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Diplomado Ozonoterapia y Factores de Crecimiento Ozonizados. Doc: Hiperlipidemia. Versión: Castellano

Diplomado en ozonoterapia y factores de crecimiento ozonizados

HIPERLIPIDEMIA

Dr. Esteban González Sánchez.

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Introducción Hiperlipoproteinemias

La hiperlipidemia es un importante factor de riesgo cardiovascular modificable, junto

con la hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo 2 y el estilo de vida. Su

prevalencia varía con la población estudiada, siendo mayor en pacientes con ECV

prematura. El metabolismo de los lípidos puede verse afectado por distintas vías, y

dar lugar a cambios en la función y/o los niveles de las lipoproteínas plasmáticas.

Los lípidos son moléculas ampliamente distribuidas en nuestro organismo en el que

realizan funciones muy diversas como almacenamiento de energía, constitución de

membranas celulares, emulsionante de otros compuestos para facilitar la digestión

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Dr. Esteban J. González Sánchez

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(sales biliares) y participar en la regulación metabólica (formando parte de hormonas,

vitaminas y cofactores).

Los lípidos o grasas actúan como fuente energética concentrada (9 kcal/g).

Los lípidos simples se encuentran en gran cantidad en los alimentos, especialmente

en forma de triglicéridos; además sirven de vehículo para vitaminas liposolubles y

son proveedores de ácido linoleico y alfalinolénico, precursores de la serie omega-6

y omega-3, respectivamente.

Estos ácidos grasos son considerados esenciales porque no pueden ser sintetizados

en el organismo, ambos deben constituir el 3%-4% de las calorías totales de la dieta

(4⁄5 como ácido linoleico y 1⁄5 como alfalinolénico).

La ingesta de lípidos requiere un delicado equilibrio entre su consumo y las

necesidades orgánicas.

Mientras que el aporte insuficiente de éstos, especialmente en los primeros meses

de la vida, puede producir detención del crecimiento, el exceso en los adultos

conduce a importantes alteraciones del perfil lipídico con sus consecuentes

alteraciones a nivel cardiovascular, entre otros trastornos



Son solubles en solventes orgánicos no polares (cloroformo, éter, benceno, etc.) e

insolubles en solventes polares como el agua. Por lo tanto las que se encuentran

circulando en el plasma tienen que hacerlo unidos a proteínas (apoproteínas),

formándose así las llamadas lipoproteínas, y en dependencia de la proporción de



esta unión es que se forman las diferentes lipoproteínas, a mayor contenido en

proteínas mayor densidad, su peso molecular, su tamaño y su movilidad

electroforética.

La mayor parte de los ácidos grasos en los seres humanos están en forma de

triacilgliceroles (triglicéridos). Los triglicéridos pueden ser sintetizados en las células

hepáticas y adiposas a partir de glicerol-3-fosfato y acil–CoA. El colesterol es un

alcohol sólido, de alto peso molecular, que posee un esqueleto ciclopentano-

perhidro-fenantreno. Se encuentra exclusivamente en los seres humanos y en los

animales.



Vía exógena del metabolismo lipídico

Los lípidos de la dieta, antes de ser absorbidos, deben hacerse solubles mediante

su inclusión en micelas mixtas que contienen colesterol libre, monoglicéridos,

fosfolípidos y ácidos biliares conjugados. Así se facilita el transporte de colesterol y

otros lípidos. Si no hubiera ácidos biliares, la absorción y digestión de grasas se

vería muy disminuida. De esta manera se absorben al día entre el 30-60% del

colesterol de la dieta e intestino (máximo 1 g al día) y 200-300 mg de esteroles (en

grandes cantidades pueden inhibir la absorción de colesterol). Después de ser

absorbidas, las micelas se rompen y se libera su contenido, reensamblándose

triglicéridos y colesterol esterificado, y uniéndose a otros lípidos para formar la

primera lipoproteína del organismo, el quilomicrón (Qm).

Los quilomicrones, como vemos, son las lipoproteínas encargadas del transporte

de los lípidos que provienen de la ingesta. Se sintetizan en el intestino en forma de

Qm nacientes, y se incorporan al torrente circulatorio a través del conducto torácico.

Así van adquiriendo apoproteínas (Apo E y C) y perdiendo otras (Apo A-I y Apo A-

IV) que van intercambiando con las lipoproteínas de alta densidad (HDL),

convirtiéndose en Qm maduro. Además, la lipoproteinlipasa (LpL) va extrayendo

sus triglicéridos y Apos C y A y los transforma en Qm residual o remnant,

lipoproteína ya con pocos triglicéridos y cargada de colesterol esterificado y Apo E

(que le permite unirse a su receptor específico para ser degradado). De esta

manera, los lípidos absorbidos en el intestino permanecen en el plasma poco

tiempo. Los Qm no deben encontrarse en el suero de sujetos sanos, sólo deben

aparecer en situación posprandial.

Los ácidos grasos de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (Qm y lipoproteínas de

muy baja densidad [VLDL]) pueden tener 3 destinos diferentes, producir energía,



ser captados por el tejido adiposo para resintetizar triglicéridos y ser almacenados

o captados por el hígado para servir como fuente de combustible o de síntesis de

triglicéridos.

Vía endógena del metabolismo lipídico

Las VLDL son las encargadas de iniciar el metabolismo de los lípidos endógenos.

Son sintetizadas en el hígado, donde el colesterol y los triglicéridos de origen

hepático son empaquetados junto a fosfolípidos y apoproteínas B-100, C y E,

formando las VLDL nacientes. Una vez en el torrente circulatorio, estas VLDL sufren

un proceso catabólico similar al de los Qm, transformándose en VLDL maduras y

luego en VLDL residuales o lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), partículas

con pocos triglicéridos, poca Apo C y ricas en colesterol esterificado y Apo E.



