HIPERPLASIA DE ENDOMETRIO.

La hiperplasia endometrial es una proliferación excesiva de elementos epiteliales y del estroma que produce un aumento del grosor y/o espesor endometrial. Hay una mayor proporción de glándulas sobre el estroma que el observado en el endometrio normal.

HISTOLOGIA Y FISIOLOGIA DEL ENDOMETRIO NORMAL.

Durante el período reproductivo, el endometrio experimenta modificaciones morfológicas y fisiológicas: crecimiento, diferenciación secretoria y, si el óvulo no ha sido fecundado, menstruación y regeneración. Las modificaciones morfológicas del endometrio dependen de los estrógenos y la progesterona secretados por el ovario, así como de factores de crecimiento y enzimas sintetizados por esas hormonas.

Los estrógenos y la progesterona actúan por medio de receptores específicos situados en el núcleo de las células del epitelio y del estroma del endometrio. Los estrógenos estimulan la síntesis de dichos receptores, mientras que la progesterona, por el contrario, la inhibe. De los estrógenos dependen laproliferación de la mucosa durante la fase proliferativa y la síntesis de receptores de progesterona, con lo que preparan la fase secretoria regida por la progesterona. Gracias a estas modificaciones cíclicas se crea un ambiente adecuado para la nidación.

El médico debe comprender las modificaciones morfológicas que experimenta el endometrio a lo largo del ciclo menstrual, muy útil como fuente de información sobre la normalidad funcional del eje hipotálamo-hipofisario-ovárico. Por otra parte, la evaluación morfológica del endometrio sirve para comprender mejor los mecanismos de acción hormonales a nivel celular.

ENDOMETRIO DE LA MENOPAUSIA

Al no haber estrógenos endógenos ni exógenos, el endometrio se vuelve progresivamente inactivo y luego atrófico. El endometrio inactivo mantiene el espesor de un endometrio en fase proliferativa, pero ya no muestra signos morfológicos de proliferación. Sus glándulas, comparables a las de la fase proliferativa, tienden sin embargo a disponerse paralelamente a la superficie del epitelio en lugar de hacerlo de forma perpendicular, yya no contienen mitosis.

El estroma se vuelve más compacto, sin una separación nítida entre las partes funcional y basal. Persiste la síntesis del ADN y de los receptores de los estrógenos, por lo que, en presencia de estrógenos exógenos, el endometrio puede regenerarse y sintetizar receptores de la progesterona.

A su vez, ésta puede inducir una transformación secretoria que comprende una decidualización del estroma. En ausencia de progesterona, una estimulación estrogénica exógena puede inducir una hiperplasia que regresa por efecto de la progesterona. El espesor de la mucosa de un endometrio atrófico equivale a la mitad del de la capa basal de una mucosa en período premenopáusico. Las glándulas son paralelas a la superficie del epitelio, pequeñas, y se hallan bordeadas por un epitelio cúbico plano. A veces el endometrio atrófico presenta unas glándulas dilatadas, bordeadas por ese mismo epitelio: se trata de la llamada «atrofia quística», que no debe confundirse con una hiperplasia, en la que las glándulas están dilatadas pero bordeadas por células seudoestratificadas con numerosas figuras de mitosis.

El estroma del endometrio atrófico es fibroso, comparable al del istmo, y los vasos están obliterados por la fibrosis. Un endometrio atrófico desde varios años atrás responde mal a los estrógenos exógenos, porque no sintetiza receptores para los estrógenos o lo hace en pequeña cantidad. En los casos extremos de atrofia se observa una fibrosis completa del estroma, con tan sólo un epitelio superficial y algunas glándulas atróficas. El istmo y el orificio del cuello suelen estar estenosados.

1. ETIOLOGIA

El aumento relativo de estrógenos, sea del origen que sea, puede producir un endometrio con hiperplasia que, en algunas ocasiones, evoluciona a carcinoma endometrial. El mecanismo por el cual el estímulo estrogénico persistente puede inducir la hiperplasia o, en su caso, el adenocarcinoma, ha ido desvelándose a lo largo de los años. Sabemos que los estrógenos actúan en el endometrio produciendo cambios proliferativos. En la segunda fase del ciclo la progesterona convierte el endometrio en secretor. Cuando el equilibrio entre estrógenos y progesterona se rompe a favor de los estrógenos, el endometrio se convierte en proliferativopersistente.

En algún momento, puede que uno de los clones celulares previamente sensibles a los estrógenos se haga independiente de dicho estímulo. El patrón proliferativo habitual puede empezar, en este momento a desestructurarse dando lugar a un endometrio con atipia arquitectural, susceptible de transformación neoplásica.

Las circunstancias que pueden llevar a un aumento de los niveles séricos de estrógenos pueden ser diversas.

- ESTROGENOS ENDOGENOS. Pueden provenir de:

1. Tumores ováricos productores de estrógenos: tumor de células de la granulosa, tumor de Brenner, tecoma del ovario.

2. Síndrome de ovarios poliquísticos.

3. Obesidad. 4. Anovulación.

- ESTROGENOS EXÓGENOS. -

En 1975 la FDA informa sobre el riesgo del uso de estrógenos administrados de forma aislada en la terapia hormonal sustitutiva en el aumento del cáncer de endometrio. En 1981 se demostró que la adición de un gestágeno a la terapia estrogénica reducía la incidencia de alteraciones endometriales. En el estudio PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial) quedó claramente demostrado del riesgo de los estrógenos sin gestágenos. Durante 3 años de tratamiento estrogénico continuado el 62% de las mujeres desarrollaron una hiperplasia frente al 2% del placebo. Este riesgo no disminuye aunque la pauta de administración sea cíclica. Con fitoestrógenos se han comunicado un leve aumento de la incidencia de hiperplasia endometrial. CLASIFICACIÓN DE LAS HIPERPLASIAS Bajo el nombre genérico de "hiperplasia endometrial" englobamos lesiones distintas que sólo tienen en común el aumento de volumen del endometrio. Algunas carecen de potencial maligno y su evolución hacia otros tipos de lesión de mayor agresividad es rara o inexistente. Su expresión histológica, aunque con clara distorsión de la arquitectura habitual del endometrio, carece de signos de malignidad. Otras, por el contrario, no sólo constituyen en ellas mismas lesiones con potencial maligno sino que, de hecho, frecuentemente coexisten con adenocarcinomas. En la actualidad son conocidas más de veinte clasificaciones de hiperplasia endometrial intentando siempre evaluar y establecer una correspondencia entre la morfología de la lesión y su capacidad evolutiva.

