HIPERTENSION PULMONAR

El presente artculo es una actualizacin al mes de octubre del 2006 del Captulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO

La hipertensin pulmonar es una patologa frecuente que puede complicar una amplia variedad de enfermedades cardacas y respiratorias. Tambin puede aparecer como una condicin primaria o idioptica. La hipertensin pulmonar no es una enfermedad por si misma, sino una manifestacin hemodinmica de una variedad de procesos patolgicos.

La presin arterial sistlica pulmonar normal en sujetos sanos vara entre 18 y 30 mm Hg y la presin diastlica entre 4 y 12 mm Hg. El criterio de definicin de hipertensin pulmonar de la World Health Organization es la presencia de una presin arterial sistlica pulmonar >40 mm Hg., que generalmente corresponde a una velocidad de regurgitacin tricuspdea en el Doppler de >3,0 m/s. El criterio hemodinmico utilizado por el National Institutes of Health Registry on Primary Pulmonary Hypertension considera que existe hipertensin pulmonar cuando la presin media en la arteria pulmonar excede los valores de 25 mm Hg en el reposo y 30 mm Hg durante el ejercicio, con una presin capilar pulmonar o presin auricular izquierda por debajo de 15 mm Hg, y un volumen minuto cardiaco normal o reducido.

Algunos autores consideran que para definir la hipertensin pulmonar se debe hacer referencia a la resistencia vascular pulmonar (ver ms adelante). Los valores obtenidos se expresan en Unidades Wood, considerndose valores por encima de 3 Wood como representativos de hipertensin pulmonar. Si el valor obtenido se multiplica por 80, se obtiene la determinacin en dinas/seg.cm-5, correspondiendo a la hipertensin pulmonar valores por encima de 250.

Otra forma de evaluar el estado de la circulacin pulmonar es utilizando el denominado gradiente transpulmonar, que es el resultado de restar la presin capilar pulmonar de la presin pulmonar media. Su valor normal es inferior a 6 mm Hg, considerndose de riesgo un valor superior a los 15 mm Hg.

La hipertensin pulmonar habitualmente es asintomtica hasta que la condicin alcanza sus perodos avanzados, admitindose que se requieren valores de presin arterial media en la arteria pulmonar mayores de 40 mm Hg para que se hagan evidentes los sntomas. Generalmente, estos se presentan como manifestaciones de la insuficiencia cardaca derecha. La condicin final se conoce como cor pulmonale, situacin en la cual la hipertensin pulmonar severa ha alterado la funcin y estructura del ventrculo derecho, de modo que la dilatacin y la falla ventricular derecha resultan en congestin heptica severa y edema perifrico.

CLASIFICACIN ETIOPATOGNICA

La hipertensin pulmonar es habitualmente clasificada como primaria o secundaria. La hipertensin pulmonar secundaria responde a un proceso patolgico conocido, tal como las enfermedades vasculares del colgeno o una cardiopata. En la hipertensin pulmonar primaria, no se reconoce ninguna causa obvia. Esta clasificacin tradicional en primaria y secundaria tiene una serie de limitaciones y no es til en la prctica clnica. La Organizacin Mundial de la Salud (WHO) ha propuesto una nueva clasificacin orientada al tratamiento (Tabla 1).

Tabla 1.- Clasificacin de la hipertensin pulmonar de la Organizacin Mundial de la Salud (Modificacin de Venecia, 2003)

1. Hipertensin arterial pulmonar

a. Hipertensin pulmonar idioptica

b. Hipertensin pulmonar familiar

c. Hipertensin pulmonar relacionada con las enfermedades vasculares del colgeno, shunts congnitos sistmico-pulmonares (Sndrome de Eisenmenger), hipertensin portal, infeccin por virus VIH, drogas o txicos (anorexgenos -fenfluramina y dexfenfluramina-), otros (enfermedades tiroideas, enfermedad por almacenamiento de glicgeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrgica hereditaria, hemoglobinopatas, desordenes mieloproliferativos, esplenomegalia, asplenia secundaria a esplenectoma quirrgica)

d. Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido

e. Asociada con compromiso significativo venoso o capilar: enfermedad pulmonar veno-oclusiva (PVOD), hemangiomatosis capilar pulmonar

2. Hipertensin pulmonar asociada con enfermedad cardiaca izquierda

Enfermedad cardiaca auricular o ventricular izquierda

Enfermedad valvular izquierda

3. Hipertensin pulmonar asociada con hipoxemia y/o enfermedad pulmonar

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Enfermedad intersticial pulmonar

Desordenes respiratorios asociados con el sueo

Sndrome de hipoventilacin alveolar

Exposicin a elevadas alturas

Enfermedad pulmonar neonatal

Displasia capilar alveolar

4. Hipertensin pulmonar debida a enfermedad trombtica o emblica crnica

Obstruccin tromboemblica de las arterias pulmonares proximales

Obstruccin tromboemblica de las arterias pulmonares distales

Embolismo pulmonar por tumores, parsitos, cuerpos extraos

5. Miscelneos

Sarcoidosis, histiocitosis x, linfangiomatosis, compresin de los vasos pulmonares por adenopatas, tumores, mediastinitis fibrosante

CLASIFICACIN HEMODINMICA

Considerando que la hipertensin pulmonar es un diagnstico hemodinmico, es conveniente desde el punto de vista pronstico y teraputico contar con una clasificacin hemodinmica, tal como la que se expresa en la Tabla 2.

La presin arterial pulmonar est relacionada con el volumen minuto cardiaco (CO) y con la resistencia vascular pulmonar (RVP). Las siguientes ecuaciones ilustran las relaciones hemodinmicas entre la presin pulmonar arterial media (PAPM en mm Hg), el CO (en litros por minuto), la RVP (en dinas por segundo por cm-5), y las presiones capilar pulmonar (PCP) y capilar pulmonar media (PCPM).

1.- RVP = (PAPM - PCPM)/CO

2.- PAPM - PCP = RVP x CO

3.- PAPM = (RVP x CO) + PCPM

La RVP normal oscila entre 1 y 1,5 U Word o 80 a 120 dinas/seg/cm-5. Las ecuaciones precedentes son extremadamente tiles para definir las principales etiologas de la hipertensin pulmonar.

En la hipertensin venosa pulmonar, la presin arterial pulmonar puede estar aumentada mientras el CO y la RVP son normales (hipertensin pulmonar postcapilar). La hipertensin pulmonar tambin puede ser el resultado del aumento selectivo o no selectivo del CO o puede ser debida a un aumento de la resistencia en la circulacin pulmonar. Los lugares de aumento de la resistencia en el lecho vascular pulmonar pueden ser los segmentos arteriolares y o los segmentos arteriales ms proximales (hipertensin pulmonar precapilar). El aumento de la resistencia se puede observar en ms de un segmento vascular pulmonar.

Tabla 2.- Perfil hemodinmico de diferentes tipos de hipertensin pulmonar.

1. Hipertensin pulmonar precapilar

Las presiones sistlica, diastlica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales; la presin pulmonar capilar media es normal. La resistencia vascular pulmonar est significativamente elevada; las presiones pulmonares arteriales sistlica y diastlica son significativamente mayores que la presin capilar pulmonar

2. Hipertensin pulmonar postcapilar

Las presiones sistlica, diastlica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales, la presin capilar pulmonar est elevada; la resistencia vascular pulmonar es normal; la presin pulmonar arterial de fin de distole es igual o dentro de los 5 mm Hg de la presin capilar pulmonar media

3. Mixta

Las presiones sistlica, diastlica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales; la presin capilar pulmonar est elevada; la presin pulmonar arterial de fin de distole es escasamente mayor que la presin capilar pulmonar media

4. Aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguneo pulmonar

Las presiones sistlica, diastlica y media de la arteria pulmonar pueden ser mayores que las normales; el flujo sanguneo pulmonar est aumentado; la resistencia vascular pulmonar es normal o est ligeramente aumentada; la presin venosa pulmonar est escasamente aumentada o es normal

En la Tabla 3, por su parte, se indican las distintas condiciones clnicas que se encuentran habitualmente asociadas con las categoras hemodinmicas descriptas en la Tabla 2.

Tabla 3.- Condiciones clnicas asociadas con las categoras hemodinmicas de hipertensin pulmonar.

1. Hipertensin pulmonar precapilar

Hipertensin pulmonar primaria, hipertensin pulmonar asociada con enfermedades vasculares del colgeno, sndrome de Eisenmenger, enfermedad heptica (hipertensin portal), infecciones por el virus VIH, drogas anorexgenas, hipertensin pulmonar persistente del neonato, hipertensin pulmonar de las alturas, hipertensin pulmonar neurognica, hipertensin pulmonar tromboemblica, estenosis de las ramas arteriales perifricas

2. Hipertensin pulmonar postcapilar

Fallo ventricular izquierdo diastlico o sistlico, estenosis o insuficiencia artica, insuficiencia mitral, obstruccin valvular mitral, enfermedad pulmonar veno-oclusiva

3. Mixta

Fallo ventricular izquierdo sistlico primario crnico, estenosis artica, insuficiencia valvular artica y mitral crnica, obstruccin mitral

4. Aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguneo pulmonar

Defectos septales auriculares, defectos septales ventriculares, ducto arterioso persistente, insuficiencia cardiaca de alto dbito (hipertiroidismo), enfermedad heptica, anemia crnica

CLASIFICACIN FUNCIONAL

Los pacientes con hipertensin pulmonar pueden ser evaluados en forma subjetiva en funcin de su capacidad funcional. Esta evaluacin es similar a la aceptada para la insuficiencia cardiaca congestiva por la New York Heart Association (NYHA), y en la actualidad se conoce como la clasificacin de la World Health Organization (WHO)/NYHA (Tabla 4). La diferencia principal entre la clasificacin funcional de la WHO y la clasificacin de la New York Heart Association es la inclusin de los pacientes con sncope como clase funcional IV en la anterior.

Tabla 4.- Clasificacin funcional de la hipertensin pulmonar (NYHA/WHO)

Clase I

Pacientes con hipertensin pulmonar pero sin limitaciones para la actividad fsica. La actividad fsica ordinaria no produce disnea ni fatiga, dolor torcico o sncope.

