Hipotiroidismo y bocio

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HIPOTIROIDISMO Y BOCIO E Mayayo Dehesa Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza. Mayayo Dehesa E. Hipotiroidismo y bocio. Protoc diagn ter pediatr. 2011:1:150-65 HIPOTIROIDISMO Concepto y clasificación El hipotiroidismo es la situación resultante de una disminución de la actividad biológica de las hormonas tiroideas a nivel tisular, bien por una producción deficiente o bien por resisten- cia a su acción en los tejidos diana, alteración de su transporte o de su metabolismo. Puede ser congénito o adquirido 1 . La clasificación se puede observar en la tabla 1. Hipotiroidismo congénito Hipotiroidismo congénito primario Etiopatogenia El hipotiroidismo congénito primario es la causa más frecuente de las alteraciones endo- crinas del recién nacido. Los programas de cri- bado neonatal han puesto de manifiesto una incidencia de un caso por cada 3000-3500 re- cién nacidos. Alrededor del 90% de los casos son hipotiroidismos permanentes y el resto transitorios. Hipotiroidismo congénito primario per- manente: puede estar causado por disge- nesias tiroideas o por dishormonogénesis: Disgenesias tiroideas (DT): son altera- ciones en la morfogénesis de la glán- dula tiroides, constituyen la causa más frecuente de hipotiroidismo congénito permanente (80-90%) y afectan con más frecuencia al sexo femenino. Se dividen en: agenesias o atireosis, cuan- do no se detecta glándula tiroides; hi- poplasia, cuando el tiroides es de ta- maño pequeño y se localiza en su lugar anatómico normal; y ectopia, cuando la glándula tiroides, generalmente hi- poplásica, está desplazada de su sitio normal, siendo la localización sublin- gual la más frecuente. La hemiagene- sia de la glándula es una anomalía en el desarrollo que no causa síntomas clínicos. La etiopatogenia es multifactorial, pe- ro en la mayoría de los casos el origen es desconocido. a) Factores genéticos: el HC por DT es principalmente de origen esporádi- co, aunque existen cada vez más evi- dencias de la existencia de factores genéticos implicados. Se está reali- zando una intensa investigación so- bre el papel que puedan desempe- ñar los factores de transcripción ti- ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172 150

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HIPOTIROIDISMO Y BOCIO E Mayayo Dehesa

Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza.

Mayayo Dehesa E. Hipotiroidismo y bocio.

Protoc diagn ter pediatr. 2011:1:150-65

HIPOTIROIDISMO

Concepto y clasificación

El hipotiroidismo es la situación resultante deuna disminución de la actividad biológica delas hormonas tiroideas a nivel tisular, bien poruna producción deficiente o bien por resisten-cia a su acción en los tejidos diana, alteraciónde su transporte o de su metabolismo. Puedeser congénito o adquirido1. La clasificación sepuede observar en la tabla 1.

Hipotiroidismo congénito

Hipotiroidismo congénito primario

Etiopatogenia

El hipotiroidismo congénito primario es lacausa más frecuente de las alteraciones endo-crinas del recién nacido. Los programas de cri-bado neonatal han puesto de manifiesto unaincidencia de un caso por cada 3000-3500 re-cién nacidos. Alrededor del 90% de los casosson hipotiroidismos permanentes y el restotransitorios.

• Hipotiroidismo congénito primario per-manente: puede estar causado por disge-nesias tiroideas o por dishormonogénesis:

– Disgenesias tiroideas (DT): son altera-ciones en la morfogénesis de la glán-dula tiroides, constituyen la causa másfrecuente de hipotiroidismo congénitopermanente (80-90%) y afectan conmás frecuencia al sexo femenino. Sedividen en: agenesias o atireosis, cuan-do no se detecta glándula tiroides; hi-poplasia, cuando el tiroides es de ta-maño pequeño y se localiza en su lugaranatómico normal; y ectopia, cuandola glándula tiroides, generalmente hi-poplásica, está desplazada de su sitionormal, siendo la localización sublin-gual la más frecuente. La hemiagene-sia de la glándula es una anomalía enel desarrollo que no causa síntomasclínicos.

La etiopatogenia es multifactorial, pe-ro en la mayoría de los casos el origenes desconocido.

a) Factores genéticos: el HC por DT esprincipalmente de origen esporádi-co, aunque existen cada vez más evi-dencias de la existencia de factoresgenéticos implicados. Se está reali-zando una intensa investigación so-bre el papel que puedan desempe-ñar los factores de transcripción ti-

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roideos, que son proteínas que seunen al ADN de la región promotorade los genes tiroideos tiroglobulina(Tg), tiroperoxidasa (TPO), transpor-tador de yodo (NIS) y receptor deTSH (TSHR) regulando su transcrip-ción. Están implicados tanto en eldesarrollo del tiroides como en la di-ferenciación final de la célula folicu-lar tiroidea adulta. Los factores hastaahora identificados con su nomen-

clatura actual son: TITF1/NKX2.1,TTF2/FOXE1 y PAX82-5.

b) Factores ambientales. El déficit deyodo puede producir hipotiroidismopermanente o transitorio. La relaciónentre el déficit de yodo y el hipotiroi-dismo es estrecha; la incidencia delhipotiroidismo congénito existenteen los diversos países está ligada alaporte de yodo. Con respecto al hipo-

Tabla 1. Clasificación etipotatogénica del hipotiroidismo congénito.

HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO (HC):I. HC primario:

a) Permanente:• Disgenesias tiroideas: agenesia, hipoplasia, ectopia:

– Esporádicas– Genéticas (excepcionales): genes: TSH-R,

TTF1/NKX2.1, TTF2/FOXE1, Pax8• Dishormonogénesis: hereditarias (AR):

– Insensibilidad a la TSH: genes: TSH-R, prot. Gsα (PHP Ia) (PHP Ib)

– Defectos captación-transporte de yodo: genNIS/S2C5A5

– Defectos organificación del yodo:- Defectos tiroperoxidasa: gen TPO- Defectos sistema generador H2O2: gen

DUOX2/THOX 2– Defectos síntesis de tiroglobulina (Tg): gen Tg.

Expresión reducida TTF1– Síndrome de Pendred: gen PDS/SLC26A4– Defectos de desyodación: gen DEHAL 1

b) Transitorio:• Iatrógeno: exceso de yodo. Drogas antitiroideas• Déficit de yodo• Inmunológico: anticuerpos antitiroideos. Anticuerpos

TBII• Genético: gen DUOX2/THOX2

II. HC hipotalamohipofisario (central):a) Permanente:

• Déficit de TRH: esporádico• Deficiencia aislada de TSH:

– Esporádica– Genética: genes TRH-R, subunidad ßTSH

• Panhipopituitarismo:– Esporádico– Genético: genes:

- POUF1: TSH, GH, PRL

- PROP1: TSH, GH, PRL, LH, FSH- LHX3: TSH, GH, PRL, LH, FSH- LHX4: TSH, GH, PRL, LH, FSH, ACTH

b) Transitorio• Recién nacido prematuro• Recién nacido hijo de madre hipertiroidea

con enfermedad de GravesIII. HC periférico:

a) Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas: Gen TRß

b) Defecto del transporte celular de hormonas tiroideas:gen MCT8

c) Defecto del metabolismo de hormonas tiroideas: gen SECISBP2

HIPOTIROIDISMO ADQUIRIDO (HA)I. HA primario:

a) Déficit de yodob) Tiroiditis:

• Aguda• Subaguda o enfermedad de Quervain• Crónica autoinmunitaria; aislada; asociada a otras

enfermedades autoinmunitarias (DM1, síndromespoliglandulares) o a síndrome de Down o de Turner

• Crónica leñosa de Reidelc) Enfermedades infiltrativas: histocitosis, amiloidosis,

cistinosis, etc.d) Exposición a agentes que deprimen la función tiroidea:

alimentos (col, soja, mandioca) o fármacos (antitiroideos,compuestos de yodo, lino, perclorato, tiocianato, etc.)

e) Iatrógeno: cirugía, radioyodo, radioterapiaf) Enfermedades mitocondrialesg) Hemangiomah) Hipotiroidismo congénito de manifestación tardía

II. HA centrala) Infeccionesb) Tumores (especialmente craneofaringioma)

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tiroidismo congénito permanente,cuando la deficiencia de yodo se pro-duce durante la gestación puede darlugar al denominado cretinismo mi-xedematoso. Datos gammagráficoshan demostrado tiroides in situ par-cialmente destruidos.

c) Factores inmunitarios. La enferme-dad tiroidea autoinmunitaria ma-terna puede producir, mediante elpaso transplacentario de anticuer-pos durante la gestación, hipotiroi-dismo congénito.

– Dishormonogénesis: es un grupo hete-rogéneo de errores congénitos queconsisten en bloqueo total o parcial decualquiera de los procesos bioquímicosimplicados en la síntesis y la secreciónde las hormonas tiroideas. Su expre-sión clínica es variable y en la mayoríade los casos, el hipotiroidismo es ya de-tectable al nacer, constituyendo enconjunto el 10-20% de la etiología glo-bal del hipotiroidismo congénito. Engeneral, estos trastornos se heredansegún un patrón autosómico recesivo(figura 1).

Dishormonogénesis

Captación I123

Tg en sueroYodo en salivaTSH bioensayo

ADN gen receptor TSHDIT en suero

Baja

Positivo

Insensibilidad a TSH

Defectocaptación-transporte

Defectoorganificación

Defectosíntesis y secreción

de tiroglobulina

Defectoyodotirosina deyodinasa

Negativo

Normal o alta

Test perclorato

LOMWIOM orinaADN gen TPO

Tg en sueroDIT en suero

DIT en sueroTg en sueroDIT en orinaADN gen Tg

• DIT en suero alta• DIT en orina alta• Tg en suero alta• ADN gen DEHAL1

• LOMWIOM alta > 5%• Tg en suero baja*• ADN gen Tg**

• Tg en suero alta• DIT en suero baja• ADN gen TPO**

• Yodo saliva/suero <10• Tg suero alta• DIT suero baja• Discrepancia ecografía-gammagrafía• ADN gen NIS

• Tiroides normal o atrófico• TSH bioensayo intacta• Tg en suero baja• ADN gen TSH-R

Figura 1. Diagnóstico diferencial de las dishormonogénesis.

Tg: tiroglobulina; DIT: diyodotirosina; LOMWIOM:material yodado de bajo peso molecular.*En los déficits cualitativos es normal o elevada (diagnóstico diferencial, déficits cuantitativos-déficits cualitativos: test TSH bovina).**Ante resultados negativos estudiar los genes TTF1, Pax8, THOX 2.