La OMS propuso clasificarlas en hiperplasia glandular quística, adenomatosa y atípica, clasificación que ha sido ampliamente utilizada en la clínica y aceptada por muchos autores. Pero es en 1992 cuando la International Society of Gynecological Pathologists y el Comité de Tumores Endometriales de la OMS deciden adoptar la clasificación por su fácil reproducibilidad y la relación con la capacidad evolutiva de las distintas hiperplasias.

Define los siguientes tipos de hiperplasia:

1. Hiperplasia simple: Se evidencia un incremento glandular y del estroma, aunque con predominio del crecimiento epitelial sobre el estromal 2. Hiperplasia compleja: El crecimiento epitelial empieza a hacerse independiente del estroma, imponiéndose o predominando sobre éste. El patrón glandular se hace complejo y anárquico. 3. Hiperplasia atípica: Sobre una hiperplasia simple o compleja, el epitelio adopta características anormales.

Un grupo de expertos planteó la escasa reproducibilidad intra e interobservador en el diagnóstico de la hiperplasia endometrial con esta clasificación consiguiendo mejores resultados cuando se agrupaban en tres lesiones: endometrio cíclico, hiperplasia y neoplasia endometrial (engloba la hiperplasia atípica y el adenocarcinoma bien diferenciado).

Posteriormente el Endometrial Collaborative Group ha propuesto otra clasificación (hiperplasia, neoplasia intraepitelial endometrial y adenocarcinoma), que ha demostrado mejores porcentajes de reproducibilidad que la clasificación de la OMS.

Al igual que ocurre con el cáncer de cérvix algunos autores propusieron el término de carcinoma intraepitelial o neoplasia intraendometrial como una lesión cercana al carcinoma. La mayoría de los patólogos la consideran como hiperplasia atípica. No obstante, Spiegel introduce una nueva visión del carcinoma in situ. Establece el concepto de carcinoma in situ de endometrio (ECIS - Endometrial Carcinoma In Situ) como el precursor del carcinoma endometrial tipo II de Bokhman, originándose en un endometrio atrófico o hipotrófico y precediendo a carcinosarcomas, carcinomas de células claras y carcinomas seroso-papilares de endometrio.

RELACIÓN DE LA HIPERPLASIA ENDOMETRIAL y EL ADENOCARCINOMA DE ENDOMETRIO. La relación entre la hiperplasia y el carcinoma de endometrio está fundamentada en tres hallazgos:

1. La mayoría de los adenocarcinomas tienen hiperplasias de endometrio previas. Este hecho hoy en día es excepcional porque las hiperplasias son tratadas cuando se diagnostican. En la bibliografía podemos encontrar la existencia de hiperplasias antes del cáncer en el 33-75% de los adenocarcinomas.

2. Estudios prospectivos de seguimiento de hiperplasias. Depende del tipo de

hiperplasia. La hiperplasia glándula-quística evoluciona en el 0.4% a cáncer mientras que la hiperplasia atípica entre el 12 y el 57%. En un estudio clásico se malignizan el 1,07% de las hiperplasias simples, el 3,44% de las complejas y el 23% de las atípicas. En una reciente publicación la evolución de la hiperplasia atípica a carcinoma ocurre en el 52%.

3. Coincidencia de la hiperplasia atípica con el carcinoma en el estudio del útero tras la histerectomía que es del 19%, aunque puede llegar al 40-42%.

La atipia celular es la clave para la progresión a carcinoma. La hiperplasia atípica, al contrario de la hiperplasia simple y compleja, sobreexpresa el c-erbB-2 y expresa la proteína p53 mutada aunque en menor proporción que el carcinoma.

En la patogénesis del carcinoma de endometrio los estrógenos tienen una función clara porque alteran la expresión de genes que regulan señales celulares que controlan el crecimiento celular.

DIAGNOSTICO El 10% de las hemorragias uterinas anormales y el 15% de las metrorragias en la menopausia son causadas por hiperplasias de endometrio. Por lo tanto ante una mujer que consulta por una hemorragia uterina anormal debemos descartar que tenga una hiperplasia. El diagnóstico sólo puedo ser histológico por lo que debemos seleccionar aquellas mujeres en las que debe tomarse una biopsia endometrial teniendo en cuenta los factores de riesgo conocidos: anovulación, síndrome de ovarios poliquísticos, obesidad, tratamiento durante la menopausia con estrógenos sin gestágenos. BIOPSIAENDOMETRIAL.

La biopsia de endometrio mediante cánula de Novak, Pipelle o legrado tienen tasas de errores parecidos, si bien otros autores consideran superior a la Pipelle. La cánula de Cornier también obtiene buenos resultados.

La biopsia endometrial debe realizarse en:

1. Mujeres ≥ de 40 años con hemorragia uterina anormal. 2. Mujeres menores de 40 años con hemorragia uterina anormal y factores de

riesgo para hiperplasia: anovulación crónica, obesidad, tamoxifeno, diabetes, historia familiar de cáncer de endometrio/colon/mama/ovario).

3. Falta de respuesta al tratamiento hormonal para la hemorragia uterina anormal.

4. Mujeres con tratamiento estrogénico sin gestágenos. 5. Presencia de células glandulares atípicas en citología cérvico-vaginal. 6. Presencia de células endometriales en mujeres con ≥ de 40 años en

citología cérvico-vaginal. 7. Mujer con cáncer colorectal hereditario.

