que, al mismo tiempo,

puede regular la respuesta a otros agentes.

H) ¿PERMANECEN ESTÁTICOS LOS RECEPTORES? O "VEINTE MIL LEGUAS

DE VIAJE CELULAR"

Los receptores tienen una movilidad extraordinaria dentro de la membrana celular; efectúan movimientos en varios sentidos:

horizontal y vertical. Se agrupan; pasan a otras membranas en el

interior de la célula; se reciclan, es decir, regresan a la membrana plasmática, etcétera.

A continuación se explicará algo de lo que se sabe acerca de este

movimiento de los receptores y de sus "misteriosos viajes" a través de la célula; pero antes se aclarará algo sobre la membrana.

Unas páginas atrás se mencionó que la membrana plasmática es

una estructura sumamente dinámica (con amplio movimiento) sujeta a un permanente cambio de sus elementos. Este cambio no

sólo implica una nueva localización física de dichos elementos sino

un recambio constante, es decir, que unos componentes son sustituidos por otros nuevos. Esta gran movilidad no debe

sorprendernos. Hace muchos años se pensaba que el organismo

humano tenía una fase de crecimiento en la que se formaban sus

partes, y que luego, en la etapa adulta, estos elementos ya formados permanecían estables por mucho tiempo hasta que

empezaban a destruirse durante el envejecimiento. Esto, que

parecería ser verdad e incluso evidente (pues creemos verlo), no es cierto. Fueron dos investigadores del noreste de Estados Unidos

quienes al realizar experimentos con ratas adultas, supuestamente

estables, observaron que todos los componentes químicos de estos animales se sintetizan y degradan rápidamente. Y cuando se

dice todos se hace referencia a todas. De tal forma se estableció

que todo nuestro organismo está en un continuo recambio: síntesis

y degradación. ¿Entonces, preguntarán ustedes, por qué en algunas etapas de la vida no se aprecian cambios? Lo que sucede en estas

etapas de aparente estabilidad y calma es que existe un equilibrio

entre la síntesis y la degradación; es decir, se fabrica lo mismo que se destruye. De tal modo que, en el balance final, todo queda como

si nada estuviera sucediendo. En los periodos de crecimiento, la

síntesis supera a la degradación y, por lo tanto, el balance es

positivo, o sea de ganancia para la célula o el organismo. Por el contrario, en otras etapas menos favorables (desnutrición,

envejecimiento, enfermedad prolongada, etc.), la degradación

supera a la síntesis, dando como resultado un balance negativo para el individuo.

Aclarado lo anterior, regresemos a la membrana. Decíamos que

ésta tiene un gran recambio de sus componentes, los cuales se sintetizan y degradan con una velocidad muy alta. En el caso de los

lípidos que la forman, este recambio parece tener una importancia

capital en las señales hormonales. Pero esto se dejará para un

capítulo posterior, y por ahora nos centraremos en los receptores que se localizan en la membrana plasmática de la célula. Estos

receptores se encuentran nadando en ese mar de aceite, la bicapa

lipídica, que es la membrana. Se sabe que algunos la atraviesan de un lado a otro. Dentro de ese mar, estos receptores tienen

movimientos en sentido horizontal; es decir, pueden trasladarse de

un sitio a otro de la superficie de la célula. Se ha observado que, bajo la acción de agentes o mensajeros que ocupan y activan a los

receptores, éstos, en algunos casos, se agrupan en un punto de la

célula y posteriormente se internalizan. Analicemos este fenómeno

más detenidamente.

Bajo la acción de agonistas (que ocupan y "activan" a los

receptores), pero no de antagonistas (que los ocupan pero no los

activan), algunos receptores migran, se mudan de la membrana plasmática a membranas que se localizan en el interior de la célula.

Un fenómeno muy común es que los receptores, después de ser

activados y concluida (por lo menos en parte) su misión de inducir alguna o algunas respuestas en las células, se desplacen en la

membrana hasta agruparse, formando zonas de alta densidad de

receptores. Esto ha podido visualizarse en células vivas con ayuda de técnicas fluorescentes y microscopía de luz. También la

microscopía electrónica nos ha permitido obtener una gran

evidencia al respecto. Sin embargo, como se dijo antes, el

fenómeno es común, pero no general; hay células para las que no se ha podido obtener evidencia de aglutinación de receptores. Pero,

ya sea que se aglutinen o no, el siguiente paso parece ser la

formación de una invaginación de la membrana; dicho de otro modo, la membrana se proyecta hacia el interior de la célula en una

zona específica (véase la figura 3). Al aumentar de tamaño la

invaginación, la membrana plasmática tiende a juntarse hasta fusionarse, formándose así una vesícula intracelular rica en

receptores. Dichos receptores ya no se encuentran en la superficie

de la célula, sino que han penetrado a su interior; se han

internalizado (véase la figura 3). ¿Qué ocurre ahora con estos receptores? Algunas de estas vesículas ricas en receptores se

fusionan con lisosomas (el aparato digestivo de las células), lo cual

puede conducir a la degradación de dichos receptores, o a que sean reciclados nuevamente a la membrana plasmática por medio de un

fenómeno inverso al de la internalización, y que queden listos para

seguir capturando mensajeros. En el caso del receptor de la insulina

se ha calculado que, en algunos tipos celulares, los receptores pueden ser internalizados y reciclados a la membrana plasmática

hasta 300 veces antes de degradarse. Los receptores que se

degradan, es decir, que son destruidos por las mismas células mediante sus lisosomas, se sustituyen por receptores nuevos,

recién fabricados. En el caso de algunas hormonas se ha observado

que la vesícula endocitótica se encuentra llena de receptores, los

cuales se internalizan con todo y la hormona a la cual permanecen unidos; después de que la vesícula se ha fusionado con el lisosoma,

se produce un cambio de pH (se vuelve ácido el interior de la

vesícula), lo cual hace que la hormona y el receptor se separen. La hormona es usualmente destruida, mientras que el receptor puede

ser reciclado.

FIGURA 3. Fosforilación de receptores, internalización y reciclaje.

¿Cuál es la señal que indica a la célula que debe internalizar algún receptor? No hay aún una respuesta precisa a esta pregunta.

Parece que una de estas señales podría ser la fosforilación del

mismo receptor, es decir, la incorporación de una o más moléculas

de fosfato por medio de enzimas específicas llamadas cinasas, de las que platicaremos más adelante. El caso más elegantemente

estudiado hasta el momento es el del aceptor de la trasferina. En

este sistema, se ha demostrado que si se induce la fosforilación del receptor, éste se internaliza, y que al desfosforilarse sale

nuevamente a la superficie de la membrana plasmática (véase la

figura 4). Si la fosforilación de receptores es una señal para la

internalización del receptor, y la desfosforilación para su salida, entonces se podrán generalizar acciones en el futuro al saber cuáles

agentes activan a las cinasas y cuáles a las fosfatasas (enzimas que

ponen y quitan fosfatos, respectivamente), que actúan sobre determinados receptores. Sin embargo, es altamente probable que

otras señales químicas determinen si el receptor se internaliza o no.

Figura 4. Internalización y procesamiento intracelular (degradación o

reciclaje) de receptores estimulados por agonistas.

Es interesante mencionar aquí un experimento reciente, realizado por el grupo de Paul Insel en California. Se sabe desde hace algún

tiempo que, durante la isquemia (falta de circulación y oxigenación)

del corazón, que ocurre en los infartos, aumenta la respuesta a la

adrenalina por el mismo corazón; sin embargo, aún se desconocía la razón por la cual se presentaba este fenómeno. Insel y sus

colaboradores demostraron que al disminuir la circulación en el

corazón, los receptores para adrenalina (de tipo B1), que están en vesículas intracelulares, pasan rápidamente a la superficie de las

células musculares cardiacas. Este aumento en el número de

receptores, en la membrana plasmática de los miocitos cardiacos, posiblemente sea responsable de la hipersensibilidad a la adrenalina

durante la falta de oxigenación. Ahora bien, ¿cuáles son los

mecanismos por medio de los que se lleva a cabo? ¿Desfosforilación

inducida por la falta de oxigenación? Aún no se sabe. Lo que sí se conoce es que dicha hipersensibilidad a la adrenalina está

involucrada en algunas de las complicaciones agudas más graves de

las crisis coronarias y de los infartos del miocardio. Evidentemente, cuando se conozca cuáles son los mecanismos que operan para que

la externalización de estos receptores ocurra, se podrán diseñar

tratamientos más racionales para los padecimientos mencionados.

I) RECEPTORES INTRACELULARES: "VIAJE AL CENTRO DE LA CÉLULA"

Como su nombre lo indica, estos receptores se localizan en el

interior de la célula. Contrariamente a lo que pudiera pensarse, no se encuentran unidos a las membranas, sino libres, en la parte

soluble del citoplasma de la célula: el citosol. Es aquí donde la

interacción con la hormona tiene lugar. El receptor intracelular, al igual que el de membrana plasmática, está sujeto a modificaciones

químicas por diversas enzimas. En los últimos años se han descrito

fosforilaciones y otras modificaciones covalentes. Aún no se sabe con precisión para qué ocurren dichos cambios, pero es posible

pensar que estas reacciones, de alguna forma, sean señales para el

procesamiento de la información que lleva el mensajero.

Los receptores citoplasmáticos tampoco permanecen estáticos; al

igual que los de membrana, cambian su localización en la célula.

Actualmente se sabe que viajan al núcleo, su movilización es parte

fundamental del mecanismo de transmisión del mensajero. Esto se verá con más detalle más adelante. Sin embargo, es importante

hacer notar aquí que su función básica es la misma: reconocer al

mensajero y continuar el proceso de activación celular.

J) TIPOS DE RECEPTORES

Como mencionamos arriba, podemos dividir a los receptores por su localización en la célula en dos grandes familias: los que se

localizan en la membrana plasmática y losintracelulares.

Los receptores que se encuentran en la membrana plasmática tienen diferentes características tanto estructurales como

funcionales, lo que ha permitido dividirlos en varios grupos.

Mencionaremos ahora los grupos principales para ir explicando cada

uno de ellos, poco a poco, en los siguientes capítulos. Estos son: 1) Los receptores acoplados a proteínas G, 2) los receptores con

actividad enzimática, 3) Los receptores que carecen do actividad

enzimática pero que se acoplan a enzimas itinerantes, y 4) los receptores canal.

I I I . R E C E P T O R E S , P R O T E Í N A S G Y

S E G U N D O S M E N S A J E R O S

COMO YA MENCIONAMOS, en el caso de los receptores membranales, el

hecho de que la hormona pueda o no atravesar la membrana es

intrascendente. El factor crucial para desencadenar el efecto es la

interacción hormona-receptor. Se debe considerar ahora que para

los receptores localizados en la membrana plasmática, dicha interacción ocurre en el exterior de la célula y que los efectos tienen

lugar en el interior. En otras palabras, la membrana es una barrera,

no tanto de permeabilidad, cuanto de flujo de información.

Una pregunta importante es: ¿qué sucede para que se desencadene

el efecto una vez que el receptor se activa? Dado que la hormona

(el mensajero) no necesita penetrar a la célula, se establece la imperiosa necesidad de que se genere alguna señal en el interior de

ésta para que se produzcan los efectos esperados. Ya mencionamos

que los receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática, de tal suerte que la interacción hormona-receptor en el

exterior ocasiona un cambio conformacional (es decir, un cambio en

la forma, en el espacio) del receptor, que puede afectar la parte

extracelular, la zona o zonas transmembranales (que atraviesan la membrana) y las zonas intracelulares. A estas zonas de los

receptores las podemos llamar también "dominios". Es posible

imaginarnos estos cambios si pensamos en una de nuestras manos

con los dedos hacia arriba esperando la llegada de una pequeña pelota de hule; al recibirla, nuestra mano se adapta a la forma de la

pelota, para tomarla mejor. El cambio de forma en nuestra mano

afectó a todos nuestros dedos e incluso a la palma. Así, al interactuar la hormona y el receptor, la forma en el espacio de éste

cambia, y cambia no sólo en las zonas inmediatamente cercanas a

la hormona, sino en zonas más alejadas. Estos cambios

conformacionales son los que detetminan que un receptor esté activo o en reposo. Pero empecemos con los diferentes tipos de

receptores.

A) RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTEÍNAS G

A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la

forma en que funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, de las que platicaremos más

adelante. Por su estructura, también se los llama receptores de los

siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento.

Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5),

podemos imaginarlos como un hilo en el que hemos enhebrado muchas perlas. Cada perla representa un aminoácido, los ladrillos

con que se forman nuestras proteínas. Esta larga hebra atraviesa la

membrana plasmática en siete ocasiones. Uno de los extremos, el

extremo amino terminal de la proteína, queda ubicado en el exterior de la célula; si seguimos la hebra, penetra en la membrana por el

primer segmento transmembranal, llega al interior celular y se

dirige hacia fuera formándose un nuevo segmento transmembranal, vuelve a entrar, y así sucesivamente hasta formar los siete

dominios transmembranales y quedando el extremo final, el

carboxilo terminal de la proteína, en el interior. De tal forma, que se

tienen: los dos extremos, siete segmentos transmembranales y las asas que los unen tanto en su parte extracelular como en la

intracelular (tres en cada caso, véase la figura 5). Así observamos a

estos receptores vistos lateralmente. Si ahora ponemos esos dominios transmembranales como columnas que atraviesan la

membrana plasmática, podremos imaginar su aspecto mirando al

receptor desde afuera de la célula (ver figura 5), como lo vería la hormona. Si miramos con cuidado, veremos que entre las columnas

se forma un espacio, una bolsita o nido, que es donde la hormona

se une en muchos de los casos. Recordemos por un momento el

ejemplo de la mano que recibe a la pelota.

Figura 5. Estructura de un receptor de la familia de los receptores

acoplados a proteínas G o de los siete dominios transmembranales. En la

parte superior (A) se ilustra una representación de estos receptores, en

plano, sañalando su topología. En la parte inferior (B), se ilustra una

representación del receptor en tres dimensiones, visto desde la cara

extracelular y señalando la zona de interacción con la hormona.

Este tipo de receptores es muy común, hay receptores de este tipo para muchos de los neurotransmisores más conocidos y para

muchas hormonas. Podemos indicar, sólo a manera de ejemplos,

que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la

serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras.

Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora

entidades químicas concretas, que se pueden estudiar para entender su funcionamiento. Así, por técnicas de ingeniería genética

se han podido producir cambios en lugares específicos de la

estructura de algunos de estos receptores para conocer exactamente con cuáles aminoácidos hace contacto la hormona

para activar a los receptores. Es decir, se ha podido localizar el sitio

de unión para el mensajero. Es notable que no sólo receptores para hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura.

Otros receptores que nos ponen en contacto con el mundo externo

también tienen esta estructura de siete dominios

transmembranales. Así, el receptor para la luz que se encuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, también tiene

este tipo de estructura, y lo mismo sucede con los receptores para

diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los receptores para diversos sabores de nuestra mucosa gustativa. Es realmente

maravilloso observar cómo la naturaleza ha conservado ciertas

estructuras bioquímicas fundamentales y las usa para muy diversos fines.

Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se

comunican con enzimas que generan señales en el interior celular. Estas señales son sustancias que se forman por la acción catalítica

de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la señal

intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se

lleva a cabo desde el momento de la activación del receptor hasta la formación del segundo mensajero se le llama transducción, porque

es la transformación de un tipo de señal en otra; es decir, de señal

extracelular a señal intracelular. Estos segundos mensajeros son los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la

propagación intracelular de la señal y finalmente a los efectos

fisiológicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los

sistemas de transducción mejor conocidos.

