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UNIVERSIDAD DE OVIEDO

QUIMICA ORGÁNICA AVANZADA I

F.J. Fañanás/J.M. González

HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES. PROBLEMAS

1. Sugerir un método para sintetizar fenil 3-piridil cetona.

2. Explicar la siguiente transformación y nombrar el reactivo de partida y el producto final:

N

O

Ac2O/Calor

NO

O

3. El bromuro de 1-benzoilmetilpiridinio reacciona con trans-1,3-difenil-2-propen-1-ona en medio básico para dar un intermedio A. La reacción posterior de A con acetato de amonio da lugar a 2,4,6-trifenilpiridina. Proponer una estructura para A y explicar las reacciones involucradas.

4. Completar la siguiente secuencia sintética, justificando la respuesta.

N

N

5-metilquinolina 8-amino-5-metilquinolina

5. Cuando la 1-vinilisoquinolina se calienta con malonato de dietilo en etanol que contiene etóxido de sodio se obtiene 2-[2-(isoquinolin-1-il)etil]propanodioato de dietilo, después de la neutralización. Explicar esta transformación.

6. Proponer una ruta de síntesis para el compuesto tetracíclico A a partir de 4-etoxibenzaldehído y de 1-(2-bromoetil)-3-metoxibenceno en la que, en primer lugar, se obtenga como compuesto intermedio 6-etoxi-1,2-dihidroisoquinolina. (Puede utilizar otros reactivos orgánicos adicionales).

7. La reacción de 2-aminobenzofenona con 2-butanona en ácido acético a reflujo en presencia de cantidades catalíticas de ácido sulfúrico da 4-fenil-2,3-dimetilquinolina (88%). Sin embargo cuando la reacción se efectúa en hidróxido de potasio en etanol a 0ºC se obtiene 4-fenil-2-etilquinolina (77%). Explicar estos hechos experimentales.




8. El tetrafluoroborato de 2,4,6-trimetilpirilio reacciona con N-etilamina para dar tetrafluoroborato de 1-etil-2,4,6-trimetilpiridinio, sin embargo, con N,N-dietilamina genera N,N-dietil-3,5-dimetilanilina. Explicar estos resultados.

9. La 6-metoxiisoquinilin-1(2H)-ona es un intermedio en la síntesis de alcaloides de la isoquinolina y se prepara fácilmente a partir de 4-metoxibenzaldehído siguiendo la siguiente secuencia sintética:

4-metoxibenzaldehído

1. 2,2-dimetoxietanamina

2. H2SO4 (70%)

3. H2O24. Anhidrido acético/calor

5. Hidróxido de sodio acuoso /calor

6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona

10. La reacción de 2-metil-5-nitropiridina con bromoacetona origina un sólido cristalino B (C9H11BrN2O3). El tratamiento de este sólido con hidrogenocarbonato de sodio genera un compuesto C. Deducir las estructuras y escribir un mecanismo.

11. El tratamiento de 4,7-dicloroquinolina con una mezcla de fenilacetonitrilo y amiduro de sodio da lugar a un compuesto D (C17H11ClN2). Proponer una estructura y justificar su formación.

12. La reacción de N,N-dimetilciclohex-1-enamina con (E)-3-cloro-1-fenilprop-2-en-1-ona genera un compuesto E (C17H21NO), después de la neutralización con Et3N. El tratamiento de E con ácido perclórico y amoniaco forma 2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina. Explicar esta estrategia sintética.

13. El 4-(4-metoxifenil)isoquinolina-1-carbonitrilo se puede preparar a partir de 4-(4-metoxifenil)isoquinolina por reacción con agua oxigenada y ácido acético y, posteriormente, con cianofosfato de dimetilo. Explicar esta transformación.

La reacción de mononitración de 5-(4-metoxifenil)isoquinolina origina un producto mayoritario. Dar una estructura para este producto y justificar la respuesta.

14. El ácido 2-metilquinolina-3-carboxílico se prepara a partir de anilina siguiendo la siguiente secuencia sintética: 1) 3-oxobutanoato de etilo/20ºC; 2) N,N-dimetilformamida/oxitricloruro de fósforo; 3) NaOH/H2O; 4) H2SO4 2 N/80ºC. Proponer estructuras para los intermedios y explicar las reacciones involucradas.




