Herpes clase dada

HERPESVIRUS

Dr. Carlos León Gómez

Microbiología Médica

FMH - USMP

HERPESVIRUS

Viene del vocablo griego herpein que significa trepar. Esto refleja la naturaleza trepadora o arrastrante de las lesiones

cutáneas causadas por muchos tipos de herpesvirus.

HERPESVIRUS

Principal causa de enfermedad viral en humanos

25 virus en la familia Herpesviridae - 8 patógenas

3 SubfamiliasAlfaBetaGamma

HERPESVIRUS

Una vez infectado por un herpesvirus permanece de por vida.

Puede ser seguida de latencia con reactivación subsiguiente.

Propiedades de los Herpes virus

Tipo de herpes virus humano Nombre

Tipo celular atacado Latencia Transmisión

1 Virus Herpes simplex-1 (VHS-1) Mucoepitelio Neuronal Contacto cercano

2 Virus Herpes simplex-2 (VHS-2) Mucoepitelio Neuronal

Contacto cercado usualmente

sexual

3 Virus Varicela zoster (VVZ) Mucoepitelio NeuronalContacto o vía

respiratoria

4 Virus Epstein-Barr (VEB)Linfocitos B,

epitelio Linfocitos B Saliva

5 Citomegalovirus (CMV)

Epitelio, monocitos, linfocitos

Monocitos, linfocitos y posiblemente otros

Contacto, transfusiones sanguíneas,

trasplantación, congénito

6 Virus Herpes linfotrópico Linfocitos T y otrosLinfocitos T y

otrosContacto, ruta

respiratoria

7 Virus Herpes Humano-7 (VHH-7) Linfocitos T y otrosLinfocitos T y

otros Desconocida

8

Virus herpes Humano-8 (VHH-8)

Células endoteliales Desconocida

¿Intercambio de fluidos

corporalesHerpesvirus asociado al sarcoma de

Kaposi (VHSK)

Envoltura

Virus maduro Exocitosis de la membrana nuclear interna, modificada por la inserción de glicoproteínas del herpes

La membrana viral es frágil y con membrana dañada no

es infeccioso. (Resequedad ácidos, detergentes y solventes orgánicos.)

Solo puede contagiarse por contacto directo con superficies mucosas o con secreciones de una persona infectada.

Tegumento

El espacio entre la envoltura y la cápside. Este contiene proteínas codificadas por el virus y enzimas involucradas en la iniciación de la replicación.

Cápside

Estos virus tienen capsómeros con forma de rosquilla de 100-200 nm de diámetro con una nucleocápside icosaédrica. Esta última contiene 162 capsómeros

Genoma

Estos virus tienen ADN de doble cadena. El tamaño de los genomas difiere con los citomegalovirus que tienen genoma más largo.

bicapa

lipidica

HERPESVIRUS

nucleocapsid from: http://hub.med.uth.tmc.edu/~hong/image.html

nucleocapside

icosahedrica glicoproteínas

tegumento

Replicación de los herpes virus

Fijación a la superficie celular

Tropismo celular está determinado por la disponibilidad de los receptores

El virus de fija a la membrana celular por interacción con heparán sulfato

Entrada de la nucleocápside

Penetración es mediada por fusion con membrana del huésped

La nucleocápside rodeada de tegumento es transportada a la membrana nuclear a la que se une. El genoma de ADN entra al núcleo

Transcripción de ARN:

El ADN herpético se transcribe a ARN por una enzima celular (ARN polimerasa I ADN-dependiente).

La transcripción de varios genes es dependiente tanto de factores nucleares de la célula como de proteínas codificadas por el virus.

Transcripción de ARN:

Este control del ARNm viral, y por tanto, de la síntesis de proteínas virales, determina si la infección propagará c0n la producción de nuevas partículas víricas y de muerte celular (una infección lítica), una descamación continua del virus (infección persistente) o latencia.

El que ocurra o no la latencia es propiedad de la célula huésped, eso es, algunas células no permiten la replicación del ADN viral. Si la célula permite la progresión más allá de las etapas de los genes tempranos inmediatos, sobreviene una infección lítica

Transcripción:

Este es un proceso muy complejo, como es de esperarse por el gran tamaño del genoma.

Hay tres clases de proteínas que necesitan sintetizarse para la producción de un virus maduro.

Transcripción:

Alfa proteínas: Estas son las proteínas inmediatas

tempranas. Involucradas en la regulación de la transcripción y que no se encuentran en el virión maduro. También implicadas en el control de la síntesis de beta proteínas

Transcripción:

Beta proteínas. Estas son las proteínas tempranas y están

implicadas también en la replicación de ADN (entre estas se incluyen la ADN polimerasa y los factores de transcripción). Solo unas cuantas copias de la ADN polimerasa son necesarias para que ocurra la replicación.