Las partículas residuales de las VLDL o IDL pueden tener 2 destinos, la mayoría

son captadas por los receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

y eliminadas de la circulación, y el resto son hidrolizadas por la trigliceridolipasa

hepática, extrayendo sus triglicéridos y Apo C para transformarse en LDL. De esta

manera, las LDL surgen por transformación de las VLDL. En condiciones normales,

este proceso es muy rápido y no suele haber IDL en circulación.

Las LDL son el principal transportador del colesterol endógeno, siendo este

colesterol vital para el organismo. La mayoría de las LDL son captadas por el hígado

(a través del receptor LDL) y por otras vías en menor proporción (receptor

scavenger). El resto son captadas por tejidos extrahepáticos. Los receptores de las

LDL se encuentran en la superficie celular, captando las LDL circulantes y

permitiendo su posterior hidrólisis para reutilizar el colesterol y las apoproteínas. El

colesterol intracelular ejerce un efecto regulador, suprime la síntesis endógena de

colesterol a través de la inhibición de la HMG-CoA reductasa, favorece el

almacenamiento del exceso de colesterol activando la enzima ACAT y regula la

síntesis del número de receptores LDL para evitar captar colesterol en exceso. El

receptorscavenger, localizado en macrófagos, células musculares lisas o células

endoteliales, reconoce a las LDL oxidadas o modificadas de otra manera,

careciendo de mecanismo regulador, lo cual hace que estas células puedan

cargarse de colesterol indefinidamente, participando en el desarrollo de la lesión

ateromatosa.

Transporte reverso del colesterol y metabolismo de las

lipoproteínas de alta densidad La función principal de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) consiste en captar

el colesterol de los tejidos periféricos y devolverlo al hígado, esta función se conoce

como transporte reverso del colesterol.



Este proceso se considera crucial para prevenir la acumulación de macrófagos

espumosos en la íntima arterial. El paso inicial consiste en la captación del

colesterol celular sobrante por las HDL o por la Apo A-I (fig. 3). Esta captación

puede llevarse a cabo por diversos mecanismos: difusión acuosa, facilitada por el

receptor CLA-1/SR-B1, salida activa mediada por los transportadores ABCA1 o

ABCG1 y asociado a la Apo E. De esta manera, las partículas de HDL nacientes o

discoidales, pequeñas y pobres en lípidos, se van cargando de colesterol y van

sufriendo la acción de la lecitín colesterol acil transferasa (LCAT) y almacenando

en su interior este colesterol, proveniente de los tejidos y también de las

lipoproteínas ricas en triglicéridos. Así, las partículas se van haciendo más grandes

y maduras.

La cesión del colesterol de las HDL al hígado se puede realizar mediante 2 vías,

una directa a través del receptor CLA-1/SR-BI y otra indirecta mediante la

transferencia de ésteres de colesterol por la proteína transferidora de ésteres de

colesterol (CETP) que cataliza el intercambio con otras lipoproteínas con Apo B

(Qm, VLDL y LDL) y la subsiguiente captación hepática de dichas lipoproteínas

mediante el receptor LDL, cerrándose el círculo y devolviendo este colesterol al

hígado.



Dislipidemias

Las dislipidemias cubren un amplio espectro de alteraciones lipídicas, en las que

por su relevancia se ha prestado especial atención al colesterol total y colesterol

LDL. Según el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

(NCEP-ATPIII), existen evidencias suficientes de que hay una estrecha correlación

entre elevación de colesterol LDL y enfermedad cardiovascular, por tanto el

colesterol LDL sigue siendo, en la actualidad, el objetivo principal del tratamiento

hipolipidemiante. La clasificación de los niveles de colesterol total, colesterol LDL y

triglicéridos en función del riesgo, según el NCEP-ATPIII, se expresa en la tabla 2.



No existen dudas en este momento de que la hipertrigliceridemia esté asociada a

un aumento en la morbimortalidad cardiovascular, según múltiples estudios

epidemiológicos, por lo que se considera un factor de riesgo independiente.

Además, la hipertrigliceridemia se suele asociar también con otros factores de

riesgo tanto lipídicos como no lipídicos. Las partículas residuales de las

lipoproteínas ricas en triglicéridos son capaces por sí solas de promover la

arteriosclerosis. En el caso de la presencia de hipertrigliceridemias, las VLDL se

encuentran más cargadas de colesterol, y en este caso para calcular mejor el riesgo

cardiovascular se utiliza la determinación del colesterol no asociado a las HDL

(colesterol no HDL), representa la suma del colesterol de las VLDL y LDL. Se

calcula restando del colesterol total el colesterol HDL, y representa el colesterol de

todas las lipoproteínas que contiene Apo B.

El ATP III destaca también que después de numerosos estudios poblacionales se

observa un aumento continuado del riesgo cardiovascular a medida que disminuyen

los niveles de colesterol HDL. Define el colesterol HDL bajo como un nivel < 40

mg/dl, tanto en hombres como en mujeres.

Dislipidemia aterogénica

Consiste en la aparición de la siguiente tríada lipídica: triglicéridos elevados,

presencia de partículas LDL pequeñas y densas y colesterol HDL bajo. Suele

aparecer en personas con enfermedad coronaria prematura, por lo que se

denomina también fenotipo lipoproteínico aterogénico o dislipidemia aterógena. Se

asocia a obesidad, sobre todo de tipo abdominal, insulinresistencia y sedentarismo.

Se considera como un único factor de riesgo.



Condiciones preanalíticas para el diagnóstico de las

hiperlipidemias

Para obtener resultados analíticos que aumenten la eficacia y eficiencia en el

diagnóstico y seguimiento de las dislipidemias, es importante tener en cuenta una

serie de condiciones previas a la toma de la muestra de sangre:

1. La extracción de sangre debe realizarse tras 12 horas de ayuno, ya que

la ingesta de alimentos afecta de manera importante las concentraciones

de los lípidos séricos, sobre todo de los triglicéridos. Se deben realizar 2

determinaciones en ayunas de 12-14 horas separadas por 1-3 semanas.