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a) Defectos de respuesta o insensibili-dad a la TSH.

b) Defectos de captación y transportede yodo.

c) Defectos de la organificación delyodo: 1) defecto de tiroperoxidasa(TPO); 2) defecto en el sistema ge-nerador de peróxido de hidrógeno(H2O2), y 3) defecto del transporteapical de yodo (pendrina), síndro-me de Pendred.

d) Defecto de la síntesis de tiroglobu-lina (Tg).

e) Defectos de desyodación.

• Hipotiroidismo congénito primario transi-torio: en este tipo de hipotiroidismo, querepresenta el 10% de los hipotiroidismos,la función tiroidea se normaliza en untiempo variable. Las causas pueden ser ia-trogenia, déficit de yodo, alteraciones in-munitarias y alteraciones genéticas.

– Iatrogenia: el exceso de yodo y los fár-macos antitiroideos administrados ala madre pueden producir hipotiroi-dismo congénito transitorio. La utiliza-ción de productos yodados en la ma-dre durante la gestación o en el partopueden producir el llamado “efectoWolff-Chaikoff”, en el que el exceso deyodo produce inhibición de la yoda-ción de la tiroglobulina, disminuciónde la síntesis de hormonas tiroideas yaumento consiguiente de la TSH. Lasfuentes de yodo pueden ser diversas:ingestión materna de yoduro potásico

durante el embarazo en el tratamien-to del asma bronquial o de la enferme-dad de Graves; con más frecuencia, lacausa radica en la utilización perinatalde povidona yodada como desinfec-tante, aplicada en la región perinealen la preparación del parto o en la pielabdominal en las cesáreas, o en la pielo el cordón umbilical del recién nacido.El tratamiento materno con amioda-rona es otra posible causa. El tiroidesdel recién nacido, sobre todo el del re-cién nacido prematuro, es más sensi-ble al exceso de yodo. Los fármacosantitiroideos, propiltiouracilo, meti-mazol y carbimazol, administrados ala madre durante la gestación atravie-san fácilmente la placenta y puedenbloquear la función tiroidea fetal6-8.

– Déficit de yodo: es una causa frecuen-te de hipotiroidismo transitorio, así co-mo de hipertirotropinemia transitoria.Su prevalencia varía geográficamente,al estar relacionado con el aporte deyodo. Afecta con más frecuencia a losrecién nacidos prematuros, ya que lamayoría de ellos son alimentados confórmulas.

– Alteraciones inmunitarias: existen hi-potiroidismos producidos por el pasotransplacentario de anticuerpos ma-ternos durante la gestación, como sonlos anticuerpos antitiroideos clásicos(antitiroglobulina y antimicrosomales)y los anticuerpos bloqueantes del re-ceptor de TSH (TBII o TRab). La determi-nación de anticuerpos TBII permanecepositiva durante años, tanto en las ma-dres como en los hijos. Los niños tie-

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nen la glándula tiroides in situ debidoa que el paso transplacentario de losanticuerpos bloqueadores se producea partir de la semana 16 de gestación ydichos anticuerpos no parecen interfe-rir en la embriogénesis temprana. Lagammagrafía tiroidea, por el contrario,no logra localizar la glándula tiroidesen casos de elevaciones importantesdel nivel de anticuerpos, al bloquearestos la captación y la fijación del isó-topo radiactivo, simulando falsas age-nesias hasta que dichos anticuerposdisminuyen o desaparecen.

– Genético: mutaciones del gen DUOX2/THOX2 pueden causar hipotiroidismotanto permanente como transitorio9.

Hipotiroidismo congénito central (hipotálamo-hipofisario)

Existe una falta de estímulo hipotálamo-hipo-fisario sobre la glándula tiroides. Frecuencia: 1por cada 20 000 recién nacidos.

Etiopatogenia

En la tabla 1 se enumeran las causas del hipo-tiroidismo central permanente y transitorio.

• Hipotiroidismo congénito central perma-nente: puede estar causado por déficit deTRH, esporádico, o por déficit de TSH, aisla-do o combinado con otras hormonas ade-nohipofisarias (panhipopituitarismo). Eldéficit aislado de TSH es una causa rara dehipotiroidismo. Puede ser esporádico o ge-nético por mutaciones del gen del receptorde TRH (TRH-R) o por mutaciones del gende la subunidad ß de TSH (TSH ß). Ambos

se heredan según patrón autosómico rece-sivo. El gen TSH ß esta localizado en el bra-zo corto del cromosoma 1. Se han descritoseis mutaciones homocigotas, siendo lamás frecuente la CLO5Vis114X. La severi-dad del hipotiroidismo es variable, aun pa-deciendo la misma mutación. El panhipo-pituitarismo también puede ser esporádi-co, por alteraciones del sistema nerviosocentral (infecciones, radiaciones, trauma-tismos, tumores, alteraciones cromosómi-cas) o genético por alteraciones de los ge-nes que codifican los factores de transcrip-ción hipofisarios. En el ser humano se hanido describiendo a los largo de los últimosaños las primeras mutaciones de estos ge-nes POU1F1 (año 1992), PROP1 (año1998), HEX1 (año 1998), LHX3 (año 2000) yLHX4 (año 2001)10,12.

• Hipotiroidismo congénito central transito-rio: el prototipo es el producido en los re-cién nacidos prematuros por inmadurezdel eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Ex-cepcionalmente, puede producirse tam-bién en hijos de madres hipertiroideas porenfermedad de Graves.

