Historia Comple Jos Pt

HISTORIA DE LOS FARMACOS ANTICANCERIGENOS A BASE DE

COMPLEJOS DE PLATINO

E.G. Lic. Franklin GarcíaComplejos Metálicos en Medicina

La era de la quimioterapia se inició en la década de 1940 con los primeros usos del gas mostaza y drogas antagónicas al ácido fólico para el tratamiento del cáncer. El desarrollo de medicamentos contra el cáncer se ha convertido en una industria multimillonaria. A pesar de que la mayor revolución en este campo se debe a la targeted therapy (terapia dirigida), muchos de los principios y limitaciones de la quimioterapia descubiertos por los primeros investigadores aún se aplican en la actualidad.

https://es.wikipedia.org/wiki/Quimioterapia

https://es.wikipedia.org/wiki/D%C3%A9cada_de_1940

https://es.wikipedia.org/wiki/Gas_mostaza

https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_f%C3%B3lico

https://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer

https://es.wikipedia.org/wiki/Terapia_dirigida

CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

AUMENTO EN LA PROLIFERACIÓN CELULAR (TUMOR)

PÉRDIDA DE SEÑALES REGULADORAS DEL CRECIMIENTO CELULAR

INESTABILIDAD GENÓMICA REPLICACIÓN CELULAR ILIMITADA

FÁRMACOS ANTITUMORALES

ALQUILANTES ANTIMETABOLITOS ANTI-TUBULINA ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES ANTICUERPOS MONOCLONALES HORMONAS Y ANTIHORMONAS

FÁRMACOS ALQUILANTES

CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA CIS-PLATINO

NITROSOUREAS

FÁRMACOS ALQUILANTES: MECANISMO DE ACCIÓN

Establecen puentes de unión entre las dos hélices del ADN a través del ión carbonio (radical libre muy reactivo). Dicha unión es covalente con los átomos de Nitrógeno de la guanina. Las uniones covalentes pueden ser una sola (monofuncional) o dos (bifuncional). Estas “grapas” en el ADN impiden su desdoblamiento y por tanto la reproducción celular.

FÁRMACOS ALQUILANTES: EFECTOS SECUNDARIOS

DEPRESIÓN MEDULAR NEFROTOXICIDAD ALOPECIA NAÚSEAS Y VÓMITOS INMUNODEPRESIÓN NO DISTINGUEN ENTRE CÉLULA

CANCEROSA Y NORMAL

Propiedades del platino

Nombre Platino

Número atómico 78

Valencia 2,4

Estado de oxidación +2

Electronegatividad 2,2

Radio covalente (Å) 1,28

Radio iónico (Å) 0,52

Radio atómico (Å) 1,38

Configuración electrónica

[Xe]4f145d96s1

Primer potencial de ionización (eV)

9,03

Masa atómica (g/mol) 195,09

Densidad (g/ml) 21,4

Punto de ebullición (ºC) 4530

Punto de fusión (ºC) 1769

DescubridorJulius

Scaliger en 1735

Propiedades del platino

Es un metal noble blanco, blando y dúctil. Los metales del grupo del platino ( paladio, níquel, iridio,

osmio y renio). Normalmente se encuentra en estado metálico aleado con

otros metales de su grupo en forma de pepitas y de escamas y asociado a los minerales de níquel, cobre y cromo fundamentalmente.

Como catalizador, el platino se emplea en las reacciones de hidrogenación, deshidrogenación, isomerización, ciclización, deshidratación, deshalogenación, y oxidación.

No es afectado por la atmósfera aun en ambientes industriales con contenido de azufre.

Agentes Alquilantes y Sales de platino

Los agentes alquilantes son fármacos poseedores de grupos alquilo capaces de formar enlaces covalentes con las estructuras nucleofílicas celulares. Con los agentes alquilantes el paso principal es la formación del ion carbonio- atomo de carbono con solo 6 electrones en su capa electrónica externa. Tales iones, considerados como el punto reactivo intermediario, son altamente activos y reaccionan instantáneamente con donantes de electrones tales como las aminas y grupos hidroxilo o sulfhidrilos.

http://www.ecured.cu/index.php/Carbono

http://www.ecured.cu/index.php?title=Hidroxilo&action=edit&redlink=1


Muchos de estos agentes son bifuncionales, es decir, pueden ceder 2 grupos activos. El nitrógeno en posición 7 de la Guanina N7 es fuertemente nucleofílico y probablemente el principal sitio molecular de acción para la alquilación en el ADN aunque también pueden ser afectados el N1 y el N3 de la Adenina y el N3 de la Citosina.

http://www.ecured.cu/index.php/ADN


Actualmente, el fármaco anticanceroso cisplatino se ha consolidado como un paradigma en el tratamiento de tumores testiculares y ováricos. De igual manera, es efectivo contra cáncer de cabeza, vejiga, cuello uterino y pulmón de célula pequeña. Sin embargo, la quimioterapia con este fármaco induce severos efectos colaterales en los pacientes bajo tratamiento por lo que su aplicación farmacológica se ha restringido considerablemente.