2. Evitar ejercicios violentos las 24 horas anteriores.

3. El consumo de tabaco, alcohol y café puede afectar a las concentraciones

de lípidos.

4. Evitar tratamientos que no sean imprescindibles un mes antes. Si no

pudiera ser, hacer constar la medicación que se toma.

5. Evitar situaciones agudas, y si se padece alguna enfermedad renal,

endocrina o hepática hacerlo constar.

6. Tras un infarto agudo de miocardio (IAM) hacer la analítica las primeras

24 horas o tras 3 meses.

7. En caso de embarazo, parto o lactancia esperar 3 meses.



Teniendo en cuenta la etiología, se consideran hiperlipidemias secundarias aquellas

que aparecen como consecuencia de enfermedades que no afectan de forma

primaria al metabolismo lipídico, o bien como consecuencia del uso de fármacos o

tóxicos. Son muy frecuentes en la práctica clínica habitual, sobre todo en pacientes

hospitalizados, en los que la enfermedad que motiva el ingreso causa de forma

secundaria la hiperlipidemia. Las más frecuentes son las asociadas a diabetes

mellitus, consumo de alcohol y anticonceptivos orales.



El primer paso en el abordaje terapéutico de un paciente dislipidémico es establecer

el objetivo deseable a alcanzar de los diferentes parámetros lipídicos en función del

riesgo cardiovascular (RCV) que presenta el paciente. Para calcular este RCV en

Europa se recomienda utilizar la función SCORE (estimación sistemática del riesgo

coronario) que evalúa el riesgo de un evento aterosclerótico fatal a 10 años. Utiliza

como variables predictivas de RCV la edad, el sexo, los niveles de colesterol HDL

(cHDL), colesterol total (CT) y presión arterial sistólica, así como el consumo o no

de tabaco. El modelo SCORE está validado en cohortes europeas grandes y

representativas. Recientemente, el modelo SCORE también ha sido

específicamente calibrado en España. Existe una versión electrónica del SCORE

disponible en la página web www.heartscore.org.

La mayoría de las guías sobre prevención de las ECV en la práctica clínica

recomiendan modular la intensidad de las intervenciones preventivas según el nivel

de RCV. En función del RCV estimado, las últimas recomendaciones de la Sociedad



Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) fijan

los objetivos de tratamiento que podemos ver en la tabla 1



El principal objetivo de tratamiento sigue siendo el colesterol LDL (cLDL). Cada

reducción de 40 mg/dl de cLDL se asocia a una reducción del 22% en la

morbimortalidad cardiovascular.5,6

En la figura 1 se muestran las recomendaciones de la ESC y la EAS para establecer

el momento de inicio de tratamiento farmacológico en función del riesgo

cardiovascular y de las cifras de LDL.



Fig. 1. Recomendaciones sobre el momento de inicio de la intervención en el estilo de vida y del tratamiento farmacológico. DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad cardiovascular; IRC: insuficiencia renal crónica con tasa de filtrado glomerular inferior a 60 ml/min/1,73 m2; MEV: modificación del estilo de vida; RCV: riesgo cardiovascular.

Estilos de vida: factores dietéticos y actividad física

Existen evidencias convincentes de que las MEV tienen un impacto significativo en

el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, a través de la modulación del

metabolismo lipídico, glucémico y sobre la presión arterial.

A continuación se enumeran las MEV que han mostrado su efecto para mejorar el

perfil lipídico y disminuir el riesgo cardiovascular.

1. Realizar una dieta variada, adecuando la cantidad de calorías para evitar el

sobrepeso y la obesidad.

2. Reducir la ingesta de grasa total a menos del 35% de la energía total de la dieta,

sustituyendo la grasa saturada por monoinsaturadas y poliinsaturadas de origen

vegetal, de forma que el consumo de grasas saturadas suponga menos del 7% de

la energía total, las grasas trans menos del 1%, las poliinsaturadas menos del 10%,

y haya un predominio de grasas monoinsaturadas. 3. Disminuir la ingesta de

colesterol a menos de 300 mg/ día.

4. Aumentar el consumo de fruta, verduras, legumbres, frutos secos, cereales y

panes integrales y pescado.



5. Reducir la ingesta de sal (inferior a 5 g/día).

6. Si se consume alcohol, consumirlo con moderación (menos de 10-20 g/día para

mujeres y menos de 20-30 g/día para hombres); y en caso de presentar

hipertrigliceridemia debe prohibirse absolutamente.

7. Reducir la ingesta de azúcares simples.

8. Realizar actividad física adecuada a la edad y situación cardiovascular del

paciente.

9. No fumar.

En general, todas las medidas mencionas son aplicables a la población general. A

continuación se describen con mayor detalle el impacto de estas medidas sobre

diferentes parámetros lipídicos.

Sobre el colesterol LDL La reducción de grasas saturadas y grasas insaturadas trans son los factores

dietéticos que más impacto tienen sobre el cLDL8,9. La ingesta de alimentos

funcionales enriquecidos en fitoesteroles también se ha mostrado eficaz. El

consumo diario de 2 g de fitoesteroles reduce el cLDL alrededor de un 10%, con un

efecto mínimo o nulo en las concentraciones de cHDL y triglicéridos (TG). Deben

consumirse en la comida principal10,11. La reducción de la ingesta de colesterol y el

consumo de fibra dietética, especialmente la soluble, tienen un efecto

hipocolesterolemiante moderado12. La reducción de cLDL con la pérdida de peso o

el ejercicio es muy leve.

Sobre el colesterol HDL

La reducción de grasas trans y el aumento de actividad física son las medidas

higiénico dietéticas que más eficacia han mostrado para elevar el cHDL. El ejercicio

puede aumentar el cHDL entre 3 y 6 mg/dl13. La pérdida de peso también ha

mostrado un efecto positivo (está descrito que por cada kg perdido, se observa un

aumento de 0,4 mg de cHDL)14.