Clínica

Los signos y síntomas clínicos dependen de laedad en que los pacientes son diagnosticados ytratados, y de la intensidad del hipotiroidismo.El hipotiroidismo congénito primario tiene po-ca expresividad clínica en el periodo neonatal yla mayoría de los niños tiene una exploraciónclínica normal. Además, algunos de los sínto-mas y signos típicos pueden estar presentestambién en niños normales. Por ello, Letarte etal.13 idearon un índice clínico de hipotiroidismoque da un valor numérico de impacto clínico,

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que se puntúa de la siguiente manera: proble-mas de alimentación, estreñimiento, inactivi-dad, hipotonía, hernia umbilical, macroglosia ypiel moteada: 1 punto cada uno; piel seca y fon-tanela posterior > 5 mm2: 1,5 puntos, respecti-vamente; facies típica: 3 puntos. Por tanto, lapuntuación máxima que se puede obtener es13 puntos. Se considera patológica y sugestivade hipotiroidismo la puntuación superior a 4.Más del 90% de los niños normales tiene unapuntuación inferior a 2. La facies típica hipoti-roidea, que es el signo más relevante cuandoestá presente, consiste en una facies tosca, conpárpados y labios tumefactos; se produce poracúmulo de ácido hialurónico, que altera lacomposición de la piel, fija el agua y produce elmixedema característico.

En el lactante y en la edad escolar, si no ha sidodiagnosticado y tratado, aparece un cuadroclínico que consiste en retraso del crecimientoy del desarrollo físico y mental, dismorfia y al-teraciones funcionales. El retraso del creci-miento y el desarrollo físico se manifiesta portalla baja, que se va acentuando, con extremi-dades cortas, persistiendo las proporciones in-fantiles, y retraso de la maduración ósea os-tensible, con retraso de la dentición. El retrasointelectual es de intensidad variable, desdeoligofrenia profunda a trastornos del aprendi-zaje. Se manifiesta precozmente con somno-lencia y retraso de las adquisiciones psicomo-toras. La locución empieza tardíamente. Sepueden observar trastornos neurológicos, co-mo paraparesia espástica, hiperreflexia tendi-nosa, temblor e incoordinación motora e, in-cluso, crisis convulsivas. Existen pacientes conhipotonía muscular marcada10.

En el examen físico, la inspección generalmuestra un paciente apático e hipoactivo.

Además de la facies típica, se pueden encon-trar llanto ronco y respiración ruidosa, macro-cefalia, cabello seco y espeso, cejas poco po-bladas, piel seca, fría y gruesa con aspecto, aveces, de cutis marmorata, manos anchas condedos rechonchos, cifosis dorsal, abdomenprominente y hernia umbilical. La exploraciónpor órganos y sistemas puede mostrar signosque son consecuencia de las alteraciones fun-cionales propias del déficit de hormonas tiroi-deas, como bradicardia, dificultad respiratoriay estreñimiento. El bocio es un signo caracte-rístico que puede estar presente en algunasdishormonogénesis, como en los déficits decaptación y de transporte, de organificación yde síntesis de tiroglobulina, y en algunos hipo-tiroidismos transitorios. Al cuadro descrito sepueden añadir las manifestaciones produci-das por su asociación con otras malformacio-nes congénitas que presentan estos niños conmás frecuencia que la población general(3,2%), oscilando en las distintas series entreel 5,4% y el 20,6%. Las más frecuentementeencontradas son las cardiacas. Recientemente,se ha descrito una mayor incidencia de mal-formaciones congénitas en el hipotiroidismotransitorio (14,8%) que en los hipotiroidismospermanentes (5,4%), relativas a enfermedadestanto cardiacas (5,7 frente a 1,8%) como nocardiacas (6,8 frente a 2,7%). Estos hechos po-drían estar relacionados con la mayor frecuen-cia de prematuridad y de estrés perinatal en elgrupo de hipotiroidismo transitorio11.

Diagnóstico (figuras 2 y 3)

El diagnóstico de hipotiroidismo congénito sebasa en el estudio de laboratorio, en las imá-genes ecográficas, radioisotópicas y radiológi-cas. Los exámenes complementarios van enca-minados a conseguir dos objetivos:

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a) Establecer el diagnóstico de hipotiroidis-mo primario: niveles séricos de T4 libre yTSH. El nivel sérico de T4 libre habitual-mente está descendido, aunque existenalgunos casos de hipotiroidismo, especial-mente el producido por ectopias o por de-fectos parciales de la síntesis de hormonastiroideas en que en el periodo neonatalpuede ser normal. El nivel de TSH basal es-tá siempre elevado. Aunque la determina-ción basal es suficiente, en casos de ligeraselevaciones de TSH puede ser útil la reali-zación del test de TRH, que en caso de re-serva tiroidea disminuida muestra unarespuesta exagerada de TSH (> 35 µU/ml).

b) Esclarecer la etiología: la gammagrafía ti-roidea con I123 o Tc99 se utiliza para diag-nosticar la existencia o no de glándula ti-roidea, así como su tamaño y forma, loca-lizar las ectopias y apreciar la estructuradel tiroides. En ocasiones no detecta teji-do tiroideo existente (falsas agenesias), loque se pone de manifiesto por la consta-tación de niveles detectables de tiroglo-bulina y por la ecografía. La ecografía ti-roidea permite evaluar el tamaño, locali-zación y características de la glándula,aunque en el recién nacido tiene limita-ciones técnicas. El nivel sérico de tiroglo-bulina (Tg) es un marcador de la presen-

T4 libre y TSH en suero

Normal o disminuida

Disminuido

Hipoplasia Anticuerpos antitiroideos

Dishormonogénesis IatrogeniaDéficit de yodo

Tiroiditis

Descartar insensibilidad a la TSH

Hipotiroidismohipotalamohipofisario

Hipotiroidismoterciario

Hipotiroidismosecundario

Hipotiroidismo primario

Gammagrafía-ecografía

EctopiaTiroides in situ Agenesia

Test de TRH

T4 libre bajaTSH

T4 libre altaTSH normal o alta

ADN del gen TRβEfectos sistémicos de HT endógenosEfectos sistémicos de HT exógenos

S. resistencia a las hormonas tiroideas

Elevada

Normal o bocio

NegativoPositivo

Negativos Positivos

Figura 2. Algoritmo diagnóstico del hipotiroidismo sospechado clínicamente.