Ejercicios de control

1. Predecir los productos de cada paso de reacción de las siguientes secuencias dando el mecanismo de la reacción donde se indique: a) Piridina: 1. Ácido 3-cloroperbenzoico; 2. Br2/FeBr3 (mecanismo, selectividad); 3. PCl3/CHCl3 reflujo. b) Quinolina: 1. H2O2/NaOH, 50ºC; 2. Me2SO4 (mecanismo); 3. NaOH/H2O (mecanismo).

c) Isoquinolina: 1. Ácido 3-cloroperbenzoico; 2. Anhídrido acético (mecanismo); 3. NaOH/H2O reflujo.

2. Proponer una ruta sintética que permita transformar el 5-oxononanal en 4-bromo-2-butilpiridina. Explicar las reacciones involucradas.

3. Proponer una síntesis de 4-aminopiridina a partir de piridina y llevar a cabo su transformación posterior en el producto A.

4. La 1-etoxi-8-metil-5-nitroisoquinolina se prepara a partir de la 8-metilisoquinolina cuando se trata secuencialmente con: i) ) ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrados a 60°C, ii m-CPBA y iii) cloroformiato de etilo, trietilamina y. Proponer intermedios para cada uno de los pasos de reacción, justificando la respuesta.



HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES

1. La reacción de 1H-pirrol con ácido nítrico y anhídrido acético a 5ºC conduce a una mezcla de 2-nitro-1H-pirrol (93%) y 3-nitro-1H-pirrol (7%). Sin embargo, en las mismas condiciones de reacción, el furano origina un compuesto A (C6H7NO5), cuyo tratamiento con piridina da lugar a 2-nitrofurano. Explicar estos hechos experimentales. Proponer un método para preparar 3-nitro-1H-pirrol de una manera efectiva.

2. El intento de metanosulfonilación, usando cloruro de metanosulfonilo, del alcohol enantioméricamente puro A condujo, en su lugar, a la formación del indol 2,3-disustituido B que resultó ser racémico.

NH

OH

N CO2But

MeSO2Cl

Et3N NH

NCO2But

A B 3. La reacción de 2-metilfurano con butillitio en éter seguida de tratamiento con 1-bromometil-4-metilbenceno conduce, tras la hidrólisis, al compuesto C (C13H16O2). La reacción de C con metilamina da 1,2-dimetil-5-(4-metilbencil)-1H-pirrol. Asignar una estructura al compuesto C y explicar su formación y la del producto final.

4. Sugerir un mecanismo para esta transformación.

N

O

NNHPh

CF3CO2H/ 75ºC

NH

N

O

5. Interpretar de forma razonada el siguiente hecho experimental.

Na)

O

H2SO4/EtOH acuosoN H

O

6. El tratamiento del furano D con cantidades catalíticas de ácido trifluoroacético da lugar a la formación del compuesto E. Explicar esta isomerización y nombrar el compuesto E.

O Ph

NHO CF3CO2H

(catal ítico) NO

HO PhED



7. Dar una síntesis práctica de 3-[2-(N-metilamino)etil]-1H-indol a patir de 1H-indol.

8. Explicar la transformación siguiente, mostrando la estructura de los distintos compuestos intermedios formados y proponiendo un mecanismo detallado para la etapa de formación del esqueleto de benzo[b]furano.

NOH

1. NaH (1 equiv)2. 4-fluoronitrobenceno/∆3. HCl/∆

2-metil-5-nitrobenzo[b]furano

9.- Proponer una ruta de síntesis del derivado indólico K a partir 1H-indol en la que en la que el ácido 1H-indol-2-carboxílico es un intermedio de la síntesis. (Puede utilizar otros reactivos orgánicos adicionales).

N

O

O

H K

10.- La reacción de 2-clorometilfurano con cianuro de sodio genera una mezcla de 2-(2-furil)acetonitrilo y de 5-metil-2-furanocarbonitrilo. Explicar este resultado.

11.- Sintetizar 4-(1H-indol-2-ilcarbonil)piridina a partir de piridina e indol.

12. La 2-veratriltriptamina es un intermedio en la síntesis de estricnina y se prepara fácilmente a partir de acetoveratrona (metil 3,4-dimetoxifenil cetona) siguiendo la siguiente secuencia sintética:

MeO

MeO

O 1. PhNHNH2, H3PO4, 85ºC2. CH2O, Me2NH, HOAc, 100ºC3. MeI4. NaCN, 55ºC5. LiAlH4, THF, 65ºC6. H2O

2-veratriltriptamina[3-(2-aminoetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol]

Completar la secuencia, proponer estructuras para cada intermedio y explicar las reacciones involucradas.