El consumo moderado de alcohol (20-30 g en hombres y 10-20 g en mujeres) se

asocia con un aumento de cHDL en comparación con abstemios. Se ha descrito

que dejar de fumar puede contribuir a aumentar el cHDL. La reducción de hidratos



de carbono de la dieta, sustituyéndolos por grasas insaturadas también ha mostrado

un efecto beneficioso aumentando el cHDL.

Sobre los triglicéridos

La reducción de peso mejora la resistencia a la insulina y reduce significativamente

los TG un 20-30%. La reducción del consumo de alcohol y de los azúcares simples

de la dieta, así como la disminución de la ingesta total de hidratos de carbono se

han mostrado también ser eficaces para reducir los TG. En la población general, el

alcohol no produce efectos perjudiciales en las concentraciones de TG si la ingesta

no supera los (10-30) g al día; sin embargo, en personas con hipertrigliceridemia,

una pequeña cantidad de alcohol puede inducir una gran elevación de las

concentraciones de TG.15 Otras medidas son el aumento de la actividad física

habitual, y la sustitución de grasas saturadas por mono o poliinsaturadas. En

pacientes con hipertrigliceridemia grave, con presencia de quilomicrones incluso en

ayunas, es preciso reducir al mínimo la ingesta de grasa (menos de 30 g al día); en

estos casos, se puede considerar el uso de TG de cadena media, que impiden la

formación de quilomicrones y se transportan y se metabolizan directamente en el

hígado.

Medicación

Los hipolipidemiantes son un grupo heterogéneo de fármacos que mejoran el perfil

lipídico por diferentes mecanismos: disminuyendo su absorción, modificando su

síntesis intrahepatocitaria, alterando su metabolismo o aumentando su eliminación.

En la tabla 2 se presentan los diferentes grupos de hipolipidemiantes y sus efectos

sobre los parámetros lipídicos.



El objetivo principal en prevención cardiovascular sigue siendo el cLDL y, por tanto,

las estatinas continúan siendo el grupo hipolipidemiante de primera elección. La

información acumulada desde los primeros ensayos clínicos con estatinas avala su

más que satisfactorio perfil de seguridad como grupo16. Han demostrado

disminución de la mortalidad total, mortalidad coronaria y cerebrovascular en

prevención primaria y secundaria. El metaanálisis CCT mostró que por cada 40

mg/dl de reducción de cLDL con estatinas se disminuye un 10% la mortalidad

global, un 20% la mortalidad por cardiopatía isquémica, un 23% los eventos

coronarios graves y un 17% los ictus.5

Hipercolesterolemia

En aquellos pacientes con hipercolesterolemia, cuando a pesar de las medidas

dietéticas, y tras llegar a la dosis máxima tolerada de estatina, no se consigue

alcanzar el objetivo de control deseable de cLDL para el RCV estimado del paciente,

se añadirá como segundo escalón terapéutico ezetimibe o las resinas de

intercambio iónico. Ambos han demostrado un grado de beneficio clínico sobre la



incidencia de eventos cardiovasculares proporcional al grado de disminución de

cLDL que producen.

Riesgo cardiovascular residual

Sin embargo, está bien descrito que a pesar de conseguir mantener el cLDL dentro

del rango recomendado, existe todavía un riesgo elevado de desarrollar

enfermedad cardiovascular. Este riesgo, conocido como riesgo cardiovascular

residual, es atribuido en parte a la elevación de las cifras de TG y al descenso del

cHDL. Las estatinas ejercen un control moderado sobre estos parámetros y, aunque

también son el hipolipidemiante de elección en pacientes con dislipemia mixta, si

no se consigue el control adecuado de TG y HDL tras dieta y estatinas, se

recomienda añadir como segundo escalón otros fármacos que actúen a este nivel,

como los fibratos.

Fibratos

Los beneficios clínicos de los fibratos se han estudiado en diferentes ensayos

clínicos: Helsinki Heart Study (HHS),Veterans Affair High-density lipoproteína

Intervention Trial (VAHIT), Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP) y elEffects

of longterm fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2

diabetes mellitus(FIELD). Estos estudios muestran una reducción de eventos

cardiovasculares, especialmente en aquellos pacientes con cifras altas de TG y

bajas de cHDL. El fibrato que ha mostrado mayor perfil de seguridad en asociación

con estatinas es fenofibrato.

Ácidos grasos omega 3 y ácido nicotínico

Pueden ser una opción como fármaco en asociación con estatinas en las

dislipidemias mixtas para determinados pacientes; sin embargo, no han demostrado

el beneficio clínico observado con los fibratos.

Niacina. En estudios previos con niacina frente a ezetimiba, se vio que niacina es

más eficaz en la reducción de espesor del grosor íntima-media carotídeo

(ARBITER-6). Sin embargo, el estudio AIM-HIGH no ha demostrado que dicho

efecto se traduzca en un beneficio clínico, a pesar de importantes mejoras en el

cHDL y TG. Quedan pendientes los resultados de nuevos estudios para valorar su

eficacia en prevención cardiovascular. De momento, su papel en el tratamiento de



la dislipidemias permanece en una segunda línea de tratamiento cuando no se

toleran otros fármacos.

Ácidos grasos omega 3. Tampoco disponen de datos concluyentes sobre su

eficacia en prevención cardiovascular. En dosis de 1 g al día, sí que han demostrado

una reducción significativa de la mortalidad global y de causa cardiovascular.23,24

Tienen la ventaja, frente a otros grupos, de su buena tolerancia y pocas

interacciones.

Hipertrigliceridemia

En los pacientes con hipertrigliceridemias puras, el fármaco de primera elección son

los fibratos. Pueden asociarse a ácidos grasos omega 3 o ácido nicotínico en caso

de necesitar mayor potencia terapéutica. Estos también pueden utilizarse en

monoterapia si no se toleran o están contraindicados los fibratos.

