Hipertiroidismo Enfermedad de Graves. Receptor de TSH.

Hipertiroidismo

Enfermedad de Graves

Receptor de TSH

Receptor de TSH

• Superficie basal de los tirocitos, asociado a Prot G.

• Su principal ligando es la TSH, en contexto de enfermedad AI los TRAb (estimulantes) actúan de igual manera: 1-crecimiento y desarrollo glandular2-síntesis y liberación de Hnas. Tiroideas

• Es el ppal. Autoantígeno de la enf. De Graves, y el blanco de las cel T antígeno específicas que producen AC (estimulantes, neutros o inhibidores)

Expresión Extratiroidea del TSHR

• Fibroblastos y adipocitos orbitarios:

TSH: + diferenciación temprana y + lipogénesis

• Cel del tejido óseo:

TSH: + diferenciación del osteoblasto- Diferenciación del osteoclasto

Hipertiroidismo

Generalidades

Definiciones:

• Tirotoxicosis: Manifestaciones clínicas y bioquímicas asociadas a las cantidades excesivas de hormonas tiroideas, no necesariamente originadas en la glándula tiroides.= “todos los excesos de hnas. Tiroideas”

• Hipertiroidismo: Manifestaciones clínicas secundarias a la hiperproducción de hormonas por la glándula tiroides.= “mayor síntesis y secreción”

Causa Mecanismo patogénicoTirotoxicosis asociada a

hipertiroidismo

Producción de estimuladores tiroideos anómalos- Enfermedad de Graves (60-80%)- Hipertiroidismo neonatal- Tumor trofoblástico- Hiperemesis grávidica

Anticuerpo anti receptor de TSHPasaje transplacentario de Ac estimulantesProducción de GCH que estimula la tiroidesProducción de GCH

Autonomía tiroidea intrínseca (enf de Plummer)- Adenoma tóxico- Bocio polinodular tóxico

Mutación somática del receptor de TSHFocos de autonomía funcional (independientes de TSH), a veces disparados por exposición a I

Hipersecreción de TSH- Tumor hipofisario- Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas

Secreción autónoma de TSHMutación del receptor B de hormonas tiroideas

Inducido por yodo (yodo, amiodarona, litio, medios de contraste radiológico)

Aumento de secreción de hormonas

Tirotoxicosis no asociada con hipertiroidismo

Enfermedades inflamatorias- Tiroiditis: subaguda – silente – post parto

Inflamación y liberación de hormonas preformadas inducida por virus o por autoinmunidad

Fuente extratiroidea de hormonas tiroideas- Tirotoxicosis facticia- Estruma ovárico

Hormona tiroidea exógenaTejido tiroideo ectópico

Manifestaciones clínicas:

• Piel y anexos• Ap. Cardiovascular• Sistema

musculoesqueletico

• Ojos• Ap. Respiratorio• Sist. alimentario• Sist. Nervioso• Función

reproductora

• Sistema hematopoyetico

• Sist. Renal• Función

hipofisiaria y de la corteza suprarrenal

• Metabolismo de P/Ca


Diagnóstico y Tratamiento

Enfermedades tiroideas AI

1. Enfermedad de Graves2. Tiroiditis AI crónica

3. Tiroiditis silente4. Tiroiditis posparto

AC a Ag Tiroideos en Enf. De Graves

• AC al TSH R (TRAb)-estimulantes (predominantes en enf Graves)

-bloquenates (causan hipotiroidismo)

-neutros

• AC a Tiroperoxidasa (TPOAb)• AC a Tiroglobulina (TGAb)• AC a NIS• AC a T4 y T3


Caractesísticas:

• Hipertiroidismo • Bocio difuso• Oftalmopatía infiltrativa• Mixedema pretibial • Acropaquia (raramente)

Componente AI

Epidemiología:

• Causa mas frecuente de Hipertiroidismo Espontáneo

• Prevalencia de 0,1 a 0,5% de la población gral.

• 3° 4° década de la vida• Relación mujer/hombre 7-10:1• Alta asociación con enf.

autoinmunes

Patogenia:

• Producción de autoAC contra TSHR = TRAb (estimulantes)

• Específicos de la enfermedad.

• Actúan como agonistas de TSH (estimulando la adenilciclasa, aumentado la captación y liberación de I, la síntesis de hormonas y el crecimiento celular)

Genes asociados y Factores Ambientales desencadenantes de la Enfermedad de

Graves• Predisposición

genética:- HLA- CTLA4- CD40- APN22- CADENA PESADA IgG- ANTAG R IL1- R CEL T- R VIT D- GEN IFN GAMMA- GEN CR 14, 20, X

• Factor ambiental:

- Yersinia enterocolítica

- Virus- Injuria tiroidea- Estrés

Histopatología

• GT: aumentada de tamaño en uniformemente, consistencia variable desde más blanda de lo normal hasta firme y elástica. La superficie externa es lisa y algo lobulada, en raros casos nodular.

