HEPARINA: SU ROL EN EL TRATAMIENTO DE LA PREECLAMPSIA Prof. Dra. Liliana Voto.

HEPARINA:HEPARINA: SU ROL EN EL SU ROL EN EL

TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA PREECLAMPSIAPREECLAMPSIA

Prof. Dra. Liliana VotoProf. Dra. Liliana Voto

INTRODUCCIONINTRODUCCION

La preeclampsia constituye la mayor La preeclampsia constituye la mayor causa de morbimortalidad materna y causa de morbimortalidad materna y

perinatal en el mundo.perinatal en el mundo.

PATOGENESISPATOGENESISDESORDEN MULTISISTEMICO

Mala adaptación inmunológicaPredisposición genéticaMediadores vasculares

Hipercoagulabilidad

Trombosis

Depósitos de fibrina

Vasoconstricción

VASCULOPATÍA PLACENTARIAVASCULOPATÍA PLACENTARIA

DAÑO ENDOTELIALDAÑO ENDOTELIALISQUEMIA TISULARISQUEMIA TISULAR

INFARTOS PLACENTARIOS

TROMBOSIS PLACENTARIAS

Pathologic Features of the Placenta in Women With Severe Pathologic Features of the Placenta in Women With Severe Pregnancy Complications and ThrombophiliaPregnancy Complications and Thrombophilia

Many A, Schreiber L, Rosner S, Lessing JB, Eldor A, Kupferminc MJ.Many A, Schreiber L, Rosner S, Lessing JB, Eldor A, Kupferminc MJ. Obstet Gynecol. 2001 Obstet Gynecol. 2001 Dec;98(6):1041-4.Dec;98(6):1041-4.

• Los infartos placentarios únicos y múltiples, y la necrosis fibrinoide aparecen con Los infartos placentarios únicos y múltiples, y la necrosis fibrinoide aparecen con más frecuencia en los casos de trombofilias. (68 vs 35%)más frecuencia en los casos de trombofilias. (68 vs 35%)

Placental vascular lesions and likelihood of diagnosis of Placental vascular lesions and likelihood of diagnosis of preeclampsiapreeclampsia. .

Ghidini A, Salafia CM, Pezzullo JCGhidini A, Salafia CM, Pezzullo JC. Obstet Gynecol 1997;90:542–5. Obstet Gynecol 1997;90:542–5..• La Necrosis fibrinoide, los infartos vellosos y otros patrones de daño vascular son La Necrosis fibrinoide, los infartos vellosos y otros patrones de daño vascular son

hallados con más frecuencia en placentas de pacientes con preeclampsia severa hallados con más frecuencia en placentas de pacientes con preeclampsia severa y temprana comparada con placentas de pretérmino sin preeclampsia.y temprana comparada con placentas de pretérmino sin preeclampsia.

Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? adverse pregnancy outcome?

Mousa HA, Alfirevic Z. Mousa HA, Alfirevic Z. Hum Reprod. 2000 Aug;15(8):1830-3Hum Reprod. 2000 Aug;15(8):1830-3

• No se encontró un patrón específico de lesiones en pacientes con trombofilia No se encontró un patrón específico de lesiones en pacientes con trombofilia positiva o negativa. 50% de infartos y trombosis placentarias en ambos grupospositiva o negativa. 50% de infartos y trombosis placentarias en ambos grupos

HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOSHALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS

PREECLAMPSIAPREECLAMPSIA Y TROMBOFILIAS Y TROMBOFILIAS

PREECLAMPSIA LEVEPREECLAMPSIA LEVE PREECLAMPSIA PREECLAMPSIA SEVERASEVERA

Déficit de Déficit de AntitrombinaAntitrombina

-- ++++

Déficit de Proteína Déficit de Proteína SS

-- ++++

Déficit de Proteína Déficit de Proteína CC

-- ??

RPCARPCA -- ++++

Factor V LeidenFactor V Leiden -- ++++

MTHFR C677TMTHFR C677T -- ++++

HiperhomocisteineHiperhomocisteinemiamia

-- ++++

Factor II G 20210ªFactor II G 20210ª -- ++

Sindrome Sindrome antifosfolípidoantifosfolípido

-- ++++

Defectos Defectos combinadoscombinados

-- +++++ asociación posible; ++ asociación establecida

Thrombophilia and Preeclampsia: The Evidence so Far. Kufperminc, MJ. Clin Obstet Gynecol. 2005 Jun;48(2):406-15.