A continuación se detallan las indicaciones, mecanismos de acción, efectos,

posología, efectos adversos, interacciones y contraindicaciones de los principales

fármacos hipolipidemiantes, que junto con las evidencias arriba comentadas sobre

su eficacia clínica en la disminución de la morbimortalidad cardiovascular nos

ayudará a elegir el tratamiento más apropiado para cada paciente.

Estatinas

Mecanismo de acción

Inhibición reversible de la HMG-CoA reductasa, con lo que disminuye la síntesis de

colesterol en el hígado. Además, la reducción del colesterol intracelular a nivel del

hepatocito provoca un aumento de la expresión de receptores para cLDL en su

superficie celular, de tal forma que aumenta la captación hepática de cLDL,

disminuyendo la concentración de cLDL circulante. También han demostrado otros

efectos, sobre todo estabilización de la placa de ateroma y mejoría de la disfunción

endotelial.

Indicaciones

Están indicadas en hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar

heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica e hiperlipidemia mixta.

También se puede asociar con ezetimiba o resinas en hipercolesterolemias graves,

ya que sus mecanismos de actuación son sinérgicos y potencian sus efectos. En

dislipidemias mixtas graves puede administrarse junto a fibratos o ácido nicotínico.



La dosis varía en función del decremento del cLDL que se desee (tabla 3). En

general, se recomienda pautar la mayoría de estatinas en una toma única por la

noche, ya que durante el ayuno nocturno tiene lugar la mayor parte de la síntesis

hepática de colesterol.

Sin embargo, las estatinas de mayor vida media como pitavastatina, rosuvastatina

y atorvastatina pueden ser administradas a cualquier hora del día. Simvastatina,

pravastatina y fluvastatina se administrarán por la noche. Lovastatina se absorbe

mejor en presencia de alimentos y se recomienda tomarla dividida en dos tomas

diarias junto con alimentos.

Efectos

Disminución de 25-60% de cLDL, con discretos aumentos de cHDL (5-15%) y

descensos de TG (10-30%). La evidencia disponible indica que el beneficio clínico

es en gran medida independiente del tipo de estatina, pero dependiente del grado

de reducción del cLDL. En las dosis máximas recomendadas, la capacidad

hipocolesterolemiante varía según la estatina que se utilice. Para cada estatina, la

respuesta al aumento de la dosis no es lineal (en general la duplicación de la dosis

reduce un 6% más el cLDL). En la tabla 3 se observa la potencia en reducción de

cLDL de las diferentes estatinas en las dosis comercializadas.



Reacciones adversas

En general, tienen buena tolerancia. Sus principales efectos secundarios son

molestias gastrointestinales y miopatías.

Se han descrito casos de miopatía con todas las estatinas. A mayor necesidad de

metabolización hepática, especialmente por la isoforma 3A4 del citocromo P450

(CYP3A4), existe mayor riesgo de interacción y miopatía: lovastatina, simvastatina

y atorvastatina se metabolizan por el CYP3A4; fluvastatina y rosuvastatina por el

CYP2C9; pravastatina y pitavastatina no se metabolizan en porcentaje apreciable

por las enzimas del CYP450. Además de las diferencias entre las distintas estatinas,

existen factores de riesgo ligados al paciente de padecer miopatía, de forma que es

más frecuente a mayor edad del paciente, en diabéticos, en hipotiroidismos no

tratados, en pacientes con enfermedades musculares de base, pacientes con

insuficiencia renal y pacientes polimedicados.

Otra reacción adversa menos frecuente es la elevación de transaminasas (menos

del 1%). Suele producirse en los primeros meses de tratamiento y es generalmente

asintomática y reversible tras la suspensión de la estatina. Se ha reportado

incrementos de los valores de glucosa.

Contraindicaciones

Están contraindicadas en niños de menos de 10 años de edad, embarazo

(teratogenia demostrada) y en hepatopatías (contraindicadas si las enzimas

hepáticas triplican el valor superior de la normalidad). No están contraindicadas en

insuficiencia renal. Pueden presentar contraindicaciones relativas por interferencia

en asociación con inhibidores del citocromo P450 (macrólidos, ciclosporina, algunos

agentes antifúngicos, verapamilo, diltiazem, amiodarona, zumo de pomelo,

inhibidores de la proteasa). Los fibratos y la niacina deben utilizarse con precaución

en asociación con estatinas (sobre todo con gemfibrocilo se ha descrito un aumento

marcado del riesgo de miopatía).

Inhibidores selectivos de la absorción intestinal de colesterol:

ezetimibe


Actúa de forma selectiva sobre la absorción de colesterol dietético y biliar, a través

de la inhibición de un transportador de colesterol que se encuentra en la membrana

del enterocito (NPC1L1). No afecta a la absorción de TG, ácidos grasos, ácidos

biliares ni vitaminas liposolubles.



Indicaciones

Está indicado en asociación con las estatinas en la hipercolesterolemia pura o en

monoterapia si no se toleran las estatinas o están contraindicadas; también está

indicado en el tratamiento de la sitosterolemia homocigótica.

La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día en monoterapia, o junto a una

estatina a cualquier hora del día, independiente de la ingesta de alimentos.

Efectos

Ezetimibe produce descensos de la concentración de cLDL de 12-18% en

monoterapia (y cuando se asocia a estatinas tiene un efecto sinérgico, con

reducción adicional de 15-20% en el colesterol cLDL). También ha mostrado un

efecto modesto sobre TG (descenso del 7%) y cHDL (aumento del 2%).

Reacciones adversas

La tolerabilidad de ezetimibe en monoterapia es similar al placebo. No tiene efectos

significativos sobre la actividad de las principales enzimas metabolizadoras de

fármacos, por lo que no suele causar problemas de interacciones medicamentosas.