• Al examen microscópico, los folículos son pequeños, revestidos de epitelio columnar hiperplásico y contienen escaso coloide.

• La vascularización esta aumentada con infiltración de Linf y Plasmocitos.

• Superposición de T. de Hashimoto

Diagnóstico:

• Clínica: (existen formas alternativas: Graves eutiroideo, hipert. sin bocio)

1. Síndrome Hipertiroideo (stm floridos, agudos, parálisis periódica hipokalémica)

2. Manifestaciones AI:

- Oftalmopatía (50%)

- Mixedema pretibial (4%)

- Acropaquia (muy baja frecuencia)

- Addison, Hepatitis crónica, enf celíaca, DBT 1, EM, MG, FOP, CBP, Vitiligo, AR, etc.

Propias del Sme.

Diagnóstico:

• LABORATORIO:TSH T3 Y T4 O Normales (S.C.)

TRAb ATPOFAL y Transaminasas , hipercalcemia,

disminución del colesterol

• CENTELLOGRAMA: distribución homogénea

• CAPTACIÓN:

Diagnósticos Diferenciales:(clínicos)

• Sme ansiedad• EPOC• Feocromocitoma• DBT• Smes Mieloproliferativos• Trastornos Neuromusculares• Cirrosis

Tratamiento


Tratamiento:

• Medidas generales:

- evitar el calor y el ejercicio físico- reposo en cama- dieta rica en proteínas, calorías y

vitaminas.

Tratamiento:• Drogas antitiroideas = Tionamidas

Metilmelcaptoimidazol, Propiltiouracilo

- Inhiben la sínt de H tiroideas por interferir con la TPO- PTU también inhibe la conversión periférica- Inmunosupresión

• Se usan con 2 objetivos:

1. Lograr remisión: “eutiroidismo Bioqco por al menos 1 año después de suspender el Tto”.

2. Normalizar la FT para preparación para I131 o Cx De 1° elección en embarazadas, niños-adolecentes,

oftalmopatía severa

• MMI:- 1 o 2 tomas diarias- Dosis de inicio: 10 a 40mg/d (> a >bocio y

>captación)- Con mejoría stm (gral// a los 1 a 2m) se disminuye

D a 5-10mg/d, y se controla más espaciadamente. - Fallas en el descenso puede llevar a

hipotiroidismo y aumento del bocio- La TSH puede permanecer inhibida por 6 meses o

más, por lo que se necesitan valores de H periféricas

- Se recomienda Tto prolongado de 12 a 18 meses

• TTO COMBINADO:altas dosis de MMI + levotiroixinaventajas: menores controles de lab, mayor estabilidad del eutiroidismo

Efectos Adversos:

• MENORES:

- Rush, prurito- Artralgias- Fiebre- Tr. GI, del gusto y olfato- Artritis

• Son dosis dependiente, se ven con > frecuencia en las 1° semanas o meses.• La mayoría resuelve o alivia con disminución d la dosis y antihistamínicos

• MAYORES:

- Agranulocitosis: se ve en los 1° 3 meses, 0,35%. Mayor riesgo en ancianos. Dar pautas!. Dosaje de G.B. basal y luego, si <1000 Neu, suspender la medicación!

- Hepatotoxicidad: 0,1-0,2%mortalidad hasta el 50%. Suspender el Tto! (más frecuente con PTU)(diferenciar de aumento de Trasam. por hipertiroidismo o aumento leve por el Tto)

- Vasculitis: (más frecuente con PTU)por asoc AI (LES), o ANCA +

- Hipoprotrombinemia, hipoglucemia, pancreatitis: son muy poco frecuentes.

Comparación de las características del MMI y PTU

Tratamiento Enf. De Graves:

• Antagonistas ß adrenérgicos:Importantes en el manejo temprano porque aminora los stm causados por el aumento del tono simpático. Tienen rápido comienzo de acción.PPL además inhibe la conversión periférica de T4 a T3.No afectan la sínt ni liberación (NUNCA usarse SOLOS).

• Glucocorticoides:en altas dosis bloquean la conversión periférica pero no se usan (exc en oftalmopatá severa) por sus altos EA


• I INORGÁNICO:inhiben la síntesis (por efecto W. Ch.), (- oxidación, organificación, liberación)efecto rápido pero por pocas semanas.adicionalmente disminuyen la vascularización de la gl.