Transcripción:

Gamma proteínas. Estas son las proteínas de fase tardía y

son componentes estructurales del virus.

La síntesis de gamma proteínas comienza

después del inicio de la síntesis de ADN

TRANSCRIPCION INMEDIATA TEMPRANA alfa-RNAms (inmediato temprano)

Proteina de virión (VP16) interactua con los factores de transcripcion del huesped e incrementa la transcripción de alfa

Pr alfa permiten el reconociemiento de los promotores beta

SJ Flint et al. Principles of Virology (2004)

TRANSCRIPCIONTEMPRANA beta-RNAms

beta-RNAms codifican para: DNA polimerasa Proteinas union DNA Timidina kinasa Sintetasa Ribonucleotido reductasa

Síntesis de proteína beta disminuye la produccion de alfa-RNAm

TRANSCRIPCIÓN GAMMA Proteìnas gamma

estructurales Producción de Pr

gama disminuye la expresión de beta

Pr gamma- (VP16) es necesaria para la transcripción del virus

SJ Flint et al. Principles of Virology (2004)C

REPLICACION DNA

Virus codifica DNA polimerasas y otras Prs relacionadas con replicacion de DNA

DNA se replica en moléculas largas de DNA que contienen copia del genoma (concatámeros)

Replicacion de DNA se asocia a multiples recombinaciones del DNA.

Síntesis de ADN

Los Herpes virus codifican su propia ADN polimerasa dependiente de ADN. Además, algunos herpesvirus codifican enzimas (como la timidina cinasa) que permite al mismo crecer en células que no están en división y que por tanto no contienen los precursores de la síntesis de ADN.

Sin esta enzima, los herpesvirus neurotrópicos no pudieran replicarse dada la poca cantidad de precursores de ADN en las células nerviosas.

ENSAMBLAJE

Las nucleocápsides son ensambladas en el núcleo y se rellenan con ADN. Luego yeman a través de la doble membrana

nuclear y dejan la célula mediante exocitosis o yeman a través de otra

membrana celular como la membrana plasmática

Síntesis de glicoproteínas

Todas las glicoproteínas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso en donde reciben cadenas ricas en azúcar manosa.

Las glicoproteínas son llevadas a la membrana nuclear.

Luego las nucleocápsides yeman a través de la membrana nuclear por áreas en las cuales las proteínas virales están muy concentradas.

El virus entra en el proceso de exocitosis luego de ser modificado en el cuerpo de Golgi en donde recibe cadenas de sacarosas características de proteínas procesadas en el cuerpo de Golgi

ENSAMBLAJE Núcleo

Muchos viriones y presencia de inclusiones nucleares

Gemación de la membrana nuclear

T. C. Mettenleiter. Herpesvirus assembly and egress. J.Virol. 76 (4):1537-1547, 2002.

Liberación del virus

Parecen que se dan varios mecanismos. El virus puede proceder a lo largo de una vía de exocitosis o puede entrar al citoplasma y ser liberado mediante lisis celular. También parece ser capaz de pasar por comunicaciones intercelulares y así pasar de célula a célula

Replicación - Síntesis

Los genes de la etapa temprana inmediata son los que primero se transcriben y promueven la transcripción de genes de etapa temprana ADN polimerasa, proteasas.

Se sintetizan concatámeros circulares pero luego la síntesis pasa a cadenas lineales de moléculas individuales que con separadas en monómeros.

Los genes de fase tardía son traducidos en el citoplasma y transportados de nuevo hacia el núcleo en donde se ensamblan en la procápside. Esta última es rellenada con ADN viral

Síntesis proteíca

Si la infección ha de ser latente, los únicos ARNm que se sintetizan son las

transcripciones latencia-asociadas

Virus Herpes simplex (VHS)

VHS

Estos son virus muy grandes y su genoma codifica por lo menos 80 proteínas. Muchas de esas proteínas (casi la mitad) no están directamente implicadas en la estructura viral o en el control de su replicación pero funcionan en la interacción con la célula huésped o con la respuesta inmune del huésped

Hay dos tipos, VHS-1 y VHS-2 con características muy similares

VHS

El genoma de los VHS también codifica un número de enzimas: ADN polimerasa ADN-dependiente Timidina cinasa (fosforila timidina y otros nucleósidos) Ribonucleótido reductasa (convierte ribonucleótidos a

desoxirribonucleótido) Serina-proteasa (convierte una proteína de andamiaje

a su forma final)

VHS

El genoma codifica 11 glicoproteínas de superficie. Estas se involucran en los procesos de:

Adhesión (gB, gC, gD y gH) Fusión de la membrana viral con la de la célula huésped (gB) Escape inmune y otras funciones (gC, gE y gI).

gC que se une a la proteína C3 del complemento depletando así el suero del huésped de ésta e inhibiendo reacciones mediadas por complemento.