Histeroscopia

La histeroscopia aunque es considerada como el método de elección en el estudio de la mujer con hemorragia uterina anormal tiene una moderada capacidad diagnóstica en el diagnóstico de hiperplasia endometrial, en gran parte por la dificultad de diferenciarla del carcinoma de endometrio. No obstante, sería necesario acordar una clasificación de lesiones endometriales histeroscópicas que nos permita avanzar en el estudio de la validez de esta prueba diagnóstica. Hay descritos signos histeroscópicos de hiperplasia endometrial y algunos autores refieren una alta sensibilidad en el diagnóstico histeroscópico de la hiperplasia

(89.3%), aunque otros confirman histológicamente la impresión endoscópica de hiperplasia en menos del 50%. Ecografía La ecografía puede servir para detectar a pacientes con mayor riesgo de tener patología endometrial, aunque tiene poca utilidad en el diagnóstico de la hiperplasia de endometrio. No obstante un endometrio anormal tanto en premenopáusicas como en menopáusicas obliga a realizar un estudio histeroscópico con biopsia de toda anomalía endometrial.

EXPLORACION HISTIOCITOLOGICA DEL ENDOMETRIO.

La toma de muestras endometriales constituye una intervención ginecológica corriente con motivo de la exploración de la infertilidad o de menometrorragias tras la menopausia, o durante el tratamiento hormonal en esta última. En la actualidad, no existen argumentos que justifiquen la aplicación sistemática de técnicas de detección selectiva del cáncer de endometrio en mujeres asintomáticas.

Lo más frecuente es que la obtención de la muestra endometrial se realice de modo ambulatorio. Debe ser representativa, bien aceptada por la paciente, sencilla y de coste reducido. Es frecuente que se practique a ciegas, aunque cada vez más se realiza después de una histeroscopia. Su objetivo es valorar la receptividad de la mucosa endometrial pero, sobre todo, diagnosticar un cáncer de endometrio en un estadio precoz o una lesión precancerosa del endometrio.

TOMA DE MUESTRAS CITOLOGICAS DE ENDOMETRIO

La toma de muestras citológicas es totalmente inocua y bien tolerada por la paciente. Puede efectuarse mediante escobillado o cepillado, con alguno de losnumerosos instrumentos comercializados para ello. Puede realizarse mediante lavado y/o aspiración con la cánula de lavado de Gravlee, que recoge material para la citología y la histología. Este método es más doloroso y suele emplearse poco. Muchos autores han estudiado la posibilidad de valorar el endometrio mediante citología.

El estudio citológico del endometrio permite valorar la respuesta hormonal de la mucosa durante el ciclo menstrual o durante un tratamiento sustitutivo. La mucosa puede clasificarse como atrófica, proliferativa y secretoria. El estudio citológico también permite diagnosticar los cánceres del endometrio, con una sensibilidad que varía entre el 75-100% según las series. Por el contrario, la sensibilidad es mucho más baja para el diagnóstico de las hiperplasias, y por lo general no sobrepasa el 50%. La especificidad tampoco es muy buena, ya que no es posible diferenciar con fiabilidad las hiperplasias sin atipia citológica y las endometriosis proliferativas, ni distinguir las hiperplasias con atipia citológica y los cánceres bien diferenciados.

La detección precoz del cáncer de endometrio en mujeres asintomáticas podría plantearse mediante un examen citológico, aunque en la actualidad no existen argumentos que justifiquen la implantación de esta detección selectiva. Por tanto, la toma de muestras citológicas puede plantearse de forma puntual e individual en la vigilancia de un tratamiento sustitutivo de la menopausia. Si la paciente presenta síntomas, es necesaria una toma de muestras histológicas, en la mayoría de los casos de entrada o para confirmar una anomalía detectada en el frotis.

TOMA DE MUESTRAS CITOLOGICAS

Durante mucho tiempo, el raspado tras dilatación se ha considerado como el método de referencia para tomar muestras de la mucosa endometrial. Se obtieneuna muestra satisfactoria en el 80-95% de los casos.

Sin embargo, no existe ningún estudio que haya comparado el resultado del raspado con el de la histerectomía en un número elevado de pacientes. En laactualidad, se dispone de numerosos instrumentos comercializados dirigidos a obtener muestras de la mucosa endometrial, algunos de plástico y otros deacero. La toma de muestras se efectúa mediante aspiración eléctrica, con una jeringuilla o con un pistón interno. Uno de los instrumentos más utilizados enalgunos países es la cánula de Cornier, que permite realizar una toma de muestras histológicas y/o citológicas de forma ambulatoria.

El procedimiento es mucho menos doloroso que con la cánula de Novak, obteniéndose sin embargo un material suficiente con un coste moderado. El raspado tras dilatación, que requiere anestesia general, es mucho menos frecuente hoy en día, y se reserva para los casos en los que no se pueda obtener suficiente material con una técnica ambulatoria, por ejemplo, debido a una estenosis cervical, o cuando se practica con intención terapéutica a la vez que diagnóstica.

DATACIÓN HISTOLÓGICA EN EL ESTUDIO DE LA ESTERILIDAD

La datación histológica de la mucosa secretoria en función de los criterios de Noyes se ha considerado durante mucho tiempo como un medio útil para explorarla mucosa endometrial y proporcionar un reflejo de la receptividad del endometrio. Un retraso de maduración superior a 2 días se considera como el reflejo deuna insuficiencia luteínica incompatible con una buena implantación. Sin embargo, la utilidad clínica de la «insuficiencia luteínica» diagnosticada mediante ladatación endometrial se ha cuestionado desde hace varios años. Se han mencionado con razón los defectos metodológicos para proporcionar una valoración correcta.