- lugol: 8mg de I/gota (3-5g/8hs)- SSKI: 50mg de I/gota (1g/8hs)

se utilizan 10 días preQx para disminuir la vascularización gl y los niveles de T4.

• COMPUESTOS YODADOS: agentes orales para colecistografíainhiben la T4 desyodinasa disminuyendo los niveles de T3bloquean la secreción de H tiroideas. Son efectivos a corto plazo dados con drogas antitiroideas.


• PERCLORATO DE K:inhibidor competitivo del NIS. raramente usado por altos EA, excepto en tirotoxicosis inducido por I.

• CARBONATO DE LITIO:inhibe la liberación y posiblemente también la síntesis de H tir.Dosis: 900mg/d. reduce el grado de tirotoxicosis en el período de suspensión temporaria del Tto con antitiroideos o previo y post al Tto con I131.

• NUEVOS INMUNOMODULADORES:- RITUXIMAB: contra CD20 (se pierde la diferenciación de

las cel B a cel Plasmáticas), baja la producción de AC y e citoquinas

• YODO RADIOACTIVO:

• efectivo, seguro y relativamente económico.• administración VO (cápsulas o agua); se absorbe rápida y

completamente y se metaboliza por las células tiroideas a las que destruye por una respuesta inflamatoria temprana (necrosis y oclusión vascular) seguida de una inflamación crónica (fibrosis) que lleva finalmente a evolucionar al hipotiroidismo.

• De ser necesaria la PBA debe realizarse preciamente ya que el I ocasiona cambios nucleares que pueden semejar un CA tiroideo.

DOSIS CALCULADA = 80-200uCi/gtir x peso estimadocaptación a las 24hs

usualmente varía entre 5-15mCi

• Considerar D > en pacientes con riesgo de recurrencia y en los que hay que minimizar la enfermedad (ancianos, cardiópatas, etc)

• Algunos autores recomiendan la utilización de DOSIS FIJAS por menor costo y similar evolución.

Evolución post I131

• 50-70% evolucionan al eutiroidismo en 6-8 semanas acompañado de un descenso marcado del tamaño glandular. Durante este período controlar los Stm con antag. ß adren.

• Puede ser necesario reiniciar ATD que deberían suspenderse luego de 2 meses para reevaluar la eficacia del I.

• La rta puede demorarse hasta 1 año porq lo que debería aguardarse para indicar una 2° dosis.

• Con la 1° D 80-90%: eu o hipotiroideos10-20%: requieren 2°Draramente: 3°D

• HIPOTIROIDISMO: > D de I, >ATPO, >bocio, hipoecog.

Tto pre y postI con ATD


• CIRUGÍA:

Indicaciones: elección del paciente, niños-adolescentes, embarazadas, bocios grandes, sospecha de malignidad, oftalmopatía severa.

Objetivo: normalización rápida de la FT con baja tasa de recaídas/complicaciones.

Se indica actualmente tiroidectomía total o casi total, con mayor riesgo de recaídas (casi no se utiliza más la subtotal)

Presenta muy bajas tasas de complicaciones quirúrgicas que se van mayormente en ancianos, bocios muy grandes, hipertiroidismo severo.

Son: -daño permanente del N recurrente, -hipoparatiroidismo, -sangrado pop, -infecciones, -keloides

El Hipotiroidismo se considera más una consecuencia esperada.

Ventajas yDesventajas deLos Diferentes Ttos Para la enf de Graves

Riesgo de Recaídas:

• Hipertiroidismo severo

• Bocio de gran tamaño

• B. Nodular• Alto flujo

intratiroideo• Hipertiroidismo

con predominio de T3

• Hipoecogenicidad

• TRAb altos desde el inicio que no descienden

• jóvenes• Sexo masculino• Tabaquismo• Oftalmopatía• Demora en el

inicio del Tto

Ningún factor es lo suficientemente específico para predecir el riesgo

Seguimiento:

• Las recaídas se ven en los 1° 3 meses, > en las mujeres posparto.

• Se recomienda Tto de por vida porque puede producirse hipotiroidismo espontáneo.