B) EL SISTEMA DE LA ADENILIL CICLASA

Durante los años sesenta el doctor Sutherland y sus colaboradores llegaron a la conclusión de que bajo la acción de algunas hormonas,

como la adrenalina o el glucagon, se formaba un compuesto en el

interior de las células hepáticas que era el responsable de los efectos producidos por las hormonas anteriormente mencionadas.

Poco tiempo después, el mismo grupo, en colaboración con otro,

identificó este compuesto como el AMPcíclico y no pasaron muchos

años sin que se contara con métodos para cuantificarlo en las

células; incluso se identificó a la enzima que los sintetiza, la adenilil

ciclasa, y la reacción en la que esto se lleva a cabo. Toda una década, o quizá un poco más (de 1965 a 1975 aproximadamente),

estuvo ocupada por el estudio del AMP cíclico; se mejoraron las

técnicas para cuantificarlo, se establecieron criterios para determinar si un efecto era mediado por este segundo mensajero o

no, y se asoció la acción de muchísimas hormonas y

neurotransmisores a este segundo mensajero. De hecho, se

exageró notablemente; si se revisa la bibliografía científica publicada durante esos años, se notará que casi todos los

fenómenos se atribuían a cambios en los niveles de AMP cíclico. Era

la moda. La ciencia, como todas las actividades humanas, está sujeta a cambios. De pronto, algo surge como importante y miles

de investigadores en todo el mundo tratan de determinar la relación

que este hecho tiene con el problema que están estudiando. Es la moda, sí, pero también es un esfuerzo honesto por avanzar en el

conocimiento. A todo avance técnico o conceptual sigue una

explosión de publicaciones científicas. El tiempo y sólo el tiempo nos

da su valor real. Con el AMP cíclico sucedió exactamente esto: una

explosión. Pero una explosión que en aproximadamente 20 años ha

permitido tener un conocimiento bastante detallado del sistema. El

esfuerzo pionero de Sutherland fue reconocido con el premio Nobel en Fisiología y Medicina. Desafortunadamente Sutherland falleció

poco tiempo después de recibir este reconocimiento.

Decíamos anteriormente que bajo la acción de algunas hormonas se

incrementan los niveles de AMP cíclico en las células, y que este

compuesto continúa llevando el mensaje hasta que se produce el efecto (esto se verá detalladamente más adelante). Tiempo

después se observó que algunas otras hormonas, a través de sus

receptores, producen un efecto opuesto, es decir, disminuyen los

niveles de este segundo mensajero. En otras palabras, se reconoció

que muchas hormonas, neurotrasmisores o autacoides, actúan

como moduladores; esto es, aumentando o disminuyendo los niveles de AMP cíclico en el interior de la célula. Pero, ¿cómo es que

la acción de una hormona puede producir estos efectos? Al estudiar

a la enzima que genera al AMP cíclico se observó que ésta se localiza

en las células de mamíferos, preferentemente en la membrana

plasmática. ¡Vamos, igual que el receptor! Se pensó entonces que

cada receptor tenía una enzima adenilil ciclasa asociada; múltiples experimentos mostraron que la activación simultánea de varios

tipos de receptores que estimulan a la enzima no resultaba en una

acumulación aditiva del segundo mensajero. Esto sugería que los receptores capaces de activar la adenilil ciclasa comparten una poza

común de la enzima, con la cual interactúan al desplazarse en la

membrana plasmática. Ahora sabemos que no se trata

de una adenilil ciclasa sino de unafamilia de enzimas, capaces de catalizar la formación de AMP cíclico. Hemos aprendido que las

adenilil ciclasas de la mayoría de los eucariontes son enzimas

membranales realmente grandes formadas por dos porciones similares unidas. Cada una de estas porciones tiene seis segmentos

transmembranales y una gran asa citoplásmica; es decir, la enzima

tiene doce segmentos transmembranales y dos grandes asas citoplásmicas (además de las pequeñas asas que unen a los

segmentos transmembranales). Es en esas grandes asas donde

parece residir la actividad catalítica. Vale la pena mencionar que en algunas células, especialmente en microorganismos, existen adenilil

ciclasas con un solo segmento transmembranal e incluso algunas

citoplásmicas.

C) PROTEÍNAS G

Pero, volvamos ahora a la regulación de la actividad de la adenilil

ciclasa membranal. Martin Rodbell, investigador de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, y su grupo agregaron un

tercer elemento al sistema de la adenilil ciclasa. Usando

preparaciones de membrana observaron que las hormonas no eran capaces de activar a la ciclasa a menos de que se

agregara GTP (guanosina trifosfata, un nucleótido de guanina) al

ensayo. Este investigador sugirió entonces que no sólo se requerían al receptor y a la adenilil ciclasa para que se produjera la activación

de dicha enzima, sino que participaba un tercer elemento

igualmente localizado en la membrana: una proteína, que acopla al

receptor con la adenilil ciclasa. Estas proteínas acopladoras han recibido el nombre de proteínas G (también han sido llamadas

proteínas N y G/F), por requerir para su funcionamiento nucleótidos

de guanina. El trabajo pionero de Rodbell fue continuado por estudios detallados que han conducido a la purificación,

reconstitución funcional, donación y determinación de la estructura

de las diversas proteínas G. Varios grupos participaron en este enorme trabajo con un claro liderazgo del grupo del doctor Alfred G.

Gilman. Rodbell y Gilman compartieron el Premio Nobel en

Fisiología y Medicina en 1994.

Así como hay hormonas que activan y otras que inhiben a la ciclasa,

se ha demostrado que hay variedades de proteínas G: unas que

actúan sobre la enzima en forma activadora, llamadas Gs ( "s" por stimutation = estimulación), y otras que lo hacen en forma

inhibidora, llamadas Ci ("i" por inhibición). En la figura 6 se

presenta un modelo actual del sistema de la adenilil ciclasa. Se tratará de explicar, en forma sencilla, su funcionamiento. Al

acoplarse un agonista a su receptor, este último sufre una

modificación conformacional, de modo que ahora ya es capaz de

interactuar con su respectiva proteína G; si se trata de un agente que activa a la adenilil ciclasa, su receptor se asociará con Gs;

mientras que si se trata de uno que inhibe a la ciclasa, su receptor

lo hará con Ci. Esto necesariamente implica que existe un reconocimiento selectivo en la membrana plasmática; unos

receptores actúan sobre Cs y otros con Ci. La interacción del

receptor activado con la proteína G respectiva hace que ésta pase a la forma activada y a su vez modifique, ya sea que active o inhiba,

a la enzima adenilil ciclasa.

Figura 6. Representación de la modulación de la actividad de la adenil

ciclasa por hormonas (H) que interactúan con receptores de siete

dominios transmembranales. Los receptores que activan a la adenil ciclasa

lo hacen a través de Gs y los que la inhiben a través de Gi. Nótese que las

proteínas G están formadas por tres componentes o subunidades.

(ATP=adenosina trifosfato.)

Resumiendo el proceso: el agonista hace que el receptor se active;

éste, una vez activado, hace que la proteína G también se active, y

son precisamente estas proteínas las que, en última instancia, regulan la actividad de la adenilil ciclasa, estimulándola o

inhibiéndola, según se trate de Gs o de Gi, respectivamente. Existen

varias isoformas de las proteínas Gs y Gi. No sabemos con precisión por qué o para qué existe esta diversidad. Sin embargo, en estudios

muy elegantes, en que se ha bloqueado la expresión de alguna de

las isoformas de estas proteínas, ha sido posible ver que la acción

de ciertas hormonas o neurotransmisores se bloquea parcial o totalmente. Esto indica que esta heterogeneidad tiene significado

fisiológico, es decir, que algunos receptores "prefieren" a ciertas

proteínas G respecto a otras. Aún no entendemos completamente,

pero con más investigación esto se irá aclarando en los próximos años. Ciertamente es cuestión de afinidades relativas, pero ¿cuáles

son las "parejas" de cada receptor?

Una característica de las acciones hormonales de este tipo es que las señales se producen en segundos y desaparecen también en

forma relativamente rápida. La separación del agonista de su

receptor hace que gran parte del proceso se revierta y cese el efecto. El mismo segundo mensajero, el AMP cíclico se transforma

en AMP (no cíclico) por una enzima llamada fosfodiesterasa,

este AMP lineal no es activo en el sistema y de este modo se

suspende la señal intracelular.

Las proteínas G han sido muy estudiadas en los últimos años. Algunas toxinas bacterianas han constituido una herramienta de

gran utilidad para su estudio. Las bacterias, a través de millones de

años de experiencia, han diseñado métodos muy refinados para

atacar a las células animales.

El cólera es una grave enfermedad causada por una bacteria:

el Vibrio cholerae.Tristemente ha reaparecido en nuestro país y en

otros de nuestro continente, donde las condiciones higiénicas y de distribución de agua y alimentos son muy deficientes. Esta bacteria

se instala en el tubo digestivo y produce una terrible diarrea, dando

por resultado una deshidratación tan grave que, de no corregirse a tiempo, ocasiona la muerte. La bacteria no causa directamente

daño al paciente, es decir, no lo invade, simplemente produce una

toxina que se encarga de alterar el funcionamiento intestinal. Dicha toxina viaja por la luz del intestino grueso y se fija a las células de

la mucosa; lentamente penetra la membrana plasmática y una vez

dentro hace lo siguiente: con la utilización de una de las sustancias

de la célula, el NAD, pega una parte de esta molécula (la

fracciónADP-ribosa) a la proteína Gs. Esto carecería de importancia

si no fuera porque la proteína queda en forma permanentemente activa, estimulando a la adenilil ciclasa de las células intestinales. El

enorme aumento en el AMP cíclico que ocasiona la toxina al

modificar a Gs, altera el funcionamiento normal de las células de la mucosa intestinal, impidiendo que absorban los líquidos intestinales

(una de las principales funciones del intestino grueso), dando como

resultado la terrible diarrea.

Sin embargo, hay otros enemigos que nos son más familiares y que

tienen un modus operandi parecido. La Escherichia coli es una de

las bacterias que normalmente se encuentran en nuestro intestino;

algunas cepas, sin embargo, producen una toxina que actúa en forma similar a la del cólera y que parece ser, en parte (ya que esta

bacteria también produce otras toxinas), responsable de los cuadros

diarreicos de algunos lactantes infectados con este germen, y de la llamada "diarrea de los turistas".

En la naturaleza, estas toxinas sólo afectan a las células de la

mucosa intestinal, puesto que no pasan al torrente circulatorio;

pero se las puede administrar a células aisladas y observar los efectos que se producen. Bajo estas condiciones, las células

desquician su funcionamiento al acumular grandes cantidades

de AMP cíclico; por otro lado, los agentes, que estimulan a la ciclasa,

ya ejercen muy poco o ningún efecto adicional. Estos experimentos

han ayudado a establecer el papel acoplador de la proteína Gs.

Pero, no queda ahí la ayuda que nos han prestado las toxinas; también nos han auxiliado a identificar a las proteínas Gs en la

membrana. Utilizando membranas aisladas de células

yNAD radiactivo se ha podido demostrar cuál de todas las miles de

proteínas que se encuentran en la membrana es Gs. Como se

mencionó anteriormente, la toxina rompe elNAD y une una parte de

la molécula a Gs; dado que la parte unida está radiactiva, se puede buscar a la proteína que contiene la radiactividad y ésta es Gs.

Como puede observarse en la figura 6, las proteínas Gs y Gi están

formadas por tres partes o subunidades, como las llamamos técnicamente; éstas son: las subunidades alfa, beta y gamma. Las

toxinas bacterianas atacan a las subunidades alfa. Hace algunos

años se pensaba que eran estas subunidades alfa las únicas que

tenían una acción para continuar la señal, ahora sabemos que tanto las subunidades alfa como los complejos que forman las

subunidades beta y gamma son importantes para la acción global

que se produce al activarse las proteínas G.

La toxina pertussis actúa en una forma similar a la toxina del

cólera, es una proteína producida por el germen que causa la

tosferina: la Bordetella pertussis. Esta toxina, al igual que la del cólera, se fija a la membrana de las células, penetra y, utilizando

el NADdel citoplasma celular, produce la ADP-ribosilación de una

proteína G, sólo que en este caso el blanco de la toxina es la subunidad alfa de Gi. La ADP- ribosilación de Gi conduce al bloqueo

de su acción, es decir, se bloquea toda inhibición hormonal de la

adenilil ciclasa.

Mencionaremos aquí que otra proteína de transducción, la

transducina (llamada también Gr), participa en el proceso de la

visión. Cuando la luz penetra en el ojo, a través de la pupila, llega a la retina y ahí excita a la rodopsina, una proteína que está en los

bastones (la opsina de los bastones). Esta proteína activa a la

fosfodiesrerasa del GMP cíclico y así se inicia el proceso de la visión. Es muy interesante el hecho de que la rodopsina no se asocie

directamente con la fosfodiesterasa, sino que lo haga a través de la

transducina. La transducina (véase la figura 7) también está formada por tres subunidades que se denominan alfa, beta y

gamma, y es atacada tanto por la toxina del cólera como por la

toxina pertussis en su subunidad alfa. Nótese la semejanza

funcional de los sistemas de transducción en los diferentes tipos celulares. En el caso de la visión, el "mensajero" es la luz y el"

receptor es la rodopsina, la cual se acopla con una enzima, la

fosfodiesterasa, a través de una proteína G acopladora, la Gr o

transducina. No puede uno dejar de asombrarse y considerar

nuevamente la posibilidad de que, en un momento de la evolución, las células primigenias diseñaran mecanismos de transducción para

las señales extracelulares y que éstos se hayan ido especializando,

pero sin cambiar sus aspectos esenciales, en función de las necesidades particulares de cada tipo celular.

Hagamos un resumen de lo dicho: el receptor, una vez activado, se

va a asociar con una proteína acopladora G, la cual pasa la información a la adenilil ciclasa. Si el receptor es activador, se unirá

con Gs y ésta activará a la ciclasa, resultando en un aumento en la

producción de AMP cíclico por la célula; si por el contrario, el

receptor es de tipo inhibidor, se unirá a Gi, la cual inhibe a la

ciclasa, y por tanto, la producción de AMP cíclico por la célula

disminuye.

Figura 7. Similitud entre la actividad de la adenilil ciclasa (parte superior

de la figura) por una hormona y la activación de la fosfodiesterasa del GMP ciclíco por la luz (parte inferior de la figura). Nótese que los

receptores para la hormona y la luz pertenecen a la familia de los siete

dominios transmembranales, que interactúan con proteínas G con tres

subunidades (tranductoras y que éstas a su vez modulan la actividad de

enzimas (efectores). Nótese también que en un caso (adenilil ciclasa la

enzima es integral de la membrana, y en el otro (fosfodiesterasa) es una

enzima que se asocia a la membrana.

Esta explicación es una gran simplificación de lo que sucede en la

célula, ya que, aunque de hecho Gs y Gi interactúan con la adenilil ciclasa, no significa que sea lo único que se lleve a cabo en la

realidad. Hace algunos años se pensaba en sistemas totalmente

lineales en la comunicación celular; esto es, un receptor activa una

proteína G que modula a un efector membranal como la adenilil ciclasa. Hoy sabemos que esto sólo es parcialmente cierto. Si

pensamos en un receptor, éste puede interactuar con varios tipos

de proteínas G y éstas a su vez modular la actividad de diversos efectores, como la misma adenilil ciclasa, fosfolipasas, canales

iónicos, etc. Es claro que ahora ya no debemos pensar en

señalamientos lineales en la transducción, sino en el encendido de

redes de transducción. Por lo tanto la acción de una hormona en una célula determinada depende del tipo de receptores, el tipo de

proteínas G y el tipo de efectores que expresa. Desde luego hay

parámetros generales que se aplican a muchísimos tipos celulares, pero en realidad hay que estudiar a cada uno de ellos, y como ya

hemos visto, esto puede variar según las condiciones fisiológicas o

experimentales.