Se trata de: criterios morfológicos considerados como característicos de un día específico en biopsias realizadas en mujeres estériles; fechas cronológicas de la fase luteínica estimadas de forma retrospectiva a partir de la fecha de la próxima regla, subjetividad intra e interobservador en la valoración morfológica, y, por

último, la realización de una biopsia justo antes de la regla o durante el período ventana de implantación. Para mitigar estas críticas, se ha aconsejado realizar la biopsia durante la primera parte de la fase luteínica, en la que los criterios diagnósticos utilizados son más numerosos, ya que incluyen tanto la porción glandular como la estromal.

Se ha aconsejado evaluar la fecha de la fase luteínica en el pico de hormona luteinizante (LH) urinaria y/o la ecografía, y ya no de manera retrospectiva a partir de la fecha de la próxima regla. Otra fuente de error consiste en la variabilidad de duración de los ciclos en una misma paciente. Lo más frecuente es que estas variaciones del ciclo se deban a una fase proliferativa variable y constituyen una razón adicional para valorar la ovulación a partir del pico de LH. Se ha aconsejado por tanto confirmar un posible retraso de maduración mediante dos biopsias en ciclos diferentes.

Se han publicado varios estudios que aplican estos principios. Myers han medido la variación inter e intraobservador de la datación endometrial entre tres patólogos, en función de la toma de muestras realizada en el período de implantación (20.° o 21.° día del ciclo) o en el período tardío (26.° o 27.° día del ciclo) en mujeres fértiles o infértiles. La concordancia global ha sido excelente (K: 0,88). Es peor en las mujeres infértiles durante el período de implantación (0,65 frente a 0,71 en mujeres fértiles) y 0,88 y 0,90 en ambos grupos de mujeres en la fase tardía del ciclo.

El acuerdo para diagnosticar las biopsias con un retraso de maduración fue sólo moderado, con un valor kappa de 0,4-0,6. Murray et al han estudiado los criterios histológicos de biopsias de endometrio en 130 mujeres fértiles de 18-35 años con ciclos normales. Se efectuó una aleatorización a partir de un día cronológico del ciclo evaluado en el pico de LH. Tres patólogos expertos en patología anatómica ginecológica realizaron la datación histológica a partir de 32 criterios morfológicos. Se realizaron dos biopsias el mismo día cronológico de dosciclos diferentes en una parte de las mujeres.

Este estudio muestra que existe una secuencia de los cambios morfológicos que permite definir la fase precoz, intermedia y tardía de la fase luteínica del endometrio. Ningún criterio ni combinación de criterios permiten definir de manera más precisa el día de la fase luteínica. Este estudio confirma que un retraso de maduración del endometrio de más de dos días es frecuente en las mujeres fértiles. La variación de maduración entre 2 ciclos también es frecuente en las mujeres fértiles.

Por último, la variabilidad interobservador en la interpretación histológica es considerable y puede cambiar el diagnóstico clínico y el tratamiento de la paciente. Coutifaris et al han realizado un estudio bastante similar a partir de 619 mujeres de 20-39 años, incluyendo mujeres fértiles e infértiles, con una aleatorización de la biopsia entre el período ventana de la implantación o el final del ciclo menstrual. Un retraso de maduración no permitió diferenciar las mujeres estériles e infértiles,

ni durante el período ventana de implantación ni durante el final del ciclo menstrual. El estudio de Murray et al y el realizado por Coutifaris et al confirman que la datación histológica del endometrio no posee la precisión necesaria para constituir un método diagnóstico fiable de una insuficiencia luteínica o para ayudar al tratamiento clínico de una paciente con esterilidad.

BIOPSIA DEL ENDOMETRIO DURANTE UN TRATAMIENTO HORMONAL

El objetivo del tratamiento hormonal de la menopausia es tratar los síntomas climatéricos y prevenir la osteoporosis. La prescripción de estrógenos de manera aislada supone un aumento de 2,3 veces (2,1-2,5; 95%) del riesgo de desarrollar un cáncer bien diferenciado de endometrio respecto a la población normal. Este riesgo se incrementa con una utilización prolongada, en especial superior a cinco años, persiste incluso tras la interrupción del tratamiento y también está presentecon dosis bajas.

Los resultados de la Women’s Health Initiative (WHI) han llevado a modificar las recomendaciones de las autoridades sanitarias, que aconsejan emplear la menor dosis eficaz de estrógenos que logre la desaparición de los síntomas. Así pues, es la paciente, más que el ginecólogo, quien evalúa esta dosis mínima. Se asocia un progestágeno para prevenir el riesgo de hiperplasia o de cáncer de endometrio. El riesgo de que las mujeres que reciben estrógenos y progestágenos desarrollen un cáncer de endometrio no debe ser diferente del de la población sin tratamiento. Las recomendaciones actuales acerca del tratamiento estroprogestágeno de la menopausia asocian, a los estrógenos en dosis bajas, un progestágeno administrado de forma continuada o secuencial al menos durante 10 días del ciclo.

El cáncer de endometrio o la hiperplasia con atipia constituyen los mejores criterios que hay que utilizar para valorar la protección del endometrio, pero estas lesiones son infrecuentes y requerirían una muestra muy amplia para ofrecer una diferencia significativa entre la población tratada y el grupo control. La hiperplasia sin atipia se considera por tanto como el primer criterio de fracaso del tratamiento en los estudios que evalúan la protección del endometrio. El riesgo de presentar una hiperplasia sin atipia citológica en la población sana es de alrededor del 2%.

De este modo, el tratamiento sustitutivo no debe aumentar este riesgo por encima del 2%. La protección del endometrio bajo tratamiento sustitutivo depende de la dosis y de la duración de los progestágenos. Si éstos se administran durante menos de 10 días, no protegen el endometrio. El elemento histológico principal es la desaparición de las mitosis, que se asocia a la transformación secretoria o atrófica de la mucosa.

DURANTE EL TRATAMIENTO SECUENCIAL

La biopsia del endometrio debe practicarse si existe una hemorragia anómala. Por hemorragia anómala durante un tratamiento secuencial se sobreentiende aquélla producida por privación demasiado abundante o la que se presenta al margen de esta hemorragia por privación. El estudio de la mucosa endometrial muestra entonces un desequilibrio estroprogestágeno que se traduce en un retraso de maduración respecto a los días del tratamiento progestágeno.