13. El furano reacciona con una disolución acuosa de ácido clorhídrico para dar un compuesto A (C4H6O2). Proponer una estructura para el compuesto A y explicar su formación. Indicar y explicar como se puede transformar el compuesto A en 1H-pirrol-3-carbaldehído de forma selectiva.

14. Cuando el 3-etil-3-metil-3H-indol se trata con una disolución etérea saturada de cloruro de hidrógeno se obtienen dos productos isómeros del material de partida. Deducir sus estructuras y explicar la formación de los dos productos.

15. La fenilhidracina reacciona con 4-clorobutanal y cantidades catalíticas de ácido acético en etanol a reflujo para dar lugar a triptamina [3-(2-aminoetil)-1H-indol], después de la neutralización. Explicar esta transformación.

16. El calentamiento de ciclopentanocarbaldehído con fenilhidrazina en presencia de cantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfónico genera 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol (2,3,4,9-tetrahidro-1H-dibenzo[b,d]pirrol. Explicar esta transformación.



HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES

1. El ácido 2-(1H-pirrol-3-il)acético resultó de la reacción de 1H-pirrol-3-ilmetanol

con cianuro de sodio y ácido sulfúrico y posterior tratamiento con una disolución

acusa de hidróxido de sodio en caliente seguido de neutralización. Explicar esta

transformación y preparar 1H-pirrol-3-ilmetanol a partir de 1H-pirrol.

2. Preparar de forma eficiente (1H-indol-2-il) (4-piridil) cetona a partir de 1H-indol y

piridina como fuente de sistemas heterocíclicos.

3. El tratamiento de (E)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)hept-2-en-1-ol con ácido sulfúrico

genera una mezcla de 1,9-dimetil-4-vinil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol y 4,9-

dimetil-1-vinil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol. Explicar esta transformación.

4. El tratamiento de N-fenil-N-hidroxicarbamato de etilo con propinoato de etilo y N-

etil-N,N-diisopropilamina a temperatura ambiente genera 1H-indol-1,3-dicarboxilato

de dietilo en 89% de rendimiento. Explicar esta transformación.

5. El compuesto A es un intermedio en la síntesis de un

producto natural de origen marino. Su síntesis se lleva a

cabo a partir de 4-bromofenilhidracina siguiendo la

secuencia sintética: 1. 4-(3,4-dimetoxifenil)but-2-inoato de

metilo; 2. H3PO4, 100ºC; 3 NaBH4, EtOH; TsOH cat.,

dioxano, 100ºC. Explicar las reacciones implicadas en esta

transformación.

6. Proponer una síntesis de 1-(1-metil-1H-indol-3-il)-2-(5,7-dimetoxiquinolin-4-

il)etanol, un análogo de un fármaco comercial, a partir de 4-metil-5,7-

dimetoxiquinolina y 1-metil-1H-indol, como fuente de los restos heteocíclicos.

Explicar las reacciones involucradas en esa síntesis. Proponer, igualmente, una

síntesis de 4-metil-5,7-dimetoxiquinolina a partir de 3,5-dimetoxianilina.

7. El intento de metanosulfonilación, usando cloruro de metanosulfonilo, del alcohol

enantioméricamente puro A condujo, en su lugar, a la formación del indol 2,3-

disustituido B que resultó ser racémico.

NH

OH

N CO2But

MeSO2Cl

Et3N NH

NCO2Bu

t

A B



8. Interpretar de forma razonada el siguiente hecho experimental.

N

a)

O

H2SO4/EtOH acuosoN H

O

9. El tratamiento del furano D con cantidades catalíticas de ácido trifluoroacético da

lugar a la formación del compuesto E. Explicar esta isomerización y nombrar el

compuesto E.

O Ph

NHO CF3CO2H

(catal ítico)N

O

HO PhED

10. Dar una síntesis práctica de 3-[2-(N-metilamino)etil]-1H-indol a patir de 1H-

indol.

11.- La reacción de 2-clorometilfurano con cianuro de sodio genera una mezcla de 2-

(2-furil)acetonitrilo y de 5-metil-2-furanocarbonitrilo. Explicar este resultado.

12. La 2-veratriltriptamina es un intermedio en la síntesis de estricnina y se prepara

fácilmente a partir de acetoveratrona (metil 3,4-dimetoxifenil cetona) siguiendo la

siguiente secuencia sintética:

Completar la secuencia, proponer estructuras para cada intermedio y explicar las

reacciones involucradas.