D) EL SISTEMA FOSFOINOSÍTIDOS-CALCIO

La membrana plasmática en su porción lipídica está formada

básicamente por fosfolípidos. Estos son lípidos que contienen glicerol, dos ácidos grasos, fosfato y un alcohol frecuentemente

aminado. Uno de estos fosfolípidos es el fosfatidilinositol (PI) el cual

puede ser fosforilado a fosfatidilinositol monofosfato (PIP) y a fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). Hace unos 30 años, por allá de la

primera mitad de los años cincuenta, Mabel y Lowell Hokin

descubrieron que al estimular algunas células con hormonas se producían cambios muy importantes en la síntesis y degradación de

un fosfolípido: el fosfatidilinositol. Otros muchos investigadores

lograron observar efectos semejantes, con una gran variedad de

agentes y en múltiples modelos celulares. Sin embargo, este hallazgo permaneció sólo como descripción, ya que no se había

encontrado una explicación para el fenómeno. ¿Para qué hacía la

célula algo así? En 1975, Bob Michell, un investigador inglés, hizo una revisión de los hallazgos en el campo. Pero no se limitó a hacer

un mero inventario; durante su revisión encontró una asociación

estrecha entre el recambio (síntesis y degradación) del

fosfatidilinositol y las variaciones en la concentración del calcio libre en el citoplasma de la célula (el calcio libre citosólico ya era

considerado como un segundo mensajero). Entonces propuso que el

mecanismo de transducción para un gran número de mensajeros involucra, como paso inicial, un aumento en el recambio de

fosfoinosítidos, el cual, a su vez, conduce a cambios en la

concentración intracelular de calcio libre. Resultará innecesario explicar la revolución que esto causó en el campo; se publicaron

muchos trabajos a favor y en contra de esta hipótesis. Aunque

todavía hay lagunas importantes en el conocimiento de los pasos

que se llevan a cabo en este proceso, el mecanismo que parece ser el más viable es el que se explicará a continuación. La figura 8 nos

ayudará a entenderlo más fácilmente.

Al acoplarse los mensajeros con receptores de la familia de los siete dominios transmembranales, estos últimos activan a algunas

proteínas del grupo Gq (Gq, G11, G14, y otras, que constituyen un

grupo de la familia de las proteínas G). Dichas proteínas a través de sus subunidades alfa y beta-gamma, son capaces de amplificar la

actividad de una enzima: la fosfolipasa C, específica para el

fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), a la que también en algunos trabajos se le llama fosfoinositidasa, de éstos se generan productos

como el inositol 1, 4, 5 trisfosfato (IP3) y los diacilglicéridos. Es

interesante mencionar que existen diversas isoformas también de la

fosfolipasa C y que para este sistema las isoformas beta son las importantes. Más adelante, cuando se hable de los receptores

fosforiladores se mencionará que ellos son capaces de activar este

sistema de transducción por un mecanismo diferente y utilizando otras isoformas de la fosfoinositidasa.

Figura 8. Representación del sistema de transducción de los

fosfoinosítidos y el calcio. (PIP2 = fosfatidil inositol bifosfato; DG

=diacilglicérido;PLC = fosfolipasa C.)

Regresemos en este momento a la generación de los segundos mensajeros, el IP3 y el diacilglicerol. El IP3 es una molécula

hidrofílica que es liberada por la fosfoinositidasa al citosol. Antes de

mencionar qué relación tiene el IP3 con el calcio en el citoplasma debemos mencionar lo siguiente: la concentración de calcio libre

que normalmente hay en el citoplasma de las células es muy baja,

unas 10 000 veces menor que la concentración que existe en el exterior de la célula. El cuidado que tiene la célula en mantener

bajo su calcio citosólico opera mediante la expulsión del catión al

exterior y el secuestro en vesículas intracelulares. Ambos procesos

cuestan energía a las células en forma de ATP. Dicho lo anterior,

regresemos al IP3. Al ser liberado este segundo mensajero, difunde

al citosol donde encuentra receptores localizados en esas vesículas

encargadas de secuestrar al calcio. Estos receptores son receptores canal y al encontrarse con el IP3 se abren, permitiendo que el calcio

salga de las vesículas y difunda al citosol. Además, a través de

mecanismos no totalmente explicados, parece que este mismo mensajero o productos de su metabolismo son capaces de inducir la

apertura de proteínas canal de la membrana plasmática, que dejan

entrar más calcio al citoplasma. El resultado de estos eventos es que se incrementa tres, cuatro o más veces la concentración de

calcio en el citoplasma celular, dando lugar a la propagación del

efecto en el citoplasma.

Muchos de los descubrimientos pioneros acerca del IP3 y de su

acción han sido hechos por Mike Berridge, quien estudia

principalmente la glándula salival de la mosca. Hay que pensar que esto no hubiera sido posible hacerse en México, ni aun contando

con el genio de Mike Berridge, pues si a dicho investigador o a

alguno otro, en nuestro México lindo y querido, se le hubiese ocurrido solicitar apoyo económico para estudiar cómo escupen las

moscas, le habría sido negado de inmediato. ¡No faltaba más!...

Triste incomprensión para la ciencia básica; afortunadamente, las

cosas parecen estar cambiando. Lo que es claro, es que la glándula salival de la mosca permitió realizar avances sin precedente,

aplicables a muchísimos otros modelos. Es posible que Berridge y

Michell reciban el premio Nobel en el futuro por sus contribuciones al conocimiento.

Ahora bien, con la hidrólisis del PIP2 se generan no sólo el IP3 sino

también diacilgliceroles, que habíamos dejado olvidados por un momento. Estas moléculas son de naturaleza lipídica y parecen

permanecer en la membrana hasta ser metabolizadas. Lo

interesante es que también participan en el proceso de propagación intracelular de la señal, como veremos en un momento.

Resumiendo, en este sistema de transducción no se genera un

mensajero sino dos: el IP3 y los diacilglicéridos. El IP3 libera al

calcio, que podemos también considerar como segundo (en realidad tercer) mensajero o factor de acoplamiento.

I V . P R O P A G A C I Ó N I N T R A C E L U L A R

Y A M P L I F I C A C I Ó N D E L A S E Ñ A L

EN LOS CAPÍTULOS ANTERIORES se ha visto que el acoplamiento del

mensajero con su receptor en la membrana plasmática es el primer

paso para que se lleve a cabo la acción de algunas hormonas.

También se ha aclarado que no basta solamente con el acoplamiento hormona-receptor, sino que es necesario que el

receptor se active y que, a su vez, se asocie con un sistema

transductor, el cual se encarga de generar la señal intracelular o

segundo mensajero. En este capítulo se explicará cómo ejercen su acción estos segundos mensajeros; es decir, cómo se propaga y

amplifica la señal en el interior de la célula, y se ilustrará, con

algunos ejemplos, el funcionamiento del sistema.

Los segundos mensajeros no actúan directamente, sino que son

reconocidos ("oídos") por receptores extracelulares. Así como el

primer mensajero, la hormona, es "oído" por la célula a través de sus receptores, la señal intracelular o segundo mensajero es "oído"

por estos receptores intracelulares. Es decir, el primer paso es el

reconocimiento molecular para después pasar a la acción. Dicho reconocimiento es llevado a cabo por proteínas, y la información

precisa para su síntesis se encuentra codificada en nuestro material

genético. Estas proteínas reconocen al segundo mensajero con una

extraordinaria afinidad y especificidad y participan en la

propagación de la señal. Dicha propagación no es tampoco un

proceso lineal, sino que se lleva a cabo en forma de "cascada de amplificación"; esto quiere decir que, en cada paso que se da, el

proceso se va haciendo más amplio, más grande.

Ilustraré lo dicho con un ejemplo para aclarar los conceptos. Imaginemos que un oficinista está en un ayuno más o menos

prolongado; se le ha descompuesto el coche y no puede ir a su casa

a comer, por lo que no ingerirá alimento hasta la cena. Durante el desayuno, el individuo consumió una cierta cantidad de azúcares,

de los cuales, una pequeña parte fue utilizada por el organismo y el

resto se almacenó en el hígado en forma de glucógeno (el

carbohidrato de reserva de los animales constituido por múltiples moléculas de glucosa unidas). Sin embargo, nuestro amigo

oficinista necesita que durante todo el tiempo la concentración de

glucosa en su sangre permanezca más o menos constante para que los tejidos puedan nutrirse debidamente. Esto es especialmente

importante en el caso del sistema nervioso, pues si la glucosa baja

de cierto nivel se presentan diversos trastornos hasta llegar a la pérdida de la conciencia o coma. Si a nuestro oficinista le disminuye

notablemente la concentración de glucosa, su capacidad de atención

disminuirá. (Nota: esto ha llevado a muchos a pensar que la falta

de atención, que observamos cotidianamente en algunas oficinas públicas, se debe a disminuciones importantes en los niveles de

glucosa en la sangre, por lo que han proliferado las horas de

desayuno, las dos horas de la comida, los 30 minutos del café, los 25 minutos del refresco..., etc. A pesar de tales suplementos

nutricionales, el problema subsiste con exasperante insistencia, lo

cual indica, sin temor a equivocarse, que la causa debe ser otra. Sin embargo, las prácticas de nutrición continua en las oficinas públicas

parecen haber llegado para quedarse.) Pero, volviendo al hilo de

nuestra historia, decíamos que el hígado acumula glucosa en forma

de glucógeno, y que este órgano es el encargado de regular los niveles de glucosa en la sangre. Naturalmente, el hígado no hace

todo por sí solo. En el páncreas existe un tipo de células muy

especializadas, las cuales son lo que podríamos llamar los "sensores" de la glucemia. Cuando los niveles de glucosa en la

sangre disminuyen, secretan una hormona llamada glucagon, la

cual avisa al hígado que el organismo necesita que libere glucosa al torrente sanguíneo.

Pero, ¿cómo actúa el glucagon? Básicamente activando a la adenilil

ciclasa (a través de su receptor, que estimula a la proteína Gs, que a su vez induce la activación de la enzima, como ya hemos visto), y

por lo tanto aumentando la producción de AMP cíclico. Pero aquí

estamos entrando de lleno en lo que vamos a llamar propagación y amplificación de la señal, una vez dentro de la célula. Este proceso

es complejo, por lo que lo analizaremos detenidamente.

Permítaseme, entonces, hacer otro paréntesis.

En el citoplasma celular existe un tipo de proteínas llamadas

"proteínas cinasas", las cuales fosforilan (le añaden fosfato) a

algunas proteínas de la célula, de modo tal que, al ser fosforiladas, dichas proteínas cambian en su actividad, unas se inhiben y otras

se activan. Este proceso es uno de los mecanismos moleculares de

regulación de la función celular más importantes que existen, y participa prácticamente en todas las funciones celulares: la

regulación del metabolismo, la contracción, la secreción, la

proliferación celular, la diferenciación, etc. Los investigadores

pioneros que descubrieron el papel de la fosforilación de proteínas en la regulación de la función celular fueron Edmond Fisher y

Edwing G. Krebs y recibieron conjuntamente el Premio Nobel de

Medicina y Fisiología hace algunos años.

Dicho esto, prosigamos con el mecanismo de acción del glucagon.

El AMP cíclico generado es reconocido por su receptor en el

citoplasma: la proteína cinasa A (para el AMP cíclico). Esta proteína

cinasa tiene dos tipos de subunidades (véase la figura 9), las "R"

(reguladoras) y las "C" (catalíticas, las cuales son las que tienen la

actividad de proteínas cinasa propiamente dicha). Las subunidades "R" mantienen inhibida a la enzima. Cuando los niveles

de AMP cíclico aumentan, éste se pega a las subunidades e induce

un cambio conformacional tal en esta subunidad, que la afinidad por "C" disminuye, lo que conduce a la separación de las subunidades

"R" y "C". Ahora sí, las subunidades "C" quedan libres para hacer de

las suyas (véase nuevamente la figura 9). Como es de esperarse, dada su actividad enzimática, la subunidad "C" de la proteína cinasa

A se encarga de fosforilar a algunas de las proteínas del citoplasma

celular. Como decíamos anteriormente, dichas proteínas, al ser fosforiladas, modifican su actividad (la aumentan o la disminuyen);

algunas de ellas son proteínas cinasas a su vez, y al activarse van a

fosforilar a otras proteínas, las cuales también se modifican por este

hecho y cambian su actividad... etcétera, etcétera. Así, sigue desencadenándose esta "cascada" de fosforilaciones y, por lo tanto,

amplificándose la señal en el interior de la célula.

Figura 9. En la parte superior está una representación de la activación de

la proteína cinasa A (con sus subunidades reguladoras (R) y catalíticas (C) por el AMP cíclico. En la parte inferior se presenta la activación hormonal

de la adenilil ciclasa y la propagación intracelular de la señal. (PKA =

proteína cinasa A.)

Aclaremos lo que sucede en el caso del glucógeno. Al activarse la

proteína cinasa A, es decir, al quedar libre su subunidad "C", ésta

produce la fosforilación de otra enzima: la fosforilasa b cinasa; esta enzima, a su vez, se activa y va a fosforilar a otra enzima: la

fosforilasa; esta última rompe al glucógeno en múltiples moléculas

de glucosa y permite que el hígado secrete glucosa a la circulación.

Como mencioné arriba, no todas las enzimas se activan al

fosforilarse. La enzima que sintetiza el glucógeno, la "glucógeno

sintetasa", se inhibe al ser fosforilada. Esto tiene gran importancia, ya que, de este modo, el mismo mensajero, el glucagon en el caso

que nos ocupa, aumentó los niveles de AMP cíclico, lo que finalmente

conduce coordinadamente a inhibir la síntesis de glucógeno y a aumentar su degradación. Esto hace que la liberación de glucosa

por el hígado sea mucho más eficaz.

Es conveniente aclarar dos aspectos. Primero: así como los receptores tienen gran especificidad para reconocer a un

mensajero, las enzimas la tienen para sus sustratos. La activación

de las proteínas cinasas provoca la fosforilación de una serie de proteínas, pero, desde luego, no de todas las proteínas de la célula,

solamente de aquellas que son sustrato de la cinasa. Segundo: el

sistema se activa rápidamente, y también se desactiva con

facilidad. Como hemos mencionado, los sistemas de señalamiento hormonal tienen la característica particular de tener una acción muy

rápida, casi inmediata; pero también se desactivan rápidamente, al

desaparecer la estimulación por la hormona. Imaginemos que nuestro oficinista sale a sus "45 minutos del chocolate con churros".

Al recibir azúcares, su organismo los absorbe; sube la concentración

de glucosa en su sangre y de inmediato cesa la secreción de

glucagon por el páncreas. Por lo tanto, la concentración de glucagon en la sangre disminuye, deja de haber una cantidad suficiente para

activar a los receptores hepáticos. La adenilil ciclasa del hígado ya

no es activada por el receptor de glucagon y el AMP cíclico pasa

a AMP no cíclico por la acción de la fosfodiesterasa. Las subunidades

"R" y "C" de la proteína cinasa A se reasocian, con la subsecuente

inhibición de su actividad. Las enzimas que habían sido fosforiladas, durante las cascada de amplificación, son desfosforiladas por

enzimas encargadas de quitarles el fosfato (proteínas fosfatasas);

regresando así a su actividad basal. Todo este complejo proceso se lleva a cabo en segundos.