El mejor momento para realizar la biopsia en un tratamiento secuencial se sitúa entre el 6.° y el 10.° día tras la administración de progestágenos. En ese momento existe una buena impregnación progestágena, tanto de las glándulas como del estroma, lo que permite establecer un diagnóstico reproducible entre distintos patólogos. La mucosa posee un aspecto secretor, no específico de una molécula, pero idéntico al existente durante el ciclo menstrual entre los días 20.° y 24.° del ciclo. Puede existir también una respuesta variable de la mucosa endometrial, que muestra entonces aspectos heterogéneos entre diferentes partes de la mucosa o entre los componentes glandulares y estromal.

La hiperplasia sin atipia citológica se diagnostica tras un período insuficiente de administración de progestágenos, es decir, inferior a 10 días, o en caso de incumplimiento del tratamiento. La atrofia se diagnostica con menor frecuencia y es secundaria a una dosis demasiado alta de progestágenos. La biopsia evidencia de forma excepcional un cáncer endometrial bien diferenciado. El tratamiento estrogénico sirve como revelador al inducir una hiperplasia concomitante que sangra y favorece al mismo tiempo el desarrollo de la proliferación tumoral. Los casos publicados se asocian a tratamientos progestágenos de menos de 10 días.

La biopsia diagnostica con bastante frecuencia un pólipo que no responde o que lo hace de forma parcial al tratamiento hormonal e incluye aspectos proliferativos o, incluso, hiperplásicos sin atipia citológica. La biopsia diagnostica en menos casos una endometritis cuyo diagnóstico se basa en la presencia de linfoplasmocitos en el estroma endometrial.

DURANTE EL TRATAMIENTO CONTINUADO

Una hemorragia anómala durante un tratamiento continuado corresponde a oligometrorragias (spottings) que persisten durante al menos 6 meses y a hemorragias que se presentan tras un período de amenorrea. Lo más frecuente es que la biopsia evidencie una atrofia secundaria a la administración continuada de progestágenos, que ponen al descubierto el estroma endometrial y provocan la dilatación de los capilares, que se han hecho frágiles. La biopsia muestra de forma excepcional una hiperplasia sin atipia que sólo se presenta en caso de incumplimiento terapéutico.

En ocasiones se diagnostica una hiperplasia con atipia citológica o un cáncer a partir de una biopsia histeroscópica. Estas hiperplasias con atipia

citológica o estos cánceres que se presentan sobre un sustrato de atrofia se diagnostican sobre todo desde que se explora con histeroscopio el endometrio de las mujeres menopáusicas sometidas a tratamiento continuado.

Estas lesiones se diagnostican tras un período de amenorrea. Son no hormonodependientes y no contienen receptores para los estrógenos o parala progesterona. El tratamiento no es responsable de su desarrollo y solamente sirve para revelarlas. Los factores iniciadores de estas lesiones son desconocidos.

CÁNCER DE ENDOMETRIO Y SUS PRECURSORES: CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO

El endometrio es la localización más frecuente de los cánceres pélvicos. Lo más habitual es que se limite al útero; en el 10% de los casos, invade los ganglios ilíacos y lumboaórticos, y en otro 10% existen metástasis a distancia. La supervivencia a los 5 años es excelente, estimándose en el 85% de forma global para todos los estadios y en el 93% para los estadios. Al margen del estadio clínico, la mala diferenciación histológica y la invasión del miometrio constituyen elementos de mal pronóstico. Lo más frecuente es que los cánceres limitadosal útero estén bien diferenciados y sólo invadan el tercio del miometrio en continuidad con la mucosa endometrial.

En estos casos, que son los más frecuentes con gran diferencia, el tratamiento se limita a una histerectomía. Los cánceres de endometrio se dividen en dos entidades: el primer tipo se denomina cáncer de la mujer «joven», es decir, que se presenta alrededor de la menopausia o pocos años después de ella. Aparece sobre un sustrato de hiperestrogenismo, en caso de obesidad, diabetes, nuliparidad o hipertensión. Lo más frecuente es que esté bien diferenciado, no invada el miometrio en profundidad y contenga numerosos receptores para los estrógenos y la progesterona.

El papel de los estrógenos no está claramente definido, pero parece ser el de un factor de crecimiento que favorece la multiplicación de una población de células neoplásicas preexistentes. El segundo tipo se denomina cáncer de la mujer «de edad avanzada». Se presenta en mujeres mayores de 70 años a quienes nunca se han administrado estrógenos. Es de mal pronóstico, ya que muestra una histología poco diferenciada y penetra en el miometrio. Lo más frecuente es que se trate de un cáncer no hormonodependiente.

DETECCIÓN SELECTIVA DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO

La detección selectiva del cáncer de endometrio se ha propuesto para detectar las lesiones precancerosas del endometrio o los cánceres en un estadio precoz cuando son asintomáticos. Si se tienen en cuenta todos los elementos anteriores, este procedimiento no tiene razón de ser en la población general. Se sugiere que podría aplicarse a una población de riesgo, como las mujeres mayores de 70 años, diabéticas, sometidas a tratamiento estrogénico aislado y nulíparas. Sin embargo, incluso en esta población, el cáncer de endometrio suele diagnosticarseen un estadio precoz, con ocasión de una hemorragia, y sigue teniendo muy buen pronóstico.

Por otra parte, nuestro conocimiento acerca de laevolución natural de las lesiones precancerosas del endometrio ha mejorado durante los últimos años. En la actualidad, las hiperplasias se dividen en dos grupos: con o sin atipia citológica. Estas últimas se desarrollan sobre un sustrato de hiperestrogenismo y remiten bajo tratamiento progestágeno. No se consideran como lesiones precancerosas directas. Las hiperplasias con atipia citológica son lesiones precancerosas directas que, en el 30% de los casos, evolucionan hacia un cáncer invasivo y que se desarrollan tanto sobre un sustrato de hiperestrogenismo como sobre una atrofia.