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cia o ausencia de tejido tiroideo. En lasverdaderas agenesias es indetectable; enlas ectopias puede ser normal o elevado;en las dishormonogénesis varía en fun-

ción del defecto: disminuido o normal enla insensibilidad a la TSH, disminuido enel defecto cuantitativo de síntesis de Tg, yaumentado en el resto de los defectos. La

2.ª determinación de TSH

TSH (µU/ml), papel de filtro (sangre) 48-72 horas

TSH 10-50

Caso dudoso

T4 libre; TSH (suero)

TSH elevada TSH normal; FT4 normal

FT4 normalFT4 baja

Tratamiento LT4 Suspender LT4 (si se había iniciado)Tratamiento LT4*

Hipotiroidismo

Ectopía Agenesia**

Agenesia HipoplasiaDishormonogénesis

(Diagnóstico diferencial)

Tratamiento con LT4 de por vida

FT4 y TSH normales

Hipotiroidismo transitorio

Tiroides in situ

Normal o bocioHipoplasia

Hipertirotropinemia transitoria

Reevaluación diagnóstica (3 años)***

Hipertirotropinemiao

Hipotiroidismo compensado

Gammagrafía I123 o Tc99

Ecografías tiroideas

Normalidad

TSH < 10

Caso positivo

TSH < 10

Centro Endocrinología Pediátrica

Centro Endocrinología Pediátrica

Confirmacióndiagnóstica

Confirmación diagnósticaTratamiento con LT4

TSH > 50

TSH > 50

Figura 3. Cribado neonatal del hipotiroidismo congénito primario.

*Iniciar tratamiento en todas las disgenesias y en los tiroides in situ si la FT4 ≤ p10 y/o TSH tras TRH > 35 µU/ml.**Las agenesias ganmagráficas con nivel de tiroglobulina indetectable no precisan reevaluación diagnóstica.***Mismo estudio que para la confirmación diagnóstica.

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medida de los anticuerpos antitiroideosclásicos (antitiroglobulina y antiperoxida-sa) resulta fundamental en el diagnósticoetiológico de algunos casos de hipotiroi-dismo transitorio. La valoración de anti-cuerpos bloqueantes del receptor de TSH(TBII o TRab) permite, si están elevados, eldiagnóstico de hipotiroidismos transito-rios producidos por esta causa.

Detección precoz: cribado neonatal

Determinación primaria de TSH

Se determina el nivel de TSH a partir de san-gre total en papel de filtro, seguido de lamedida de T4 total cuando la TSH está ele-vada. La muestra de sangre se obtiene deltalón de los recién nacidos a las 48-72 horasen los centros maternales. La muestra deberser de calidad, para lo que se aconseja lim-pieza del área con isopropanolol, evitandoantisépticos yodados, lanceta apropiada, re-llenado adecuado del círculo de papel de fil-tro, evitar contaminación e interferencias ymantenimiento a temperatura y humedadnecesaria. Se aconseja repetir la toma demuestra a las dos semanas en recién naci-dos prematuros, en enfermos críticos, en losniños sometidos a cirugía y en los gemelosante la posibilidad de sufrir elevaciones tar-días de la TSH. El nivel de corte de TSH es de10 μU/ml, niveles inferiores se considerannormales, los superiores a 50 μU/ml son po-sitivos y los niveles intermedios de 10-50μU/ml son probables, por lo que ha de repe-tirse la determinación.

• Estudio de confirmación diagnóstica: entodos los casos en que la TSH es supe-rior a 10 μU/ml. Comprende: a) anam-

nesis familiar (enfermedades tiroideas yautoinmunitarias) y personal perinatal(gestación: enfermedades, toma de fár-macos, exposición al yodo, edad gesta-cional, tipo de parto, test de Apgar, icte-ricia prolongada…); b) índice clínico delhipotiroidismo13; c) nivel sérico de T4 li-bre, TSH y Tg. Si los niveles de T4 libre yTSH son normales, el diagnóstico es dehipertirotropinemia transitoria; si laTSH está elevada y la T4 libre baja eldiagnóstico es de hipotiroidismo prima-rio; si la TSH está elevada y la T4 libre esnormal, el diagnóstico se correspondecon hipertirotropinemia o hipotiroidis-mo compensado, en cuyo caso se tratacon LT4 si la etiología es una ectopia oen caso de tiroides in situ si la T4 libreestá por debajo del percentil 10 y/o larespuesta de TSH tras TRH es superior a35 μU/ml; d) gammagrafía (I123 o Tc 99) yecografía tiroidea que permiten el diag-nóstico provisional de agenesia, ectopiao de tiroides in situ; d) anticuerpos anti-tiroideos para descartar la naturalezaautoinmune; f) yoduria, y g) radiografíade rodillas y cálculo de la superficie dela epífisis distal del fémur (mm2) comomarcador de la antigüedad e intensidadprenatal del hipotiroidismo.