Oftalmopatía de Graves

•Oftalmopatía distiroidea• Orbitopatía tiroidea

•Orbitopatía inmune relacionada con la tiroides

Epidemiología

• Primera causa de proptosis uni o bilateral en el adulto

• Ocurre más comunmente entre los 25 y 50 años

• Mujeres/Hombres: 4:1• Curso más agresivo en hombres y en

pacientes mayores de 50 años, fumadores, antec I131, >titulos TRAb

• 91% hipertiroideos• 3% tiroiditis de Hashimoto• 6% eutiroideos

Características histológicas

• Aumento de los GAGs en el tejido conectivo de la grasa orbitaria y los músculos extraoculares

• Las fibras musculares no se afectan en los primeros estadíos

• En estadíos avanzados las fibras se atrofian por compresión crónica

Criterios diagnósticos

Retracción palpebral + uno de los siguientes:

• Disfunción tiroidea• Exoftalmos• Disfunción del nervio óptico• Alteraciones de músculos

extraoculares

En ausencia de retracción palpebral:

* Disfunción tiroidea + uno de los siguientes:

• Exoftalmos• Neuropatía óptica• Restricción muscular• Descartar otra causa para la

alteración ocular

Características Clínicas más frecuentes:

90% retracción palpebral62% exoftalmos43% miopatía restrictiva6% neuropatía óptica

• Una vez hecho el diagnóstico, el tratatamiento lo determina la fase y la severidad de la enfermedad mediante criterios clínicos, datos del laboratorio (TRAb, GAG, citoquinas) e imágenes (cámara gamma, RMN).

Riesgos Para La Visión:

1. Lesión del N II (por compresión o estiramiento del nervio). Examinar campo visual y potenciales evocados visuales. Eventualmente TC.

2. Luxación espontánea del globo ocular (los párpados se cierran por detrás del ojo)

3. Exposición corneal (úlcera corneal que puede invadir la pupila)

Si existe riesgo: TTO URGENTE!!!

Sin Riesgo Para La Visión:

Determinar la etapa de la enfermedad

1. Inflamatoria

2. Cicatrizal

-Edema palpebral-Inyección muscular-Empeoramiento en semana/meses

Ausencia de los stm de actividad Por más de 6 meses

• Severidad de la enfermedad:

– Se la determina mediante la valoración clínica (hendidura palpebral, grado de proptosis, diplopía, exposición corneal, alteraciones de la visión.

– Las formas más severas son las que amenaza la visión, y las que interfieren con las actividades diarias del paciente.

– En la forma más leve se encuentra:– Retracción palpebral leve (< 2 mm)– Alteración leve de partes blandas– Proptosis < 3 mm)– Ausencia de diplopía o diplopía transitoria– Exposición corneal con buena respuesta a lubricantes

Tratamiento de la Oftalmopatía de Graves:

• Objetivos:

Tto de soporte, aliviar stm, Prevenir la progresión de la enfermedad (evitar secuelas serias), rehabilitación funcional y estética.


• Tratamiento de sostén: A todos los pacientes.

- Evitar el tabaquismo- lograr el eutiroidismo- Lubricantes- elevar cabecera de la cama- anteojos de sol- toxina botulínica (retracción palpebral,

motilidad ocular)


• Tratamiento farmacológico: Sólo en fase activa.

- Glucocorticoides: Dosis altas de prednisona. Pulsos en ciclos de 1 a

2 meses. 500mg/sem x 6 sem, luego 250/sem x 6 sem (Kahaly)La rta. Clínica aparece entre la 1ra y la 2da semana de tto.Principal limitación: Efectos Adversos: Cushing. Alta tendencia a recaídas al suspender el tto.

(Mejor respuesta en asociación con ciclosporina)


• Tratamiento farmacológico: Sólo en fase activa.

Radioterapia: Mejora la motilidad ocular. Efecto adverso: Cataratas. Contraindicada en DBT e HTA (exacerba

retinopatía) (Los resultados son mejores en combinación con

glucocorticoides.) Nuevos agentes biológicos: Rituximab,

Etanercept. Antioxidantes. Todos en estudio

FASE ACTIVA

Tratamiento de la Oftalmopatía de Graves Amenazante para la visión

• Neuropatía óptica– GC en altas dosis.– Si la evolución es desfavofrable:

Cirugía descompresiva de urgencia.

• Ulcera de córnea– Tratamiento local– Tratamiento sistémico: GC IV en altas

dosis.

TC cortes axiales y coronales

Tratamiento de la Oftalmopatía Inactiva

• Cirugías:1. Descompresión orbitaria2. Cirugía del estrabismo3. Blefaroplastia

• Ulcera de córnea– Tratamiento local– Tratamiento sistémico: GC IV en

altas dosis.

FASE INACTIVA

Clasificación de los cambios oculares en oftalmopatía de Graves

Determinación de estadio de la enf y TTo

1°:determinar riesgo para la Visión:

Lesión del NIILuxación espontánea del Globo Oc.Exposición corneal

si

Tto URGENTE!

NO

Enf. Activa?

si NO

Cambios significativos

NOsi

GC observación

6 meses estabilidad

cirugía

Fin…Fin…

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