13. Cuando el 3-etil-3-metil-3H-indol se trata con una disolución etérea saturada de

cloruro de hidrógeno se obtienen dos productos isómeros del material de partida.

Deducir sus estructuras y explicar la formación de los dos productos.

14. El calentamiento de ciclopentanocarbaldehído con fenilhidrazina en presencia de

cantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfónico genera 2,3,4,9-tetrahidro-1H-

carbazol (2,3,4,9-tetrahidro-1H-dibenzo[b,d]pirrol. Explicar esta transformación.



PROBLEMAS DE SÍNTESIS ORGÁNICA

1. Cuando el (3aS*,7aS*)-hexahidrobenzofuran-2(3H)-ona se trata sucesivamente con a) LDA;

b) difenildiseleniuro; c) LDA; d) yoduro de metilo; y e) agua oxigenada a 0ºC se obtiene como

único producto de reacción (3aS*,7aS*)-hexahidro-3-metilenobenzofuran-2(3H)-ona (A). Sin

embargo, cuando se cambia el orden de adición de reactivos, es decir, la secuencia es a) LDA;

b) yoduro de metilo; c) LDA; d) difenildiseleniuro; y e) agua oxigenada a 0ºC se obtiene una

mezcla de 5,6,7,7a-tetrahidro-3-metilbenzofuran-2(4H)-ona (90%) y A (10%). Explicar estos

resultados y proponer estructuras para cada uno de los intermedios de cada paso de reacción.

2. El 1-metil-5,5-dimetoxi-1,3-ciclopentadieno reacciona con anhídrido maleico a 25ºC para

dar un compuesto A, como producto mayoritario. El tratamiento de A con hidrógeno y paladio

sobre carbono como catalizador conduce a B, el cual se hidroliza con ácido clorhídrico

concentrado para dar C (C10H12O5). La reacción de C con ácido 3-cloroperbenzoico genera D,

cuyo tratamiento con una disolución acuosa de hidróxido de sodio en caliente conduce al

producto E (C10H14O7), después de la neutralización. Asignar estructuras a los compuestos A-

E, incluida la configuración relativa de los centros estereogénicos y justificar su formación.

3. Cuando el (2-oxopropil)fosfonato de dimetilo se somete a la siguiente secuencia sintética:

1) NaH, THF; 2) BuLi; 3) 1-(1-bromoetil)-4-metilbenceno; 4) HCl acuoso; 5) NaH, THF; 6)

acetona se obtiene 2-metil-6-(4-metilfenil)-2-hepten-4-ona.

4 La reacción de o-aliloxifenildiazometano bajo condiciones térmicas da lugar a un producto

A. Sin embargo, cuando el diazometano de partida se irradia con luz ultravioleta se obtiene

una mezcla de los productos B y C.

O

NN

A

O

B

O

C

5. Cuando el 1-(3-butenil)-2-oxociclopentanocarboxilato de metilo se trata sucesivamente con

metóxido de sodio en metanol a reflujo y bromoacetato de metilo se genera 3-(3-butenil)-1-

metoxicarbonilmetil-2-oxociclopentanocarboxilato de metilo. Explicar detalladamente esta

transformación.

6. Indicar de forma razonada como se puede convertir con eficacia el (E)-3-hexeno en el (Z)-

3-hexeno.

7. Proponer una ruta sencilla para transformar

a) 2-Metilciclohexanona en 2-deuterio-3-metilciclohexeno.

b) Butanal en ácido 2-oxopentanoico.



8. Explicar la siguiente transformación:

N2CHSiMe31. BuLi, -78ºC

OO

O

2. -78 a 0ºC

O

O

9. Indicar como se podría llevar a cabo las siguientes transformaciones:

H H

HO

HOH

HO

HO

10. La sirenina (E) es un sesquiterpeno perteneciente a una familia que posee un esqueleto de

biciclo[4.1.0] en su estructura y que se obtiene según la secuencia que se indica a

continuación. Completar la secuencia y asignar estructuras adecuadas a los compuestos D y E,

justificando la respuesta.

CuI/calorD

1. SeO2

2. LiAlH4

3. H2O

E

CO2MeN2

11. El calentamiento de una mezcla de 2,2-dimetil-4-yodometil-1,3-dioxolano, propenoato de

metilo, hidruro de tributilestaño y cantidades catalíticas de 2,2’-azobis(isobutironitrilo) a

reflujo de benceno origina, después de un calentamiento con una disolución de ácido sulfúrico

6N, tetrahidro-6-(hidroximetil)-2-piranona. Explicar esta transformación.