La detección selectiva masiva para diagnosticar las hiperplasias con atipia citológica presupone disponer de una exploración fácil de realizar, que no sea dolorosa, de gran sensibilidad y que sea rentable. El estudio de Koss, que utilizó el frotis endometrial para detectar las hiperplasias en 2.586 mujeres asintomáticas, sólo encontró 1,5 veces más hiperplasias que cánceres, cuando se esperaba encontrar ocho veces más. Estos casos detectados correspondían a hiperplasias sin atipia.

El frotis no constituye una buena prueba para diferenciar una hiperplasia con atipia de un cáncer bien diferenciado. La biopsia a ciegas también puede pasar por alto una hiperplasia con atipia citológica, ya que esta lesión puede ser focal. Tan sólo la histeroscopia con biopsia permite detectar estas lesiones de manera fiable. Esta exploración no es posible en el marco de una detección selectiva masiva, sino sólo en caso de síntomas. Si se considerase la detección selectiva, ¿cuál sería el beneficio para la paciente? El tratamiento de la hiperplasia con atipia citológica es la histerectomía simple, ya que estas lesiones responden poco o mal a los progestágenos y, en el 50% de los casos, se encuentra un cáncer de endometrio invasivo adyacente cuando se practica una histerectomía en una hiperplasia con atipia.

La detección selectiva de las lesiones precancerosas y de los cánceres del endometrio asintomáticos no llevaría por tanto a un tratamiento más conservador para la paciente.

DIAGNÓSTICO PRECOZ

En cambio, es necesario realizar un diagnóstico en un estadio precoz. Lo más frecuente es que se establezca a partir de hemorragias del tipo de las menometrorragias, en cuyo caso la ecografía está indicada en primera instancia. Si la mucosa es atrófica (menos de 5 mm), no existe una indicación inmediata de practicar una biopsia ambulatoria de endometrio, que sólo debe realizarse si las hemorragias persisten. Si la mucosa es hipertrófica (más de 5 mm), está indicada una biopsia ambulatoria en lugar de una dilatación y raspado, con el fin de distinguir entre un endometrio proliferativo, una hiperplasia con o sin atipia y un cáncer invasivo. El medio ideal para practicar esta biopsia es la histeroscopia.

HISTEROSCOPIA Y PATOLOGÍA ANATÓMICA ENDOMETRIAL

La histeroscopia, ambulatoria o bajo anestesia general, que explora la cavidad endometrial en su totalidad, permite diagnosticar lesiones focales y practicar biopsias dirigidas. La patología anatómica endometrial incluye, por orden decreciente de frecuencia, pólipos, hiperplasias sin atipia citológica, cáncer de endometrio e hiperplasias con atipia citológica. Se diagnostica la totalidad de pólipos endometriales, ya sean atróficos o hiperplásicos, y puede practicarse su resección mediante histeroscopia.

Lo más frecuente es que las hiperplasias sin atipia citológica se diagnostiquen mediante biopsias a ciegas tras una hemorragia. La histeroscopia permite pensar en este diagnóstico, que debe confirmarse siempre mediante un análisis histológico. Las hiperplasias con atipia son mucho más infrecuentes y sólo constituyen el 10% de la totalidad de las hiperplasias. Dado que estas lesiones suelen ser focales y pueden aparecer sobre una atrofia, la histeroscopia permite diagnosticarlas y biopsiarlas con mayor fiabilidad que las biopsias a ciegas.

El cáncer de endometrio se diagnostica en la mayoría de las ocasiones mediante una biopsia ambulatoria a ciegas practicada tras una menorragia. La biopsia subestima a menudo el grado histológico de la lesión, que, sin embargo, es un factor pronóstico significativo. La histeroscopia permite realizar biopsias dirigidas y completar el estudio preoperatorio, en especial, buscar una extensión al endocérvix.

La endometrectomía consiste en la resección de la mucosa endometrial en su totalidad y de la porción superficial del miometrio. Se realiza en caso de hemorragias refractarias al tratamiento progestágeno y, en lamayoría de las ocasiones, halla un endometrio funcional o atrófico y algunos casos de hiperplasia sin atipia citológica. En el 30% de los casos, existen focos de adenomiosis, que constituyen la principal causa de fracaso a largo plazo de este tipo de tratamiento. La patología anatómica miometrial diagnosticada y tratada mediante histeroscopia corresponde sobre todo a leiomiomas submucosos.

BIOPSIA ENDOMETRIAL Y MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE LOS ESTRÓGENOS (SERM)

Los SERM son moléculas que ejercen efectos estrogénicos sólo en determinados órganos. Entre los SERM, el tamoxifeno es un antiestrógeno ampliamente utilizado como tratamiento adyuvante en el cáncer de mama en las mujeres menopáusicas. Sin embargo, persisten numerosas incógnitas en cuanto a su mecanismo de acción sobre el endometrio. En la mayoría de los casos, esta molécula posee un efecto antiestrogénico sobre el endometrio, aunque puede tener un débil efecto estrogénico que se ejerce por medio de los ERa y ERb que se detectan en el endometrio de pacientes tratadas con tamoxifeno.

El tipo de histología más frecuente en las pacientes tratadas con tamoxifeno consiste en una atrofia glanduloquística, correspondiente a la dilatación de las glándulas, que aparecen bordeadas por un epitelio cúbico aplanado. Esta modificación es frecuente en las mujeres menopáusicas sin tratamiento y no requiere un tratamiento especial. El ERa y también el ERb se evidencian en el endometrio atrófico de las pacientes tratadas con tamoxifeno, en cantidades similares a las halladas en las pacientes no tratadas. Se ha sugerido que el ERb desaparecía más de prisa que el ERa en los tejidos en proliferación y que el ERb ejercería una acción antiproliferativa. Esto permitiría entender la acción estrogénica o antiestrogénica de moléculas como el tamoxifeno, según el nivel de cada receptor. El pólipo es la lesión endometrial más frecuente con el tamoxifeno.