Contraindicaciones

No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Sin

embargo, no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal.

Resinas de intercambio iónico


Son polímeros, insolubles en agua, resistentes a las enzimas digestivas que se ligan

a los ácidos biliares en el lumen intestinal, aumentando la excreción de ácidos

biliares, y como consecuencia aumentando la nueva producción de ácidos biliares

a partir de cLDL en el hígado, con lo que disminuye la concentración plasmática de

cLDL. Son más eficaces cuando se asocian con una dieta baja en colesterol.

Indicaciones



Indicadas en hipercolesterolemias puras (fenotipo IIa), asociadas a estatinas y/o

ezetimibe o en monoterapia cuando no se toleran o están contraindicadas estatinas

y/o ezetimibe. Al ser agentes no sistémicos, tienen indicación en niños menores de

10 años.

Efectos

Colestiramina (Resincolestiramina® sobres de 4 g: 8-16 g/día) o colestipol

(Colestid®: 10-20 g/día) y colesevelam (Cholestagel® comprimidos de 0,625

gramos, 4-6 comprimidos/día) en dos tomas (antes del desayuno y la cena)

disminuyen los niveles de cLDL en un 15-25% en monoterapia, así como un 1020%

adicional cuando se asocian a estatinas. Asociado a ezetimibe producen una

reducción adicional de un 10% en el cLDL. Provocan elevaciones de los TG en

algunos pacientes y no modifican significativamente la concentración de cHDL.

También han demostrado una reducción del 0,5% en los niveles de hemoglobina

glucosilada.

Reacciones adversas

Aunque no producen efectos adversos sistémicos, dado que no se absorben, los

efectos adversos a nivel digestivo son bastante frecuentes, fundamentalmente

estreñimiento y flatulencia que limitan su uso en la práctica clínica.

Pueden interferir con la absorción de otros medicamentos y vitaminas liposolubles,

por lo que debe separarse de la toma de otros fármacos (tomar 1 hora antes o 4

horas después).

Colesevelam presenta mejor tolerancia digestiva, tiene menos interacciones con

otros fármacos y puede administrarse junto con estatinas.

Contraindicaciones

Están contraindicadas en la obstrucción biliar completa.

Fibratos


Sus efectos están mediados por la activación de los receptores PPARα que actúan

regulando la transcripción de diferentes genes, de tal forma que aumentan la

actividad de la lipoproteinlipasa, así como la producción de Apo-AI y Apo-AII. De



esta forma, aceleran el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG y aumentan el

cHDL.

Indicaciones

Están indicados en hipertrigliceridemias y dislipidemias mixtas en las que

predomine la hipertrigliceridemia (fenotipos IIb, III, IV y V), así como en

hipoalfalipoproteinemias (síndrome de HDL baja). En el tratamiento de las

hipercolesterolemias moderadas son de segunda elección.

Los más utilizados son fenofibrato (el más utilizado actualmente por presentar

menos interferencias en su absorción es el fenofibrato en nanopartículas, en dosis

de 145 mg/día en una dosis, independiente de la ingesta o no de alimentos),

gemfibrozilo (está en comprimidos de 600 y 900 mg) en dosis de 1.200 mg al día

en dos dosis o 900 mg al día en una única dosis, junto con alimentos) y bezafibrato

(poco utilizado, comprimidos, 400 mg al día en una dosis en la forma retard).

Efectos

Disminuyen los TG entre el 25-40%, y aumentan el cHDL hasta un 25% en función

del fibrato utilizado y del perfil lipídico previo. Efecto variable sobre las LDL, se han

descrito descensos entre 10-20%, aunque en hipertrigliceridemias graves pueden

aumentar las LDL. Reducen los niveles de fibrinógeno.

Reacciones adversas

En general, tienen buena tolerancia. Pueden ocasionar intolerancia digestiva

(náuseas, diarrea, dolor abdominal). Menos frecuentemente se han descrito casos

aislados de miositis, alopecias, erupciones cutáneas, impotencia y elevaciones de

las transaminasas. Las miositis son más frecuentes en pacientes con insuficiencia

renal crónica y cuando se asocian con estatinas, especialmente con gemfibrocilo.

Los fibratos se unen a la albúmina, potenciando la acción de los anticoagulantes

cumarínicos (cuya dosis debe reducirse) y las sulfonilureas (con gemfibrocilo, no

con fenofibrato). Producen sobresaturación biliar con colesterol y su administración

continuada durante años puede dar lugar a colelitiasis (especialmente el

gemfibrozilo).

Contraindicaciones

Están contraindicados en pacientes con disfunción hepática y en insuficiencia renal

moderada-severa (gemfibrocilo sí que puede utilizarse en la insuficiencia renal



moderada). Está contraindicada la asociación de gemfibrozilo con repaglinida y

estatinas.

Ácido nicotínico

Indicaciones

Asociado a estatinas en dislipidemias mixtas o en monoterapia si no se tolera o está

contraindicada la estatina.

Actualmente está comercializado en comprimidos de 1.000 mg junto con 20 mg de

laropripant, un antagonista selectivo de los receptores de prostaglandina D2, para

reducir sus efectos adversos, sobre todo los sofocos.

La dosis inicial es de un comprimido al día, preferiblemente en la cena, y a las cuatro

semanas se recomienda pasar a la dosis de mantenimiento, que son dos

comprimidos al día en una única toma.

Efectos

El ácido nicotínico reduce el cLDL un 15-18%, aumenta el cHDL hasta en un 25%

y reduce los TG en un 20-40% con una dosis de 2 g al día. Es el único fármaco que

reduce las concentraciones de Lp(a) hasta un 30%.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son sofocos, mareo, cefalea, parestesias,

diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, rubefacción, prurito, erupciones.

Raramente existe hipotensión, síncope, rinitis, insomnio, tolerancia reducida a la

glucosa, mialgia, miopatía y miastenia.