• Reevaluación diagnóstica: se realiza alos tres años de edad, en todos los casosexcepto en las ectopias. Se suspende eltratamiento con LT4 durante cuatro se-manas y se procede al mismo estudioque se realiza en la confirmación diag-nóstica. Permite establecer el diagnósti-co de hipotiroidismo permanente queprecisará tratamiento de por vida y, den-tro del mismo, el diagnóstico etiológico

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de agenesia, ectopia, hipoplasia y dis-hormonogénesis, o de hipotiroidismotransitorio, en cuyo caso se suspende eltratamiento con LT4. Este puede ser elmomento adecuado para realizar diag-nóstico diferencial de las dishormonogé-nesis.

Este método tiene el inconveniente de quepierde la detección de los casos con eleva-ción tardía de la TSH, el hipotiroidismo cen-tral y la hipotiroxinemia, frecuentes sobretodo en los niños con bajo peso al nacimien-to. Una dificultad añadida con este métodose produce cuando las madres son dadas dealta en los centros maternales precozmenteantes de las 48 horas.

Determinación primaria de T4 total

Se mide en primer lugar el nivel de T4 totalen papel de filtro seguido de la determina-ción de TSH cuando la T4 está baja. Detectahipotiroidismos primarios cuando la T4 esbaja y la TSH elevada, deficiencia de TBG(1/5000-1/10 000 recién nacidos) e hipoti-roidismo central. También permite identifi-car las hipertiroxinemias (1/20 000-1/40000 recién nacidos). Pierde la detección dehipotiroidismos primarios con niveles nor-males de T4.

Determinación simultánea de TSH y T4

Es un método ideal, especialmente cuandosea posible medir el nivel de T4 libre en pa-pel de filtro y sea beneficioso el cociente cos-te/efectividad. El descubrimiento de cuadrosde déficit combinado de hormonas adenohi-pofisarias causantes de retraso mental acon-seja utilizar este procedimiento.

Tratamiento

El hipotiroidismo se trata con levotiroxina só-dica sintética (LT4) por vía oral, en dosis únicadiaria, en ayunas, unos 30 minutos antes dela toma de alimento para no interferir en suabsorción. Las formas de presentación por víaoral son dos: comprimidos (25, 50, 75, 100 y150 µg) y, para uso hospitalario, gotas (1 gota= 5 µg), de más fácil administración en reciénnacidos y lactantes. La absorción puede redu-cirse en diversas circunstancias: consumo dealgunos alimentos (fórmulas infantiles quecontienen soja o semilla de algodón, nueces),procesos digestivos en los cuales se reduce lasuperficie de absorción (intestino corto, cirro-sis hepática), fármacos concomitantes (car-bón activado, hidróxido de aluminio, coleste-ramina, sulfato y gluconato ferroso, propra-nolol). Otros fármacos como el fenobarbital,la fenitoína, la carbamazepina y la rifampici-na aumentan el catabolismo de la tiroxina.Los tres elementos fundamentales en el tra-tamiento del hipotiroidismo congénito son:iniciar el tratamiento precozmente, adminis-trar una dosis inicial adecuada en el reciénnacido y conseguir un correcto equilibrio te-rapéutico mediante un riguroso control evo-lutivo.

La dosis inicial adecuada en el recién nacidoes aquella que permite normalizar y elevarel nivel de T4 (T4 total > 10µg/dl; T4 libre> 1,5 ng/dl) lo más rápidamente posible (1-2semanas) y disminuir y normalizar el nivelde TSH a 10 µU/ml en el primer mes. Estadosis es la de 10-15 µg/kg/día. Dosis meno-res no consiguen estos objetivos.

Las dosis de mantenimiento de LT4 varían enfunción de la edad y la gravedad del hipoti-

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roidismo. La cantidad de LT4 necesaria en re-lación al peso decrece con la edad y ha de serindividualizada en cada paciente. Dosisorientativas (µg/kg/día) son las siguientes:0-1 mes: 10-15; 1-2 meses: 7-10; 3-5 meses:4-7; 6-12 meses: 4-6; 1-2 años: 4-6; 3-7años: 3-4; 7-10 años: 3-4; 10-12 años: 2-3; > 12 años: 2. La individualización de la dosisse realiza mediante un exigente control evo-lutivo.

El control evolutivo tiene por objeto conse-guir un exquisito equilibrio terapéutico. Sebasa en el control clínico y en la monitoriza-ción analítica o control bioquímico. En elcontrol clínico en cada visita se buscan sig-nos y síntomas sutiles sugerentes de infra-dosificación o supradosificación e incluye lasomatometría en cada visita y la evaluaciónde la edad ósea anualmente, ya que la velo-cidad de crecimiento ha de ser normal y lasdosis administradas de L-tiroxina han deproporcionar una progresión adecuada de laedad ósea evitando retrasos y aceleracionesinadecuadas que puedan repercutir negativamente en la talla final. El controlbioquímico consiste en la monitorización delos niveles de T4 libre y TSH séricos. El primercontrol se recomienda realizarlo a las dos se-manas de iniciado el tratamiento, el segun-do control a las cuatro semanas, cada 1-2meses durante el primer semestre de vida,cada 2-3 meses durante el segundo semes-tre, cada tres meses hasta los tres años deedad, y cada cuatro meses con posterioridad.Cuando se modifica la dosis en un control esconveniente realizar una nueva determina-ción analítica cuatro semanas tras el cambio.Los cambios suelen hacerse aumentando odisminuyendo 12,5 µg de LT4/día. Durantelas cuatro primeras semanas el parámetro

bioquímico a considerar es el nivel de T4 li-bre, dado que durante este tiempo la TSHpuede permanecer todavía con niveles supe-riores al rango normal a pesar de adminis-trarse dosis correctas de LT4. A partir de lascuatro semanas de edad deben tenerse encuenta tanto los niveles de T4 libre como losde TSH, aunque este último es más impor-tante y sensible.