Las proteínas gE y gI del virus también pueden unirse IgG vía la porción Fc de la inmunoglobulina. Esto cubre al virus con inmunoglobulinas y lo esconde del sistema inmune

Replicación del VHS

En muchas células, como las endoteliales y fibroblastos, la infección es lítica pero las neuronas generalmente soportan una infección latente.

Fijación

El paso inicial de la interacción del virus con la célula es la fijación al proteoglicano,

heparan sulfato. Esta molécula se encuentra en la superficie de muchas

células.

Fusión

Luego de la fijación, el virus se funde directamente con la membrana plasmática

Luego de que ocurre la fusión, el virus libera algunas proteínas al citoplasma. Entre estas se incluyen algunas toxinas, una proteína cinasa y un iniciador de la transcripción genética

Síntesis proteíca

Los genes de la etapa temprana inmediata son los que primero se transcriben y promueven la transcripción de genes de etapa temprana ADN polimerasa, proteasas.

Se sintetizan concatómeros circulares pero luego la síntesis pasa a cadenas lineales de moléculas individuales que con separadas en monómeros.

Los genes de fase tardía son traducidos en el citoplasma y transportados de nuevo hacia el núcleo en donde se ensamblan en la procápside. Esta última es rellenada con ADN viral

Síntesis proteíca

Si la infección ha de ser latente, los únicos ARNm que se sintetizan son las

transcripciones latencia-asociadas

Síntesis de glicoproteínas

Todas las glicoproteínas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso en donde reciben cadenas ricas en azúcar manosa.

Las glicoproteínas son llevadas a la membrana nuclear.

Luego las nucleocápsides yeman a través de la membrana nuclear por áreas en las cuales las proteínas virales están muy concentradas.

El virus entra en el proceso de exocitosis luego de ser modificado en el cuerpo de Golgi en donde recibe cadenas de sacarosas características de proteínas procesadas en el cuerpo de Golgi

Liberación del virus

Parecen que se dan varios mecanismos. El virus puede proceder a lo largo de una vía de exocitosis o puede entrar al citoplasma y ser liberado mediante lisis celular. También parece ser capaz de pasar por comunicaciones intercelulares y así pasar de célula a célula

Patogénesis

El sello distintivo de una infección por herpes es la habilidad de infectar células mucosas epiteliales o linfocitos.

Luego el virus viaja a través de nervios periféricos a una neurona nucleada en donde puede permanecer por años y luego reactivarse.

Un área eritematosa precede a una mácula que se endurece para formar una pápula.

El líquido en esta ampolla está impregnado de virus. Siempre y cuando el virus se mantenga húmedo puede seguir siendo infeccioso.

Patogénesis

El sitio de infección inicial depende de la manera en la que el paciente adquiere el virus. Muchas veces se hace notar que le VHS-1 causa infecciones en áreas por encima de la cintura y el VHS-2 por debajo de la cintura pero esto refleja el modo de transmisión más que alguna propiedad intrínseca del virus.

Ambos tipos de VHS pueden también infectar macrófagos y linfocitos de forma persistente

Patogénesis

La presencia del virus usualmente es demarcada por la formación de sincitios y cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A en los núcleos. Una vez que las células epiteliales han sido infectadas, se da la replicación vírica alrededor de la lesión y luego la entrada a la neurona innervante.

El virus viaja a través de la neurona (por un proceso de transporte retrógado) a los ganglios.

Patogénesis

En el caso de las infecciones herpéticas de la mucosa oral, el virus viaja a los ganglios trigeminales

En las infecciones de la mucosa genital llevan al virus a los ganglios sacrales.

El virus también puede viajar en dirección opuesta para llegar a la mucosa que inicialmente fue infectada. Las vesículas que contienen el virus infeccioso se forman en la mucosa y el virus se disemina. La vesícula se cura usualmente sin secuelas cicatriciales.

El virus herpes simplex puede desencadenar una infección primaria en los labios, moverse al ganglio trigémino en donde puede permanecer latente. El virus puede reactivarse, volver al sitio original de infección y provocar herpes labial

Latencia Las partículas víricas pueden infectar neuronas

y, puesto que sólo se sintetizan proteínas tempranas inmediatas, no se da ningún efecto citopático

El cese de la latencia puede ocurrir y puede viajar de vuelta por el axón nervioso. Las lesiones ocurren en el dermatoma, o sea la región cutánea inervada por un único nervio espinal posterior. Esto significa que la recurrencia de infección se da en el mismo sitio de la infección inicial.