El aspecto histológico de estos pólipos en tratamiento con tamoxifeno es característico.Lo más común es que esté constituido por glándulas quísticas bordeadas por un epitelio atrófico, comparables de forma caricaturesca a un endometrio atrófico y quístico de la menopausia. El estroma es edematoso y está bien vascularizado. Estos pólipos, a menudo de gran tamaño, pueden sangrar o mostrar imágenes ecográficas inquietantes. En los tratamientos con tamoxifeno aparecen pólipos hiperplásicos, pero son mucho menos numerosos que los que muestran atrofia glanduloquística. En el estroma de los pólipos de pacientes tratadas, los ERa y sobre todo los ERb se encuentran presentes en concentraciones menores que en los pólipos de las que no reciben tratamiento.

Esta diferencia de la proporción ERa/ERb en el estroma de los pólipos podría tener un significado pronóstico respecto a la progresión de estas lesiones. Las hiperplasias sin atipia citológica, difusas en toda la cavidad endometrial, son inhabituales y mucho menos frecuentes que en las mujeres que sólo reciben estrógenos. Por el contrario, son más frecuentes en las pacientes tratadas con tamoxifeno que en las mujeres del mismo grupo de edad sin tratamiento. Constituyen la indicación de un tratamiento médico mediante progestágenos.

El cáncer de endometrio se diagnostica con mayor frecuencia en las mujeres que reciben tamoxifeno que en aquellas que han sufrido un cáncer de

mama sin tratamiento antiestrogénico. El riesgo relativo de desarrollar cáncer de endometrio es de dos (intervalo de confianza [IC]: 1,2-3,2) para menos de cinco años de administración de tamoxifeno, pero se asocia a la dosis y a la duración del tratamiento. El riesgo relativo se elevaa 6,9 (IC: 2,4-19,4) para más de 5 años de administración de tamoxifeno. Los ERa y los ERb están presentes en los cánceres asociados al tamoxifeno en la misma proporción que en los cánceres detectados en pacientes menopáusicas sin tratamiento.

Lo más frecuente es que el cáncer esté bien diferenciado y sea de tipo endometrioide. Se han descrito algunas formas histológicas más infrecuentes en pacientes que toman tamoxifeno, como sarcomas o tumores mixtos mesodérmicos, cuyo pronóstico es más grave, al igual que en las pacientes de la misma edad no tratadas. Los cánceres de endometrio en los tratamientos con tamoxifeno suelen ser de los estadios III y IV, sobre todo tras 2 años de administración del tratamiento, y presentan una supervivencia menor a los 5 años.

Se aconseja por tanto vigilar de forma periódica el endometrio de las pacientes que reciben tamoxifeno. El raloxifeno forma parte de la segunda generación de los SERM, parecido al tamoxifeno. Esta molécula se une a los receptores de los estrógenos y posee efectos agonistas y antagonistas sobre los órganos estrogenodependientes. Al contrario que el tamoxifeno, el raloxifeno no parece inducir proliferación endometrial. No existe engrosamiento de la mucosa endometrial en la ecografía ni hemorragia vaginal. Las biopsias tras un año de tratamiento de pacientes tratadas con raloxifeno (60 o 150 mg/día) no han demostrado hiperplasia ni cáncer de endometrio.

El seguimiento a 5 años con biopsias de endometrio de 185 pacientes tratadas con raloxifeno (60 mg/día) no ha mostrado hiperplasia ni cáncer de endometrio. El bazedoxifeno, un SERM de tercera generación, parece tener una actividad antiestrogénica pura sobre la glándula mamaria y el endometrio en modelos animales. Se están realizando los ensayos clínicos de fase

TRATAMIENTO Dependerá del tipo de hiperplasia:

1. Hiperplasia simple o compleja. El objetivo del tratamiento de estas hiperplasias es el control de la hemorragia uterina, ya que el riesgo de de progresar a cáncer es bajo. En estos casos los protocolos de la SEGO recomiendan:

Edad reproductiva con deseos gestacionales: Inducción de la ovulación con Clomifeno.

Edad reproductiva sin deseos gestacionales: Gestágenos cíclicos o contínuos, por ejemplo acetato de medroxiprogesterona a 10-20 mg al día durante 14 días de tratamiento cada 28 o continuos. Tras un

tratamiento de 6 meses realizar seguimiento con biopsia endometrial cada 3-6 meses. Puede emplearse acetato de megestrol.

Peri o postmenopausia. Tratamiento hormonal con acetato de medroxiprogesterona 10-20 mg continuos o acetato de megestrol durante 6 meses. En caso de recidiva se podría plantear la histerectomía.

2. Hiperplasia con atipia. El tratamiento de la hiperplasia atípica es la histerectomía dado que es una

lesión premaligna y que en ocasiones coincide con el carcinoma. Hay casos en los que se puede plantear otros tratamientos.

- Pacientes con contraindicación de cirugía: En esos casos podemos emplear gestágenos a altas dosis.

- Pacientes con deseos reproductivos. Inducción con clomifeno. - Deseos de conservar útero. Acetato de megestrol 40 a 80 mg al día durante 6

meses y control ecográfico e histológico a los 3 y a los 6 meses.

HORMONOTERAPIA.

Los tratamientos propuestos han sido de forma clásica los gestágenos sobre todo el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de megestrol. También podemos emplear los análogos de la GnRH, con buenos resultados para la hiperplasia simple pero menos efectiva cuando hay atipia. Los análogos de la GnRH son capaces de producir una atrofia del endometrio pero por sus efectos secundarios no pueden emplearse por largo tiempo.

El Danazol es otro posible tratamiento a dosis de 400 mg por día durante 6 meses. El dispositivo intrauterino con Danazol obtiene buenos resultados, si bien se observan recidiva en el 12,5% de las hiperplasias simples/complejas y el 50% de las atípicas. No obstante, también se observan recidivas en el 30% cuando el tratamiento es con gestágenos. Del mismo modo podríamos emplear el dispositivo liberador de levonorgestrel con resultados preliminares prometedores.