Por otra parte, algunos tumores han mostrado resistencia intrínseca o adquirida frente a cisplatino. En razón a lo anterior, durante los últimos cuarenta años se han sintetizado y ensayado nuevos compuestos derivados de platino; aunque pocos han mostrado propiedades superiores al fármaco de referencia.


Por ello, con el fin de expandir la efectividad de cisplatino y disminuir sus efectos secundarios, se han sintetizado alrededor de 3000 compuestos derivados con propiedades fisicoquímicas mejoradas en relación a cisplatino. Estos derivados presentan algunas modificaciones estructurales tanto de los ligandos portadores (aminos) como de los ligandos salientes (cloruros).


El carboplatino se descubrió y se desarrolló en el Instituto de investigación contra el cáncer de Londres. En marzo de 1989 Bristol-Myers Squibb obtuvo la aprobación de la Agencia de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) para comercializar el carboplatino bajo el nombre Paraplatin. A partir de octubre del 2004 comenzaron a estar disponibles las versiones genéricas del medicamento.

https://es.wikipedia.org/wiki/Bristol-Myers_Squibb

https://es.wikipedia.org/wiki/Bristol-Myers_Squibb

https://es.wikipedia.org/wiki/Administraci%C3%B3n_de_Alimentos_y_Medicamentos


En comparación con cisplatino, carboplatino es esencialmente desprovisto de nefrotoxicidad, y es menos tóxico para las vías gastrointestinales y menos neurotóxico. El carboplatino difiere del cisplatino en el hecho de poseer un ligando bidentado de dicarboxilato (CBDCA) como grupo exterior en vez de los ligandos cloro. Posee una reactividad menor y una cinética de unión al ADN inferior, aunque forma los mismos productos de reacción in vitro con dosis equivalentes a las del cisplatino.

https://es.wikipedia.org/wiki/Denticidad

https://es.wikipedia.org/wiki/Ligando


cis-diamino(ciclobutano-1,1-dicarboxilato-O,O')platino(II)«CARBOPLATINO»


El oxaliplatino fue sintetizado originalmente enfinales 1970s. Es un derivado más soluble en agua. Los primeros ensayos clínicos con oxaliplatino, que se realizaron en Francia, reveló la actividad modesta en pacientes con cáncer colorrectal. pero un nivel más prometedor de la actividad cuando se usa en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) y leucovorina (LV). Entre los años 2000 y 2004, se hicieron cuatro grandes ensayos independientes de fase III demostraron que todo oxaliplatino es activo contra el cáncer de colon metastásico cuando se usa en la combinación de 5FU-LV.


etanedioato;platinum(+4)catión; (2-azanidilciclohexil)azanida«OXALIPLATINO»


El Satraplatin. Fue originalmente desarrollado para ser una versión activo por vía oral de carboplatino. Los estudios preclínicos mostraron que la droga tenía una buena actividad antitumoral por vía oral. Satraplatin mostró actividad clínica prometedora en un ensayo con pacientes con cáncer de prostata. En el 2007 Satraplatin fue considerado para la aprobación de los EE.UU. Y la FDA para el cáncer de próstata.


(bis-acetato-amina-dicloro ciclohexilamina de platino (IV)


El Picoplatin. Fue racionalmente diseñado para proporcionar volumen estérico alrededor del platino. Esto fue sugerido, y, posteriormente, se muestra,para dar lugar a una reducción relativa de la inactivación por especies que contienen tiol como el glutation y la metalotioneína, en comparación con cisplatino el Picoplatin ha mostrado evidenciade actividad antitumoral en ensayos de fase II en cáncer de ovario.


(cis-ammine dichloro, 2-metilpiridina, platino (II))


La estrategia de la utilización de vehículos de entrega para transportar selectivamente más de un agente para matar a los tumores es atractivo. Esto podría reflejar el desafío de no sólo tener que entregar platino al tumor en una forma relativamente inactiva, sino también la necesidad subsiguiente para lograr una buena liberación y activación. Para ello se han hecho pruebas con: Aroplatin y ProLindac.


En la década de 1990, la apatía hacia los complejos trans-platino fue evidente por la poca actividad del trans-platinol. Muchos complejos de trans-platino fueron descubiertos con significativa actividad antitumoral in vitro contra diferentes tumores células, incluyendo las resistentes al cis-DDP.Los últimos resultados «2008» indican transplatin que puede ser tan citotóxico como el cisplatino después de la irradiación por la luz UVA, que activa ligandos cloruro y en consecuencia mejora la formación de enlaces cruzados entre cadenas de ADN-proteína.


Notablemente, muchos complejos de trans- platino exhiben una fuerte actividad citotóxicacontra las células tumorales resistentes al cis-DDP. El más prometedor de los datos se han obtenido para los complejos trans-platino que contienen ligandos heterocíclicos, alifáticos, fosfórico o iminoéter.