Hay varios agentes que desencadenan una recurrencia, la mayoría relacionados a estrés (tensión), supresión inmune

Epidemiología Las infecciones por VHS 1 y 2 son vitalicias y

aunque la latencia se establece con rapidez, el paciente infectado puede infectar a otros como resultado de recurrencia.

El virus se encuentra en las lesiones cutáneas pero también puede estar presente en diversos fluidos corporales incluyendo la saliva y secreciones vaginales.

A pesar de la aparente regla de arriba de la cintura/debajo de la cintura, ambos tipos de VHS pueden infectar tanto la mucosa oral y la genital dependiendo de las regiones de contacto

Epidemiología

El VHS-2 normalmente se disemina sexualmente y se encuentra en el ano, recto y tracto alimentario superior así como en el área genital.

Niño puede infectarse al nacer si la madre tiene infección genital. El niño también puede adquirir la enfermedad in útero si la infección de la madre se disemina. Debido a que el niño tiene un sistema inmune poco desarrollado, la infección resultante puede ser muy severa y algunas veces conllevar a la muerte

Virus Herpes Simple

Enfermedades causadas por Virus Herpes Simplex Herpes oral – Grano de fiebre VHS-1 o VHS-2 Queratitis herpética el VHS-1 Panadizo herpético

VHS-1 o VHS-2 Eczema herpeticum Herpes genital VHS-2, mas cerca del 10% de

los casos resultan de VHS-1

Herpes simple 1

GINGIVO

ESTOMATITIS

PANDIZO HERPETICO

ECZEMA HERPETICO

HERPES GENITAL

Enfermedades causadas por Virus Herpes Simplex Meningitis Encefalitis Proctitis Infecciones neonatales

Diagnóstico de Infecciones por VHS Cultivo celular obtener células de la base de la

lesión (para un frotis Tzank) y realizar histoquímica

Pueden fundirse creando sincitios células gigantes multinucleadas y contiene

cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A Se pueden distinguir entre anticuerpos tipo-

específicos de los VHS-1 y VHS-2.

Inclusión de Cowdry tipo A

Virus Varicela-Zoster

VIRUS VARICELA ZOSTER

VVZ

Zoster significa “faja” Este virus causa dos enfermedades

principales, varicela (peste cristal), generalmente en la niñez, y herpes zoster (culebrilla), más tarde en la adultez. La culebrilla (zoster) es una reactivación de una infección previa de varicela

Síndrome de Varicela Congénito

Cada mácula comienza resulta en una pápula

roja de 2-4 mm de diámetro que desarrolla

un contorno irregular (pétalo de rosa) a

medida que aparece una pequeña vesícula en la

superficie.

Esta apariencia de “gota de rocío en el pétalo de

una rosa” es muy característica de la

varicela

VARICELA ZOSTER

Dermatitis de varicela. Algunas de las lesiones son máculas

eritematosas y otras son

vesículas. Las manchas rojas se

volverán ampollas y

nuevas manchas rojas

sobrevendrán

Herpes zoster

VVZ Diagnóstico

Tanto la varicela como la culebrina son diagnosticadas por clínica característica pero un diagnóstico definitivo puede realizarse por cultivo del virus de las lesiones

Detección de antígenos

Virus Epstein- Barr

EBV

El virus de Epstein-Barr originalmente descubierto como en agente causal del linfoma de Burkitt y luego se descubrió que los pacientes con mononucleosis infecciosa tienen anticuerpos que reaccionan con células del linfoma de Burkitt.

EBV - Receptores del virus

El virus sólo infecta un pequeño número de tipos celulares que expresan el receptor para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21). Estas son ciertas células epiteliales (oro- y naso-faringe) y linfocitos B.

Replicación semi-permisiva

Los linfocitos B solo son semi-permisivos para la replicación del virus y la infección puede ser latente o las células pueden ser estimuladas y transformadas por el virus.

Cuando los linfocitos son infectados latentemente estos contienen unas cuantas copias no integradas (episomas) del genoma viral que son replicadas cada vez que la célula se divide.

En este caso los genes de fase temprana inmediata son expresados incluyendo los antígenos nucleares del VEB.

Además se expresan dos proteínas de membrana latentes, una proteína designada LP (proteína de unión al ADN) y dos pequeñas moléculas de ARN. Las proteínas de membrana son oncogenes.

