FARMACOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS

Ayala,Rafael;Barbosa,Tesley;

Martins,Juan;Toledo,Carlos

ANTIDIABETICOS ORALES

Hipoglucemiantes Orales Historia: Las sulfonilureas fue descubierto

accidentalmente en 1942 por Janbon y colaboradores, notaron que algunas sulfonamidas causaban hipoglucemia en animales de experimentación.

Tras estas observaciones, la 1-butil-3sulfonilurea (carbutamida) se convirtió en la primera sulfonilurea para uso en la terapéutica de la diabetes.

En la década de los 50 empezaron los estudios con la tolbutamida q fue el primer miembro de este grupo que se utilizo en sujetos con diabetes tipo 2.

Desde entonces, unos 20 compuestos de esta clase han estado en uso en todo el mundo.

En 1997 se aprobó el uso clínico de la meglitinida (derivado del ac. Benzoico), se utilizaba antes de las comidas. Luego después se descubrió que en una planta (Galega officinalis) contenía guanidina que posee propiedades hipoglucemiantes (tóxico).

Durante el decenio de 1920 se investigo la utilización de biguanidas en la diabetes pero no tuvo aceptación por causa de la eficacia de la insulina.

En 1997 se introdujeron las tiazolidinedionas como la segunda clase principal de “sensibilizadores a la insulina”.

Propiedades Químicas• Todos los miembros de esta clase de medicamento son arilsulfonilureas sustituidas. Difieren por sustituciones en la posición para del anillo benceno y en residuo de nitrógeno de la mitad de urea.• Las Sulfonilureas se dividen en 2 grupos:

Primera generación: Tolbutamida, clorpropamida, Tolazamida.

Segunda generación: Gliburida (Glibenclamida), Glipizida, Gliclazida, Glimepirida.

Mecanismo de Acción Acción a corto plazo:

A corto plazo, las sulfonilureas provocan la liberación de insulina preformada en las células β del páncreas porque aumentan su sensibilidad a la glucosa.

Actúan en los receptores asociados a los canales de K+ sensibles a ATP (KATP), fijándose de manera específica a la proteína SUR1 adjunta a dicho canal.

Como consecuencia de esta acción, el canal se cierra y la despolarización causada facilita la secreción de insulina, para eso las células β del páncreas tienen que estar funcionantes.

• Acción a largo plazo:Mejora la tolerancia a la glucosa, pero hay un descenso de insulina y glucosa a nivel

plasmático.La acción de los hipoglucemiantes se queda mantenida a causa de los secretagogos

de insulina que actúan en el páncreas y aumenta la acción de la hormona en tejidoEn algunos sistemas se demostró que los hipoglucemiantes orales aumentaban el

número de receptores insulínicos, pero hay células en las que potencian la acción insulínica sin que incrementen el número de receptores. Por eso predomina la idea de que su acción mantenida se establece a nivel posreceptor, con lo que aumenta la utilización periférica de glucosa.

Por último, también parece que reducen a la larga la secreción de glucagón pancreático.

Absorción, biotransformacion y excreción. Se Absorben con eficacia a partir del tubo digestivo. Los alimentos y la hiperglucemia (inhibe la motilidad gástrica e

intestinal) pueden reducir la absorción de sulfonilureas. Las sulfonilureas se absorben mejor 30 min antes de las comidas. 90 a 99% están unidas a proteínas (albumina)

>Gliburida < Clorpropamida

Vida media: Acetohexamida, tolbutamida y tolazamida (4 a 7 hrs) Clorpropamida (24 a 48 hrs) Los medicamentos de 2ºa generación son 100x mas potentes que los del 1ºer

grupo. Sus vidas medias son de 3 a 5 hrs y sus efectos hipoglucemiantes son de 12 a

24 hrs con eso es posible administrarlos una vez al día. Todas la sulfonilureas se metabolizan en el hígado y los metabolitos se

excretan en la orina. la gliquidona, sin embargo, se elimina de manera casi exclusiva por la

bilis. Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna.

Reacciones Adversas Hipoglucemia (coma)

Molestias gastrointestinales

Piel (prurito, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad)

Médula ósea (anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis)

Ictericia colestásica (clorpropamida)

Hiponatremia (clorpropamida)

*Obs: Cuidado al administrar sufonilureas de acción más prolongada en ancianos con alteración de la función hepática o renal

Aplicaciones Terapéutica Se utilizan p/ controlar la hiperglucemia en pctes c/ DM de tipo 2, en la que

coexisten con frecuencia menor capacidad de segregar insulina, resistencia celular a la acción de la insulina y mayor capacidad de producir glucosa.

Pctes obesos → mayor resistencia a la insulina. Para la administración de las sulfonilureas se debe implantar criterios en la

selección de los pacientes: a) edad de comienzo de la diabetes por encima de los 40 años b) pacientes sin tendencia a la cetosis c) pacientes con tendencia a la obesidad o en los que la dieta adecuada no sea suficiente

para obtener buenos controles metabólicos. Conviene empezar con dosis bajas e ir aumentándolas lenta y progresivamente

según la respuesta. La glibenclamida es el prototipo de las sulfonilureas potentes. La tolbutamida es poco potente (pctes en ancianos). La clorpropamida es de acción muy prolongada (pctes reacios al

tratamiento) No debe administrarse en:

Embarazadas y pctes q fueron sometidos a una intervención quirúrgica, estrés, traumatismo debe usarse la insulina.