Clase II

Pacientes con hipertensin pulmonar que presentan una limitacin ligera de la actividad fsica. Estos pacientes estn confortables en reposo, pero la actividad fsica ordinaria produce disnea, fatiga o dolor torcico.

Clase III

Pacientes con hipertensin pulmonar que presentan una marcada limitacin de la actividad fsica. Estos pacientes estn confortables en reposo, pero la mnima actividad fsica produce disnea, fatiga, dolor torcico o casi-sncope.

Clase IV

Pacientes con hipertensin pulmonar que presentan una imposibilidad de realizar cualquier actividad fsica sin sntomas. Estos pacientes presentan signos de insuficiencia cardiaca derecha. La disnea y la fatiga se pueden presentar en el reposo, y cualquier actividad fsica las exacerba.

ANATOMA PATOLGICA

La nica forma que presenta caractersticas anatomopatolgicas propias es la hipertensin pulmonar primaria. En el pasado, la arteriopata pulmonar plexognica fue considerada el signo definitorio de la hipertensin pulmonar primaria, y las lesiones plexognicas fueron consideradas de significacin diagnstica y patognica. Varios estudios recientes han demostrado que la arteriopata pulmonar primaria incluye un espectro de lesiones histopatolgicas variando desde la clsica arteriopata plexognica a formas microtrombticas no plexognicas. Los tres tipos mayores de arteriopatas pulmonares involucran las arterias musculares como sigue: 1) hipertrofia aislada de la media; 2) hipertrofia de la media y fibroelastosis laminar concntrica, que puede o no asociarse con lesiones plexiformes, lesiones angiomatoides, necrosis fibrinoide y arteritis necrotizante; y 3) hipertrofia medial y fibrosis no laminar excntrica y concntrica. La arteriopata plexognica pulmonar es una patente inespecfica de respuesta de la vasculatura pulmonar a la injuria hemodinmica.

La enfermedad pulmonar veno-oclusiva (PVOD), por su parte, es un sndrome clnico patolgico responsable de un pequeo nmero de casos de hipertensin pulmonar. El rasgo caracterstico de la PVOD es la oclusin extensa y difusa de las venas pulmonares por tejido fibroso, que puede ser blando y edematoso o denso y esclertico. Las arteriolas pulmonares

exhiben una hipertrofia medial moderada a severa en la mitad de los casos, pero habitualmente no se evidencian lesiones de arteritis ni plexiformes.

FISIOPATOLOGA

Las distintas formas etiolgicas citadas anteriormente presentan mecanismos fisiopatolgicos variables segn la causa.

La hipertensin pulmonar primaria es una enfermedad rara de etiologa no clara. Si bien la mayora de los casos son espordicos, la enfermedad es familiar en el 6 al 10% de los casos. En estos casos, la misma se hereda como un trastorno autonmico dominante con penetrancia incompleta. En el 50% de los pacientes con hipertensin pulmonar familiar se han identificado mutaciones en el gen bone morphogenetic protein receptor II (BMPR2). Otras familias demuestran alteraciones en la misma regin cromosmica donde reside este gen, el locus 2q32. Existe una tendencia inexplicable para desarrollar hipertensin pulmonar familiar en edades ms precoces en las generaciones subsecuentes, fenmeno denominado anticipacin gentica. Una serie de factores de riesgo se han identificado en algunos pacientes con hipertensin pulmonar primaria. Es probable que muchos de estos pacientes sean susceptibles a estos factores de riesgo debido a su patente gentica.

Varios mecanismos posibles han sido sugeridos para explicar la patognesis de la hipertensin pulmonar primaria: disfuncin de las clulas endoteliales del lecho arterial pulmonar; fenotipo anormal de las clulas musculares; respuesta de remodelacin vascular anormal a los cambios hemodinmicos; respuesta anormal a la hipoxia de las clulas musculares del lecho pulmonar; anormalidades de los canales de potasio de la membrana que modulan la cintica del calcio; aumentados niveles de mediadores vasoconstrictores, tales como serotonina y endotelina 1; y reducida produccin de vasodilatadores, tales como xido ntrico y prostaciclina. Otros mediadores involucrados son la adrenomedulina, el pptido intestinal vasoactivo y el factor de crecimiento endotelial vascular.

Basado en experimentos en animales, se ha propuesto que el evento iniciador que en ltima instancia conduce a la hipertensin pulmonar severa plexognica es la apoptosis de las clulas endoteliales en los sitios de bifurcacin que tambin estn expuestos a altas fuerzas de cizallamiento. Se ha propuesto que la susceptibilidad gentica es probable que resida en el control del reemplazo apropiado de las clulas endoteliales muertas por apoptosis. La caracterstica fundamental del endotelio vascular es la capacidad de mantener una disposicin en monolmina; lo que probablemente ocurra en la hipertensin pulmonar severa es que se produzca la evolucin a un fenotipo celular proliferativo, altamente resistente a la apoptosis.

Mltiples factores contribuyen al desarrollo de hipertensin pulmonar en el contexto de las enfermedades respiratorias. La hipoxia alveolar es un hallazgo comn en muchas formas de enfermedades respiratorias, y produce una constriccin selectiva de las arteriolas pulmonares. La vasoconstriccin pulmonar hipxica parece ser una propiedad intrnseca de las clulas musculares lisas pulmonares, siendo dependiente tanto de la disponibilidad de calcio extracelular como del estado de la membrana celular. La hipercarbia y la acidosis, que frecuentemente acompaan a las

enfermedades obstructivas crnicas del pulmn, potencian la respuesta vasopresora vascular a la hipoxia. Aunque la vasoconstriccin hipxica aguda puede ser reversible cuando se restaura la tensin normal de oxgeno, la hipoxia crnica produce un remodelamiento vascular, el cual solo responde parcial y lentamente a la correccin de los trastornos gasomtricos.

La compresin mecnica de la vasculatura pulmonar tambin desempea un rol en el desarrollo de hipertensin pulmonar en los pacientes con enfisema severo, y puede contribuir a deteriorar la dinmica vascular durante las descompensaciones agudas.

La policitemia que ocurre en los pacientes crnicamente hipoxmicos determina hiperviscosidad, lo que impide secundariamente el flujo sanguneo a travs de la circulacin pulmonar. Una prdida de la superficie seccional de la vasculatura como resultado de la destruccin de grandes volmenes de parnquima pulmonar tambin contribuye a la elevacin de la presin arterial pulmonar en condiciones tales como el enfisema bulloso avanzado y las enfermedades fibrosantes del pulmn.

El tromboembolismo puede resultan en una descompensacin aguda pulmonar con aumento severo y transitorio de la presin arterial pulmonar, directamente como resultado de la obstruccin vascular por el trombo, o por la liberacin de sustancias vasoactivas, o por agravamiento del deterioro gasomtrico y potenciacin de la vasoconstriccin pulmonar hipxica.

En los ltimos aos se ha descrito una forma de hipertensin pulmonar crnica asociada con el tromboembolismo, en la cual se genera un estrechamiento progresivo de la luz de las arterias pulmonares mayores con el consiguiente aumento de la presin. No todos los pacientes con esta patologa tienen antecedentes claros de embolismo pulmonar. En un estudio prospectivo de 223 pacientes que se presentaron con embolismo pulmonar agudo, la incidencia de hipertensin pulmonar crnica tromboemblica sintomtica fue del 3,1% al ao y 3,8% a los dos aos. Llamativamente, la enfermedad se ha constatado con mayor frecuencia en pacientes esplenectomizados.

En la esclerosis sistmica limitada, especialmente en la variante CREST, se produce una arteriopata pulmonar. En la autopsia, hasta el 80% de los pacientes con el sndrome CREST tienen cambios histopatolgicos consistentes con hipertensin arterial pulmonar; sin embargo, en vida, slo el 10 al 15% de ellos tienen una hipertensin pulmonar clnicamente significativa. Se encuentran ocasionalmente hallazgos histolgicos y evidencias clnicas de hipertensin pulmonar, en pacientes con lupus eritematoso sistmico, enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reumatoidea.

La oclusin trombtica in situ de la circulacin pulmonar puede ocurrir en una serie de condiciones incluyendo la policitemia, anemia de clulas falciformes, eclampsia y displasia fibromuscular diseminada. En las enfermedades trombticas, los vasos pequeos estn afectados en forma difusa a travs de todo el pulmn.

En los pacientes con SDRA se han descripto elevaciones de la presin arterial pulmonar. En adicin a los factores previamente citados, la liberacin de mediadores vasoactivos como resultado del proceso inflamatorio subyacente puede contribuir al proceso vascular pulmonar.

Se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensin pulmonar en los individuos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia adquirida. La patogenia de la hipertensin pulmonar en estos casos no es clara, pero se ha sugerido como mecanismo posible el aumento de la liberacin de endotelina 1 en respuesta a la infeccin viral. La ocurrencia de hipertensin pumonar es independiente del recuento de clulas CD4, pero parece estar relacionado con la duracin de la infeccin por HIV.

Varios tipos de enfermedades hepticas, incluyendo la cirrosis, hipertensin portal, trombosis de la vena porta y ausencia congnita de la vena porta, pueden asociarse con hipertensin pulmonar. Un mecanismo posible es el aumento de los niveles de pptidos vasoactivos intestinales que alcanzan el pulmn, produciendo una alteracin de la hemodinamia pulmonar y una respuesta pulmonar vasodilatadora anormal.

Varias toxinas y drogas se han asociado con hipertensin pulmonar precapilar. Las drogas anorexgenas tales como la fenfluramina constituyen un riesgo bien documentado para el desarrollo de hipertensin pulmonar. Este riesgo aumenta con el empleo prolongado, por ms de tres meses. El mecanismo de la hipertensin pulmonar secundario al consumo de drogas anorexgenas permanece desconocido, aunque se ha propuesto como mecanismo potencial el aumento de la liberacin de serotonina y de sus efectos inhibitorios sobre los canales de potasio, conduciendo a un aumento del influjo de calcio citoslico. El uso de estimulantes del sistema nervioso central tales como la metanfetamina y cocana se ha asociado con un riesgo aumentado de hipertensin arterial pulmonar.