12. Completar y explicar la siguiente transformación:

OMeO

1. hν, hexano

2.acetona, TiCl3, K

3. H2SO4, H2O

O



13. El compuesto 4-(4-metilpent-3-en-2-il)ciclohex-2-enona se ha sintetizado por adición

consecutiva a óxido de mesitilo (4-metil-3-penten-2-ona) de: 1) 4-metoxifenillitio; 2) yoduro

de metilo; 3) litio en amoniaco líquido; 4) ácido clorhídrico concentrado, calor. Indicar las

reacciones que han tenido lugar, justificando la respuesta.

14. Proponer una síntesis que permita realizar la transformación en el menor número de pasos:

MeOMeO

O

CO2EtCO2Et

15. La reacción de (E,E)-2,4-hexadieno con maleato de dietilo origina mayoritariamente un

producto A. La reacción de A con sodio en dietil éter conduce, después de la hidrólisis, a 8-

hidroxi-2,5-dimetil-3-biciclo[4.2.0]octen-7-ona. Explicar estas transformaciones y asignar

configuración relativa a los centros estereogénicos de A y del producto final. ¿Existe alguna

ambigüedad estereoquímica en el producto final?.

16. Indicar de forma razonada como se puede convertir con eficacia (1R,2S)-1-fenil-2-metil-1-

butanol en cada uno de los isómeros (Z) y (E) de 1-fenil-2-metil-1-buteno.

17. El (E)-nuciferol [(E)-2-metil-6-p-tolil-2-hepten-1-ol] puede obtenerse a partir del 2-metil-

2-propen-1-ol a través de la siguiente secuencia de reacciones: a) butillitio; b) PhSCl; c)

butillitio; d) 4-metil-1-(4-yodo-2-butil)benceno; e) P(OMe)3, MeOH, calor. Proponer

estructuras para los intermedios de la secuencia de reacciones y explicar su formación.

18. Se lleva a cabo la siguiente secuencia de reacciones en la que se observa los siguientes

hechos: los datos estructurales de A indican la presencia de un solo grupo carbonilo; se

observa la formación de una pequeña cantidad de un diastereoisómero de C y la

transformación de C a D se hace con el diastereoisómero mayoritario. Con estos datos,

completar la secuencia de reacciones, asignar la configuración relativa de los centros

estereogénicos de C y D y explicar las reacciones de la secuencia.

(E)-2-butenal1. tBuOK, THF

2. cloruro de etanoiloA (C6H8O2)

1. NaN(SiMe3)22. Me3SiCl

B (C9H16O2Si)

1. propenoato de metilo, 140ºC

2. H2O

CO2Me

HO2C

C

I2, NaHCO3MeCN, 0ºC

D (C10H13IO4)

19. Proponer una ruta sintética de (2R*, 3R*)-2-etil-1,4-difenil-3-hidroxi-1-butanona a partir

de 2-feniletanal y 1-fenil-1-butanona. Justificar la estereoquímica del producto final.



20. Cuando se somete el compuesto A, en su forma racémica, a las condiciones de la

reducción de Wolff-Kishner se forma el compuesto B, el cual se puede obtener de manera

alternativa a partir de un hidrocarburo C por oxidación con dióxido de selenio.

Posteriormente, B se trata con Ti(OPri)4 /Bu

tOOH en presencia de (+)-L-tartrato de dietilo

dando lugar al compuesto C, ópticamente activo (e.e.=94%). Dar las estructuras de los

compuestos B-D y explicar las reacciones que tienen lugar.

H2N-NH2

NaOH/calorB (C11H14O) C (C11H14)

SeO2

EtOH

D (C11H14O2)

Ti(OPri)4(+)-L-DETtBuOOH

Ph

O

O

21. Completar y explicar la siguiente transformación:

O OTf Pd(OAc)2 cat

P(o-MeC6H4)3100ºC

CO2MeCO2Me

22. Proponer una ruta sencilla para transformar la indanona A en la lactona B.

O

Ph

O

Ph Ph

O

A B

23. Completar y justificar la formación de los productos de la siguiente transformación.

Ph

OHácido hex-5-enoico

DCC/ CH2Cl2C

1. LDA/THF/-78ºC

2. TBSCl/-78 a 40ºC

3. H2O/HCl

ácido (2R,3S,E)-2-but-3-enil-3-fenilhex-4-enoico

Cl2(PCy3)2Ru=CHPhD



24. Completar y explicar los pasos de esta secuencia sintética, indicando la configuración

relativa de los centros estereogénicos en aquellos productos o intermedios que los presenten:

Ph CHO

1. LDA, −78ºC2. oxirano

3. Br2/H2O/HCl/∆A

(C10H10O2)

1. LDA, −78ºC2. PhSeCl3. H2O2 / 0 a 20ºC

4. LDA, −78ºC5. TMSCl

O

PhOTMS

1.

2. Bu4NF/H2O

CO2EtB

(C14H14O4)

25. El acetato de 3-yodopropilo reacciona sucesivamente con zinc, cianuro de cobre y 2-

fenilpropanal para dar lugar a acetato de 5-fenil-4-hidroxihexilo, después de la hidrólisis. El

análisis estructural de este compuesto indica que se trata mayoritariamente del

diastereoisómero syn. Completar la reacción y justificar la estereoselectividad del producto

final.

26. Teniendo en cuenta los diferentes métodos de formación de dobles enlaces, proponer una

ruta sintética para esta transformación:

O

O

HO

D

H

H

H

H

D

27. El tratamiento del óxido de etil difenil fosfina con butillitio a −78ºC y adición de

tetrahidro-2H-piran-2-ona genera un compuesto A (C19H23O3P), después de la hidrólisis. El

tratamiento de A con borohidruro de sodio en etanol da lugar al compuesto B, que cuando se

trata con hidruro de sodio genera 5-hepten-1-ol, después de la hidrólisis. Escribir las

reacciones, proponer estructuras para A y B e indicar la estereoquímica del alcohol final.

Justificar la respuesta.

28. La reacción sucesiva de butanal con tert-butilamina; LDA, −78ºC; (E)-3-bromo-1-

fenilprop-1-eno e hidrólisis ácida conduce D (C13H16O). La reacción de D con

(butilideno)(trifenil)fosforano da un compuesto mayoritario E. El calentamiento de E genera

3-fenil-4-propilocta-1,5-dieno. Asignar estructura y estereoquímica a los compuestos D y E y

explicar las reacciones de esta secuencia.

29. Proponer una ruta sintética para transformar el propanoato de (E)-2-butenilo en ácido

(R*,R*)-2,3-dimetil-4-pentenoico. Justificar la configuración relativa de los centros

estereogénicos del producto final.

30. Cuando el (E)-3-etenil-1-metoxi-1,3-butadieno reacciona con el propenoato de metilo se

forma mayoritariamente un compuesto B, que reacciona con acetilenodicarboxilato de

dimetilo para dar C (C17H22O7) Proponer estructuras para B y C y justificar la regio- y

estereoselectividad del proceso.



31. Dibujar la estructura del cicloaducto A y explicar por qué la preparación de este

compuesto se lleva a cabo en un proceso one-pot en lugar de aislar el dieno y calentarlo

separadamente en tolueno con el dienófilo.

32. Completar y explicar los pasos de la secuencia sintética que conduce a 1-fenil-3-

metilciclopenteno (B). Proponer una ruta sintética para transformar B en C. ¿Cómo se puede

transformar de forma selectiva A en 1-fenil-5-hidroxi-4-metilpentan-1-ona y en 5-fenil-5-

hidroxi-2-metilpentanal?.

33. La 2-ciclohexenona reacciona con litio en amoniaco líquido y un equivalente de tert-

butanol para dar un intermedio que se trata con benzaldehído originando, después de la

hidrólisis, 2-(1-fenil-1-hidroximetil)ciclohexanona. Proponer una estructura para el

intermedio, explicar las reacciones involucradas y asignar configuración relativa a los centros

estereogénicos del producto final.

34. El (E)-4,4-dimetilpent-2-eno reacciona con dióxido de selenio en

metanol/agua para dar un compuesto A (C7H14O). El tratamiento sucesivo de

A con i) hidruro de sodio en THF; ii) PhSCl; iii) BuLi; iv) (E)-5-bromopent-2-

eno; v) fosfito de trimetilo/metanol; vi) 140ºC; vii) DMP origina 2-(3,3-

dimetilbut-1-en-2-il)-3-metilpent-4-enal. Proponer una estructura para el

compuesto C, completar y explicar la secuencia sintética y asignar la

configuración relativa a los centros estereogénicos del producto final.