En el 2007 una serie de derivados bis (carboxilato) de platino (IV) se han sintetizado y caracterizado. Las propiedades citotóxicas de compuestos 4a-d, 5a y 5b se investigaron en cuatro tumores humanos. En general, las propiedades citotóxicas de los compuestos ensayados aumentan con el aumento de la lipofilia de la fracción de alcoholato. Este hecho puede ser detectado claramente en la serie de 4a-d; 4a se encontró que era la menos citotóxica, mientras que el complejo 4d era más citotóxica, se encontró: 5a y 5b fueron por un factor de tres, más citotóxica que sus homólogos 4a y 4b.


«2010» La síntesis y la investigación farmacológica de los complejos multi-nuclear de Pt (II) y Pt (IV) con 3-amino-5-metil-5- (4-piridil) - 2,4-imidazolidenedione. Aquí se nos presenta la síntesis, la caracterización físico-química y la actividad antiproliferativa de cuatro complejos de platino con el recientemente sintetizado 3-amino-5- etil- 5- (4-piridil) hidantoína (L) como ligando. Los compuestos ensayados ejercen actividad citotóxica dependiente de la concentración contra la leucemia en células humanas. cuando se aplica a altas concentraciones micromolares los compuestos exhiben una actividad inhibidora significativa causando la erradicación casi total de células malignas.


«2010» Síntesis, caracterización y estudios de citotoxicidad en vitro de complejos de platino (IV) con ligandos tiouracilo. Se ha producido un creciente interés en el estudio de tionucleobases, su actividad biológica y sus modos de coordinación en complejos metálicos. Debido a su similitud con los analogos de oxígeno, la actividad biológica de tionucleobases se basa principalmente en las propiedades inhibitorias. Por lo tanto, actúan como antimetabolitos e interfieren con procesos metabólicos en múltiples maneras, incluyendo la incorporación al ADN y RNA y la supresión de proteínas y síntesis de glicoproteínas.


«2013»Estudio Teórico de la Reactividad Química y Biológica de Cisplatino y algunos Derivados con Actividad Anticancerosa. Los parámetros geométricos predichos en fase acuosa para cisplatino, carboplatino y el derivado PtCl2(L-N,O-ornitina), fueron muy próximos a los experimentales en comparación con los calculados en fase gas. El comportamiento electrofílico de todos los complejos aumentó en la fase acuosa, excepto para carboplatino. Los complejos (13) y (14) presentaron valores de ω relativamente altos comparados con los de cisplatino y el resto de complejos. Una explicación plausible para este resultado, es que la unión de aminoácidos en la esfera de coordinación primaria del complejo induce un efecto favorable en su reactividad, debido a su carácter electro-atrayente. De ahí que, los complejos (9), (10), (11) y (12) donde los aminoácidos alanina y fenilalanina no están unidos directamente al complejo fueron menos reactivos.


«2014»DISEÑO DE FÁRMACOS ANTICANCEROSOS DERIVADOS DE CIS-PLATINO(II) MEDIANTE LA TÉCNICA QSAR, BASADA EN EL FUNCIONAL DE LA DENSIDAD. Se estudiaron las actividades citotóxicas de una serie de complejos derivados de cis-platino(II) contra las líneas celulares cancerosas HeLa y HL-60, mediante el análisis de las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR, por sus siglas en inglés). Para los complejos propuestos se encontró, que la coordinación de los ligandos tirosina, ciclobutanodicarboxilato e hístidina sobre el átomo de platino aumentaba la actividad citotóxica del derivado.


Estructuras de los complejos estudiados. Complejos derivados de cis-platino(II)

propuestos


«2015» Evidencia computacional por las consecuencias estructurales de daños en el ADN por kiteplatin. Se han utilizado los cálculos teóricos para investigar la uniónde kiteplatin al ADN. En cuanto a oligómeros de ADN de cadena sencilla, el comportamiento dinámico de kiteplatin unido d (GPG), según lo revelado por espectroscopía de RMN, era bastante diferente de la observada para el cisplatino y su isómero más cercano, el oxaliplatino. Este análisis indica que kiteplatin se comporta más como cisplatino que oxaliplatino, a pesar de ser un isómero de este último. Dado al mayor tamaño del ligando portador en un complejo a base de Pt, se proyecta hacia fuera lejos de la hélice del ADN, influirá en sus interacciones con el ácido nucleico proteínas o enzimas de reparación de unión, que la hipótesis de que esta característica peculiar de aductos de ADN kiteplatin podría influir en la muy diferente en la actividad farmacológica de esta droga.


Los primeros estudios indicaron potencia mayor que el cisplatino y el oxaliplatino contra varias líneas celulares y el potencial para un espectro diferente de actividad de esas drogas. Recientemente, se ha demostrado la actividad contra las células de cáncer de colon que son resistentes a la quimioterapia convencional.

[PtCl2(cis-1,4-DACH)]

FIN DE LA PRESENTACIÓN GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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