Inhibidor lúpico en hipertensión inducida por el embarazo y Inhibidor lúpico en hipertensión inducida por el embarazo y retardo en el crecimiento intrauterino idiopático.retardo en el crecimiento intrauterino idiopático.

Grand B.,Blanco A.,Falco A.,Voto L.,Lazzari M.Grand B.,Blanco A.,Falco A.,Voto L.,Lazzari M. Medicina 49:437,1989. Medicina 49:437,1989.

Lupus anticoagulant in pregnancy induced hypertension and Lupus anticoagulant in pregnancy induced hypertension and intrauterine growth retardation.intrauterine growth retardation.

Grand B.,Blanco A.,Falco A.,Voto L.,Lazzari .Grand B.,Blanco A.,Falco A.,Voto L.,Lazzari . Fibrinolysis 4:44supp1,1990 Fibrinolysis 4:44supp1,1990..

Estudio prospectivo.Estudio prospectivo.

Prevalencia de Anticoagulante lúpico en:Prevalencia de Anticoagulante lúpico en:• Embarazadas normales: 3% Embarazadas normales: 3% • Hipertensión Gestacional: 19%Hipertensión Gestacional: 19%• Retardo en el crecimiento intrauterino:22 %Retardo en el crecimiento intrauterino:22 %

PREECLAMPSIA Y TROMBOFILIASPREECLAMPSIA Y TROMBOFILIAS

1300 casos en 16 estudios1300 casos en 16 estudios

ProblemasProblemas- Diferentes definiciones de preeclampsia- Diferentes definiciones de preeclampsia- Hipertensión gestacional, PE leve, severa, - Hipertensión gestacional, PE leve, severa,

recurrenterecurrente- Primíparas y/o multíparas- Primíparas y/o multíparas- Selección grupos controles, diferencias - Selección grupos controles, diferencias

étnicas.étnicas.

PREECLAMPSIA Y PREECLAMPSIA Y TROMBOFILIASTROMBOFILIAS

Thrombophilia Is Significantly Associated With Severe Preeclampsia: Results ofa Large-Scale, Case-Controlled Study Mello G et al. Hypertension. 2005;46:1270-1274.

PREECLAMPSIA Y PREECLAMPSIA Y TROMBOFILIASTROMBOFILIAS

PREECLAMPSIPREECLAMPSIA SEVERAA SEVERA

CONTROCONTROLL

PREECLAMPSIPREECLAMPSIAA

LEVELEVE

CONTROLCONTROL

N°N° 406406 404404 402402 404404

TROMBOFILIAS TROMBOFILIAS (+)(+)

50.7%50.7% 17.2%17.2% 16.7%16.7% 16.7%16.7%

CASOS: 808 mujeres blancas, gestas simples complicadas con preeclampsia.

CONTROL: 808 mujeres blancas con embarazos normales previosEstudios completos de TF hereditarias y adquiridas.

EXCEPTO ↓ PS, PC, ATSOLO SIGNIFICATIVO PARA PROTROMBINA

Y MTHFR

The Seventh ACCPThe Seventh ACCPCONFERENCE ON CONFERENCE ON

ANTITHROMBOTIC AND ANTITHROMBOTIC AND THROMBOLYTIC THERAPYTHROMBOLYTIC THERAPY

Las mujeres con pérdidas recurrentes de embarazos (3 ó más), o con Las mujeres con pérdidas recurrentes de embarazos (3 ó más), o con antecedentes previos de antecedentes previos de preeclampsia severa o recurrente,preeclampsia severa o recurrente, retardo en retardo en el crecimiento intrauterino idiopático, abrupto placentae o con cualquier el crecimiento intrauterino idiopático, abrupto placentae o con cualquier otra muerte intrauterina inexplicable deben estudiarse AAF y trombofilias otra muerte intrauterina inexplicable deben estudiarse AAF y trombofilias hereditarias.hereditarias.

Chest Chest 2004;126;627-6442004;126;627-644

International Consensus Statement on an International Consensus Statement on an Update of the Classification Criteria for Update of the Classification Criteria for

Definite Antiphospholipid Syndrome Definite Antiphospholipid Syndrome (APS), (APS), August 6, 2005 - Sydney, AustraliaAugust 6, 2005 - Sydney, Australia

Morbilidad ObstétricaMorbilidad ObstétricaA A Una o más muertes inexplicables de un feto morfológicamente Una o más muertes inexplicables de un feto morfológicamente

normal ( documentado por ultrasonografía o exámen directo del normal ( documentado por ultrasonografía o exámen directo del mismo) , de más de 10 semanas de gestación.mismo) , de más de 10 semanas de gestación.