BIGUANIDAS

•Metformina•Fenformina•Buformina

No provoca liberación de insulina. Entre las acciones que producen destacan las siguientes:

aumento del metabolismo de la glucosa en los tejidos, en particular de la glucólisis anaerobia;

reducción de la gluconeogénesis hepática e;

inhibición de la absorción de glucosa, aminoácidos y otros compuestos a nivel intestinal. A largo plazo, disminuyen los niveles de colesterol y triglicéridos.

Características farmacocinéticas

La metformina se absorbe bien por vía oral; no se fijaa las proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación, eliminándose casi por completo por orina en forma activa( el 90 % de una dosis oral en 12 horas). Su semivida de eliminación plasmática es de 2-4 horas, por lo que debe administrarse 2-3 veces al día.

TOXICIDAD

•La acidosis láctica es el efecto adverso más grave ligado a las biguanidas, que es atribuible al aumento de la producción de lactato.

La patogenia de la acidosis láctica asociada a metformina

no se entiende completamente.

Parece ocurrir sólo en ciertos escenarios: insuficiencia

renal, disfunción hepática, enfermedad cardiovascular,

infección severa, o en el alcoholismo.

Los signos y los síntomas son inespecíficos:

•Náuseas;

•Vómitos;

•Diarrea;

•Somnolencia;

•Dolor epigástrico;

•Anorexia;

•Taquipnea;

•Letargo.

La unión casi inexistente de la droga a proteína hace que la diálisis sea una opción posible en el tratamiento en caso de ingestión masiva, especialmente si ocurre acidosis láctica.

Aplicaciones terapéuticas

La metformina puede emplearse en la DM de tipo 2,cuando no se cumplen los requisitos expuestos para las sulfonilureas. Puede sustituir a éstas cuando no son toleradas o han fracasado, y administrarse en asociación con insulina pues se ha comprobado que mejora el control de la glucemia en la DM de tipo 1 cuya respuesta a la insulina sea inestable o con muestras de resistencia.

Se ha observado también que disminuye ligeramente el peso corporal, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes tratados con sulfonilureas o con insulina.

TIAZOLIDINEDIONAS

Son una nueva clase de fármacos hipoglucemiantes que se caracterizan por sensibilizar o incrementar la acción de la insulina sin que aumente su secreción, por lo que son útiles en situaciones en que se desarrolla resistencia a la insulina. El producto más estudiado es la troglitazona, seguido de la pioglitazona y la ciglitazona.

Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuar sobre uno de los subtipos del receptor nuclear del proliferador activado de los peroxisomas (PPAR).

1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción

La troglitazona aumenta la captación de glucosa por parte de algunas células, la fijación de la insulina a membranas (porque aumenta el número de receptores) y la expresión de los transportadores GLUT1 y GLUT4. Aumenta la actividad de la glucógeno-sintasa en músculo cardíaco.

1.Estimulan la captación periférica de glucosa

2. Inhiben la gluconeogénesis hepática

3.Estimulan la acumulación de glucógeno

4. Incrementan la síntesis de Glut4

5.Deprimen la liberación de Leptina y del TNF-@ del adipocito, lo que atenua el estado de resistencia

6.Estimula la lipólisis (induce la síntesis de LPL) disminuye los TGL

Se absorbe bien por vía oral con tmáx de 2-3 horas

Se une a la albúmina en el 99% Elimina principalmente por

metabolización en sulfoconjugados, ácido glucurónico y quinonas

La semivida de eliminación es de 16-34 horas y no es afectada por la insuficiencia renal

2. Características farmacocinéticas

Están indicadas particularmente en pacientes con DM de tipo 2

En pacientes con insulino-resistencia o en pacientes que están mal controlados con otras formas de terapia

Se emplea en forma de monoterapia o en asociación con insulina.

La dosis de troglitazona recomendada es de 400 mg, una vez al día, pero se pueden alcanzar los 600 mg/día. Es mejor iniciar con una dosis de 200 mg y aumentarla pasadas 2-4 semanas.

3. Aplicaciones terapéuticas

Hepatotoxicidad control permanente función hepática

Ligero edema, anemia por hemodilución Incremento ponderal y redistribución del

tejido adiposo Aumento del colesterol total Disfunción ovárica

Contraindicaciones: Insuficiencia cardiaca y hepática. Embarazo

Efectos secundarios

INHIBIDORES DE α-GLUCOSIDASAS Polisacáridos Monosacáridos.

α-Glucosidasas

ACARBOSA

Forma activa - ACARVIOSINA

Acarbosa

Seudotetrasacárido, de origen bacteriano(Actynoplanes) .

Compite con los oligosacáridos en su unión a várias α-Glucosidasas e inhibe también la α-amilasa pancreática.

Enlentece la digestión de carbohidratos y la elevación de glucemia pos-prandial és menor y más tardía.

Em pacientes DM-2, disminuye la la hiperglucemia pos-prandial en 20%.

Se absorbe en el intestino y los metabolitos son secretados por el riñon y las heces.

Se indica en la DM-2,com dosis inicial de 25mg en cada una de las primeras comidas, pudiendo pasar a 50mg, y, si necesário 100,200,300mg.

REACCIONES ADVERSAS

Flatulencia; Distención abdominal; Diarrea y borborigmos.