35. Completar y explicar los pasos de la siguiente secuencia sintética y asignar la

configuración relativa a los centros estereogénicos del producto final.



36. El (4R*,5R*)-octano-4,5-diol se puede preparar partir de un compuesto F, que a su vez se

genera de forma mayoritaria cuando el butanal reacciona con (butilideno)(trifenil)fosforano.

Asignar estructura al compuesto F, explicar y justificar su formación y proponer una ruta

síntética que permita transformar el compuesto F en el diol requerido.

37. El tratamiento del compuesto A con un equivalente de BuLi (−78ºC, THF), seguido de la

adición de cloruro de propenoilo.

OH

H

NHO2C

OO

A

1. BuLi (1 equiv.)

2. Cloruro de propenoílo

3. Pirrolidina

1. LDA

2. Me3SiCl

Me2SO4

K2CO3B

C

CalorD

1. KOH/H2O/calor

2. I2E

Et3N

F

38. El calentamiento a 160ºC de (2E,8E,10E)-12-metiltrideca-2,8,10-trienoato de metilo da

una mezcla 1:1 de dos diastereoisómeros. Sin embargo, cuando la misma reacción se lleva a

cabo en presencia cloruro de dietilaluminio la reacción transcurre a temperatura ambiente y se

obtiene una mezcla 9:1 de esos dos mismos diastereoisómeros. Identificar ambos

diastereoisómeros y explicar el aumento de la diastereoselectividad del primer al segundo

ensayo.

39. El naftaleno se transforma en 11-oxabiciclo[4.4.1]undeca-1,3,5,7,9-pentaeno mediante la

siguiente secuencia de reacción: i) Na (exceso)/NH3 (liq.)/EtOH; ii) ácido 3-cloroperbenzoico

1 equiv), 0ºC; iii) Br2 (2 equiv); iv) KOtBu/Et2O/calor. Explicar las reacciones que han tenido

lugar.

40. El 5-metilciclohex-4-eno-1,2,3-triol se prepara a partir de (E)-pent-3-en-2-ol en una

reacción por pasos. En primer lugar el (E)-pent-3-en-2-ol se transforma mayoritariamente en

un compuesto C (C12H22O2Si) según la siguiente secuencia sintética: i) dimetilsulfóxido/

cloruro de oxalilo, -78ºC; ii) trietilamina, 20ºC; iii) (E)-1-trimetilsiloxi-1,3-butadieno. A

continuación, el compuesto C se trata sucesivamente con i) tetróxido de osmio (cat)/ óxido de

N-metilmorfolina/ tert-butanol-agua; ii) fluoruro de tetrabutilamonio/metanol; iii) ácido 3-

cloroperbenzoico; iv) 200ºC, generándose el 5-metilciclohex-4-eno-1,2,3-triol. Asignar una

estructura al compuesto C, completar y explicar todo el proceso sintético y asignar la

configuración relativa a los centros estereogénicos del producto final, que sea consecuente con

dicho proceso.



41. La 8-metil-3,4,4a,7,8,8a-hexahidro-1H-isocromen-1-ona se prepara a partir de tributil[(E)-

penta-2,4-dien-1-il)estannano siguiendo la siguiente secuencia sintética: 1) butilllitio, −78ºC;

2) formaldehído; 3) cloruro de (E)-but-2-enoilo y 4) calentamiento final en tolueno. Proponer

estructuras para cada unos de los intermedios obtenidos en cada paso de la secuencia, explicar

las reacciones y asignar configuración relativa a los centros estereogénicos de heterociclo

final.

42. La jasmona se encuentra en los jazmines y actúa como atrayente o repelente de insectos.

Una de sus síntesis parte de cis-ciclobutan-1,2-diol siguiendo la secuencia siguiente:

Completar la secuencia sintética explicando las reacciones involucradas, considerando que el

furano es un intermedio sintético. Asignar y justificar la configuración del doble enlace de la

jasmona.



Problemas adicionales

1. El tratamiento del óxido de difenil propil fosfina con butillitio a −78ºC y adición de γ-

butirolactona genera un compuesto A, después de la hidrólisis. El tratamiento de A con

borohidruro de sodio en etanol da lugar al compuesto B, que cuando se trata con hidruro de

sodio genera 4-hepten-1-ol, después de la hidrólisis. Escribir las reacciones, proponer

estructuras para A y B e indicar la estereoquímica del alcohol final. Justificar la respuesta.