En la insuficiencia ventricular izquierda y en las patologas valvulares del lado izquierdo del corazn, se produce un aumento de la presin pulmonar primariamente por elevacin de la presin postcapilar, lo cual hace necesario un aumento de la presin en el circuito pulmonar para poder seguir manteniendo el flujo a travs del pulmn. En esta situacin, la diferencia entre la presin arterial diastlica pulmonar y la presin de enclavamiento pulmonar es relativamente pequea (3 a 5 mm Hg), a pesar de la presencia de hipertensin pulmonar. Los cambios histopatolgicos en el rbol arterial son relativamente modestos y potencialmente reversibles. En contraste, las condiciones en que las arterias y arteriolas pulmonares son el sitio primario de enfermedad se asocian con un aumento del gradiente de presin entre la presin diastlica y la presin de enclavamiento pulmonar, y las anormalidades vasculares varan entre proliferacin intimal moderada y oclusin vascular.

En pacientes con defectos septales auriculares o ventriculares o ducto arterioso persistente se puede producir hipertensin pulmonar como consecuencia del aumento selectivo y no selectivo del flujo sanguneo pulmonar. En general, la hipertensin pulmonar es menos frecuente y habitualmente menos severa en los shunts localizados antes de la vlvula tricspide (defectos auriculares septales).

En pacientes con estados de alto volumen minuto cardiaco, tales como la tirotoxicosis, anemia crnica y enfermedad heptica, se puede observar una moderada hipertensin pulmonar. En algunos pacientes con aumento del flujo sanguneo pulmonar tambin se puede producir un aumento de la resistencia vascular pulmonar. Se ha sugerido que la vasodilatacin pulmonar dependiente de flujo es anormal en estos pacientes, y se produce un aumento moderado en la resistencia vascular pulmonar. Con el desarrollo del complejo de Eisenmenger, se produce un

aumento marcado de la presin arterial pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar y una reversin del shunt, pasando a ser de derecha a izquierda.

Es probable que la PVOD represente una patente comn de injuria adquirida resultante de una multiplicidad de posibles insultos. Entre las causas involucradas se han citado infecciones, factores genticos, exposicin a drogas y txicos, ditesis trombtica y alteraciones autoinmunes.

Si bien se han identificado distintos mecanismos biopatolgicos en las clulas y tejidos de pacientes con hipertensin pulmonar, las exactas interacciones entre estos mecanismos en la iniciacin y progresin del proceso patolgico no son bien conocidas. Las vas posibles (Fig. 1) incluyen la clsica interaccin entre predisposicin gentica y factores de riesgo que pueden inducir cambios en diferentes tipos celulares (clulas musculares lisas, clulas endoteliales, clulas inflamatorias, plaquetas) y en la matriz extracelular de la microcirculacin pulmonar. El imbalance entre factores trombognicos, mitognicos, proinflamatorios y vasoconstrictores en oposicin a los mecanismos anticoagulantes, antimitticos y vasodilatadores puede iniciar y perpetuar una serie de procesos tales como la vasoconstriccin, proliferacin, trombosis e inflamacin en la circulacin pulmonar. Estos mecanismos son responsables de la iniciacin y progresin de los cambios obstructivos tpicos de la hipertensin pulmonar. El aumento consecuente de la resistencia vascular pulmonar produce la sobrecarga ventricular derecha y eventualmente la falla ventricular y la muerte.

Predisposicin gentica Factores de riesgo

Fig. 1.- Potenciales mecanismos patognicos y biopatolgicos de la hipertensin arterial pulmonar.

CUADRO CLNICO

Los pacientes con hipertensin pulmonar habitualmente se presentan con sntomas inespecficos. El sntoma ms comn es la disnea de esfuerzo, que es el sntoma inicial en el 60% de los pacientes y eventualmente se presenta en todos ellos. Con el aumento de la severidad de la hipertensin pulmonar, la tolerancia al ejercicio progresivamente declina, limitada por la disnea y la fatiga. La ortopnea puede ser experimentada por pacientes tanto con hipertensin pulmonar precapilar como postcapilar. La disnea paroxstica nocturna, sin embargo, es exclusiva de la hipertensin venosa pulmonar.

Mutaciones BMPR-2Mutaciones ALK1Polimorfismo SHTTPolimorfismo ec-NOSPolimorfismo CPS

AnorexgenosInfeccin HIVAumento del flujo pulmonarHipertensin portalEnfermedades tejido conectivo

Dao vascular pulmonar

Cambios en la matriz, plaquetas y activacinde clulas inflamatorias

Disfuncin endotelialCambios en las vas del NO,

de la endotelina y de la prostaciclina

Disfuncin de celulas musculares lisas

Vasoconstriccin Proliferacin

Trombosis Inflamacin

Inicio y progresin de la enfermedad vascular pulmonar hipertensiva

FALLO VENTRICULAR DERECHO

El dolor torcico anginoso y el sncope aparecen en aproximadamente el 40% de los pacientes durante el curso de la enfermedad. Este ltimo es particularmente importante debido a que implica una reduccin marcada del volumen minuto cardaco, siendo un signo de mal pronstico. Del mismo modo, la distensin abdominal y los edemas se asocian con insuficiencia cardaca derecha y son indicio de mal pronstico.

El examen fsico puede ser sugerente de la enfermedad causal. El hallazgo ms consistente en la hipertensin arterial pulmonar, independiente de su causa, es el aumento de la intensidad del componente pulmonar del segundo ruido cardiaco (P2) en comparacin con el componente artico del mismo ruido (A2). El examen del pulso yugular venoso puede demostrar la elevacin de la presin venosa, mientras que la presencia de onda v se asocia con insuficiencia tricuspdea y falla cardaca derecha. El examen pulmonar puede demostrar la presencia de EPOC o alteraciones de la caja torcica como enfermedades causales de la hipertensin pulmonar.

El examen cardaco puede poner en evidencia los elementos propios del cor pulmonale: un segundo ruido aumentado de intensidad y desdoblado, un galope derecho o un clic de eyeccin pulmonar. En el electrocardiograma se puede hacer evidente la sobrecarga o hipertrofia de las cavidades derechas. La presencia de cianosis perifrica se asocia con una reduccin marcada del volumen minuto cardaco, la existencia de un shunt de derecha a izquierda, o la presencia de patologa pulmonar.

La presencia de fenmeno de Raynaud, artralgias o edema en las manos u otros sntomas de enfermedades del tejido conectivo alertan sobre la posibilidad de una hipertensin pulmonar relacionada con una enfermedad sistmica. Una historia de ronquidos o apnea provistos por un compaero del paciente exige la evaluacin para alteraciones de la respiracin asociadas con el sueo como causas potenciales o factor contributorio.

METODOLOGA DIAGNSTICA

El proceso diagnstico de la hipertensin pulmonar requiere una serie de investigaciones destinadas a establecer el diagnstico, reconocer la clase clnica de hipertensin pulmonar y el tipo, y evaluar el grado de deterioro funcional y hemodinmico. Con propsitos prcticos, es til adoptar una evaluacin secuencial que incluya cuatro estadios:

1. Sospecha clnica de hipertensin pulmonar

2. Deteccin de la hipertensin pulmonar

3. Identificacin de la clase clnica de hipertensin pulmonar

4. Evaluacin del grado de hipertensin arterial pulmonar (tipo, capacidad funcional, hemodinamia)

Historia clnica. La historia clnica del paciente se debe focalizar en sntomas obvios que se puedan asociar con una causa secundaria definida. Debido al componente gentico reconocido

de la hipertensin pulmonar primaria, el interrogatorio sobre la presencia de sntomas o un diagnstico establecido en otros miembros de la familia permite un reconocimiento precoz de la enfermedad. Se deben evaluar los antecedentes relativos a la presencia de enfermedades del tejido conjuntivo, exposicin a txicos tales como supresores del apetito o agentes quimioterpicos (mitomicina-C, carmustina, etopsido, ciclofosfamida o bleomicina). Se debe explorar la exposicin a VIH. Se debe requerir informacin sobre antecedentes relacionados con trombosis venosa o embolismo pulmonar, aunque la hipertensin pulmonar crnica tromboemblica puede ocurrir en ausencia de una historia reconocida de tromboembolismo.

Examen fsico. En los pacientes con hipertensin pulmonar significativa, el examen fsico puede mostrar los signos de hipertrofia ventricular derecha, as como de insuficiencia cardaca derecha: elevacin de la presin venosa yugular, hepatomegalia y edemas perifricos. En ms del 90% de los pacientes con hipertensin pulmonar idioptica se reconoce un componente pulmonar del segundo ruido cardiaco acentuado a nivel del pex, reflejando un aumento de la fuerza de cierre de la vlvula pulmonar debido a la elevacin de la presin pulmonar. Otros signos de aumento de la presin arterial pulmonar incluyen: 1) click de eyeccin sistlica precoz debido a la interrupcin brusca de la apertura de la vlvula pulmonar, 2) soplo de eyeccin medio sistlico causado por el flujo pulmonar transvalvular turbulento, 3) frmito palpable paraesternal izquierdo, 4) galope ventricular derecho S4, y 5) onda a prominente en el pulso yugular.

Signos fsicos de enfermedad ms avanzada incluyen un soplo diastlico de regurgitacin pulmonar y un soplo holosistlico de regurgitacin tricuspdea, galope ventricular derecho S3, marcada distensin de las venas yugulares y hepatomegalia pulstil, edemas perifricos y ascitis como signos de fallo ventricular derecho. La presencia de baja presin arterial y extremidades fras constituyen signos ominosos ya que indican la presencia de una marcada reduccin del volumen minuto cardiaco.