Objetivos bioquímicos

Durante la lactancia y la infancia, es decir,cuando más intenso es el desarrollo cerebral,se recomienda administrar dosis altas deLT4. Durante las cuatro primeras semanas,las dosis de LT4 deben ser incluso más tera-péuticas que sustitutivas.

Hipotiroidismo adquirido

Aunque la sintomatología clínica puede sersimilar a la del hipotiroidismo congénito, pe-ro de comienzo más tardío, habitualmentees menos intensa.

Etiopatogenia

Déficit de yodo

El yodo es un elemento traza indispensablepara la síntesis de hormonas tiroideas. Lamayor parte procede de la alimentación. Enel feto, las consecuencias del déficit intensoproducen deficiencias neurológicas inicián-dose en el primer trimestre de la gestación.Durante el embarazo, la carencia de yodo de-prime la función tiroidea materna y fetal;cuando el tiroides fetal debería empezar asintetizar hormonas tiroideas no puedecompensar la falta de T4 y T3, al no disponer

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de yodo, y su cerebro y otros tejido están de-ficitarios de hormonas tiroideas durante eta-pas muy importantes de la neurogénesis yse producen graves lesiones irreversibles,aunque sean tratadas de inmediato tras elnacimiento; para evitarlo, la profilaxis yoda-da debería empezarse a administrar antesdel comienzo de la gestación. En las zonas debocio endémico la carencia de yodo más se-vera da lugar al cretinismo endémico, nom-bre que se aplica a sujetos nacidos y habi-tantes en zonas de bocio endémico afectosde retraso mental irreversible.

Tiroiditis

Incluye un grupo heterogéneo de procesosde distintas etiologías y características clíni-cas que tienen en común la destrucción de laestructura normal del folículo tiroideo, peroen cada proceso con unas características de-terminadas y diferenciadas.

• Tiroiditis aguda: llamada también supu-rada o piógena, es una forma poco fre-cuente de tiroiditis. Producida por diver-sos microorganismos, especialmente detipo bacteriano, como S. aureus, S. he-moliticus y S. pneumoniae. Presentandolor unilateral en la parte anterior delcuello irradiado a la mandíbula juntocon fiebre, escalofríos y otros síntomasgenerales de infección bacteriana. LaPAAF establece el diagnóstico. El estudiode función tiroidea suele ser normal. Eltratamiento se basa en la administra-ción de antibióticos, según antibiogra-ma, por vía parenteral y lo más precozposible. Habitualmente no origina se-cuelas pero en algún caso severo puedeproducir hipotiroidismo permanente.

• Tiroiditis subaguda o de De Quervain:consiste en un proceso inflamatorio de laglándula tiroidea con remisión espontá-nea y cuya duración puede ser desde 1-2semanas hasta varios meses. La causa ra-ramente puede estar establecida, sugi-riéndose una etiología vírica. Suele exis-tir un periodo prodrómico, con febrícula,astenia, artromialgias, odinofagia y dis-fagia. A continuación, dolor intenso en laregión tiroidea que puede irradiarse a lazona mandibular o a los oídos. Se acom-paña de fiebre elevada e importanteafectación del estado general. Suele lle-garse al acmé en 3-4 días y suelen des-aparecer en una o dos semanas, aunqueen algunos casos el curso es fluctuante ypuede durar más de un mes. En más de lamitad de los casos se produce una tiroto-xicosis en las primeras semanas, a conti-nuación se restaura la situación de euti-roidismo y en algunos casos se producehipotiroidismo como consecuencia de ladepleción tiroidea de la fase aguda, queno suele durar más de dos o tres meses,recuperándose posteriormente. El trata-miento dependerá de la fase en que seencuentre, en la fase inicial es sintomáti-co con ácido acetilsalicílico; en caso dehipertiroidismo se añadirán betablo-queantes y evitar el uso de antitiroideos;si se produce hipotiroidismo levotiroxinasódica.

• Tiroiditis de Hashimoto o tiroiditis linfocita-ria crónica: es una inflamación crónica deltiroides de mecanismo autoinmune, cursacon bocio y puede desarrollar hipotiroidis-mo permanente. Es la causa más frecuentede trastorno tiroideo en la edad pediátrica,más frecuente en niñas. La sintomatología