Contraindicaciones

Está contraindicado en la disfunción hepática importante o inexplicable y en el

sangrado activo.

Ácidos grasos poliinsaturados omega 3




Son ésteres de ácidos grasos omega 3: ácido eicosapentanoico (EPA) y

docosahexanoico (DHA).32 Actúan reduciendo la síntesis hepática de TG, ya que

EPA y DHA son malos sustratos para las enzimas que intervienen en la síntesis de

TG, y además aumentan la beta-oxidación de los ácidos grasos, de forma que

disminuye su disponibilidad para la síntesis de TG. También han mostrado su efecto

en la reducción de marcadores de inflamación, disminución de la agregación

plaquetaria y aumento de la vasodilatación. Se ha descrito una estabilización de la

membrana de las células cardiacas, produciendo un efecto antiarrítmico.

Indicaciones

Están indicados en hipertrigliceridemias y en dislipemias mixtas en las que

predomine la hipertrigliceridemia (fenotipos IIb, III, IV) en dosis de 2-4 g al día

(Omacor®: 2 cápsulas en el desayuno y 2 en la cena).

También está indicado en prevención secundaria tras un infarto de miocardio en

dosis de 1 g al día (Omacor®: 1 cápsula al día), en combinación con los tratamientos

de referencia (estatinas, antiplaquetarios, bloqueadores beta, inhibidores de la

enzima convertidora de la angiotensina), a raíz de haber demostrado en el estudio

GISSI-Prevenzione una reducción significativa de la mortalidad global y de causa

cardiovascular.

Efectos

A nivel lipídico, reducen las VLDL y TG (30-50%). Puede aumentar el cLDL en

algunos pacientes con hipertrigliceridemia. En algunos pacientes se observa un

modesto incremento del cHDL, no consistente en todos los estudios. Son útiles en

dislipemias mixtas asociados a estatinas, y disminuyen los TG un 30% adicional en

asociación con estas.33,34

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son dispepsia y náuseas. Con dosis altas

(≥ 4 g al día) se ha visto un aumento moderado del tiempo de hemorragia, por lo

que habrá que tener especial precaución en pacientes en tratamiento con

anticoagulantes. No se han descrito otras interacciones farmacológicas.

Contraindicaciones

No debe usarse en el embarazo ni en niños por falta de datos.



OZONOTERAPIA

En las hiperlipoproteinemia el ozono puede constituir un arma terapéutica eficaz y

útil por su eficacia probada sobre el estrés oxidativo así como sobre la reacción

inflamatoria, la respuesta inmune, y el metabolismo de la glucosa y de los lípidos.

Los efectos reguladores del ozono se pueden explicar por la interacción con los

componentes lipídicos de las membranas (fosfolípidos) que son el eslabón

enlazante entre los receptores de membrana y los primeros mensajeros

secundarios, el sistema de la adenil ciclasa, que controla la actividad de la lipasa y

de la fosforilasa.

En pacientes tratados con ozono se ha observado un descenso en los valores del

colesterol total, de LDL y triglicéridos junto a urea y creatinina-

Se ha demostrado la activación de las enzimas de la vía de la hexosamonofosfato

y del ciclo de Krebs, y la beta oxidación de los ácidos grasos, comprobándose un

incremento en la producción de ATP. Se produce un aumento de la actividad de la

adenosina trifosfatasa protonada (ATPasa H) en las mitocondrias. Se sabe que esta

enzima, que participa en la formación del ATP ante la generación de µ-H, es al

mismo tiempo ATP-asa. El aumento de la generación de µ-H es la causa de la

síntesis de ATP. El déficit de oxígeno produce el descenso de µ-H y la disminución

de la actividad de la ATPasa H. Por ello, la saturación con oxígeno crea las

condiciones adecuadas para la generación de los µ-H.

Como resultado del incremento del contenido energético-ATP se restablece la

actividad de las bombas de transporte entre ellas, la ATPasa de sodio potasio.

En la ozonización, se observa el desplazamiento del equilibrio entre el NAD oxidado

y el NAD reducido hacia la forma oxidada, que es extremadamente necesaria para

los procesos de betaoxidación de los ácidos grasos. La acetilcoenzima A formada

en ese proceso se incorpora al ciclo de Krebs. El NAD desempeña un papel

importante en la oxidación y la descarboxilación del piruvato proveniente del

metabolismo aeróbico de la glucosa. Por esto se señala que se produce una

disminución de las concentraciones de lípidos, carbohidratos, y varios productos de

la oxidación incompleta.

Ciclo de Krebs



Los ozónidos formados en la bicapas lipídicas de las membranas de los eritrocitos

provocan que estas sean mullidas lo cual le genera cierta elasticidad de la misma

permitiéndose la entrada de los peróxidos formados a nivel intracelular. Esto activa

la actividad antioxidante dependiente del glutatión. La acumulación de formas

oxidadas del glutatión es el resultado de la oxidación de los grupos sulfhidrilo;

también lo es el desplazamiento de la reacción entre las fracciones oxidadas y

reducidas del glutatión.

El donante de protones para la reducción del glutatión oxidado es el NADPH2,

formado a través de la vía de las pentosas fosfato, que entra en acción para

mantener el equilibrio dinámico del glutatión oxidado y el glutatión reducido.

A su vez, la vía de las pentosas fosfato posibilita el reforzamiento de la glucólisis y

el metabolismo de la glucosa.



El NADPH2 que se forma en la vía de las pentosas fosfato se oxida a NAD como

resultado, y por medio de la activación de las reacciones enzimáticas, aumenta

significativamente las concentraciones de 1,3-difofoglicerato (1,3-DPG). El aumento

de las concentraciones de este provoca un aumento de las concentraciones del 2,3-

DPG.