El examen fsico puede brindar informacin respecto a la etiologa. La cianosis sugiere un shunt derecha-izquierda, volumen minuto cardiaco severamente reducido o un deterioro marcado de la transferencia de gases a nivel pulmonar. La obesidad, cifoescoliosis o trastornos obstructivos respiratorios pueden identificar un sndrome de hipoventilacin. Los signos cutneos clsicos de la esclerodermia, as como la insuficiencia venosa perifrica, exigen investigaciones especiales para su reconocimiento o descarte. Un raro hallazgo clnico que es virtualmente patognomnico de la hipertensin pulmonar crnica asociada con el tromboembolismo es un frote sobre los campos pulmonares perifricos, en particular sobre los lbulos inferiores, que resulta del flujo sanguneo turbulento en reas parcialmente ocluidas.

Electrocardiograma. La hipertensin pulmonar se asocia con hipertrofia y dilatacin de las cavidades derechas del corazn. Puesto que estos procesos producen alteraciones en el ECG, este examen simple puede sugerir la presencia de una hipertensin pulmonar hemodinmicamente significativa. La hipertrofia ventricular derecha y la desviacin del eje a la derecha en el ECG se observan en el 87% y 79%, respectivamente, de los pacientes con hipertensin pulmonar idioptica. Los hallazgos ECG sugestivos de hipertensin pulmonar incluyen: 1) desviacin a la derecha del eje elctrico; 2) un onda R alta y una onda S pequea con una relacin R/S >1 en V1; 3) complejo qR en V1; 4) patente rSRen V1; 5) onda S grande y R pequea con relacin R/S

auricular derecho. A pesar de estos hallazgos, el ECG carece de suficiente sensibilidad (55%) y especificidad (70%) como mtodo de eleccin para la deteccin de una hipertensin pulmonar significativa.

Ciertas caractersticas del ECG en pacientes con diagnstico establecido de hipertensin pulmonar pueden tener valor pronstico. Una onda P de amplitud 0,25 mV en DII se asocia con un aumento del riesgo de muerte de 2,8 veces a los seis aos, y cada aumento adicional en un mm en DIII se corresponde con un aumento de 4,5 en dicho riesgo.

Radiografa de trax. La radiografa de trax es una parte importante de la evaluacin, ayudando a identificar muchas causas de hipertensin pulmonar (Tabla 5). La presencia de anormalidades parenquimatosas, redistribucin del flujo sanguneo, agrandamiento cardaco, y alteraciones estructurales de la pared torcica pueden contribuir al diagnstico causal. En los pacientes ancianos, la radiografa de trax es de limitado valor, excepto en aquellos con severa hipertensin pulmonar.

Los signos radiogrficos generales que pueden ser tomados como sugestivos de hipertensin pulmonar son el aumento de la sombra de la arteria pulmonar principal y sus troncos, con una concomitante atenuacin de la vasculatura pulmonar perifrica (pruning). Estos hallazgos se presentan en la mayora de los pacientes con hipertensin pulmonar idioptica, pero su ausencia no debe ser interpretada como excluyente del diagnstico. Las dos dimensiones ms tiles indicativas de hipertensin pulmonar son el tamao de la rama descendente de la arteria pulmonar derecha y el ndice hilio/torcico. En un adulto, una arteria descendente pulmonar derecha de ms de 16 mm de ancho y un ndice hilio/torcico mayor de 38% es indicativo de hipertensin pulmonar, aunque no permita cuantificar la magnitud de la misma.

Tabla 5.- Probabilidades diagnsticas de hipertensin pulmonar en funcin de los hallazgos radiolgicos.

Condiciones en las cuales el examen radiogrfico contribuye al diagnstico:Enfermedad pulmonar obstructiva crnicaFibrosis pulmonarEnfermedad granulomatosa del pulmnDeformidades de la pared torcicaEnfermedad congnita del coraznEnfermedad valvular mitralEnfermedad cardaca izquierda

Condiciones en las cuales el examen radiogrfico no contribuye al diagnstico:Hipertensin pulmonar primaria

Enfermedad emblica pulmonar recurrente

Gases en sangre. El examen de gases en sangre es de utilidad para la evaluacin de los pacientes con sospecha de hipertensin pulmonar. La presencia de hipoxemia asociada a hipercapnia, si se excluye una alcalosis metablica primaria, implica una severa alteracin parenquimatosa pulmonar o un desorden neuromuscular. Debido a que la vasoconstriccin hipxica pulmonar solo ocurre cuando la PaO2 es menor de 60 mm Hg., la presencia de una

tensin parcial de oxgeno normal descarta a la hipoxemia como causa de hipertensin pulmonar. En este ltimo caso, sin embargo, se debe evaluar la posible desaturacin durante el sueo (sndrome de apnea de sueo) que puede cursar con hipertensin pulmonar y oxigenacin normal durante la vigilia.

Estudios serolgicos. Los exmenes especficos de sangre incluyen la determinacin de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia adquirida, anticuerpos antinucleares, factor reumatoideo, tests de funcin heptica y tiroidea. La elevacin de los anticuerpos antinucleares es comn en pacientes con hipertensin pulmonar primaria y no necesariamente implica una enfermedad del colgeno asociada. No existe una patente especfica de anticuerpos o ttulos consistentemente asociados con hipertensin pulmonar primaria. En algunos casos, se puede reconocer una enfermedad del colgeno con manifestacin exclusivamente pulmonar.

Ecocardiograma. El ecocardiograma es muy til en presencia de hipertensin pulmonar moderada a severa, aunque puede no contribuir al diagnstico en las formas leves de la enfermedad. Debido a la sobrecarga crnica de presin del ventrculo derecho (VD), la mayora de los pacientes presentan agrandamiento de las cavidades derechas, hipertrofia del VD, y reduccin global de la funcin sistlica ventricular izquierda. Esto se acompaa por un desplazamiento sistlico del septum interventricular (IVS) con aumento del grosor y una relacin anormal IVS/pared ventricular izquierda posterior (>1) en respuesta a la sobrecarga de presin. El ventrculo izquierdo adquiere forma de D con reduccin de los volmenes diastlico y sistlico, pero con preservacin de la funcin sistlica global (Fig. 2). Se han descrito derrame pericrdico y prolapso de la vlvula mitral en asociacin con la hipertensin pulmonar. En el caso particular de la hipertensin pulmonar aguda generada por el embolismo pulmonar, es caracterstica la distensin no colapsable de la vena cava inferior (Fig. 3).

La presin arterial pulmonar sistlica (PAPs) se considera igual a la presin sistlica ventricular derecha (RVSP) en ausencia de estenosis de la vlvula pulmonar u obstruccin del tracto de salida. Se puede obtener una estimacin de la RVSP utilizando el ecocardiograma Doppler mediante el clculo del gradiente de presin entre ventrculo derecho y aurcula derecha durante la sstole, aproximado por la ecuacin modificada de Bernouilli como 4v2, en la cual v es la velocidad del jet tricuspdeo en metros por segundo. La RVSP se deriva adicionando la presin auricular derecha al gradiente (RVSP = 4v2 + RAP) (Fig. 4). El jet tricuspdeo es analizable en el 74% de los pacientes con hipertensin pulmonar. Al menos 10 estudios han informado una buena correlacin entre la RVSP estimada por ecodoppler y por evaluacin hemodinmica a travs de la cateterizacin de las cavidades derechas. La presin diastlica pulmonar tambin puede ser estimada por ecodoppler, midiendo la velocidad de regurgitacin a travs de las vlvulas pulmonares, y se correlaciona bien con las medidas invasivas (r = 0,92).

El ecocardiograma provee evidencia directa relativa a la funcin ventricular izquierda sistlica y diastlica y a la funcin y morfologa valvular, lo cual permite reconocer las causas de hipertensin pulmonar producidas por un aumento de la presin venosa pulmonar. El ecocardiograma tambin permite el reconocimiento de posibles alteraciones cardiacas congnitas. Si la sospecha es elevada, el ecocardiograma transesofgico puede permitir una muy buen definicin anatmica.

Fig. 2.- Ecocardiograma de paciente con hipertensin pulmonar secundaria a EPOC.

Fig. 4.- Ecocardiograma transtorcico. Severa hipertensin pulmonar por tromboembolismo crnico recidivante. Se observa la grosera dilatacin de la aurcula derecha y del ventrculo derecho, la presencia de insuficiencia tricuspdea y una presin pulmonar estimada por eco de 59 mm Hg.

Fig. 3.- Distensin no colapsable de la vena cava inferior en paciente con hipertensin pulmonar.

Exmenes de funcin pulmonar. Los exmenes de funcin pulmonar permiten identificar las alteraciones primariamente pulmonares. Se recomienda incluir dentro de los mismos la espirometra, que establece la presencia de enfermedad obstructiva de la va area; la determinacin de los volmenes pulmonares, que permite evaluar el componente restrictivo; y la medida de la capacidad de difusin de monxido de carbono, que provee un ndice de la superficie alvolo capilar, sugiriendo el diagnstico de enfermedad pulmonar intersticial o patologa vascular obliterativa pulmonar. La hipertensin pulmonar aislada en la esclerodermia se asocia con una marcada disminucin de la capacidad de difusin pulmonar para el monxido de carbono (DLCO) en el momento del diagnstico de la hipertensin.

Test de ejercicio. Los test cardiopulmonares durante el ejercicio son tiles en la evaluacin de pacientes con causas no definidas de disnea, puesto que presentan una patente caracterstica en presencia de enfermedad vascular pulmonar. Los test ms comnmente utilizados son la caminata de seis minutos; un ejercicio de ergometra estndar utilizando un protocolo de baja intensidad y graduado; un test de ejercicio cardiopulmonar con evaluacin del intercambio gaseoso; un test de ejercicio en conjuncin con una evaluacin por ecodoppler de la presin arterial pulmonar; y un test de ejercicio en conjuncin con la cateterizacin cardiaca derecha.

La determinacin seriada de la clase funcional y de la capacidad al ejercicio permite establecer la severidad de la enfermedad, la respuesta a la teraputica, y la progresin de la misma.