Los inhibidores de la aromatasa son una opción en mujeres menopáusicas obesas, que precisa de más estudios y mayor tiempo de seguimiento.

Tabla 1: Resultados de la hormonoterapia en el tratamiento de las hiperplasias endometriales.

Autor Hormonoterapia Tipo hpp Respuesta Recurrencia

Randall35 Gestágenos Hpp atípica

94,17% 0 %

Horn LC Gestágenos Hpp compleja

61.5% Sin seguimiento

Hpp atípica

0% Sin seguimiento

Agorastos Anastrozole Todas hpp

100% Sin seguimiento

Tamoaka Dispositivo Danazol

Hpp compleja

100% 50%

Hpp atípica

100% 13%

Agorastos Análogos GnRH + Tibolona

Todas las hpp

100% 19%

MÉTODOS DESTRUCTIVOS DEL ENDOMETRIO.

La utilización de la resección endometrial en la hemorragia uterina anormal ha puesto de manifiesto la incapacidad de la visión histeroscópica para detectar algunas hiperplasias. Se refiere una incidencia de 0.35% de hiperplasias en resecciones endometriales. Un largo seguimiento de estas pacientes establece una baja progresión al cáncer de endometrio por lo que podría ser una alternativa a pacientes de alto riesgo quirúrgico para una histerectomía.

HALLAZGO CASUAL DE CARCINOMA EN ÚTERO DE MUJERES HISTERECTOMIZADAS POR HIPERPLASIA ATÍPICA.

Hasta un 40% de los úteros extirpados en mujeres diagnosticadas de hiperplasia atípica tienen cáncer. Para los anatomopatólogos, la diferencia entre una hiperplasia compleja atípica y un adenocarcinoma en biopsias endometriales es difícil. La experiencia demuestra que el material obtenido para estudio histológico procedente de legrado o biopsia por aspiración suele consistir en múltiples fragmentos de mucosa endometrial, desmenuzados y entremezclados con sangre, fibrina y material necrótico, que dificulta la valoración de criterios tan sutiles como son la invasión del estroma.

Podemos por lo tanto realizar una histerectomía a una mujer con hiperplasia atípica y encontrar un carcinoma en la pieza, habiendo realizado una cirugía oncológica insuficiente. La histeroscopia no ayuda en este caso. Garuti y cols, en un comentado artículo encuentran adenocarcinoma en el 44% de las histerectomías que habían diagnosticado de hiperplasias atípicas con biopsia dirigida por histeroscopia.

La coincidencia y/o la confusión suele ser con un adenocarcinoma bien diferenciado, en cuyo caso habría que realizar linfadenectomía pélvica cuando invade el miometrio, ya que en el 31% de los casos de carcinoma concurrente con hiperplasia hay invasión miometrial.

Para valorar la invasión del miometrio podríamos plantear dos opciones:

- Realizar resonancia magnética nuclear a todas las mujeres con hiperplasia atípica previa a la cirugía. No obstante la probabilidad de tener invasión miometrial cuando se aprecia por resonancia es del 87%, es decir en un 13% no hay invasión en el estudio histológico.

- Biopsia intraoperatoria del útero para distinguir entre hiperplasia y adenocarcinoma. No obstante tiene un 9% de falsos positivos (realizaríamos linfadenectomía sin requerirlo) y un 10% de falsos negativos (haríamos una cirugía insuficiente).

Si a pesar de ello nos encontramos con un cáncer de endometrio el Documento de Consenso de la SEGO sobre cáncer de endometrio, establece que sólo se requeriría nueva cirugía en caso de ser un grado histológico 3 y/o una invasión del miometrio mayor de la mitad.

PÓLIPOS ENDOMETRIALES.

A pesar de los años transcurridos poco sabemos sobre su incidencia, su relación con el cáncer de endometrio y sobre todo cuál es la conducta más adecuada cuando se diagnostica.

El 25% de las mujeres con hemorragia uterina anormal tienen pólipos de endometrio siendo aún mayor la incidencia en estudios previos a la fecundación in vitro (32%).

La extirpación de los pólipos tiene una doble finalidad, terapéutica en mujeres con hemorragia uterina anormal y diagnóstica de neoplasia en pólipo, aunque desconocemos cuál es la frecuencia de cáncer en pólipos endometriales. Hay dos entidades diferentes, el adenocarcinoma endometroide polipoideo (carcinomas de endometrio con crecimiento polipoideo) y el carcinoma sobre pólipo.

Para considerar que un pólipo es el origen de un carcinoma de endometrio tanto la base del pólipo como el endometrio circundante deben ser benignos. Esta

distinción no es posible cuando las muestras estudiadas provienen de un legrado, y difícil cuando el material se obtiene al trocear el pólipo por histeroscopia. Realmente esta diferencia tiene importancia pronóstica, porque desde el punto de vista diagnóstico nos interesa conocer cuál es la frecuencia de carcinoma de endometrio en mujeres con pólipo.

La incidencia de cáncer de endometrio en mujeres diagnosticadas de pólipo de endometrio en nuestra experiencia es del 1,5%, con mayor frecuencia en mujeres menopausicas. Debemos extirpar todos los pólipos diagnosticados por histeroscopia ya que ni la características del pólipo (inclusiones de mucina, vascularización atípica ni las anomalías de superficie), ni el número ni el tamaño pueden predecir la malignidad del pólipo. En mujeres con metrorragia menopáusica casi el 4% de los pólipos extirpados son cáncer.

En mujeres menopáusicas asintomáticas la posibilidad de encontrar un cáncer sobre pólipo, que ocurre en el 0.52% de las polipectomías histeroscópicas.

HOSPITAL JUAREZ DE MEXICO

BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA

MONOGRAFIA

DE

HIPERPLASIA DE ENDOMETRIO

DRA PATRICIA OSORNO ROMERO R4 GYO.

27 DE MARZO DEL 2007