Replicación permisiva

En contraste, las células epiteliales permiten la replicación lítica completa del virus. Las células epiteliales permiten la expresión de la proteína ZEBRA que activa genes de fase temprana resultando en la expresión de la polimerasa y la replicación del ADN.

Subsiguientemente, se sintetizan las proteínas de la cápside y las glicoproteínas de membrana

Mononucleosis Infecciosa

Con frecuencia asintomática La enfermedad se caracteriza por

malestar general, linfadenopatía, tonsilitis hepatoesplenomegalia y fiebre.

También puede suceder un rash.


Es generalmente benigna, puede haber complicaciones tales como meningitis, encefalitis, mielitis y síndrome de Guillain-Barrè.

También puede verse infecciones secundarias, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica.


Las células B infectadas también sufren transformación. Las células B infectadas proliferan y activan el supresor de las células T CD8 son llamadas células de Downey.

Las células T aumentan en número en la circulación y pueden representar hasta el 80% de los glóbulos blancos sanguíneos.

Esta respuesta de las células T resulta en linfadenomegalia (y en hepatoesplenomegalia). Si la inmunidad celular esta alterada, mas severo

Mononucleosis InfecciosaEpidemiología

Una gran proporción de la población (90-95%) está infectada con el virus de Epstein-Barr, aunque generalmente están asintomáticas, descaman el virus de vez en cuando a lo largo de sus vidas.

El virus se contagia por contacto cercano (enfermedad del beso).

Diagnóstico

CLINICO

Cuerpos de Downey

Citomegalovirus

CMV

El citomegalovirus tiene el genoma más grande Puede formar células multinucleadas (sincitios)

con inclusiones características a la tinción. Algunas células como los macrófagos y

fibroblastos sufren una infección productiva mientras que en otros tipos de células se establece una infección latente, en los linfocitos T y las células estromales de la médula ósea.

Solo hay un serotipo

Transmisión

El virus se disemina en secreciones, particularmente saliva, orina, secreciones vaginales y semen.

Por tanto la infección por citomegalovirus es de transmisión sexual. Puede transmitirse al feto en mujeres embarazadas y al neonato mediante lactancia.

En el hospital, el virus también puede diseminarse por transfusiones sanguíneas y transplantes.

En países del tercer mundo con condiciones de hacinamiento, el virus se encuentra en una mayor proporción de la población que en países occidentales

Patogénesis

Infecta el tracto respiratorio superior y luego los linfocitos locales. Los linfocitos circulantes transmiten el virus a otros linfocitos y monolitos en el bazo y el nódulos linfáticos.

Finalmente el virus se disemina a otras células epiteliales de las glándulas salivares, túbulos renales, testículos, epidídimo y cerviz.

La infección subclínica El virus puede reactivarse después,

particularmente en casos de inmunosupresión.

CMV - Clínica

CMV - Diagnóstico

Herpesvirus humano 6


Este virus se encuentra mundialmente en la saliva de la mayoría de los adultos (>90%).

Niñez. Infección es perenne. También, se replica en los linfocitos B y T, megacariocitos, células

de glioblastoma y en la orofarínge. Puede establecer una infección latente en células que son luego

activadas cuando las células son estimuladas a dividirse. Las células infectadas son más grande de lo normal con inclusiones

tanto en citoplasma como en núcleo. La inmunidad celular es esencial en el control, aunque la infección

es perenne, y el virus puede reactivarse en condiciones de inmunosupresión.

Se desconoce el receptor para este virus


El tiene dos formas, VHH-6A y VHH-6B. Este último causa exantema súbito, también llamada roseola infantum.

Síntomas incluyen fiebre y algunas veces infección del tracto respiratorio superior y linfadenopatía. Los síntomas perduran varios días luego de un periodo de incubación de más o menos 14 días. La fiebre remite dejando un sarpullido macropapular en el tronco y cuello que dura varios días más.

En los adultos, la infección primaria se asocia a mononucleosis.

El HVH-6 ha sido asociado con un número de desórdenes neurológicos, incluyendo encefalitis y convulsiones..


Se una al antígeno CD4 y se replica en las células T4 (CD4+) y se encuentra en la salida de la mayoría de la población adulta (>75%).

Muchas personas adquieren la infección cuando niños y ésta permanece por el resto de la vida.

Es similar al VHH-6 y puede ser responsable de algunos casos de exantema subitum.


Anteriormente conocido como el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, se encuentra en la saliva de muchos pacientes con SIDA.

Este infecta linfocitos de sangre periférica.

GRACIAS!!

Herpes clase dada

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