El test de la caminata de seis minutos (6MWT) es tcnicamente simple y no costoso. Es predictivo de la sobrevida en la hipertensin pulmonar idioptica y se correlaciona en forma inversa con la severidad funcional de la clasificacin NYHA. El 6MWT habitualmente se combina con el escore Borg para la evaluacin del nivel subjetivo de disnea con el ejercicio. La reduccin de la saturacin arterial de oxgeno >10% durante la 6MWT aumenta el riesgo de mortalidad 2,9 veces en un periodo de seguimiento medio de 26 meses. El 6MWT es el end point primario tradicional para la gran mayora de ensayos clnicos controlados realizados en pacientes con hipertensin pulmonar.

Centellograma de ventilacin perfusin. La hipertensin pulmonar de origen tromboemblico es una condicin potencialmente curable que debe ser considerada en todos los pacientes con hipertensin pulmonar inexplicable. El centellograma de ventilacin/perfusin pulmonar en estos casos generalmente muestra uno o ms defectos de perfusin segmentarios o mayores. Un centellograma V/Q normal prcticamente descarta el origen tromboemblico de la hipertensin pulmonar. Los defectos en parche, no segmentarios, son menos especficos, pero pueden asociarse con enfermedad tromboemblica. Aunque un centellograma negativo es altamente especfico para descartar el tromboembolismo, se han descrito mltiples causas de centellogramas falsos positivos, incluyendo sarcoma de la arteria pulmonar, vasculitis de grandes vasos, compresin vascular extrnseca, enfermedad pulmonar veno-oclusiva, o hemangiomatosis capilar pulmonar. En pacientes con enfermedad pulmonar parenquimatosa, los defectos de perfusin se superponen a los defectos de ventilacin.

Cateterizacin cardaca derecha. En pacientes con sospecha de hipertensin pulmonar, la cateterizacin cardiaca derecha es requerida para confirmar la presencia de la hipertensin,

establecer el diagnstico especfico y determinar la severidad de la hipertensin. Adems, la cateterizacin derecha se requiere para guiar la teraputica.

En muchos pacientes, la cateterizacin derecha est indicada para confirmar y cuantificar el grado de hipertensin pulmonar sugerida por los mtodos no invasivos. La hipertensin pulmonar postcapilar puede ser identificada por la presencia de una presin enclavada pulmonar elevada. La determinacin de la saturacin de oxgeno en las diversas cmaras y vasos permite identificar la presencia y localizacin de un shunt de izquierda a derecha.

Mediante la determinacin de las presiones y del volumen minuto cardaco, se puede establecer la magnitud de la resistencia vascular pulmonar (RVP).

La determinacin de la resistencia vascular pulmonar es importante para establecer la utilidad de las teraputicas vasodilatadoras (Ver tratamiento).

Por ltimo, en el NIH Registry, que fue realizado antes de la era de las teraputicas efectivas para la hipertensin pulmonar idioptica, los parmetros hemodinmicos demostraron ser predictivos de la sobrevida en pacientes con teraputica convencional.

Angiografa pulmonar. Si la causa de la hipertensin pulmonar permanece sin diagnstico, la angiografa puede contribuir a la deteccin de tromboembolismo pulmonar (Fig. 5). Al presente, la angiografa pulmonar contina siendo el procedimiento diagnstico de eleccin para la evaluacin de pacientes con sospecha de hipertensin pulmonar por tromboembolismo crnico. En pacientes con hipertensin pulmonar por tromboembolismo recurrente crnico, la angiografa muestra mltiples defectos vasculares bajo la forma de oclusiones, estenosis, y redes intravasculares. En ocasiones se pueden encontrar grandes trombos centrales. En la hipertensin pulmonar primaria, la angiografia muestra una imagen caracterstica de amputacin de vasos perifricos (Fig. 6).

En pacientes con hipertensin pulmonar severa, la angiografa presenta riesgos. Se puede producir hipotensin arterial y bradicardia, e incluso paro cardaco. Se recomienda en estos casos utilizacin tcnicas de magnificacin y substraccin, administrando pequeos bolos de sustancia de contraste de baja osmolaridad para visualizar territorios seleccionados del rbol vascular.

Polisomnografa. Esta metodologa permite medir varios parmetros fisiolgicos en los pacientes durante el sueo, y permite explicar ciertos casos en los cuales existe una desproporcin entre las caractersticas clnicas y la hipertensin pulmonar. Los pacientes con EPOC, insuficiencia cardaca congestiva, y varios procesos neuromusculares, pueden presentar severos trastornos de la respiracin durante el sueo. Las apneas centrales u obstructivas durante el sueo, pueden asociarse con episodios de hipoventilacin e hipoxemia, que generan vasoconstriccin pulmonar hipxica y severa hipertensin pulmonar.

Fig. 5.- Angiografia pulmonar en Fig. 6.- Angiografia pulmonar en paciente con TEP masivo en arteria paciente con hipertensin pulmonar pulmonar derecha. primaria.

Tomografa helicoidal. La tomografa helicoidal es un mtodo especfico y sensible para

la deteccin de la enfermedad tromboemblica pulmonar aguda y crnica, y en algunos pacientes puede ser utilizada en lugar de la angiografa pulmonar (Fig. 7).

La dosis de contraste intravenoso utilizada es menor que para la angiografa pulmonar; y para los trombombolos localizados en las arterias pulmonares, la sensibilidad es probablemente igual a la de la angiografa. La tomografa tambin puede ser til para sugerir diagnsticos alternativos, tales como sarcoma, vasculitis, enfermedades malignas y fibrosis mediastinal. La TAC tambin es til para evaluar el parnquima pulmonar y determinar la extensin de los componentes obstructivos o restrictivos. Una patente en vidrio esmerilado en los lbulos inferiores es sugestiva de enfermedad veno-oclusiva.

Fig. 7.- Tomografa helicoidal de trax en paciente con trombo-embolismo pulmonar. Se observa la oclusin emblica de la rama izquierda de la arteria pulmonar.

Sospecha de hipertensin pulmonar primaria

Ecocardiograma

Ausencia de HTP Presencia de HTP

Ausencia de causas Shunts, patologa secundarias valvular, miocardiopatas,

cardiopata congnita Centellograma de V/Q

Normal > 1 defecto segmentario

Angiografa TAC helicoidal Ausencia de TEP TEP

Test de funcin pulmonar Gases en sangre arterial Serologa para autoanticuerpos

Enfermedad Ausencia de enfermedad pulmonar primaria pulmonar primaria

Serologa positiva HTPP Test de ejercicio

Sospecha de vasculitis Cateterizacin

Sospecha de EVOP Descartar drogas

Biopsia toracoscpica Confirma HTP

HTP: hipertensin pulmonar; TEP: tromboembolismo pulmonar; HTPP: hipertensin pulmonar primaria; EVOP: enfermedad venooclusiva pulmonar

Fig. 8.- Algoritmo para el diagnstico de la hipertensin pulmonar primaria.

Biopsia pulmonar. La biopsia pulmonar puede identificar algunas causas especficas en ciertos pacientes con hipertensin pulmonar de causa indefinida. La biopsia pulmonar a cielo

abierto o por toracoscopa involucra un riesgo sustancial de morbilidad y mortalidad en pacientes con hipertensin pulmonar. En adicin, los hallazgos histopatolgicos en las pequeas arterias pulmonares son inespecficos y pueden no diferenciar entre las diversas causas del padecimiento.

En raras ocasiones, sin embargo, la evaluacin histopatolgica puede establecer un diagnstico de vasculitis activa, enfermedad pulmonar granulomatosa, enfermedad pulmonar veno-oclusiva, hemangiomatosis capilar pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial o bronquiolitis. Sin embargo, puesto que la posibilidad de alterar el diagnstico clnico en base a los hallazgos patolgicos es baja y el riesgo es alto, no se recomienda la biopsia como mtodo de rutina.

El National Institutes of Health de EE.UU, al establecer su registro de Hipertensin pulmonar primaria, defini un algoritmo que incluye los exmenes esenciales y los diagnsticos secundarios a excluir (Fig. 8). Utilizando esta metodologa se puede establecer con certeza el diagnstico, y eliminar las causas secundarias de hipertensin pulmonar.

PRONSTICO

Aunque la hipertensin pulmonar idioptica es percibida como una enfermedad progresiva, habitualmente con un mal pronstico, la historia natural de la enfermedad es heterognea, con algunos pacientes muriendo en meses del diagnstico y otros viviendo por dcadas. La evolucin de pacientes con otras formas de hipertensin pulmonar ha sido menos descrita. En la ltima dcada, los avances en la teraputica mdica han cambiado el curso de la enfermedad, y han hecho que las decisiones teraputicas sean ms complicadas.

La sobrevida de los pacientes con hipertensin pulmonar primaria no tratados en el registro del NIH fue de 2,8 aos a partir del diagnstico, aunque como ya se adelant, los nuevos tratamientos han mejorado este ominoso pronstico (Tabla 6).

Tabla 6.- Sobrevida en pacientes tratados con hipertensin pulmonar.Aos desde el diagnstico

Grupos histricos sin tratamiento (%)

Grupos NYHA III y IV con terapia convencional

(%) (*)

Grupos NYHA III y IV en tratamiento con epoprosterenol (%)

1 68 77 872 52 733 48 41 634 305 34 27 54

* Warfarina, digoxina, diurticos

Aunque las curvas de sobrevida han sido descritas especialmente para la hipertensin pulmonar idioptica, es claro que el diagnstico de base asociado con la hipertensin pulmonar influencia el pronstico. Las series iniciales sugirieron que el pronstico de los pacientes con hipertensin pulmonar asociada con la esclerodermia era ms desfavorable que el de los pacientes

con hipertensin pulmonar idioptica. La sobrevida en pacientes con hipertensin pulmonar asociada con el HIV parece similar a la de la poblacin de hipertensos idiopticos. En la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y en el ARDS, la presencia de cor pulmonale contribuye significativamente a acortar la sobrevida. La sobrevida a tres aos de los pacientes con obstruccin severa al flujo areo y un aumento en tres o cuatro veces la resistencia vascular pulmonar es de slo el 10 al 15%.