2. La evolución de 1-(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilideno)-2-p-tosilhidrazina depende

considerablemente de las condiciones de reacción. Así, cuando se calienta con metóxido de

sodio en 1,2-etanodiol se obtiene 2,2-dimetil-3-metilenobiciclo[2.2.1]heptano. Sin embargo

cuando el calentamiento con metóxido de sodio se efectúa en 1,2-dimetoxietano se obtiene

1,7,7-trimetiltriciclo[2.2.1.02,6]heptano. Finalmente, cuando el sustrato de partida se trata con

metillitio en dietil éter a 25ºC y luego con óxido de deuterio se obtiene 2-deuterio-1,7,7-

trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-eno. Explicar todas estas transformaciones.

3. La reacción del aldehído salicílico (2-hidroxibenzaldehído) con hidróxido de sodio acuoso

seguido de tratamiento con bromuro de trifenil vinil fosfonio da lugar a 2H-cromeno (2H-

benzo[b]pirano). Explicar esta transformación.

4. Explicar la siguiente transformación y asignar la configuración relativa a los centros

estereogénicos del producto final acorde a la propuesta mecanística.

CO2H

1. I2/NaHCO3, 20ºCO

O

CO2Me

2. Bu3SnH/AIBN,acrilato de metilo, 80ºC

5. Completar y explicar la siguiente secuencia de reacciones:

OH

OEt N

O

O

BrO

OEtBu3SnH

AIBN cat

PhH, 80ºC

+ + D

(C10H17BrO2)

6. La reacción de N-[(E)-buta-1,3-dienil]carbamato de bencilo con (Z)-2-butenoato de metilo a

110ºC da mayoritariamente un compuesto, que se trata sucesivamente con óxido de N-

metilmorfolina y cantidades catalíticas de tetróxido de osmio en H2O/tert-butanol,

hidrógeno/Pd/C e hidróxido de potasio acuso a100ºC genera, después de la neutralización, un

dihidroxiaminoácido G. Proponer una estructura para G incluyendo la configuración relativa

de los estereocentros, justificando la respuesta.



7. Completar la siguiente secuencia sintética, discutir los mecanismos de las reacciones

involucradas y asignar configuración relativa a los centros estereogénicos del producto final.

1-metil-3-metoxibenceno

1. Li/NH3(liq)/EtOH

2. H2O/HCl(c.suaves)

3. LDA/THF/-78ºC

4. iPr3SiCl

OSiiPr3

3-metil-1-triisopropilsililoxiciclohexa-1,3-

dieno

1. (E)-but-2-enoato de metilo

2. SeO2/EtOH CO2Me

3. DMP/CH2Cl24. bromuro de trifenilmetil fosfonio/BuLi

8. La irradiación de una mezcla de ciclohexeno y 2,4-pentanodiona da un intermedio, que en

las condiciones de reacción evoluciona a 1-(1-oxoetil)-2-(2-oxopropil)ciclohexano. Explicar la

reacción. (considerar la forma enólica de la diona).

9. La reacción de propanoato de (E)-2-butenilo con cloruro de diciclohexilborano en presencia

de trietilamina en pentano a 0ºC genera un intermedio C, que cuando se calienta a 20ºC da

lugar, después de la hidrólisis, a ácido (R*,R*)-2,3-dimetil-4-pentenoico. Explicar la reacción

que ha tenido lugar, proponer una estructura par el intermedio C y un mecanismo que sea

consistente con la estereoquímica del producto final.

10. El tratamiento de [(E)-3-fenilprop-2-en-1-il] [(E)-4-metilpent-2-en-1-il] éter con tert-

butillitio en THF a −20ºC y posterior tratamiento con óxido de deuterio a la misma

temperatura genera[(E)-1-deuterio-3-fenilprop-2-en-1-il] [(E)-4-metilpent-2-en-1-il] éter. Sin

embargo, cuando el tratamiento del éter de partida con tert-butillitio se lleva a cabo a −20ºC y

luego se calienta a reflujo se forma (E)-3-fenil-7-metiloct-5-enal, después de la hidrólisis.

Explicar estas transformaciones considerando que en el segundo caso están implicados dos

reagrupamientos sigmatrópicos consecutivos.

HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES. PROBLEMAS€¦ · UNIVERSIDAD DE OVIEDO QUIMICA ORGÁNICA AVANZADA...

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