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es muy variable y muchos casos cursan deforma asintomática. Los motivos de consul-ta más frecuentes son bocio, hipocreci-miento y obesidad, expresión del desarrollode hipotiroidismo. Inicialmente, puede exis-tir una secreción aumentada de hormonastiroideas. Las pruebas de función tiroideainformarán del estado de la glándula tiroi-dea en el momento del diagnóstico; sueleoriginar un hipotiroidismo que se manifes-tará como una deficiencia de T4 total y librejunto con una TSH elevada. La presencia deanticuerpos es clave para el diagnóstico dela enfermedad; los anticuerpos que se de-tectan son fundamentalmente dos, los an-titiroglobulina y los antiperoxidasa; en al-gunos pacientes aparecen los TBII (anticuer-pos que se unen al receptor de TSH inhi-biendo su acción). No tiene tratamientoetiológico; si se instaura un hipotiroidismodebe instaurarse tratamiento con L-tiroxinaen dosis variables según la edad y la intensi-dad del déficit. Dado que el hipotiroidismopuede ser transitorio debe hacerse una reti-rada de tratamiento y debe reevaluarse lafunción tiroidea después de 6-12 meses deevolución. La situación de hipertiroidismopuede requerir tratamiento con proprano-lol. En caso de eutiroidismo y anticuerpospositivos, la administración de tiroxina noes necesaria, debe monitorizarse la funcióntiroidea cada 4-6 meses.

BOCIO

Concepto

El bocio es un aumento de tamaño de la glán-dula tiroides que da lugar a un abultamientoen la región anterior del cuello. La clasificación

se expone en la tabla 2. La incidencia de alre-dedor de un 6%, con un predominio en el sexofemenino.

Etiología

• Bocio endémico: cuando el bocio afecta amás del 10% de la población general o a más del 20% de los niños y adolescentesde una zona geográfica. Debido a déficitde yodo, sigue siendo la causa más fre-cuente de bocio a escala mundial, aunqueha disminuido tras la introducción de salyodada. La mayor captación de yodo porla glándula se consigue con el aumentode secreción de TSH que, al mantenerseen el tiempo, provoca hiperplasia e hiper-trofia del epitelio folicular y da lugar a laaparición de bocio. Presentan niveles nor-males de T4, elevados de TSH y normaleso elevados de T3; algunos pacientes pue-den evolucionar hacia un hipotiroidismoque hace necesario el tratamiento con le-votiroxina.

• Dishormonogénesis tiroidea.

• Resistencia a las hormonas tiroideas: alte-ración genética provocada por mutacionesen el gen (TRb)14.

• Bocio simple o bocio coloide: aumento be-nigno y difuso del tiroides de etiología des-conocida, esporádico en una población yno relacionado con el déficit de yodo. Pue-de estar provocado por una hiperestimula-ción mantenida de TSH en un momentocon capacidad de producción de hormonastiroideas insuficiente, normalizando lafunción a expensas de hiperplasia e hiper-trofia tiroidea. Fundamentalmente en la

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pubertad. Se recomienda vigilancia perió-dica, sin existir un tratamiento estableci-do.

• Bocio por sustancias bociógenas: por exce-so de yodo, sobredosificación de antitiroi-deos u otras sustancias bociógenas.

• Enfermedad tiroidea autoinmunitaria:

– Tiroiditis linfocitaria crónica o de Has-himoto: puede provocar hipotiroidis-mo permanente y cursa con bocio. Enel 90% de los casos aparecen anticuer-pos anti-TPO y antitiroglobulina. El bo-cio es de crecimiento muy lento, simé-trico, no doloroso, difuso, y adquiereun carácter nodular. En pacientes euti-roideos no se recomienda tratamiento,sí en los hipotiroideos.

– Tirotoxicosis o enfermedad de Graves-Basedow: causa más frecuente de hi-pertiroidismo en la infancia; de predo-minio femenino. Presenta anticuerposcontra el receptor de TSH de carácterestimulador (TSI o TSAb) así como blo-queante (TBII o TBab) en el 95% de loscasos. Se caracteriza por hipertiroidis-mo y bocio, presente en más del 90%,de superficie lisa y consistencia blan-

da. La oftalmopatía por infiltración y elmixedema pretibial son infrecuentesen la infancia15.

– Tiroiditis tóxica o hashitoxicosis: pa-cientes con datos de Hashimoto concuadro de hipertiroidismo por produc-ción elevada de TSI. Evolución hacia lamejoría el tratamiento consiste en ad-ministrar propranolol mientras dure laclínica.

• Bocio inflamatorio:

– Tiroiditis aguda: infección bacterianadel tiroides que cursa con fiebre, bociodifuso, dolor local, enrojecimiento, dis-fagia y linfadenopatías regionales yfunción tiroidea variable. Tratamiento:antibioterapia selectiva y drenaje delabsceso si lo precisa.

– Tiroiditis subaguda de De Quervain: sesospecha etiología vírica. Cursa con bo-cio discreto, doloroso a la palpación, fe-brícula, astenia y dolor local. Tirotoxi-cosis al principio del cuadro que evolu-ciona a eutiroidismo o hipotiroidismotransitorio. Cura sin secuelas en sema-nas o meses. Tratamiento: ácido acetil-salicílico.

Tabla 2. Clasificación del bocio según la OMS.

Grado 0. Ausencia de bocioGrado 1. Tiroides palpable

1a. Bocio palpable pero no visible con el cuello en extensión1b. Bocio palpable y visible con el cuello en extensión. Se incluyen los nódulos, aunque el resto del tiroides

sea normalGrado 2. Bocio visible con el cuello en posición normalGrado 3. Bocio voluminoso, que se puede reconocer a distancia

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– Adenoma hipofisario productor deTSH: cursa con hipertiroidismo con TSHnormal o alta y exceso de subunidadalfa de TSH. Es frecuente la producción

de otras hormonas como GH, prolacti-na y gonadotropinas. Tratamiento qui-rúrgico.

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