Recientemente se reevaluaron los indicadores pronsticos en la HTP, constatndose que los ms importantes son los sntomas, evaluados por la clase funcional, la respuesta al ejercicio y variables hemodinmicas. McLaughlin y col., en un informe sobre el pronstico de la hipertensin pulmonar, establecieron una serie de parmetros para predecir un mal pronstico, incluyendo: a) estado avanzado en la clasificacin funcional NYHA-FC; b) baja performance en la caminata de seis metros; c) presencia de derrame pericrdico; d) elevada presin auricular derecha media; e) reducido ndice cardiaco; f) elevada presin arterial pulmonar media; g) elevado ndice RV (Tei) en ecocardiograma Doppler; h) hallazgos ECG de aumento de amplitud de la onda P en DII, patente qR en V1, y criterios de la WHO para hipertrofia ventricular izquierda; i) nivel elevado de pptido natriurtico cerebral (>180 pg/mL); j) en pacientes con hipertensin pulmonar idioptica tratados con epoprostenol, persistencia de un estado III o IV de la clasificacin NYHA luego de tres meses de teraputica; k) en pacientes con hipertensin asociada con esclerodermia, reduccin del DLCO (< 45% del predecible); l) valor pico VO2max menor de 10,4 mL/kg/min.; y m) en pacientes peditricos, el pronstico se agrava con la menor edad.

En la hipertensin pulmonar primaria, los dos mecanismos ms frecuentes de muerte son la falla ventricular derecha progresiva y la muerte sbita, siendo ms frecuente la primera. Con la progresin de la falla ventricular derecha, el paciente se presenta con disnea progresiva, hipoxemia y una disminucin creciente del volumen minuto cardaco. La neumona comnmente es fatal debido a que la hipoxia alveolar produce mayor vasoconstriccin pulmonar, con una incapacidad para mantener un adecuado volumen minuto cardaco y el resultante final en shock cardiognico. Cuando se produce acidemia e hipoxemia, tambin se pueden producir arritmias fatales.

Los mecanismos postulados para la muerte sbita en la hipertensin pulmonar primaria incluyen: bradiarritmias y taquiarritmias, embolismo pulmonar agudo, hemorragia pulmonar masiva e isquemia sbita del ventrculo derecho.

TRATAMIENTO

Como ya se adelant, la hipertensin pulmonar puede responder a patologas especficas cardacas o pulmonares, y mejorar substancialmente cuando las mismas son tratadas. Se admite que no existe tratamiento curativo para la hipertensin pulmonar primaria, excepto probablemente el transplante pulmonar, por lo que tampoco existe una propuesta teraputica uniformemente aceptada y eficaz.

En la Tabla 7 se indican las diversas estrategias posibles de ser utilizadas, en funcin de las categoras hemodinmicas de hipertensin pulmonar.

Tabla 7.- Estrategias de tratamiento de la hipertensin pulmonar basadas en las categoras hemodinmicas de la enfermedad.

1. Hipertensin pulmonar postcapilar

Reduccin de la presin capilar pulmonar: diurticos, venodilatadores (nitratos) veno y arteriolo dilatadores mixtos (inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina), terapia combinada

Disminucin de la resistencia vascular pulmonar: vasodilatadores pulmonares (nitroglicerina, nitroprusiato, inhibidores de la enzima de conversin, prostaciclina, xido ntrico inhalado, antagonistas de la endotelina)

Correccin de las causas primarias: tratamiento de las enfermedades valvulares del corazn, tratamiento de las miocardiopatas

2. Hipertensin pulmonar debida al aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguneo pulmonar

Reduccin del flujo sanguneo pulmonar: correccin de la causa primaria (reparo de los defectos septales cardiacos, tratamiento del hipertiroidismo), disminucin de la relacin entre resistencia vascular sistmica y pulmonar, empleo de vasodilatadores arteriolares (hidralazina, fentolamina)

3. Hipertensin pulmonar precapilar

Vasodilatadores: bloqueantes de los canales de calcio, infusin continua de prostaciclina, antagonistas de la endotelina

Tratamiento de la falla ventricular izquierda: digital, diurticos, inhibidores de la enzima de conversin; dobutamina, dopamina o inhibidores de la fosfodiasterasa en perfusin intermitente, tratamiento de la causa primaria si existe

Terapia adyuvante: anticoagulacin prolongada, oxgeno suplementario

Terapia quirrgica: transplante pulmonar o cardiopulmonar, septostoma auricular, tromboendarterectoma pulmonar

Tratamientos en investigacin: anlogos de la prostaciclina (iloprost, baroprost, uniprost) antagonistas de la endotelina, xido ntrico inhalado, donantes de xido ntrico, terapia gnica

Pptidos natriurticos e inhibidores de la endopeptidasa

Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa: sildenafil

Anticoagulacin. Si bien no se ha comprobado que la anticoagulacin pueda revertir los cambios patolgicos de la hipertensin pulmonar idipatica, su utilizacin est recomendada en estos pacientes, preferiblemente tan pronto como sea posible luego de realizar el diagnstico, excepto que existan contraindicaciones especficas. El anticoagulante de eleccin es la warfarina, y la dosis debe ajustarse para mantener un INR de 2 a 3. Los pacientes con tromboembolismo pulmonar crnico deben ser tratados durante toda su vida. Algunos expertos extrapolan la evidencia que soporta el empleo de anticoagulacin en pacientes con hipertensin pulmonar idioptica a otros pacientes con hipertensin pulmonar, pero este no es un concepto generalizado. En caso de utilizar anticoagulacin en otras circunstancias, se debe tener en cuenta que los pacientes con esclerodermia tienen alto riesgo de sangrado gastrointestinal, y los pacientes con enfermedad cardiaca congnita tienen un riesgo aumentado de hemoptisis.

Oxgeno. La teraputica con oxgeno es importante por mltiples razones. Debido a que la vasoconstriccin pulmonar hipxica puede contribuir a la hipertensin pulmonar, la reversin de la hipoxia es importante para reducir la posible sobrecarga ventricular derecha. Est demostrado que el oxgeno prolonga la vida en el cor pulmonale. La hiperventilacin producida por la hipoxemia aumenta el trabajo respiratorio, por lo que el oxgeno suplementario puede ayudar a reducir este exceso de trabajo. Finalmente, la hipoxemia reduce la compliance ventricular y dificulta el lleno ventricular, lo que en la hipertensin pulmonar primaria se asocia con el riesgo potencial de disminuir an ms el volumen minuto cardaco. La recomendacin estndar es que los pacientes hipoxmicos con hipertensin pulmonar mantengan una saturacin de oxgeno por encima del 90% durante el reposo, el ejercicio y durante el sueo. Esto puede ser difcil de lograr en pacientes con enfermedad pulmonar intrnseca concomitante, o shunt de derecha a izquierda intracardiaco. El empleo de oxgeno suplementario puede ser controvertido en pacientes con grandes shunts derecha a izquierda por enfermedad congnita cardiaca con fisiologa de Eisenmenger, pero puede ayudar a disminuir la necesidad de flebotoma y potencialmente reducir la incidencia de disfuncin neurolgica y otras complicaciones.

Diurticos. Los diurticos estn indicados en pacientes con evidencia de falla ventricular derecha. En el manejo a largo tiempo de pacientes con hipertensin pulmonar se considera importante mantener un volumen intravascular prximo a lo normal con diurticos y restriccin de sodio. Se debe tener en cuenta que la diuresis rpida y excesiva puede conducir a la hipotensin sistmica, insuficiencia renal y sncope. Se deben controlar estrechamente los niveles de electrolitos sricos y la funcin renal en pacientes en tratamiento con diurticos.

Optimizacin del hematocrito. Los efectos adversos de una elevada viscosidad secundaria a una eritrocitosis severa (hematocrito 60%) superan a los beneficios potenciales del aumento de la capacidad de trasporte de oxgeno. La eritroferesis euvolmica o flebotoma para lograr un hematocrito de 50 a 55% parece tener efectos favorables inmediatos. No se han documentado efectos favorables adicionales disminuyendo el hematocrito por debajo de 50%. Las flebotomas se deben realizar en pequeos volmenes (300 ml) en dos o tres das, con un intervalo de recuperacin de 48 horas si se planea una ciruga electiva.

Digital y dobutamina. Puesto que la depresin de la contractilidad miocrdica parece ser uno de los eventos primarios en la progresin de la insuficiencia cardiaca derecha, los agentes inotrpicos se han considerado para el tratamiento de esta condicin. La administracin intravenosa por corto tiempo de digoxina en la hipertensin pulmonar idioptica produce un incremento modesto en el volumen minuto cardiaco y una reduccin significativa de los niveles de norepinefrina circulantes; sin embargo, no hay datos sobre los efectos del tratamiento durante largo tiempo. De acuerdo a ello, el uso de la digital en pacientes con hipertensin pulmonar con fallo cardiaco derecho refractario se basa primariamente en el juicio del mdico tratante. La digital puede ser utilizada en los pacientes con fibrilacin auricular o aleteo auricular para disminuir la frecuencia cardiaca.

Los pacientes con hipertensin pulmonar en estadio terminal son tratados con dobutamina intravenosa en la mayora de los centros de alta complejidad. Este tratamiento generalmente resulta en una mejora clnica que puede persistir por un periodo variable de tiempo, en forma similar a lo que ocurre en pacientes con insuficiencia cardiaca izquierda avanzada.

Drogas vasodilatadoras. Las drogas vasodilatadoras tienen su indicacin en el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria y en algunas formas de hipertensin secundaria, en base al concepto de que existe una vasoconstriccin excesiva que puede iniciar las lesiones de remodelacin que condicionan la irreversibilidad del cuadro. Debido a los riesgos potenciales del tratamiento, este tipo de drogas slo deben ser empleadas en centros con experiencia en esta patologa.

Si bien se han propuesto mltiples vasodilatadores para el tratamiento de la hipertensin pulmonar, en la actualidad las opciones son los bloqueantes de los canales de calcio, el xido ntrico inhalado, las prostaglandinas y los antagonistas de los receptores de endotelina.

