Historia natural de un tumor Ernesto Gil Deza Instituto Oncológico Henry Moore.

Historia natural de un tumor

Ernesto Gil DezaInstituto Oncológico Henry Moore

El origen de un tumor…mutación

Por eso puede afirmarse que: “el cáncer es el precio que la vida está dispuesta a pagar para poder evolucionar”

Se estima que se necesitan al menos 6 eventos para producir

transformación

Probabilidad:de mutación de una de 1013

células:

10-42 X 1013= 1/1029

GENOMA HUMANO

Genoma nuclear3000 Mb

~30.000 genes

Genoma mitocondrial16.6 kb

37 genes

Genes y secuencias

relacionadas 30 %

DNA extragénico70%

Secuenciascodificantes

Secuenciasno codificantes

pseudogenesIntrones, secuencias no traducidas, etc.

Único o Bajonúmero de copias

Moderado o elevado número de copias

Repeticiones en tandem

Repeticionesdispersas

10% 90%

80%20%

2 rRNA

22 tRNA

13 secuencias codificantes

Biología molecular

Genómica

Transcriptómica

Proteómica

Complejidad

Oncogenesis

Hannahan and Weinberg Cell 2000

Preinvasive

Invasive

Genetic instability

Historia

Composición química de la célula

Albrecht Kossel

Premio Nobel de Medicina de 1910: "in recognition of the contributions to our knowledge of cell chemistry made through his work on proteins, including the nucleic substances"

Cromosomas y herencia

Thomas Hunt Morgan

Premio Nobel de Medicina de 1933

Mutagenicidad

Hermann Joseph Muller

Premio Nobel de Medicina de 1946“for the discovery of the production of mutations by means of X-ray irradiation"

Regulación y recombinación genética

George Wells Beadle

Edward Lawrie Tatum

Joshua Lederberg


Síntesis de ADN y ARN

Severo Ochoa Arthur Kornberg


Estructura de ADN y transmisión de la información

Francis Harry Compton Crick

James Dewey Watson

Maurice Hugh Frederick Wilkins


Control enzimático en la replicación viral

François Jacob André Lwoff Jacques Monod


Tumores inducidos por virus

Peyton Rous


Genes y síntesis de proteínas

Robert W. Holley Har Gobind Khorana Marshall W. Nirenberg


Integración de virus tumorales al material genético

David Baltimore Renato Dulbecco Howard Martin Temin


Enzimas de restricción y ADN

Werner Arber Daniel Nathans Hamilton O. Smith


Factores de crecimiento

Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini


Oncogenes

J. Michael Bishop Harold E. Varmus


Regulación de ciclo celular

Leland H. Hartwell

R. Timothy (Tim) Hunt

Sir Paul M. Nurse


Apoptosis

Sydney Brenner H. Robert Horvitz

John E. Sulston


Aplicaciones clínicas

Biología molecularAplicaciones clínicas

EtiologíaFisiopatogeniaDiagnósticoPronósticoTratamiento

Etiología

MutaciónEdadExposiciónHereditarios son más jóvenes

Por eso es infrecuente hallarlo en animales salvajes.

Era infrecuente hasta el siglo XX

•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis•Resistencia

Fisiopatogenia

De Vita - 2001

¿ Porqué crece un tumor ?

De Vita - 2001

¿Cómo se explica?

•Protooncogenes:

PROLIFERACION CELULAR

•Genes Supresores de Tumores:

PREVIENEN LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR

INDUCEN APOPTOSIS

REPARACIÓN DE MUTACIONES

•Factores de crecimientos

•Receptores de membrana

•Transductores de señales

•Proteinas de unión al ADN

•Progresión del ciclo celular: Ciclinas

PROTOONCOGENES

Perfil genético

Watson and Crick in Cavendish Laboratory, Cambridge

University 1953

Determinar malignidad Objetivo del estudio

- Determinar sin RNA extraido del estrato córneo puede distinguir melanoma de nevus atípico en lesiones sospechosas.

Epidermal Genetic Information Retrieval (EGIR) • 4 x 20 mm tapes harvest 4-7 ng total

RNA from normal skin• Lesions of 3 mm can be assayed• RNA stable at ambient temperature for

72 hr

Hierarchical Clustering of Melanoma and Atypical Nevi Using the 19-Gene Classifier

Atypical nevusMelanoma Atypical nevusMelanoma

These four histoslides will be superimposed upon one another to create a 3-D model of either the melanoma or the nevi using "3-D Doctor" computer software. This is called segmentation.

Computer-assisted tracing, or mapping, of the melanocytic nests within either the melanoma or the nevi.

After the 2-D histoslides are downloaded onto "3-D Doctor" and segmentation has occurred, a 3-D model is created of the melanoma or the nevi. The lighter color represents the nests of melanocytes.

"3-D Doctor" allows us to separate out the nests of melanocytes (blue color) from the rest of the neoplasm (yellow color).

•Clonogenicidad•Invasión

El proceso metastásico

Invasión

De Vita - 2001

•Clonogenicidad•Invasión•Traslación

Adhesión y migración I

Adhesión y migración II

•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis

Angiogénesis

•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis•Resistencia

Evolución de un tratamiento

Van de Vijver y col. NEJM 2002

ResistenciaGenes y sobrevida

Molecular Breast Cancer Subtype Dendrogram

Carey - ASCO 2005

Genes y sarcomas

¿Para qué sirve este conocimiento?CurarPaliarSentar pronósticoSeleccionar pacientesSeleccionar tratamientosModificar el seguimiento

La innovación tecnológicaEntusiasmo

Tiempo

Clases moleculares y ER/HER2

Modelo pronóstico integrado

21 genes y selección de ttos

A step-wise (hierarchical) approach to prediction

Clinical & Pathological variables(size, type, grade, PVI, nodes)

HR & HER2 status, Ki67

Molecular profiling

St Gallen 2009

Should a validated gene profiling assay (when readily available) be considered as an adjunct to high quality classic phenotyping in case of uncertain indication to adjuvant chemotherapy?

• Yes: 80% • No: 18% • Abstension: 2%

Oncotype Dx

MINDACT (n=6,000 women) MINDACT (n=6,000 women) Bringing molecular prognostic signatures Bringing molecular prognostic signatures to daily clinical practiceto daily clinical practice

““Low tumor” Low tumor” burden B.C. burden B.C. populationpopulation

•High risk 70-gene signatureHigh risk 70-gene signature + + High risk adjuvant on line High risk adjuvant on line

•Discordant risk groupDiscordant risk group (mostly low risk 70-gene (mostly low risk 70-gene signature but high risk signature but high risk adjuvant on line)adjuvant on line)

•Low risk 70-gene signatureLow risk 70-gene signature + + Low risk adjuvant on line Low risk adjuvant on line

CHEMOTHERAPYCHEMOTHERAPY RANDOMIZE FOR the RANDOMIZE FOR the decision-making tooldecision-making tool

ENDOCRINE ENDOCRINE THERAPYTHERAPY

Muchas gracias

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