De este modo, como resultado de la ozonólisis, los peróxidos inducen una reacción

en cascada que finalmente conduce al aumento de las concentraciones del 2,3-

DPG. Lo que provoca una desviación de la curva de disociación de la hemoglobina

hacia la derecha liberando más fácilmente el oxígeno en los tejidos.

Entre los efectos del ozono está la activación de la NO-sintetasa, enzima que se

encuentra en el endotelio vascular la cual provoca relajación del endotelio

provocando una vasodilatación, la consiguiente disminución de resistencia

periférica y una mejor perfusión tisular.

En el hígado, el ozono activa los procesos de utilización de la glucosa, los ácidos

grasos y el glicerol y conserva el contenido normal de glucógeno

Resumen de beneficios que puede aportar la ozonoterapia a los pacientes

con hiperlipoproteinemia:

Equilibra las citoquinas proinflamatorias con las anti inflamatorias.

Mejora el metabolismo de la glucosa con disminución de sus niveles.

Mejora el perfil lipídico disminuyendo niveles fundamentalmente de LDL y colesterol total así como incremento de la utilización de la acetilcoA.

Incrementa la producción de óxido nítrico con lo que disminuye la resistencia

periférica, estabilizando el endotelio vascular. Lo que junto a su efecto sobre los

hematíes y la viscosidad de la sangre mejora la perfusión tisular.

Aumenta la producción de energía (ATP).

Aumenta la producción de 2,3-DPG por lo que incrementa la liberación del

oxígeno por parte de la hemoglobina a nivel periférico.

Vías y dosis de administración:

El ozono en el caso de las enfermedades sistémicas y en este caso en particular de

la arteriosclerosis debe ser administrado siempre por alguna vía que actúe en todo

el organismo. Dicho en otras palabras, debe usarse la autohemoterapia mayor o

la insuflación rectal. Los ciclos de tratamiento deben ser prolongados llegando



hasta 15 sesiones por ciclo con dosis de recuerdo o mantenimiento de acuerdo a

la evolución clínica del paciente.

Es muy importante la individualización del tratamiento en cada paciente de acuerdo

a sus características clínicas. Hay que tener presente que, cuando se aplica el

ozono, se provoca un estrés oxidativo regulado y que idealmente sería útil conocer

el grado de estrés oxidativo previo del paciente.

Desde un punto de vista objetivo, conocer el estrés oxidativo real es muy difícil por

la cantidad de parámetros que habrían que medir que participan en el mismo por lo

tanto debemos tener en cuenta algunos factores que pueden en el orden clínico

incrementarlo como es la edad y la presencia de enfermedades crónicas. No

obstante para actuar de forma más segura se recomienda comenzar siempre con

dosis bajas.

Autohemoterapia mayor

En pacientes que se considere que tienen un estrés oxidativo muy alto se aconseja

hacer tratamiento con antioxidantes orales previos durante al menos un mes para

disminuir el mismo. Se pueden usar Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, Coenzima

Q10, Betacaroteno, Zinc, Selenio y Flavonoides, dietas ricas en antioxidantes [los

aguacates, las bayas (moras, fresas, frambuesas, arándanos...), el brécol, el repollo

y todas las coles, las zanahorias, los cítricos, las uvas, las cebollas (sobre todo

moradas ), las espinacas y los tomates entre otros].



Pacientes con riesgo moderado o en aquellos que se les dio tratamiento previo con

antioxidantes:

Ozono 10 µg/mL 50mL=500µg total: una sesión.

Ozono 10 µg/mL 100mL=1000µg total: dos sesiones.




Ozono 30 µg/mL 100mL=3000µg total: tres sesiones

Ozono 35 µg/mL 120mL=3700µg total: tres sesiones

Paciente con riesgo bajo:


Ozono 20 µg/mL 100mL=2000µg total: tres sesiones.




El resto de sesiones se puede mantener esta dosis o incrementarla hasta 40 µg/ml

de acuerdo a la situación de cada paciente.

Insuflación rectal

Pacientes con riesgo moderado o en aquellos que se les dio tratamiento previo con

antioxidantes.



Ozono 20 µg/mL 200mL=4000µg total: cinco sesiones.


Ozono 30 µg/mL 200mL=3000µg total: cinco sesiones

Paciente con riesgo bajo:








La decisión de qué vía utilizar y la frecuencia está en dependencia de la situación

clínica y la posibilidad de cada paciente. Si se da con mucha frecuencia (diaria) se

pueden alternar la autohemoterapia mayor con la insuflación rectal. En caso de que

no se puedan canalizar venas, decisión del paciente o niños, la vía debe ser la

insuflación rectal, aunque en nuestra experiencia se logran los mejores resultados

antes con la autohemoterapia mayor.

Recordar que la ozonoterapia debe ser un tratamiento coadyuvante de las medidas

médicas recomendadas anteriormente como cambio de estilo de vida y las opciones

de medicamentos en los casos necesarios.

Conversión de valores a tener en cuenta.

Glucosa 1mmol = 18,1mg/dl

Colesteroles 1mg = 0.02586 mmol

Pulgadas a cm 1" = 2,54cm / 1cm = 0,39”

IMC=Talla2(cm)/Peso (kg)

Bibliografía:

1. Schwartz Adriana et al. Manual de Ozonoterapia Clínica, Medizeus

S.L., ISBN: 2017: 978-84-617-9394-5.

2. Schwartz, A. et al. Guía para el uso médico del ozono. Aepromo

2011.

3. International Scientific Committee of Ozone Therapy. Madrid

Declaration on Ozone Therapy. 2th ed. Madrid: ISCO3; ISBN 978-

84-606-8312-4; 2015. 50 p.

4. Schwartz, A; Martínez-Sánchez, G. (2012). La Ozonoterapia y su

fundamentación científica. Revista Española de Ozonoterapia. Vol.

2, nº1, pp. 163-198.

HIPERLIPIDEMIA - AEPROMO · La cesión del colesterol de las HDL al hígado se puede realizar...

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