Debido a que los vasodilatadores tienen una serie de riesgos potenciales, se debe probar si los mismos son hemodinmicamente eficaces antes de iniciar un tratamiento prolongado. Especficamente, se debe realizar una cateterizacin derecha, y la administracin aguda de vasodilatadores debe ser monitorizada para identificar los pacientes que tienen respuesta. El resultado ideal de un test de vasodilatadores en la hipertensin pulmonar primaria incluye: vasodilatacin con una reduccin en la resistencia vascular pulmonar de al menos un 20% y reduccin en la presin de la arteria pulmonar en al menos 20%; incremento en el volumen minuto cardaco resultante de la reduccin de la postcarga ventricular derecha; con ausencia de un decremento significativo de la presin arterial sistmica. Recientemente, la Sociedad Europea de Cardiologa formul una definicin de consenso de una respuesta positiva aguda a los vasodilatadores en pacientes con hipertensin pulmonar idioptica. La misma se define como un descenso de la presin arterial pulmonar media de al menos 10 mm Hg y un valor de presin arterial pulmonar final de no ms de 40 mm Hg, con un aumento o al menos no cambio en el volumen minuto cardiaco. Algunos autores consideran que esta definicin es poco sensible, ya que deja fuera de consideracin a aquellos que responden con un descenso del 20% en la presin pulmonar, pero cuya presin pulmonar media contina estando por encima de 40 mm Hg., y que eventualmente podran responder a un tratamiento con vasodilatadores.

Las drogas utilizadas para la evaluacin aguda son el epoprostenol intravenoso en dosis inicial de 1-2 ng/kg/min cada 5 a 15 minutos, hasta una dosis mxima de 12 ng/kg/min.; la adenosina intravenosa en dosis inicial de 50 g/kg/min cada 2 minutos hasta una dosis mxima de 500 g/kg/min.; la acetilcolina intravenosa en dosis de 1 mg/min durante 10 minutos, y el xido ntrico inhalado, 10-80 ppm en aire durante cinco minutos. El peso de la evidencia favorece el empleo del epoprostenol IV o del xido ntrico inhalado como agentes preferidos para el test de vasodilatadores, la adenosina IV puede ser utilizada si no se dispone de ninguno de los otros agentes. El rango de dosis de esta ltima es de 50-250 g/kg/min, con incrementos de dosis de 50 g/kg/min cada dos minutos.

Drogas bloqueantes de los canales de calcio. Los pacientes que responden a la accin de un vasodilatador de corta accin se deben someter a un ensayo de dosis convencionales por va oral de un bloqueante de los canales de calcio. La indicacin es en pacientes con hipertensin pulmonar con un ndice cardiaco mayor de 2,1 l/min/m2 y o una saturacin de oxgeno en sangre venosa mezclada por encima de 63%, y o una presin auricular derecha menor de 10 mm Hg. Todos los pacientes deben ser monitorizados hemodinmicamente durante la iniciacin del tratamiento.

Las dosis de estas drogas que se han demostrado eficaces en la hipertensin pulmonar idioptica son relativamente elevadas (120-240 mg/da de nifedipina y 240-720 mg/da de diltiazem). Es recomendable, en pacientes vasoreactivos, iniciar el tratamiento con una dosis reducida (30 mg de nifedipina tres veces por da o 60 mg de dilitiazem tres veces por da) e ir aumentado la dosis en forma progresiva en las semanas siguientes hasta lograr el mximo rgimen tolerado. Esta teraputica se asocia con una mejora significativa en la calidad de vida, regresin de la hipertrofia ventricular derecha y aumento de la sobrevida. Rich y colaboradores mostraron que la administracin de 240 mg de nifedipina o 720 mg de diltiazem diarios en pacientes con hipertensin pulmonar primaria se asoci con una sobrevida a los cinco aos del 95% en los respondedores, comparado con un 36% en los no respondedores. Desgraciadamente, slo el 10-15% de pacientes con hipertensin pulmonar renen los criterios de un test positivo de vasoreactividad, y slo la mitad de estos presentan una respuesta clnica y hemodinmica satisfactoria en el tratamiento de largo tiempo. Se acepta que slo en estos casos se debe continuar un tratamiento con bloqueantes clcicos exclusivamente.

Se debe tener presente que la administracin de dosis elevadas de bloqueantes de los canales de calcio se asocia con efectos colaterales significativos, incluyendo hipotensin sistmica como resultado de vasodilatacin perifrica o de un efecto inotrpico negativo, exacerbacin de la hipertensin pulmonar, hipoxemia, arritmias, y deterioro de la funcin ventricular derecha.

Prostaglandinas. Los mecanismos precisos de accin de las prostaciclinas en pacientes con hipertensin pulmonar son desconocidos y muy probablemente sean multifactoriales. Los mismos incluyen relajacin de las clulas musculares lisas vasculares, inhibicin de la agregacin plaquetaria, normalizacin de las anormalidades de agregacin, dispersin de las plaquetas agregadas, limitacin de la injuria de clulas endoteliales, inhibicin de la migracin de clulas vasculares facilitando la remodelacin de los cambios vasculares, mejora del clearance

pulmonar de ET-1, efecto inotrpico directo, aumento de la utilizacin perifrica de oxgeno por el msculo esqueltico y mejora hemodinmica durante el ejercicio.

Las prostaglandinas estn contraindicadas en pacientes con enfermedad parenquimatosa pulmonar severa y disfuncin cardiaca derecha. Los agentes disponibles para uso clnico son el epoprostenol, el iloprost, el beraprost y el treprostinil.

Los no respondedores pueden ser incluidos en un ensayo de epoprostenol (PGI2) intravenoso crnico. Esta tcnica ha sido aprobada recientemente por la US Food and Drug Administration para el tratamiento de pacientes con hipertensin pulmonar primaria, siendo utilizada principalmente en pacientes refractarios a la terapia convencional. Los mismos se encuentran dentro de las clases III y IV de la clasificacin de la NYHA, que incluye pacientes con saturacin venosa de oxgeno (SvO2)

20 a 25 min. La teraputica inhalante para la hipertensin pulmonar es un concepto atractivo que se ha aplicado en la prctica clnica. En la hipertensin pulmonar idioptica, la inhalacin aguda de iloprost produce un efecto vasodilatador pulmonar ms potente que la inhalacin aguda de xido ntrico. La dosis diaria recomendada es de 2,5 g a 5 g seis a nueve veces por da, con una dosis mxima de 45 g/da. Para el empleo a largo tiempo, la relativa corta duracin de accin del iloprost inhalado requiere de seis a nueve inhalaciones por da para obtener un beneficio clnico significativo. El iloprost inhalado ha sido aprobado en Europa para el tratamiento de la hipertensin pulmonar idioptica en clase funcional III y en EE.UU. para las clases funcionales III y IV.

El beraprost es el primer anlogo de la prostaciclina qumicamente estable y activo por va oral. Es absorbido rpidamente en condiciones de ayuno; la concentracin pico se alcanza luego de 30 minutos y la vida media es de 35 a 40 minutos luego de la administracin oral. La dosis media es de 80 g una vez por da. Estudios controlados contra placebo en Europa han reportado mejora en la tolerancia al ejercicio con el beraprost en pacientes con hipertensin pulmonar primaria. El beraprost ha sido aprobado para su uso en Japn y Corea.

El treprostinil es un anlogo de la PGI2, con una vida media de dos a cuatro horas, que puede ser administrado por va subcutnea con una bomba de infusin. El mayor problema con esta droga es el dolor y el eritema que se producen en el sitio de inyeccin, lo que hace necesaria la frecuente rotacin del mismo. La droga est disponible en una jeringa premezclada y prellenada, y por lo tanto no se requiere la preparacin del medicamento en el momento de la administracin. La dosis de trepostinil oscila entre 3 y 65 ng/kg/min, con una media de 22 ng/kg/min. Recientemente se ha introducido el treprostinil intravenoso, que es ms conveniente que el epoprosterenol, ya que no requiere refrigeracin y tienen una vida media ms larga.

Se debe tener en cuenta, que en cualquier caso, estos tratamientos deben ser utilizados como un puente hasta disponer de un rgano para el trasplante.

Oxido ntrico inhalado. El oxido ntrico, un gas producido en los vasos sanguneos y en otros rganos por la accin de la enzima xido ntrico sintetasa sobre la L-arginina, juega un rol importante en la regulacin del tono vasomotor en la circulacin pulmonar. Una vez elaborado, el xido ntrico activa la guanilato ciclasa citoslica, aumentando el nivel de GMPc, lo que resulta en una relajacin de la musculatura lisa en el lecho pulmonar.

La inhalacin de concentraciones relativamente bajas de xido ntrico produce una vasodilatacin pulmonar selectiva en las reas ventiladas del pulmn en nios y adultos con hipertensin pulmonar crnica. Estos efectos son comparables a los producidos por la infusin de prostaciclina. Debido a los riesgos de la hipertensin pulmonar de rebote con el cese agudo de la teraputica y a los efectos txicos potenciales, tales como la metahemoglobinemia y la inmunosupresin, el empleo a largo tiempo del ON inhalado es muy limitado. Las guas para el diagnstico y el manejo de la hipertensin arterial pulmonar del American College of Chest Physicians proponen el uso del xido ntrico inhalado exclusivamente para los tests de vasoreactividad.

Antagonistas de la endotelina. Como las endotelinas circulantes y la activacin de los receptores de endotelina inducen vasoconstriccin y aumento de la resistencia vascular pulmonar

y de la presin arterial pulmonar, se han evaluado antagonistas de la endotelina para el tratamiento crnico de la hipertensin pulmonar. Estudios experimentales han informado una reduccin sustancial en la resistencia vascular y en la presin arterial pulmonar en las formas precapilar, postcapilar y mixta de hipertensin pulmonar.

El bosentan, un agente bloqueante no selectivo de la endotelina que puede ser utilizado por va oral, se ha demostrado efectivo en los pacientes en clase III y IV de la WHO con hipertensin pulmonar idioptica o hipertensin pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedad congnita cardiaca con shunt derecha a izquierda, drogas y toxinas e infeccin por VIH. La droga ha sido aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria y la asociada con la esclerodermia. La droga tambin tendra efectos antiproliferativos sobre el msculo liso arterial pulmonar a travs de un mecanismo que involucra la subregulacin de receptores independientes del bloqueo de los receptores de endotelina.