He mencionado arriba que las enzimas se fosforilan por proteínas

cinasas, y que también se desfosforilan por proteínas fosfatasas. Este juego de las cinasas y las fosfatasas es el que determina, en

un momento dado, el estado de fosforilación de las enzimas clave o

reguladoras de los procesos celulares. Es importante mencionar

que, si bien el ciclo fosforilación/desfosforilación es quizá el proceso de regulación más importante de la célula, de ninguna manera es el

único.

Veamos ahora la propagación de la señal intracelular por medio de

otro sistema de trasducción: el del calcio-inositol trisfosfato (IP3).

Recordando lo que decíamos anteriormente, en este sistema en

particular el receptor activado por la hormona estimula a una fosfolipasa C a través de proteínas de la familia Gq. Esta fosfolipasa

rompe el fosfatidilinositol bifosfato en dos productos: el inositol

trisfosfato y el diacilglicérido. El inositol trisfosfato, como lo ha descrito Berridge, actúa sobre el retículo endoplásmico de la célula,

provocando la liberación de calcio. El calcio, libre entonces, ejerce

su acción corno segundo mensajero activando a una serie de

proteínas cinasas y a otras enzimas cuya acción depende de la concentración de este ion. Luego, la cascada de amplificación de la

señal se lleva a cabo por medio de la fosforilación de enzimas, a

semejanza de lo que describí anteriormente para el AMP cíclico.

El calcio, libre también, puede actuar como segundo mensajero en

la liberación de glucosa por el hígado. La hormona antidiurética,

también llamada vasopresina, actúa básicamente a través del sistema Ca++ e IP3 en el hígado. Supongamos ahora que dicha

hormona ejerce su acción sobre el hígado de nuestro oficinista;

podríamos describir el desencadenamiento de los eventos como sigue: la vasopresina se acoplará a su receptor de membrana; éste

se activará, estimulando a su vez a las proteínas Gq, las que a su

vez modularán a la fosfolipasa C; de modo que ésta romperá al fosfatidilinositol bifosfato y se generará el inositol trisfosfato; éste,

al actuar sobre sus receptores del retículo endoplásmico, provocará

un aumento del calcio libre en el citoplasma, el cual activará la

fosforilasa b cinasa que, a su vez, fosforilará a la fosforilasa, la cual

romperá al glucógeno almacenando en la célula, liberándose así

múltiples moléculas de glucosa.

Por otro lado, es importante señalar que el diacilglicérido, el otro

producto de la hidrólisis del fosfoinosítido, activa en forma conjunta

con el calcio a otra enzima: la proteína cinasa C (descubierta por el

japonés Yasutomi Nishisuka). Esta proteína colabora en el proceso de propagación y amplificación de la señal hormonal, junto con las

cinasas dependientes de calcio. En este mecanismo de acción

(Ca++ e IP3), al igual que en el del AMP cíclico, la señal se transmite

en segundos y se suspende también rápidamente; el diacilglicérido

y el inositol trifosfato son atacados por enzimas, las cuales los

convierten en compuestos inactivos.

Es necesario repetir que no sólo existen las proteínas cinasas A

(activadas por el AMPcíclico) y C (activada por el diacilglicerol), sino

que también existen, como ya mencionamos, las proteínas cinasas que amplifican la señal en las cascadas de propagación intracelular

y una creciente cantidad de otras cinasas activadas por diversos

factores. Veremos más adelante que hay receptores con actividad de proteína cinasa, otros con actividad de fosfatasa, y otros que

generan segundos mensajeros como el GMPcíclico (que activa a la

proteína cinasa G). También es necesario mencionar que existen diversas isoformas de las proteínas cinasas a las que nos hemos

referido. Dicha existencia nos hace preguntarnos ¿para qué se

molestó la naturaleza en fabricar una variedad de isoformas? Esto, casi en ningún caso lo sabemos, pero sí se conoce que hay una

expresión diferencial por tejidos, lo que nos lleva a suponer que las

isoformas se ocupan de funciones diferentes y, por lo tanto hay

todo un campo de investigación abierto para los aventurados en estos terrenos.

Para tener una mayor visión de lo que ocurre dentro de la célula

también resultarán útiles algunas consideraciones generales. Las enzimas que se encargan de quitar los fosfatos, es decir, las

fosfatasas, han sido estudiadas con gran interés durante los últimos

años. Se sabe que existen, por lo menos, cuatro tipos diferentes de fosfatasas, y que hay dos inhibidores naturales de su acción. En los

casos de la insulina y de algunos factores de crecimiento, se ha

observado que, al ejercer su acción, aumentan la fosforilación de

algunas proteínas en la célula, pero disminuyen la de otras. Estos datos sugieren que si bien las hormonas activan algunas enzimas

fosforilantes (cinasas) posiblemente también activen fosfatasas.

El doctor Philip Cohen y su grupo en Inglaterra han realizado una

extraordinaria labor estudiando las cinasas y fosfatasas que

participan en la regulación de la síntesis y degradación del

glucógeno; sus estudios indican que existe una gran interacción en la propagación de las señales generadas por los diferentes sistemas

de trausducción. En realidad, hemos separado los mecanismos de

trausducción con fines de explicación, pero dentro de la célula hay una gran relación entre ellos. Esta interacción se lleva a cabo

básicamente por fosforilación y defosforilación de las enzimas

participantes.

V . R E C E P T O R E S C O N A C T I V I D A D

E N Z I M Á T I C A

EN ESTE CAPÍTULO revisaremos el caso de algunos receptores

hormonales que poseen actividad enzimática. Existen ya diversos

subtipos entre ellos y seguramente se encontrarán más en un futuro no muy distante. Estos receptores se dividen en varios

subgrupos: a) los receptores fosforiladores, es decir que tienen

actividad de proteína cinasa; b) los receptores que tienen actividad

de proteína fosfatasa, y c) los que tienen actividad de guanilil ciclasa.

A) RECEPTORES FOSFORILADORES

Durante los últimos años se ha reportado que algunos receptores

como el de la insulina o el del factor de crecimiento epidérmico

poseen, en su estructura, actividades enzimáticas de proteína cinasa; es decir, que tienen la capacidad de fosforilar a otras

proteínas y aun a sí mismos. Aunque la evidencia es incompleta, es

muy posible que esta actividad de fosforilación sea fundamental

para la propagación intracelular de la señal. Las hormonas, al activar al receptor, aumentan su actividad enzimática de proteína

cinasa causando, en muchos casos, la fosforilación del mismo

receptor (autofosforilación). Como discutimos en el capítulo anterior, la función básica de los segundos mensajeros es activar a

proteínas cinasas, las cuales, a su vez, fosforilan a otras proteínas

para modificar su actividad, realizándose así la propagación intracelular de la señal. Así, en el caso de estos receptores, con

actividad de proteína cinasa, parecería que la naturaleza se saltó el

paso de la generación del segundo mensajero. Aquí el agonista

activa directamente a una enzima fosforilante: el mismo receptor.

Pero veamos con mayor detalle a estos receptores con algunos

ejemplos de los mejor estudiados. Debo mencionar aquí que existen

receptores con actividad de tirosina cinasa, es decir, que fosforilan a proteínas en residuos de tirosina, otros con actividad de

serinaltreonina cinasa, es decir que fosforilan a las proteínas en

estos aminoácidos. Además voy a incluir aquí a unos receptores que no tienen propiamente actividad enzimática pero que parecen

unirse a proteínas cinasas itinerantes que están libres en el

citoplasma.

Dentro de los receptores con actividad de tirosina cinasa podemos

mencionar a los receptores de la insulina, del factor de crecimiento

epidérmico y del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Estos receptores tienen una porción extracelular

con la que fijan al ligando, una zona transmembranal y la porción

citoplásmica. En el caso de los receptores para el factor de

crecimiento epidérmico y del derivado de plaquetas, se trata de una

sola cadena polipeptídica. En el caso del receptor de la insulina, éste está formado por dos cadenas denominadas beta (parecidas a

los receptores mencionados anteriormente) y dos subunidades alfa

localizadas en el exterior celular; estas cuatro cadenas están unidas por puentes disulfuro (unión a través de dos átomos de azufre).

Todos estos receptores, al ser activados, se autofosforilan; es decir

que un receptor fosforila a otro igual, y esto ocurre en varios lugares. Al fosforilarse ese dominio es como si le cambiase la cara a

la zona; después de fosforilarse adquiere una enorme afinidad por

una serie de proteínas que se fijan al receptor formando un enorme

complejo (véase la figura 10). Estos lugares han sido identificados y corresponden a dominios llamados SH-2. Entre las proteínas que se

han identificado están una proteína cinasa citoplásmica llamada Src,

la fosfolipasa C gamma y otras proteínas sin actividad propiamente dicha pero que permiten que otras nuevas proteínas se acoplen al

complejo (como por ejemplo la proteína p85 que permite que se

acople a la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol-3-cinasa). El grado de complejidad que se presenta parece ser muy importante y

la descripción detallada de cada paso rebasa los objetivos de este

libro. Baste, pues, quedarnos con la idea de que al activarse este

tipo de receptores se autofosforilan en algunas de sus tirosinas, que estas tirosinas fosforiladas son críticas para que se una,

directamente o por medio de otras proteínas intermedias, una serie

de enzimas que aumentan su actividad y que así conducen a los efectos finales.

Es importante mencionar que en ciertos casos vamos entendiendo

cómo se producen los efectos de estas hormonas. Así, ahora sabemos que una de las proteínas que participa en este complejo

de activación es la fosfolipasa C gamma, que es fosforilada al

estimular su actividad. Ello conduce a un aumento en el sistema de transducción de los fosfoinosítidos, que revisamos anteriormente,

por un proceso diferente. Otra de las proteínas que se activa por la

formación de estos complejos es la MAP cinasa (Mitogen Activated

Protein Kinase) que viaja al núcleo para favorecer la expresión de

algunos genes de respuesta rápida. Recuérdese que los receptores

de los que hemos estado hablando, incluyendo el de la insulina,

corresponden a receptores para mensajeros que son factores de crecimiento.

Figura 10. Representación de algunos receptores con actividad de tirosina

cinasa (A) y del mecanismo de acción más aceptado (parte inferior, B). EGF, factor de crecimiento epidérmico;PDGF, factor de crecimiento

derivado de las plaquetas.

Parece increíble, pero aunque se descubrió la insulina a principios

del siglo, tomó muchos años conocer a su receptor. Ahora que ya

conocemos muchos de los detalles estructurales del receptor y que el gen que lo codifica ha sido donado, expresado y mutado,

prácticamente al gusto, apenas nos empezamos a asomar al

funcionamiento detallado del mismo y sus implicaciones en la salud y en la enfermedad. Sin duda, éste es otro campo que aún necesita

mucho trabajo y en el que los descubrimientos tendrán importancia

para conocer las alteraciones que se producen en padecimientos tan

distintos como la diabetes o el cáncer.

Los receptores para los factores de crecimiento y transformación

beta (TGF ) son quizá de los mejor conocidos entre los receptores

con actividad de serinaltreonina cinasa. Estos factores, como su

nombre lo indica, participan en la regulación del ciclo celular de

muchas de nuestras células, controlando su proliferación y su

diferenciación. Son proteínas enormemente especializadas y de las

cuales no se sabía prácticamente nada hace unos años. De hecho el

mecanismo propuesto para su acción, que mencionaré a

continuación, fue publicado en 1995 (véase la figura 11)

Existen tres tipos de receptores para los factores de crecimiento y

transformación , cada uno de ellos con acciones diferentes. El

receptor tipo III o beta-glicano no tiene actividad, se ha propuesto

que sirve como "antena" que captura a los factores y los pasa a los otros receptores. Tanto los receptores tipo I como los tipo II son

proteínas que atraviesan la membrana en una ocasión; tienen por lo

tanto un dominio extracelular, uno transmembranal y un dominio

citoplásmico. El receptor II que tiene actividad de serina/treonina cinasa, fija al mensajero (TGF ). Esta fijación aparentemente no

activa al receptor, pero permite que se forme un puente receptor

tipo II-TGF -receptor tipo I, en la superficie de la célula, lo cual

hace que exista la distancia adecuada para que el receptor II

fosforile al I y así se inicie el procesamiento de la señal en el

interior. No sabemos aún qué pasos siguen para conducir a los efectos finales, lo cual convierte a este aspecto en un terreno de

estudio enormemente atractivo. Seguramente en los próximos años

se aclarará mucho más. Al ver el mecanismo de acción de estos receptores no deja uno de pensar que se parecen a nuestros

políticos. Pensemos en dos de ellos que reciben un documento, lo

toman y se abrazan, felicitándose (en la superficie), para enviarse patadas (fosforilaciones) por debajo de la mesa.

Figura 11. Representación de los receptores tipo I y II para el factor de crecimiento y transformación B (TGF B) y su mecanismo de acción

propuesto.

Existen algunos receptores como los de la prolactina o los de la

hormona de crecimiento que están formados, como en los casos anteriores, por una porción extracelular que fija a la hormona, una

transmembranal y una intracelular. Sorprendentemente, la porción

intracelular es bastante pequeña y no se le ha podido detectar actividad enzimática alguna. Sin embargo, cuando purificamos el

receptor se encuentra asociado con una actividad de proteína

cinasa. La interpretación que se ha hecho de estos hallazgos es la

suposición de que estos receptores se asocian con proteínas cinasas

itinerantes, que se encuentran libres en el citoplasma, como

esperando ser llamadas por los receptores activos. Como podrá suponer el lector es mucho lo que falta aún por aclararse sobre la

acción de estos receptores.

B) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE PROTEÍNA FOSFATASA

Las fosfatasas de proteína son las enzimas encargadas de quitar el

fosfato que colocaron las proteínas cinasas en las proteínas. Las fosfatasas también se han especializado, y existen fosfatasas que

quitan el fosfato en residuos de serina y treonina y otras que lo

hacen en residuos de tirosina. Nos interesan particularmente estas

últimas.

Existen fosfatasas de tirosina solubles y otras que se encuentran

ancladas a la membrana. Sin embargo lo que ha resultado

particularmente interesante es que algunas de las fosfatasas de tirosina membranales tienen una estructura que parece

corresponder a un receptor. Así, el antígeno común de los

leucocitos, llamado CD45 parece tener la estructura propia de un receptor. Este antígeno CD45 es una glucoproteína abundante en

células hemotopoyéticas, consiste en un largo segmento

extracelular, una porción corta trasmembranal y un segmento largo intracelular con la actividad de proteína fosfatasa de tirosina. En

este momento aún no sabemos con precisión qué papel juega este

receptor ni cuál es su activador natural. Por estudios con mutantes,

carentes de esta fosfatasa, sabemos que en estas células se altera la respuesta a antígenos, proceso importantísimo en el sistema

inmune. Se ha propuesto la posibilidad de que no sea un ligando

soluble el que interactúe con el CD45, sino una molécula de la superficie de otras células, es decir, que pudiera participar en un

tipo de comunicación yuxtacrina. La asociación física entre células

del sistema inmune parece jugar un papel muy importante en los

procesos de diferenciación celular y procesamiento de los antígenos, por lo que esta posibilidad, aunque todavía especulativa, resulta de

gran interés.

C) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE GUANILIL CICLASA Y EL

SISTEMA DEL ÓXIDO NÍTRICO (NO)

A raíz del descubrimiento del AMP cíclico se investigó si otras

moléculas similares podían funcionar como segundos mensajeros.

Así, fue descubierto el GMP cíclico y la capacidad de este nucleótido

de activar a una proteína cinasa, la proteína cinasa G. Esto causó una gran emotividad en el campo, y pronto aparecieron reportes

que asociaban cambios en la concentración del GMP cíclico bajo la

acción de muy diversas hormonas.

Sin embargo, a este periodo de motivación siguió una larga etapa

en la que resultaba muy difícil establecer la correlación entre los

niveles de GMP cíclico y la acción de determinados agentes. Muchos

investigadores abandonaron esta línea de trabajo. Una de las

mayores complicaciones resultaba la existencia de diversas formas

de guanilil ciclasa, unas solubles y otras asociadas a la membrana

plasmática.

Receptores guanilil ciclasa

Nos ocuparemos primero de las formas membranales que son receptores. Antes debemos decir que el corazón no es sólo la

bomba que, los cardiólogos nos dicen, sostiene la circulación de

nuestra sangre; es también una glándula. Sí, una glándula. En la

aurícula se producen y secretan una serie de péptidos conocidos como factores natriuréticos auriculares. Estos péptidos reciben el

nombre de natriuréticos porque favorecen la eliminación urinaria de

sodio. Además de esta función, son poderosos vasodilatadores ya que inducen relajación de la capa muscular de los vasos. Pronto se

logró obtener evidencia de que al activar a las células musculares

con estos factores natriuréticos auriculares se inducía un claro aumento en los niveles intracelulares de GMP cíclico y que si se

metía GMP cíclico exógeno a las células, se producían los mismos

efectos que los que causaba el factor natriurético auricular. Agua pasa por mi casa... Todo señalaba pues, que el factor natriurético

activaba a su receptor y esto conducía de alguna manera a la

activación de la guanilil ciclasa y que era el GMP cíclico el segundo

mensajero mediador de las acciones del péptido. Pero ¿cómo se

comunica el referido receptor con la mencionada guanilil ciclasa? Lo

más interesante es que por estudios de purificación se observó que los receptores para estos factores copurificaban con la ciclasa y

resultaba imposible el separar a uno de la otra. Estos datos

sugerían la posibilidad de que ambos fueran la misma cosa, es

decir, que el receptor tuviese la actividad de guanilil ciclasa. La obtención del gen para el receptor y su expresión fueron

fundamentales para confirmar esta hipótesis. Así, hoy sabemos que

los receptores de este tipo poseen una larga porción extracelular con la que interactúan con estos factores, una breve zona

transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la

guanilil ciclasa (véase la figura 12).

Vale la pena mencionar, que la fecundación en los erizos de mar

requiere la interacción de un péptido con su receptor en el

espermatozoide; dicho receptor es también una guanilil ciclasa y

fue importantísimo donar el gen que codifica para este receptor del espermatozoide del erizo de mar, para posteriormente poder hacer

lo mismo con el receptor del péptido natriurético de los mamíferos.

Existe una guanilil ciclasa membranal en el cerebro que responde a

un péptido llamado "factor natriurético cerebral" y cuyas funciones

se están estudiando ampliamente en estos momentos. Olvidaba

mencionar que existe otra guanilil ciclasa membranal que se asocia a algunos componentes del citoesqueleto, y que se encuentra

presente en las células intestinales. Allí es activada por la toxina

estable (SE) de la Escherichia coli; esta toxina, a través de su acción

sobre esta guanilil ciclasa, participa como una de las causas de la

diarrea de los turistas, que ya mencionamos en capítulos anteriores.

No sabemos mucho más, pero queda claro que esa guanilil ciclasa

no está allí por si llega la toxina; lo más probable es que exista un mediador natural, aún no claramente identificado, indicando que lo

que hace la toxina para causar el mal es abusar de un sistema de

comunicación fisiológico intestinal. Hay mucho por investigar, ¿no es cierto?

Guanilil ciclasas solubles

Pero ¿qué función tiene entonces la guanilil ciclasa soluble? Aquí han coincidido dos líneas de investigación que al integrarse han

resultado un interesantísimo sistema de comunicación paracrina.

Por un lado, desde hace mucho se sabe que algunos compuestos con grupos nitro (como la nitroglicerina) son potentes

vasodilatadores ya que inducen relajación muscular. Los médicos,

desde hace muchos años, recetan a algunos de sus pacientes este tipo de compuestos para relajar las arterias coronarias y mejorar la

circulación cardiaca. Este tipo de compuestos activan la guanilil

ciclasa citoplásmica. Por supuesto, la madre naturaleza no se ha

preocupado en poner allí a esa enzima para que sea activada por los medicamentos que los médicos receten. Debe tener una función

natural, algo que la active. Pero... ¿qué?

Aquí es donde aparece la segunda línea de investigación. Se había observado que algunos agentes son capaces de inducir la relajación

de vasos sanguíneos, pero que esto sólo ocurre si el endotelio (la

capa de células que recubre por dentro a los vasos) está intacto. De tal suerte, que se pensó que un factor del endotelio salía de estas

células para actuar sobre las células musculares de los vasos e

inducir su relajación. Pasó un muy buen número de años antes de

que se descubriera que el óxido nítrico (NO) es el mediador. Este compuesto es sumamente inestable y rápidamente desaparece de la

circulación.

Pongamos ahora las dos historias juntas. Bajo la acción de algunas

hormonas, el endotelio fabrica el óxido nítrico que viaja a las células

musculares para activar a la guanilil ciclasa,

produciéndose GMP cíclico que, al activar la proteína cinasa G,

conduce a los efectos observados (véase la figura 12). Debo

mencionar que este sistema de comunicación paracrino (NO-guanilil

ciclasa) no sólo participa en el control de la circulación, sino que tiene importantes funciones en muy diversos territorios de nuestro

organismo.

Figura 12. En la parte superior (A) se encuentra una representación de la

activación de la guanilil ciclasa membranal (receptor para el factor

natriurético auricular, ANF) y en la parte inferior (B) la activación

paracrina de la guanilil ciclasa citoplásmica por el óxido nítrico (NO), NOS

representa a la enzima que sintetiza al NO.

V I . R E C E P T O R E S C A N A L Y

R E C E P T O R E S I N T R A C E L U L A R E S

A) RECEPTORES CANAL

ALGUNOS RECEPTORES funcionan de un modo muy distinto a los

anteriormente descritos; tal es el caso de un tipo de receptor para

la acetilcolina, llamado colinérgico nicotínico, el cual se encuentra

ampliamente distribuido en el sistema nervioso y en la placa neuromuscular; un tipo de receptor para el GABA (ácido gamma

amino butírico), y receptores para la glicina, entre otros. Estos

receptores son proteínas integrales de membrana y están formados por varias subunidades. Son proteínas que funcionan como canal

permitiendo el paso de iones a través de la membrana plasmática.

Esta dualidad de funciones, receptor y canal, hace que, si los estudia un electrofisiólogo, los denomine canales activados por

ligando y si los estudia un farmacólogo molecular o bioquímico diga

que se trata dereceptores canal. Ahora bien, independientemente de cómo los llamemos o de quién los estudie, son de enorme

importancia.

Al activarse, su acción es formar un canal en su estructura que permite de ese modo el paso, a través de la membrana, de un ion

como el sodio o el cloruro. Como es bien sabido, la célula gasta

parte de su energía en mantener una distribución de iones, a un

lado y otro de la membrana plasmática, alejada del equilibrio. La membrana es, por lo tanto, una barrera selectiva para los iones y

mantiene cierto potencial electroquímico. Los receptores canal son

bastante selectivos para los iones que dejan pasar. La apertura del

canal tiende a colapsar los gradientes de concentración que existen

para los iones que permean, lo que hace que la distribución de

cargas en ambos lados de la membrana plasmática cambie drásticamente, es decir, que se desencadene una despolarización o

hiperpolarización de la membrana. Esto conduce a que otros

canales sensibles (es decir, que "sienten" ) al voltaje cambien su probabilidad de apertura (es decir, que estén más tiempo abiertos o

cerrados, que en el estado basal), lo que puede traer consigo

cambios importantes en la concentración de algunos iones

moduladores del metabolismo, como el calcio. En el caso del receptor nicotínico, uno de los más estudiados y quizá el mejor

conocido hasta ahora, se sabe que el canal a través del cual pasa el

sodio es parte integral del receptor. Aquí, el agonista, al activar al receptor, produce un cambio en su estructura (cambio

conformacional), o sea, una alteración tal en su forma que permite

que se abra el canal y pase el sodio al interior de la célula. Esto desencadena respuestas como la contracción del músculo.

Pero, volvamos a la estructura de los receptores canal,

particularmente del colinérgico nicotínico. Ésta se ha logrado esclarecer a través de la purificación de la proteína y del

conocimiento y manipulación que se ha hecho de las secuencias

genómicas que lo codifican. El receptor está formado por cinco

subunidades: dos alfa, a las que se une el ligando para activarlo, y tres más llamadas beta, gamma y delta (figura 13). Estas

subunidades se encuentran agrupadas formando una roseta con

una depresión central que corresponde al canal. Es muy interesante que cada una de estas subunidades esté formada por una cadena

amino terminal extracelular, cuatro segmentos transmembranales

(llamados M1, M2, M3 y M4) unidos por asas intra y extracelulares, y una cadena extracelular carboxilo terminal. Aparentemente los

segmentos transmembranales M2 de las cinco subunidades se

encuentran en estrecha cercanía y son los que constituyen

propiamente el canal. La especificidad para el paso de un ion y no de otros, depende aparentemente de los aminoácidos que

constituyen este canal, pues cambiándolos por mutagénesis dirigida

se ha logrado perturbar la selectividad iónica; en otras palabras, estas modificaciones pueden hacer que el receptor al activarse deje

pasar un ion con carga negativa en lugar de uno con carga positiva.

Figura 13. Representación de un receptor canal (colinérgico nicotínico)

con sus diferentes subunidades, la fijación de la hormona (acetil colina ,

H) y la apertura del canal para la entrada de sodio.

Es importante señalar que las diferentes subunidades de los

receptores canal para acetilcolina (nicotínico) para GABA (tipo A) y

glicina tienen conservada esta estructura general con cuatro zonas

transmembranales, lo que sugiere que todos estos receptores

efectivamente forman parte de una superfamilia. Además existe una gran heterogeneidad entre sus subunidades, y por lo tanto el

número de receptores relativamente diferentes para cada uno de

estos neurotransmisores es amplísimo. Por otro lado, muchos de

estos receptores tienen sitios accesorios, tanto intracelulares como extracelulares, para diversas sustancias que al ocupar estos sitios

modulan la actividad del receptor-canal.

B) RECEPTORES INTRACELULARES

Algunas hormonas ejercen su acción sobre receptores

intracelulares. Ello indica que, para estas hormonas, la membrana plasmática no es en realidad una barrera de permeabilidad. Dentro

del grupo de hormonas que ejercen estas acciones tenemos a las

hormonas tiroideas, al ácido retinoico y a los esteroides. Todos

estos mensajeros tienen una gran importancia en los procesos de crecimiento y desarrollo, y en el mantenimiento de la homeostasis

(equilibrio dinámico) de nuestro organismo.

Dada la facilidad con que atraviesan la membrana plasmática, a

estas hormonas podemos asignarles dos caraterísticas

fisicoquímicas fundamentales: I) son moléculas relativamente

pequeñas, es decir, de bajo peso molecular, y 2) son, por lo menos, parcialmente hidrofóbicas, esto es, lipídicas. Estas características

son necesarias si suponemos que las hormonas atraviesan la

membrana por difusión, es decir, pasivamente. Se ha sugerido la existencia de sistemas activos para transportarlas al interior de la

célula; pero la evidencia hasta el momento es escasa. En cualquier

caso, los mensajeros que he mencionado cumplen con los requisitos

fisicoquímicos descritos anteriormente. Las hormonas tiroideas son

derivados de un aminoácido: la tirosina, cuyo peso molecular es

relativamente bajo y cuya naturaleza es relativamente hidrofóbica.

En el otro grupo, los esteroides son lípidos derivados del colesterol y por ende son tanto hidrofóbicos como de bajo peso molecular.

Dentro de los esteroides hormonales tenemos a las hormonas

sexuales masculinas (andrógenos) y femeninas (estrógenos y progestágenos), a los glucocorticoides (como el cortisol y la

cortisona), a los mineralocorticoides (como la aldosterona), y a una

vitamina-hormona, la vitamina D, de la que hablaremos más

adelante.

Los receptores para las hormonas de este tipo son también

proteínas. Por lo tanto, la información para la síntesis de estos

receptores se encuentra también en nuestro ADN.Dicha información

se expresa en algunas células y en otras no; dicho de otra manera,

hay células que tienen estos receptores y otras que no. Estos

receptores también muestran gran especificidad y reconocen las diferencias esteroquímicas que existen entre unas y otras

hormonas. Esto no quiere decir que la especificidad sea absoluta. A

semejanza de lo que mencioné en el capítulo de receptores de membrana, si aumentamos la concentración de un mensajero, éste

llega a interactuar con otros receptores, además del propio, lo cual

es un problema importante en la práctica médica cotidiana. Pondré un ejemplo: en el caso frecuente de la administración de cortisona

por periodos prolongados, el médico debe controlar cuidadosamente

la dosis, pues, además de los efectos propios de la hormona, se

pueden presentar complicaciones indeseables que son fácilmente atribuibles a la interacción de la hormona con otros tipos de

receptores; así podemos observar efectos similares a la aldosterona

o aun de tipo testosterona. Estos receptores intracelulares, a diferencia de los que están localizados en la cara externa de la

membrana plasmática, se encuentran libres en el citosol.

Dado que estas hormonas no interactúan con receptores de la membrana plasmática, la alteración de las proteínas de la

membrana de la célula ("rasurar" con proteasas, por ejemplo) no

hace desaparecer el efecto. Otra característica muy importante de la acción de estas hormonas de acción intracelular es el tiempo

requerido para observar su acción. En general, las hormonas que

actúan sobre receptores de membrana tienen algunas de sus

acciones casi instantáneamente, esto es, ejercen sus efectos en segundos o minutos. En contraste, las acciones de las hormonas

que actúan sobre receptores intracelulares tienen una latencia, es

decir, un periodo de minutos a horas, durante el cual no observamos ningún efecto. Es necesario que aclare dos excepciones

a esta generalización. Primera: muchas hormonas con receptores

en membranas, como la insulina y muchos de los llamados factores de crecimiento celular además de muchas otras que se acoplan a

proteínas G, tienen acciones inmediatas, pero también acciones

más tardías con latencia de minutos a horas. Los mecanismos de

tales acciones tardías se están estudiando activamente y tienen muchas semejanzas con las de los receptores intracelulares a que

nos referiremos en unos momentos. Segunda: hormonas con

receptores intracelulares que ejercen algunas de sus acciones en

forma relativamente rápida. Ejemplos de ello serían la bien conocida acción antialérgica de la cortisona y algunos efectos sobre el

transporte de iones de algunos esteroides. Desafortunadamente,

poco se sabe aún cómo ocurren estas acciones rápidas; la evidencia con que se cuenta hasta el momento indica que no involucran los

mismos procesos de las acciones "lentas". Se piensa, pues, que

existen acciones en el ámbito de la membrana plasmática; incluso

se ha dicho que "estabilizan" la membrana, lo cual es simplemente una más de las bellas palabras con que los científicos ocultamos

nuestra ignorancia. Y que quizá describa algo de la fenomenología

observada, pero desafortunadamente no nos habla de los mecanismos involucrados.