El tratamiento con bosentan (inicial: 62,5 mg dos veces por da y a partir del segundo mes 125 mg dos veces por da) se asoci con una mejora significativa en la clase clnica y un aumento en la distancia de caminata en seis minutos. Debido al riesgo de hepatotoxicidad, se requieren exmenes de funcin heptica al menos una vez por mes. El bosentan tambin puede producir anemia, edemas y teratogenicidad. La droga est contraindicada en el embarazo. La eficacia de esta droga se observa recin a los dos o tres meses de la iniciacin de la teraputica, por lo que no debe ser utilizada como droga nica en pacientes con enfermedad avanzada clase IV que necesitan una respuesta ms inmediata. En un estudio de Highland y colaboradores se comprob que el bosentan es ms costo-efectivo que el tratamiento con epoprostenol o treprostinil, y adems presenta una mejora neta en la calidad de vida.

El sitaxsentan es un compuesto de segunda generacin en estudio en ensayos clnicos de fase IIb/III. Se considera que la droga tiene menos problemas de toxicidad heptica que el bosentan. Las dosis de 100 a 300 mg. producen una mejora en al menos un nivel en la clasificacin funcional de la NYHA en alrededor del 50% de los pacientes. No existen datos prospectivos que indiquen que el sitaxsentan reduzca la mortalidad. La droga se encuentra bajo revisin por la FDA.

Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa. La inhibicin de la degradacin del xido ntrico es una alternativa farmacolgica para facilitar la vasodilatacin pulmonar. La fosfodiesterasa-5 es la principal isoenzima responsable de la inhibicin de la vasodilatacin pulmonar inducida por el xido ntrico. En teora, la inhibicin de esta isoenzima podra aumentar los niveles de AMPc y GMPc, mediadores de la vasodilatacin, resultando en una disminucin de la presin arterial pulmonar.

El inhibidor de la 5-fosfodiesterasa sildenafil, en dosis variable de 50 a 300 mg/da, atena la vasoconstriccin pulmonar inducida por la hipoxia y potencialmente sera efectivo en el tratamiento de la hipertensin pulmonar. En adicin a producir una mejora en la hemodinamia cardiopulmonar, el sildenafil se ha asociado con una reduccin de la masa ventricular derecha, pudiendo tener un rol en la prevencin o reversin de la remodelacin del ventrculo derecho secundaria a la hipertensin pulmonar. Los efectos colaterales del sildenafil incluyen enrojecimiento cutaneo, diarrea y quemazn retroesternal. Se ha comprobado que prolonga los

efectos vasodilatadores del ON inhalado y del iloprost aerosolizado. Recientemente se ha completado un ensayo multicntrico con buenos resultados, habiendo sido aprobada la droga por la FDA para su empleo en la hipertensin pulmonar.

Aunque muchos autores establecen que existe una equivalencia entre el sildenafil, el epoprostenol y el bosentan, en la opinin de Archer y col., la eficacia, conveniencia y costo, sugieren una ventaja para el sildenafil como droga de primera lnea para el tratamiento de pacientes en clase NYHA III.

En la Tabla 8 se indican los agentes disponibles y las dosis recomendadas para el tratamiento crnico de la hipertensin pulmonar primaria.

Tabla 8.- Drogas para el tratamiento crnico de la hipertensin pulmonar.

Nifedipina (oral) 30-240 mg/daDiltiazem (oral) 120-720 mg/daOxido ntrico (inhalado) 5-80 ppm (partes por milln)Epoprostenol infusin continua intravenosa 1-2 ng/kg/min hasta 20-40 ng/kg/minBeraprost (oral) 40-120 g/da en 3 o 4 tomasIloprost nebulizacin 2,5 a 5,0 g/6 a 9 veces por da (30 g/da)Trepostinil infusin continua subcutnea 3 a 65 ng/kg/min (media: 22 ng/kg/min)Bosentan (oral)Sildenafil (oral)

125 mg dos veces por da50-100 mg una a tres veces por da

Tratamiento combinado. Al momento actual, son pocos los ensayos clnicos que han evaluado en forma prospectiva el empleo de teraputica combinada en pacientes con hipertensin pulmonar. La prctica clnica comn es adicionar una segunda teraputica cuando existe una evidencia subjetiva y/o objetiva de deterioro clnico o progresin de la enfermedad durante la teraputica inicial. Sin embargo, atacando ms de una va biolgica crtica en la patognesis de la hipertensin pulmonar en todos los pacientes, es probable que se obtengan mejores resultados clnicos y menor progresin de la enfermedad.

La eficacia y la seguridad de la combinacin de bosentan y epoprostenol fue evaluada en un ensayo prospectivo en 33 pacientes con hipertensin pulmonar en clase III-IV de la WHO (BREATHE-2). Se demostr una mejora en la hemodinamia, en la capacidad de ejercicio y en la clase funcional tanto en los enfermos que recibieron epoprostenol como en los que recibieron teraputica combinada, sin diferencia estadsticamente significativa.

Varios estudios pequeos han evaluado los beneficios de combinar sildenafil oral y teraputica con iloprostenol inhalado. Estos estudios demostraron una accin sinrgica del sildenafil oral y del iloprost inhalado en pacientes con hipertensin pulmonar, encontrndose en marcha dos estudios prospectivos destinados a comprobar los resultados precedentes.

La combinacin de bosentan y sildenafil fue evaluada en nueve pacientes con hipertensin pulmonar idioptica. Al adicionar sildenafil, se comprob una mejora en las condiciones funcionales.

La mayor limitacin de la polifarmacia de la hipertensin pulmonar es el costo del tratamiento. Todas las drogas aprobadas son costosas, y el costo del tratamiento puede hacerse exorbitante cuando se utilizan dos o ms drogas en el mismo paciente.

Tromboendarterectoma pulmonar. El tratamiento de eleccin para la hipertensin pulmonar crnica de origen trombtico es la tromboendarterectoma pulmonar. Slo los trombos organizados en los vasos proximales pueden ser abordados con esta tcnica. La evaluacin preoperatoria debe incluir una angiografa pulmonar completa para determinar el sitio y extensin de la trombosis. Cuando la ciruga tiene xito, se comprueba una rpida y significativa mejora hemodinmica. Estos pacientes deben permanecer anticoagulados por el resto de la vida, y en la mayora de los casos se debe colocar un dispositivo de interrupcin de la vena cava inferior.

Septostoma auricular con baln. La septostoma auricular con baln es un procedimiento invasivo que intenta la paliacin de la HTP creando un defecto intraauricular para producir un shunt de derecha a izquierda. Creando este shunt se producen cambios hemodinmicos favorables, tales como la reduccin de la presin auricular derecha, aumento del volumen de eyeccin ventricular izquierdo, mejora de la capacidad de ejercicio, y prolongacin de la sobrevida en comparacin con controles histricos. El procedimiento es bien tolerado a pesar de que se produce una disminucin en la saturacin de oxgeno arterial, pero se asocia con un alto riesgo en pacientes crticos. Esta tcnica debe ser utilizada en pacientes con hipertensin pulmonar severa refractaria al tratamiento con prostaglandinas, en especial si se asocia con sncope recurrente, y como un puente para el trasplante.

Hipertensin arterial pulmonar(Clase funcional NYHA III o IV)

Teraputica convencional(anticoagulantes orales + oxgeno + diurticos + digoxina)

Respuesta aguda a vasodilatadores

Si No

Bloqueantes de canales Clase III Clase IVde calcio

Respuesta sostenida Antagonistas de receptor de endotelina Prostaciclina intravenosa o anlogos de prostaciclina o antagonistas de receptor

o prostaciclina intravenosa de endotelina Si No o anlogos de prostaciclina

Falta de mejora

Terapia o deterioro combinada?

Continuar con bloqueantes Sildenafil Septostoma atrial y/o de canales de calcio trasplante de pulmn

Fig. 9.- Algoritmo para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar (Humbert M. y col.).

Trasplante pulmonar. En el momento actual, el trasplante pulmonar de cualquier tipo slo debe ser considerado despus del fracaso de la teraputica mdica, teniendo en cuenta el tiempo necesario para completar la evaluacin pretrasplante y el tiempo que trascurre en lista de espera hasta la obtencin de un rgano adecuado. La muerte en el periodo de espera constituye un problema particular en pacientes con mal estado funcional. En trminos generales, los pacientes que continan deteriorndose pese a la teraputica con drogas vasodilatadoras, o que se deterioran luego de un intervalo de beneficio, deben ser considerados para trasplante pulmonar. El trasplante est indicado en la hipertensin pulmonar primaria cuando ofrece un beneficio en trmino de sobrevida, o cuando la calidad de vida del paciente es tan pobre que justifica su realizacin. Las caractersticas para derivar a un paciente con hipertensin pulmonar para evaluacin para trasplante pulmonar incluyen: clase New York Heart Association III o IV; presin auricular derecha media >10 mm Hg, presin arterial pulmonar media >50 mm Hg, ndice cardiaco

La tcnica de trasplante a utilizar puede ser la de pulmn-corazn en bloque, bipulmonar o unipulmonar. Si bien el mtodo recomendado es el trasplante bipulmonar, la decisin respecto a cual procedimiento es el ms apropiado en cada caso en particular debe ser dejada en manos de centros con experiencia en esta compleja patologa. El nmero de trasplantes en estos pacientes ha sido pequeo; en Estados Unidos se han transplantado entre 49 y 66 pacientes por ao con esta patologa entre 1991 y 1995. En pacientes con hipertensin pulmonar idioptica, la sobrevida luego del trasplante es de 70%, 50%, 40% y 25% al ao, tres aos, cinco aos y 10 aos, respectivamente. Todos los pacientes con hipertensin pulmonar primaria deben ser tratados inicialmente con PGI2 y slo aquellos pacientes que no responden a este tratamiento deben ser considerados para el trasplante.

En la Fig. 9 se presenta un algoritmo para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar clase funcional III o IV de la clasificacin NYHA.

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