Los receptores intracelulares reconocen a la hormona, la fijan, y

pasan a su configuración activa. Se ha demostrado que muchos de los receptores de este grupo, forman, en ausencia de la hormona,

un gran complejo con algunas proteínas que facilitan el doblaje

adecuado de las proteínas y que reciben el nombre de chaperoninas; algunas de ellas forman parte de las llamadas

proteínas de "estrés" que se inducen rápidamente en las células

cuando hay condiciones de emergencia. Una vez que llega la

hormona y se fija al receptor formando un complejo hormona-receptor, las otras proteínas se van disociando aparentemente. El

complejo hormona-receptor viaja al núcleo. El mecanismo del viaje

es desconocido aún; se ha propuesto que algunas de las chaperoninas pudieran participan en dicha migración, pero la

información con que contamos es escasa como para asegurarlo.

Una vez en el núcleo, el complejo hormona-receptor se fija al material genético; dicha fijación parece no llevarse a cabo en

cualquier lugar del genoma (ADN) sino en puntos concretos en los

que interactúan con secuencias específicas. Estos sitios específicos corresponden frecuentemente a zonas de la región llamada

promotora de los genes que se van a transcribir. El siguiente paso

es la apertura de la doble hélice del ADN, para permitir que sea

transcrito un mensajero específico; esto es, se hace una copia

de ARNmensajero a partir del ADN (transcripción). Este ARN (ácido

ribonucleico) mensajero lleva al citoplasma la información para la síntesis de una o varias proteínas; una vez allí, el mensaje es

traducido en los ribosomas, formándose las nuevas proteínas.

Pongamos un ejemplo: en el caso del oviducto de la gallina, la

síntesis de la proteína del huevo, la ovoalbúmina, está controlada por las hormonas sexuales femeninas. En ausencia de hormonas, la

síntesis de ovoalbúmina es baja. Ahora bien, si añadimos

estrógenos a las células del oviducto, la síntesis de ovoalbúmina aumenta muchísimo. ¿Cómo ocurre esto? Como mencioné arriba

(ilustrado en la figura 14), la hormona se fija al receptor

citoplásmico, el cual, activado, viaja al núcleo junto con la hormona. Esto induce la síntesis de ARN mensajero que viaja al citoplasma y

conduce a la síntesis de más ovoalbúmina. Es necesario mencionar

que estos mensajeros no sólo incrementan la síntesis de algunas

proteínas como hemos dicho; en algunos casos se produce un

bloqueo de la transcripción de ciertos genes. Es decir, la acción

sobre la transcripción puede ser de modulación positiva o negativa y una misma hormona puede tener efecto positivo sobre la

transcripción de unos genes y negativo sobre otros.

FIGURA 14. Mecanismo de acción de las hormonas con receptores

citoplásmicos.

Resultará claro que la acción de estas hormonas no ocurre de

inmediato; los procesos de transcripción (síntesis de ARN mensajero)

y traducción (síntesis de proteínas) tardan varios minutos en las

células de mamífero. Además, los efectos se observan por la

acumulación de las proteínas cuya síntesis se induce, o por la

disminución de la cantidad de aquéllas cuya síntesis se bloquea. Por otro lado, es importante mencionar que hay algunos agentes

capaces de bloquear la transcripción o la síntesis de proteínas;

estos agentes, por lo tanto, también bloquean todas las acciones de las hormonas que impliquen la biosíntesis de proteínas.

Quisiera acabar el capítulo hablando un poco de la interesante

historia de la vitamina D. Las vitaminas son componentes esenciales de la dieta, de las cuales sólo necesitamos pequeñas

cantidades. Para la sana existencia, son esenciales algunos

compuestos que somos incapaces de sintetizar. Dentro de estos componentes esenciales están: algunos aminoácidos y lípidos y las

vitaminas. Me referiré sólo a estas últimas. Aunque muchas de

estas sustancias no son aminas, se ha conservado el nombre por

tradición. En general, requerimos una pequeñísima cantidad de ellas, porque funcionan como parte de los sistemas enzimáticos

(como coenzimas), así que son reutilizados en múltiples ocasiones.

La vitamina D no es una amina, se trata de un derivado del colesterol. La requerimos porque no podemos propiamente

sintetizarla; pero, en principio, no es necesario ingerirla. ¿Cómo

está eso? Parece una contradicción, pero no lo es. Basta la exposición a los rayos solares para que una fracción del colesterol

de la piel se convierta en vitamina D. Se puede administrar por vía

oral, pero es mucho más agradable y barato darse simplemente una

prudente asoleada.

La carencia de vitamina D en los niños da lugar al raquitismo. Esta

enfermedad era relativamente rara en nuestro país dada su

localización geográfica. Sin embargo, los cambios en nuestra forma de vida van haciendo que frecuentemente se vean más casos. Cada

día son más las madres trabajadoras y las "muy ocupadas" que no

cuentan con 15 minutos para sacar a sus hijos a que les dé un poco la luz del Sol. Los padres tampoco parecen muy dispuestos a

colaborar en ello. Otro factor, posiblemente importante en las

ciudades, es la contaminación, que filtra la iluminación que

recibimos. El raquitismo da lugar a serias alteraciones en el crecimiento de los huesos.

La vitamina D es transformada tanto en el hígado como en el riñón para convertirla propiamente en la hormona: el

dihidrocolecalciferol. Esto coloca, pues, a la vitamina D en el papel

de prohormona (precursor de la hormona). Muchas de las

aportaciones más significativas sobre esta vitamina han sido realizadas por el doctor Héctor F. de Luca. El esclarecimiento de la

síntesis del dihidrocolecalciferol ha sido de gran importancia, no

sólo desde el punto de vista científico ya que tiene claros matices aplicativos. Pondré un ejemplo: se había observado en Inglaterra

que en algunos grupos de pacientes de origen oriental existían

niños que desarrollaban raquitismo a pesar de recibir el Sol e ingerir

suficientes cantidades de vitamina D. El tratamiento que recomendaban los médicos era aumentar fuertemente las dosis, se

observaba alguna mejoría pero dicha terapéutica era en general

insatisfactoria. Lo que parece ocurrir es que estos pacientes tienen bloqueada o disminuida la biosíntesis de la hormona. Con el

advenimiento de los nuevos conocimientos es posible determinar

cuál es el problema en cada paciente y, lo que es más importante, ofrecerle una esperanza con un tratamiento más racional.

Decía, entonces, que la prohormona (vitamina D) se transforma en

hormona (dihidrocolecalciferol) y se almacena para ser secretada cuando se requiera. Pudiera decirse que dentro de las principales

acciones de la hormona tenemos: 1) aumentar la absorción de

calcio, y 2) favorecer su fijación en el hueso. Suena lógico, por lo

tanto, que sea el calcio en sangre uno de los reguladores de la secreción de esta hormona; esto es, cuando la concentración de

calcio en sangre baja, se incrementa la secreción de

dihidrocolecalciferol. Una vez liberada, la hormona viaja al intestino y allí activa a sus receptores intracelulares específicos; viaja al

núcleo y favorece la transcripción de ARNmensajero. Este mensajero

es traducido, y da lugar a la síntesis de una proteína encargada de la captación del calcio. Es en esta forma como la vitamina D

favorece la absorción intestinal de calcio.

V I I . T O L E R A N C I A , D E P E N D E N C I A Y

T R A N S F O R M A C I Ó N M A L I G N A

A) TOLERANCIA

LAS CÉLULAS y, por lo tanto, el organismo en su conjunto tienen la

capacidad de adaptarse a las condiciones que las rodean. Así

encontramos que la respuesta de las células a un mensajero dado,

disminuye por la exposición prolongada al mismo; éste es uno de los fenómenos más frecuentemente observados, al cual llamamos

tolerancia o desensibilización. Es el caso del paciente al cual se le

ha estado administrando un medicamento durante un cierto tiempo, por ello puede hacerse necesario ajustar la dosis nuevamente, lo

cual hay que hacer con mucho cuidado para mantener el efecto

deseado. Es importante hacer notar que las dosis sólo deben ser

determinadas por galenos calificados; es frecuente el caso del paciente que decide que una sustancia "ya no le hace nada" y la

aumenta a su criterio. Generalmente así, "a su criterio", el paciente

presenta complicaciones graves, las cuales pueden ponerlo al borde de la muerte.

Ilustremos el problema y la necesidad de que el médico calificado

sea quien decida. Nos encontramos con don Sacarino Peñafiel, un paciente diabético, que requiere inyectarse insulina. Don Sacarino

no se ha sentido muy bien en los últimos días. Tras sesudas

cavilaciones deduce que la dosis de insulina que se está inyectando "ya no le hace"; para probar su hipótesis de trabajo, decide

administrarse el doble o, mejor aún, el triple.

Horas después, doña Imprudencia, la queridísima esposa de nuestro personaje, encuentra a su cónyuge aparentemente dormido; digo

"aparentemente dormido" porque doña Impru —como todo el

mundo la llama cariñosamente— se percata de que, en realidad, no

está dormido, sino inconsciente. ¡Ay, Dios mío!, lamentaciones van y lamentaciones vienen. ¡Ya le decía yo —exclama doña Impru—

que no estaba siguiendo bien la dieta! ¡Otro coma diabético! Más

lamentaciones, algunas recriminaciones y, luego, dos remedios: primero, una nueva dosis de insulina —para el camino..., pues doña

Impru "ya sabe de estas cosas— y, segundo, el traslado al hospital

(...menos mal).

Una vez en el nosocomio, doña Impru es interrogada por el médico

que se encuentra de guardia. Doña Impru le explica al "doctorcito"

que su esposo es diabético y está en coma. El doctor desea hacer un interrogatorio completo y algunos exámenes al paciente, pero

doña Impru, ya muy impaciente por la pérdida de tiempo, le dice al

doctorcito: "Eso sí que no, mi esposo se está muriendo y usted ya

debía de saber que lo que necesita es insulina. En lugar de estar preguntando y haciendo examencitos, debería usted ponerse a

trabajar".

El médico, algo impresionado por la "personalidad" de doña Impru

—carácter irascible, una buena sobredosis de peso, abundante

volumen y muchos decibeles—, le realiza a don Sacarino una rápida prueba de glucosa en sangre. Un par de minutos después el doctor

se ha percatado del problema: la cantidad de insulina administrada

ha sido excesiva y el paciente está en hipoglucemia (falta de glucosa en sangre). Rápidamente le administra una solución

glucosada. Una hora más tarde, don Sacarino se ha recuperado

totalmente; y, a no dudar, doña Impru, en la primera oportunidad,

le explicará con lujo de detalles cómo "gracias" a ella se salvó de una muerte segura. Nótese que si el doctorcito hubiera hecho caso

a doña Impru, ésta sería ahora la resignada viuda de don Sacarino,

quien luchó con él hasta el último minuto e incluso asesoró al médico que lo trató. Baste esto para prevenir a todo aquel que

desee practicar la "mediana experimental" en carne propia (como

don Sacarino) o en la ajena (como doña Impru).

Ahora sí, hablemos de desensibilización o tolerancia. Algunos

mensajeros son capaces de producir este fenómeno. En la figura 15

se observa cómo al aumentar la cantidad de mensajero administrada a una célula o a un organismo se produce lo siguiente:

cuando ya han sido previamente expuestos a este mensajero, por

cierto tiempo, observamos que la respuesta es menor; o, expresado

en otras palabras, necesitamos dar mayor cantidad del mensajero para producir el mismo efecto. Véase en la figura 15 cómo, para

producir 50% del efecto, se tiene que administrar dos unidades de

mensajero en la célula virgen y cuatro en la ya preexpuesta. Este fenómeno es llamado desensibilización o tolerancia. Estos términos,

en general, expresan el mismo fenómeno: disminución en la

sensibilidad a un mensajero dado.

Figura 15: Dosis-respuestas teóricas en células controles y

desensibilizadas. En el eje de las abscisas se indica la cantidad de

mensajero y en las ordenadas el efecto. Como puede observarse, se

requiere más mensajero en las células desensibilizadas que en los

controles para producir el mismo efecto.

Pero, ¿cómo se produce este fenómeno en las células? Hay

múltiples mecanismos. Uno de ellos es la disminución del número

de receptores en la membrana plasmática. Como hemos dicho en algún capítulo anterior, los receptores no permanecen estáticos en

la membrana, sino que se internalizan; unos de éstos se degradan

(o sea, se destruyen) y otros son reciclados nuevamente a la membrana. En algunos sistemas celulares, el acoplamiento

mensajero-receptor favorece la internalización de los receptores y,

en otros casos, de todo el complejo receptor hormona. Esto hace

que el número de receptores localizados en la membrana plasmática, es decir, dispuestos a "escuchar", disminuya

notablemente. Si, como en este caso, el número de receptores es

limitante para la respuesta de la célula, una disminución en su cantidad, o sea una disminución en la capacidad "auditiva", traerá

como consecuencia una disminución en la respuesta celular.

Permítanme aclarar que este fenómeno se presenta únicamente cuando el número de receptores es limitante, porque hay muchos

casos en los que no lo es. Por ejemplo: se ha encontrado evidencia

de que algunas células producen su máxima respuesta a un mensajero dado, cuando sólo se ha activado 1% del total de

receptores que existen en la membrana plasmática, para dicha

hormona. Evidentemente, en este caso el número de receptores

está en exceso y una disminución de 10 a 20% del total de receptores difícilmente afectará la respuesta celular; por el

contrario, cuando el número de "oídos" (receptores) es limitante,

una disminución de 10 o 20% causa una caída en la capacidad de respuesta de la célula.

Ahora bien, no todos los procesos de desensibilización están

asociados a una disminución en el número de receptores. Hay algunos casos en los que, a pesar de que el número de receptores

en la membrana plasmática permanece constante, la respuesta

celular está muy disminuida. ¿Qué es lo que está sucediendo? Aún no hay una respuesta definitiva. Sin embargo, sí hay algunas

respuestas preliminares; sumamente atractivas, por cierto.

Diversos grupos han observado que, durante el proceso de

desensibilización, algunos receptores se ven incluidos entre las proteínas afectadas por la cascada de fosforilaciones que

desencadena el segundo mensajero; es decir, se produce una

fosforilación de los receptores, la cual da como resultado un acoplamiento defectuoso entre el receptor y la proteína G; son

oídos sordos. Aquí vemos cómo la propagación de la señal está

relacionada con la generación de la misma.

Hasta ahora he descrito la desensibilización que produce un

mensajero sobre la respuesta celular que él mismo genera

(desensibilización homóloga, como la llamamos técnicamente). Pero hay otro tipo de desensibilización: la "heteróloga". En ésta, la

acción de un mensajero desensibiliza la respuesta celular a otro o a

varios. Es decir, es homóloga cuando el mensajero A desensibiliza

exclusivamente la respuesta al mismo mensajero A; y es heteróloga

cuando el mensajero A desensibiliza a la célula para el mensajero B

o bien para B, C, y D. Pero, ¿cómo puede suceder esto? Una

posibilidad, ya demostrada experimentalmente, es la siguiente: la acción de un mensajero A provoca, a través de su segundo

mensajero, la fosforilación de una serie de proteínas, entre las

cuales se encuentra el receptor para el mensajero B; esta fosforilación del receptor para B hace que su capacidad de generar

una respuesta al ser activado disminuya notablemente. En otras

palabras este receptor "paga el pato", sin deberlas ni temerlas.

Es importante mencionar que, hasta ahora, no he hecho ninguna

diferenciación del tipo de segundo mensajero involucrado en estos

procesos. Es posible suponer que la acción de algún agente, el cual

actúe a través de un receptor acoplado a la adenilil ciclasa, pueda ser desensibilizada por mensajeros que actúen a través de calcio y

proteína cinasa C. De hecho, ya existe mucha evidencia

experimental al respecto. Esto es una intercomunicación entre los sistemas de transducción que parece operar continuamente.

Nosotros, para explicar más claramente, describimos cómo funciona

cada uno de los sistemas de manera independiente pero la célula está constantemente recibiendo múltiples mensajes.

B) DEPENDENCIA

El fenómeno de la dependencia está asociado frecuentemente a la

tolerancia. Este proceso se observa en el caso de algunas adicciones

a drogas, como la morfina. El paciente que se acostumbra a esta

droga presenta serias crisis al suspender su administración. ¿Cuál es la base biológica de tal proceso? Como sucede con muchas otras

preguntas importantes en biología, todavía no tenemos por

completo la respuesta. Sin embargo, los estudios con células aisladas nos han dado alguna luz. Dos investigadores

estadounidenses, Sabol y Niremberg, observaron que la

administración de morfina o compuestos relacionados (que llamaré

opiáceos en forma genérica) a neuronas en cultivo producía una disminución en los niveles de AMP cíclico en dichas células. Este

resultado no era sorprendente, pues un tipo de receptores para

opiáceos está acoplado a la adenilil ciclasa en forma inhibidora; es decir, a través de Gi, como ya hemos visto. Lo verdaderamente

sorprendente fue que, si se dejaba la droga en el cultivo por

periodos prolongados, las células iban recuperando gradualmente su nivel normal de AMP cíclico; esto es, se "acostumbraban" a la

droga. Los resultados del siguiente paso fueron aún más excitantes:

se cambió a las células el medio de cultivo por un nuevo medio sin droga y... ¡Oh, sorpresa!, las células elevaron sus niveles

de AMP cíclico a valores altísimos. ¿Qué había sucedido? Las células

se habían acostumbrado a mantener constantemente inhibida su adenilil ciclasa, y para compensar este hecho y alcanzar los niveles

de AMP cíclico que necesitaban para funcionar normalmente

sintetizaron más unidades de adenilil ciclasa. Ahora podían vivir con la acción del agente inhibitorio, pero teniendo niveles "normales" de

segundo mensajero. Al retirar los opiáceos bruscamente, la ciclasa

quedó libre de la inhibición y se disparó la producción de AMP cíclico.

Dicho de otra forma, la célula ahora necesita de la droga para tener

los niveles normales de AMP cíclico y, por lo tanto, un

funcionamiento "normal", hasta que se reduzca gradualmente la

cantidad de enzima a las concentraciones normales. Es decir, estas

células presentaron lo que se conoce como síndrome de abstinencia.

Podría parecer que este tipo de reacciones sólo se ven con drogas, en forma muy rara y en situaciones totalmente anormales y

alejadas de la vida diaria; pero no es así. El organismo humano

produce algunas sustancias cuya acción es, en cierta medida,

similar a la de la morfina; las llamamos "endorfinas" (endomorfinas) y son, desde hace ya varios años, sujeto de intenso estudio. Se nos

ha dicho en repetidas ocasiones que pocas cosas hay en la vida tan

"saludables" como el ejercicio. Consideremos ahora el caso de don Juan, un quinceañero añoso (como de 50 años, pero con la

inmadurez propia de un adolescente), de esos que abundan en los

gimnasios y clubes deportivos. Este ciudadano, tan lleno de

vitalidad, dedica diariamente las mejores horas de su día y casi todas sus energías a correr varios kilómetros (ese trotar para no

llegar a ningún lugar, que nos han traído nuestros vecinos del

norte). Pero sucede que un día, obligado por las circunstancias, don Juan tiene que trabajar y abandona su práctica atlética. ¡Qué día

tan horrible! ¡Esa ansiedad, esa desesperación tan insoportable! No

cabe duda, don Juan necesita seguir corriendo. Se ha descubierto que esas prácticas atléticas intensas acostumbran al organismo a

secretar endorfinas; nuestras células, en especial las nerviosas, se

adaptan fácilmente a estas sustancias y se vuelven dependientes.

Quién lo dijera, don Juan, tan saludable, ¡con síndrome de abstinencia!

C) TRANSFORMACIÓN MALIGNA

Otro aspecto de gran interés es el proceso de transformación

maligna, es decir de formación de tumores cancerosos, y la relación

que guarda con los sistemas de comunicación celular. Una forma de comunicación celular es la autocrina, en la cual la célula secreta un

mensajero y éste actúa sobre ella misma, es decir, la célula

secretora es también la célula blanco. Existen algunas proteínas con

función de mensajeros que controlan la proliferación celular (la reproducción de las células); son los llamados "factores de

crecimiento celular". Se ha demostrado recientemente que algunas

células cancerosas tienen alterada la regulación genética de la producción de estos factores. Esto hace que estas células produzcan

el factor de crecimiento continuamente y proliferen sin control.

Otra variedad interesantísima de este mismo problema ha sido descubierta en los últimos años. Algunas células cancerosas

producen variedades anormales de receptores para los factores de

crecimiento. Estos receptores anormales son variedades truncadas, que no tienen sitio de reconocimiento para el mensajero y están

continuamente activos. Son "oídos" celulares que oyen

constantemente un mensaje que no existe; es como si la célula

alucinara. Podemos imaginar que el resultado es similar al mencionado anteriormente: la célula está continuamente

estimulada y prolifera sin control.

V I I I . E J E M P L O S D E L O S M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N D E

A L G U N A S H O R M O N A S Y

N E U R O T R A N S M I S O R E S

ESTE CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las

acciones (qué hacen) y los mecanismos de acción (cómo lo hacen) de algunos de los mensajeros, en mi opinión, más interesantes. Por

supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, también

llamada epinefrina.

A) ADRENALINA

La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en

extractos de glándula suprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca.

Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química y

finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminoácido tirosina

principalmente en la médula de la glándula suprarrenal y en

algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina

o norepinefrina es un precursor en la biosíntesis de la adrenalina.

En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas

como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.

FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su

mecanismo de acción.

La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo.

Puede asegurarse con facilidad que no hay una función de grande o mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por

lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporción de las

células de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo ello

es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante,

prácticamente en constante ebullición.

Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenérgicos diré que, dado que son de los neurotransmisores más

abundantes, participan en un gran número de las llamadas

funciones superiores, además de que regulan la frecuencia cardiaca, la tensión arterial, la secreción por glándulas tanto de secreción

interna como externa, el metabolismo global de la economía al

regular los metabolismos específicos de órganos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo, en fin, en casi todo tienen que ver.

Sería interminable una lista de las células sobre las que puede

actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona,

al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los versátiles hepatocitos, a las pequeñas plaquetas, etcétera.

Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una

gran cantidad de enfermedades en las que de una forma u otra están implícitas las funciones de los agonistas adrenérgicos

naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se ha sugerido que

en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y los depresivos, existe una alteración en el metabolismo y función de

estas catecolaminas. En la hipertensión arterial tienen una función

importante y de hecho algunos de los fármacos que se usan para su

tratamiento son agentes con propiedades adrenérgicas. Se ha propuesto que los receptores adrenérgicos son un factor clave en el

asma, y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos se

usan agonistas adrenérgicos. Muchos de los descongestionantes nasales contienen agentes adrenérgicos.

Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen

y sobre todo cómo hacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos. Para ello hay razones científicas básicas: el deseo de saber más y

profundizar en los fenómenos esenciales de la vida; y razones

aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades (desde el resfriado común hasta las enfermedades

cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).

Existen además razones económicas: la industria farmacéutica investiga (desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos

agentes adrenérgicos para su posible utilización. Por ejemplo, la

venta de un agente antiadrenérgico de uso clínico representó 50%

de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante la década de los setenta. El investigador que logró el compuesto, sir

James Black, contribuyó además con otro compuesto (bloqueador

de la acción de la histamina) de uso clínico importantísimo y con

grandes beneficios económicos para la industria en la que trabajaba. Hace algunos años, recibió el premio Nobel de Fisiología

y Medicina por su trabajo pionero en farmacología molecular.

Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un

investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el

doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observó que la adrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta; por el

contrario, el músculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por

estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron

que se generaban dos tipos de mediadores, según el tejido en el que actuaba la hormona, y que conducían a los diferentes efectos.

Esta sugerencia no fue acertada, pero sí constituyó un inicio

conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist, también en 1948, llegó a una conclusión más

válida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy

sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigador recientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la

adrenalina, observó que la potencia relativa de estos compuestos

para producir contracción o relajación era claramente diferente.

Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo

de receptor al cual llamó a; mientras que la relajación se daba por

la activación de otro tipo de receptor al que denominó . Hoy

sabemos que estos tipos de receptores se subdividen aún más, y

que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina: los 1-, los 2- y los -adrenérgicos. Cada una de estas familias

tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: 1

(A, B y D), 2 A, B y C) y (1, 2 y 3).

Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptores para una hormona dada, pero tiene una

importancia teórica y práctica increíble. Pondré un ejemplo: durante

muchos años se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidades de oxígeno del corazón al activar a los receptores -

adrenérgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es

conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para

ello se han diseñado diversos bloqueadores -adrenérgicos. Por otro

lado, en los cuadros asmáticos se utilizan agonistas -adrenérgicos

para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un

paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y

asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador-adrenérgico

general, el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular, pero, ¿qué sucederá si presentara un cuadro de asma? Los

receptores de sus bronquios estarían también bloqueados.

Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan complicada. Me

explicaré mejor: el receptor del miocardio es 1-adrenérgico,

mientras que el de los bronquios es 2 Dado que la industria

farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los

diferentes subtipos, podemos administrar al paciente un

bloqueador 1-adrenérgico selectivo y dejar en paz sus 2 para

cualquier emergencia asmática.

Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete

dominios transmembranales o acoplados a proteínas G. En general

estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en

receptores 1-adrenérgicos, mientras que la aorta contiene

múltiples receptores 1-adrenérgicos. El conocimiento de que

existen tantos receptores diferentes para esta hormona y

neurotransmisor es muy reciente, y aún se ignora la distribución

por tipo y subtipo en cada tejido y su participación en las acciones

de este mensajero. Por otro lado, una célula puede contener más de un tipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos años, en

1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores

adrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, 2 y -

adrenérgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres

subtipos: el 1, el 2 y el3. Ahora sabemos que este hecho es

bastante general y que frecuentemente las células expresan vanos de los subtipos para una misma hormona.

Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están

asociados a sistemas específicos de transducción. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho.

Como hemos visto, los diferentes receptores -adrenérgicos están

acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs como

hemos visto. Los receptores 2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa

en forma inhibitoria a través de Gi, y los receptores a1 se acoplan al

recambio de fosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16). Además de la existencia de los diferentes subtipos, en los últimos

años nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un

señalamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando

hablamos de las proteínas G. Así, es claro que estos receptores, además de modular la adenilil ciclasa y el recambio de

fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas de

transducción, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Más aún, el acoplamiento de un receptor no sólo depende

del receptor sino del repertorio de proteínas G y de efectores

(canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada célula.

B) INSULINA

Una hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del

público en general es la insulina. Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 6 000 Daltones, y es producida y

secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del

páncreas. Sin duda, gran parte del interés que se ha generado, se debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de

glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la

extirpación del páncreas produce, en animales de laboratorio, un

padecimiento similar a la diabetes mellitus. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto,

Banting y su alumno Best, un joven estudiante de medicina,

quienes lograron extraer el principio activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos como

en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En

esos trabajos participó McLeod, en ese momento jefe del

Departamento, y con quien Banting tuvo innumerables conflictos. Recibió años después junto con Banting el premio Nobel de

Fisiología y Medicina; Banting, por su cuenta decidió compartir su

parte del premio con Best.

El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos

fue Leonard Thompson, un muchacho diabético de 14 años

internado en el Hospital General de Toronto. La diabetes de este muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y

Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento

experimental. El resultado fue espectacular y abrió, sin duda, una de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las

enfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular.

Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer

estableció su secuencia de aminoácidos. Este investigador obtuvo el premio Nobel de Química.

Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando.

Actualmente podemos cuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodología

que está asociada a otro premio Nobel); además existen muy

diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorción para un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances

notables merecen también ser mencionados; dado que el consumo

de insulina (obtenida principalmenté del cerdo) es muy importante, se ha considerado que su disponibilidad podía llegar a ser limitante

para el tratamiento del gran número de pacientes que la requieren.

Para evitar esto, en la década de los sesenta se desarrollaron los

procesos de síntesis química completa. Estos procesos, aunque costosos, ofrecen una alternativa y se han mejorado en los últimos

años. Otra opción que ya ha resultado de utilidad práctica es la

inserción de la información genética para la síntesis de la hormona en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la

hormona y es posible cultivarlos en grandes fermentadores

industriales. Esta alta tecnología de ingeniería genética se emplea con éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen

desde hace varios años insulina por estos medios, para uso en

pacientes.

La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los

niveles de glucosa en sangre. De los años treinta a los setenta se

descubrieron muchas de las principales acciones de la insulina. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células

y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del

azúcar. Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto

la movilización de grasa de los depósitos, como su oxidación en el hígado; además, aumenta el transporte de algunos aminoácidos en

las células blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas hasta

nuestros días, ocurren rápidamente, en cuestión de minutos. Además, hay clara evidencia de que la insulina ejerce acciones más

tardías, las cuales toman de horas a días; dentro de estas últimas

está el ser un factor de crecimiento celular.

Pero, ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los

grandes avances que han ocurrido en los últimos 15 años es el

conocimiento de la estructura del receptor de la insulina. El trabajo

pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Este investigador acopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no

podían entrar a las células; la insulina, así acoplada, aun podía

ejercer sus efectos. Ello establecía que el receptor se localizaba en la membrana plasmática. Por otro lado, intentó purificar el receptor,

con relativo éxito. Las técnicas que se usaban en ese momento no

le permitían lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su trabajo fue sujeto de múltiples críticas, justas e injustas. Hoy, más

de 20 años después, muchos de sus hallazgos han sido totalmente

comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos.

Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain.

En los laboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike

Czech, un joven y brillante ex alumno de Fain que lideraba a un

grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, químico de corazón, había logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su

receptor y, por medio de técnicas refinadas (electroforesis y

radioautografía), había llegado a establecer el peso molecular del receptor. Poco después se incorporó al grupo Joan Massagué, joven

catalán quien avanzó audazmente en el estudio de las subunidades

del receptor. Así, en unos cuantos años este grupo logró establecer la estructura del receptor de la insulina. Un sueño que durante

muchos años habían acariciado muchos investigadores. Vale la pena

mencionar que nadie en este mundo está aislado, y así otros

grupos, incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes contribuciones para afinar el modelo actual que se presentó en la

figura 10. El receptor de la insulina es una proteína de peso

molecular aproximado de 310 000 Daltones, está formada por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con

peso aproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades están

enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un gen para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo

del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos de receptores, A y

B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. El

procesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el

fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan

otros procesos como la incorporación de azúcares; dicho

procesamiento posiblemente ocurra en vesículas especializadas del

aparato de Golgi.

Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay

evidencia de que podría existir más de un sitio para la hormona y

de que quizá haya cierta interacción de un sitio con el otro. Las

subunidades beta han sido motivo de interesantísimos hallazgos. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de

proteína cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el

receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos sistemas, así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones,

formación de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su

acción. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de

tirosina cinasa (autofosforilación) como por otras cinasas (fosforilación heteróloga); el mecanismo general de acción de estos

receptores con actividad de proteína cinasa ha sido descrito en el

capítulo V. Indudablemente, mucho se ha avanzado; sin embargo, faltan muchos aspectos por aclarar.

Una las principales acciones de la insulina es disminuir la

concentración de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las células; este efecto puede

observarse fácilmente en células aisladas. Durante muchos años se

ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dicho efecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a

cabo por medio de un transportador específico, el cual se ha

aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales. La

pregunta fundamental ha sido, ¿cómo aumenta la insulina el transporte del azúcar? Se buscaron posibles activadores sin

encontrarse ninguno. No hace mucho tiempo, dos grupos, el de

Cushman y el de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado nuestra concepción del fenómeno. En pocas palabras, se descubrió

que el número de transportadores en la membrana plasmática

aumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. La pregunta inmediata fue, ¿de dónde vienen? Y surgió que, al igual

que con los receptores, los transportadores se localizan no sólo en

la membrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares.

Más experimentos confirmaron lo anterior y además aportaron la siguiente observación: bajo la acción de la insulina los

transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la

membrana plasmática; por lo tanto, el número de transportadores disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la

membrana plasmática. Además, al terminar la acción de la insulina

el proceso se revierte. Pero, ¿cómo se relacionan la actividad de tirosina cinasa del receptor y la translocación de transportadores de

glucosa? Ésta es una de las grandes lagunas que quedan aún en

nuestro conocimiento.

C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA

Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica

y enorme importancia que funcionan como hormonas locales.

Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a

cambios o agresiones localizadas; su función, desde un punto de

vista teleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido; en este sentido son un remedio endógeno, esto es, del

mismo organismo, para sus males. En 1916, sir Edward Schäfer

acuñó el término "autacoide" para referirse a las hormonas en general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta

y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello

que se utiliza principalmente en este último sentido. Como

mencioné ya en un capítulo anterior, desde el punto de vista etimológico este término proviene del griego autos que significa

propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el

significado etimológico se adapta claramente a la idea de la hormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el

equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias

he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son: la

histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.

i) Histamina

Este autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el

producto de la descarboxilación (eliminación de C02) de un

aminoácido: la histidina. Es muy interesante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad química

mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía la

creencia que era sólo un producto de la acción de las bacterias.

Para 1910 ya se sabía que se producía en muchos tejidos, principalmente en el músculo liso de los vasos sanguíneos; sin

embargo, no fue sino hasta casi 20 años después, en 1927, que

Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableció, sin dudas, que la histamina es un constituyente

natural de los tejidos. Es interesante además hacer notar que la

palabra histamina proviene del griego histos que quiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos.

La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias

biomédicas, cuando oyen hablar de antihistamínicos (bloqueadores o antagonistas de la acción de la histamina), piensan

exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no es

sorprendente, ya que durante muchos años casi toda la

investigación y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamínicos clásicos, que todos conocemos,

bloquean sólo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.

FIGURA 17. Estructura de la histamina y representación esquemática de su

mecanismo de acción.

Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un

tipo de receptor para este autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad para el

otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos

desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien

nos referimos en líneas anteriores. Poco después de la síntesis de los antihistamínicos selectivos H2, éstos fueron incorporados al

arsenal de medicamentos usados en la práctica clínica. Desde hace

unos dos o tres años se han publicado trabajos que sugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.

Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores.

Como puede apreciarse, el receptor H1 —el asociado a los fenómenos alérgicos— está acoplado al recambio de fosfoinosítidos

y al calcio, mientras que el receptor H2 está acoplado en forma

activadora a la adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del receptor H3 aún se desconoce el sistema transductor al que se

acopla. Mencionaré algunas de las principales acciones de la

histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la

histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos: 1) dilatación, mediada a través de receptores H2, y 2) contracción,

mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema

localizado, observados en las reacciones alérgicas se producen al activarse los receptores H1. Otro fenómeno alérgico que involucra a

receptores histamínicos de este tipo es la bronco-constricción,

asociada a cuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa de tener receptores para la histamina; en este órgano, la activación de

receptores H1 disminuye la conducción eléctrica, y en algunas

especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La histamina

también modula la presión arterial: aparentemente la activación de los receptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina

es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central;

los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen

tener muy diversas funciones en el cerebro.

Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción

gástrica. Durante muchos años se supo que la histamina

aumentaba la secreción de ácido clorhídrico en el estómago. Sin

embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamínicos conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para

reducir la secreción gástrica hacía dudar de la importancia

fisiológica de dicho fenómeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnóstica. Con la síntesis de antihistamínicos

H2 resultó claro que la histamina sí juega un papel fisiológico en la

regulación de la secreción gástrica. Además, estos antagonistas H2

han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con úlcera gastroduodenal.

ii) Serotonina

Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre,

en el suero se encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir,

que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre

de serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular). Este

compuesto, sintetizado a partir del aminoácido triptofano (la

serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra localizado básicamente en tres lugares: en las células cromafines

del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central y en

las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, y

algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos

de la familia 5-HT1 están acoplados en forma inhibitoria a la enzima

adenilil ciclasa y a diversos canales iónicos, a través de Gi; mientras que los 5-HT2, están acoplados al recambio de fosfoinosítidos y al

calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6

y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 aún se desconoce su mecanismo de acoplamiento (figura 18).

Como podrá observarse este es un grupo de enorme complejidad

con muy diversos tipos de receptores. En este momento la tipificación de los receptores que participan en cada una de las

acciones de la serotonina es un campo de gran actividad.

Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide aumenta

notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro lado,

produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerza como la

frecuencia del latido cardiaco. En la hipófisis la serotonina parece ser un importante regulador de la secreción de algunas hormonas,

como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotróficas. Hay

clara evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en el

metabolismo o en la acción de este compuesto pueden tener

relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. Otro dato de importancia es que algunos

compuestos alucinógenos (como la psilocina y la psilocibina,

productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan

fuertemente con receptores serotonínicos. Además este tipo de receptores parece tener una gran importancia en la modulación del

estado de ánimo y por lo tanto asociado a trastornos depresivos.

Ésta es un área de intensa actividad.

Figura 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y

representación esquemática de su mecanismo de acción.

iii) Prostaglandinas

En 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb,

descubrieron que el útero se relajaba y contraía al exponerse el semen humano. Pocos años más tarde, Goldblat en Inglaterra y

Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata tenía

actividad sobre el músculo liso. El material fue identificado por Euler

como un lípido, quien lo bautizó con el nombre de "prostaglandina". Fue necesario un gran avance técnico para aislar e identificar estos

compuestos, lo cual no se logró sino hasta 1960. De esa época a la

fecha el número de publicaciones que hablan de estos compuestos y que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente.

Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido graso

polinsaturado, presente en muchos fosfolípidos de la membrana) es el precursor de un grupo de compuestos muy activos

biológicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas,

los leucotrienos y los tromboxanos.

Me centraré en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una

de las drogas más ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es

un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Como ustedes saben,

la aspirina se utiliza como analgésico (quita el dolor), antipirético (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de

la aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas

en el organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores para estos compuestos con acoplamientos a la

adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinosítidos. Todos estos

receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios

transmembranales.

Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son

los siguientes: 1) inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse

al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la síntesis de prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y así ejerce su

acción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos de

respuestas: a) el músculo bronquial se relaja bajo la acción de las prostaglandinas, por lo que se han usado en el tratamiento de

pacientes asmáticos, b) las prostaglandinas aumentan la

contracción del útero —por lo mismo, se han tratado de usar como

abortivos—, y c) el músculo liso gastrointestinal varía en su respuesta según la región anatómica; 3) otra acción importante es

la disminución de la secreción gástrica. Esta acción ha permitido

tener la esperanza de diseñar análogos que puedan ser útiles en el tratamiento de la úlcera péptica; 4) en el sistema nervioso las

prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad eléctrica,

según la región; 5) además, sabemos que son importantes en la regulación de la secreción de algunas hormonas, y 6) desde el

punto de vista metabólico su acción más importante es disminuir la

movilización de grasa de los depósitos.

iv) Adenosina

Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda

energética de la célula; se libera en muchos tejidos cuando las células tienen una deficiencia en su aporte de oxígeno. Así, se ha

visto que cuando hay falta de oxigenación en el corazón se libera

adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el riego coronario y disminuyendo el gasto energético.

Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que

inhibe la agregación plaquetaria, dilata los vasos sanguíneos principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral,

disminuye la liberación de algunos neurotransmisores de tipo

excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contracción del músculo intestinal, disminuye la lipólisis en el tejido adiposo, e

incluso actúa como protector de la función hepática. Esta diversidad

de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiológica que

posiblemente tenga el compuesto, pero también nos habla de las dificultades para cualquier aplicación terapéutica. Sin embargo, se

han diseñado compuestos que alteran el transporte o el

metabolismo de la adenosina, los cuales sí se han usado ya con fines terapéuticos. Ésta es también un área activa y lo va a ser más

en los próximos años.

Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen la familia de los receptores purinérgicos. Todos

ellos parecen también formar parte de la gran familia de los

receptores con siete dominios transmembranales.

Otro aspecto de interés, respecto a la adenosina, es su relación con

las metilxantinas. Estas últimas son compuestos bloqueadores de la

fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP cíclico, y además

son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Las

metilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor

consumo por los seres humanos en nuestros días. La cafeína, la teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes principales

de este grupo, y son constituyentes activos del café, el té y el

chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere café descafeinado, pero para compensar se consume una gran

cantidad de cafeína en los refrescos de cola. Es muy posible que el

efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la

acción de la adenosina que ejercen las metilxantinas.

D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II

En esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de tres hormonas de naturaleza peptídica, las

cuales ejercen una profunda acción sobre el metabolismo: el

glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzaré por el glucagon.

i) Glucagon

Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500 Daltones aproximadamente que se produce en las células alfa de los

islotes de Langerhans del páncreas y es una de las principales

hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina

también es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción

opuesta. Estas pequeñas islas de células de secreción interna se encuentran dentro de la estructura del páncreas rodeadas por las

células productoras de los jugos digestivos y su función es regular

la concentración de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste

muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la secreción de insulina, la cual, como ya hemos

descrito, favorece la entrada de este azúcar a las células y su

posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su concentración en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia

baja, los islotes secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al

hígado que aumente su producción de glucosa, y al tejido adiposo que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y

material para la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nos

percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia;

podríamos llamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiempo relativamente largo sin que se deterioren. Se ha

pensado en transplantarlos a pacientes diabéticos como una

alternativa terapéutica y miles de estudios han sido realizados con ellos.

Pero volvamos al glucagon. Esta molécula fue descubierta por

Murlin y colaboradores en 1923, tan sólo dos años después del descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historia ha sido un

poco gris; en compensación con la historia de la insulina, su vecina

de las células de al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa,

como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento del glucagon recibió poco reconocimiento; para ilustrar el escaso

interés que generó diré que pasaron más de 30 años desde su

descubrimiento hasta su purificación. Para todo existe una razón. ¿A qué se debió el contraste de interés y avance entre insulina y

glucagon? Una razón importante es la rápida aplicación terapéutica,

la utilidad. La insulina podía emplearse para el tratamiento de uno

de los grandes males de la humanidad, la diabetes. El glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad en la práctica médica es limitada:

sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente

para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una nació con estrella y la otra estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon

es el hecho de que su acción en algunas condiciones es adversa.

Voy a explicarme. Por allá en el inicio de los setenta, al desarrollarse las técnicas de detección de hormonas en el suero, se

observó que en algunos diabéticos los niveles de insulina no

estaban disminuidos como se suponía; estaban normales, pero los

de glucagon estaban elevados. Así, el grupo de Unger propuso que el glucagon quizá era responsable en parte de los problemas del

diabético. Hoy sabemos que la diabetes es una enfermedad (o

grupo de enfermedades) mucho más compleja de lo que pensábamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el

exceso en la secreción de glucagon sea uno de ellos.

Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con ello se empezaron a sintetizar compuestos similares (análogos) al

glucagon con dos ideas fundamentales: conocer qué partes de su

estructura son importantes para su actividad y, por otro lado, sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de

glucagon sobre el organismo y así poder, tal vez, aliviar algunos de

los problemas del diabético.

Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon, el

cual está acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa y, en

apariencia, en forma secundaria a la movilización de calcio,

probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. Al activar el glucagon a su receptor en el hígado, se produce un incremento

rápido en los niveles de AMP cíclico, el cual, a su vez, activa a la

proteína cinasa A y mediante la cascada de fosforilaciones, que describí capítulos atrás, se activan la ruptura de glucógeno y otros

procesos.

ii) Vasopresina

La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona

vasopresora, es decir, aumenta la contracción de los vasos y la

tensión arterial. También recibe el nombre de hormona antidiurética, mismo que describe otra de sus acciones principales:

disminuir la diuresis, es decir, la pérdida de líquidos por la orina.

La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis

posterior (una glándula neurosecretora localizada en la base del

cerebro) cuando la ingestión de líquidos es poca y cuando disminuye el líquido extracelular. Esta hormona es un péptido

pequeño formado sólo por nueve aminoácidos. Su estructura fue

determinada por DuVigneaud, quien además la sintetizó, por lo que se le otorgó el premio Nobel poco después de su descubrimiento.

Este investigador y su grupo estudiaron también la oxitocina, una

hormona muy parecida a la anterior (sólo cambia en dos

aminoácidos), responsable de la contracción uterina durante el parto.

Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la

diabetes insípida (no confundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes común que todos conocemos). Se utiliza

también como medicamento para controlar el sangrado de várices

esofágicas en los pacientes cirróticos.

La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de

receptores: los V1 y los V2. Los efectos presores se ejercen al

activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (A y B) y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y a

movilización de calcio. Los efectos antidiuréticos se ejercen

mediante receptores V2 que están acoplados en forma activatoria a la adenilil ciclasa a través de Gs. Actualmente contamos con

análogos sintéticos de la vasopresina, los cuales son selectivos

hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores

de dicha hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene efectos en otros órganos; se ha observado que es un importante

modulador del metabolismo hepático, además de tener efectos

sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.

iii) Angiotensina II

Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el

nombre de renina. Posteriormente se descubrió que la renina no era

vasopresora por sí misma, sino que era una enzima que convertía a

un producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que

descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en Argentina

hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al

compuesto generado en el plasma, el primero lo llamó

"hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que

pasaran casi 20 años, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona,

y en 1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.

Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productos cada vez más pequeños; es decir, del

angiotensinógeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina

II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más activa es la

angiotensina II.

La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se

conoce hasta ahora; además es un importante regulador de la

secreción de otra hormona por la corteza de la glándula

suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo.

Otra acción importante de este péptido es favorecer la secreción de

la vasopresina. Durante los últimos años ha resultado evidente que este compuesto es también capaz de alterar el metabolismo

hepático.

Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicos localizados en la membrana plasmática de muchas

células. Se han identificado dos tipos de receptores para la

angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el que media las acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen que

codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen

a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor está

acoplado al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Además parece estar

asociado a otros sistemas de transducción, que le permiten actuar

como un poderoso factor de crecimiento en muchas células.

El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún

no bien identificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de

tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se está estudiando con mucho interés. Por otro lado, el receptor AT2

parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en

ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar

en la diferenciación de este importante sistema. Nuevamente otro campo en el que veremos cambios en los próximos años.