B B Uno o más nacimientos prematuros de un neonato Uno o más nacimientos prematuros de un neonato morfológicamente normal de menos de 34morfológicamente normal de menos de 34 semanas semanas de gestación , de gestación , ya sea por ya sea por eclampsia,eclampsia, preeclampsia severapreeclampsia severa o insuficiencia o insuficiencia placentaria placentaria severasevera (placenta <10(placenta <10thth percentilo y/o infartos percentilo y/o infartos placentarios afectando >20% de la placenta),placentarios afectando >20% de la placenta), o o

C Tres o más abortos espontáneos consecutivos de menos de 10 C Tres o más abortos espontáneos consecutivos de menos de 10 semanas de gestación, sin alteraciones maternas anatómicas, semanas de gestación, sin alteraciones maternas anatómicas, hormonales y con exclusión de alteraciones cromosómicas hormonales y con exclusión de alteraciones cromosómicas maternas y paternasmaternas y paternas

Journal of Thrombosis and Haemostasis, Vol 3: 1–12, 2005.Journal of Thrombosis and Haemostasis, Vol 3: 1–12, 2005.

SON ESTAS PACIENTES CON SON ESTAS PACIENTES CON RESULTADOS PERINATALES RESULTADOS PERINATALES

ADVERSOS Y TROMBOFILIAS (+) ADVERSOS Y TROMBOFILIAS (+) CANDIDATAS A TERAPIA CANDIDATAS A TERAPIA

ANTITROMBOTICA?ANTITROMBOTICA?

USO DE HEPARINA EN USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIAPREECLAMPSIA

Prevention of preeclampsia with heparin and Prevention of preeclampsia with heparin and antiplatelet drugs in women with renal disease.antiplatelet drugs in women with renal disease.North RA et al. North RA et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995 Nov;35(4):357-62.Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995 Nov;35(4):357-62.

Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women.DD women. Mello G et al.Mello G et al. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22.

ESTUDIOS CLINICOSESTUDIOS CLINICOS

PACIENTES TROMBOFILIAS NEGATIVASPACIENTES TROMBOFILIAS NEGATIVAS

Prevention of preeclampsia with heparin and antiplatelet Prevention of preeclampsia with heparin and antiplatelet drugs in women with renal disease.drugs in women with renal disease.North RA et al. North RA et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995 Nov;35(4):357-62. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995 Nov;35(4):357-62.

• ESTUDIO RETROSPECTIVO DE COHORTESESTUDIO RETROSPECTIVO DE COHORTES

• PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL EN EL EMBARAZOPACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL EN EL EMBARAZO

SIN TRATAMIENTOSIN TRATAMIENTO AAS 75 mg/día (50 – AAS 75 mg/día (50 – 150)150)

Heparina 10000 UI/díaHeparina 10000 UI/día

AAS 75 mg/día (50 – AAS 75 mg/día (50 – 150)150)

ó Dipiridamol 400 ó Dipiridamol 400 mg/día (200 - 400)mg/día (200 - 400)

N°N° 7676 2727 4444

PREECLAMPSIAPREECLAMPSIA 27.6%27.6% 25.9%25.9% 2.3%2.3%

EDAD EDAD GESTACIONAL AL GESTACIONAL AL ´PARTO´PARTO

29 (22 – 38)29 (22 – 38) 35.4 (33 – 38.2)35.4 (33 – 38.2)

MORTALIDAD MORTALIDAD PERINATALPERINATAL 11.7%11.7% 0%0% 2.3%2.3%



Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women.changes in angiotensin-converting enzyme DD women. Mello G et al.Mello G et al. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22.

• ESTUDIO RANDOMIZADO OPEN - LABELESTUDIO RANDOMIZADO OPEN - LABEL

• PACIENTES TROMBOFILIAS NEGATIVASPACIENTES TROMBOFILIAS NEGATIVAS

• Polimorfismo DD de la ECA aumenta la recurrencia de resultados perinatales adversos y de alteraciones en el flujo uteroplacentario en pacientes con antecedentes de preeclampsia, con TF negativas.

• ECA DD representa un marcador predictivo de muerte fetal*.

* Angiotensin converting enzyme DD genotype, angiotensin type 1 receptor CC genotype, and hyperhomocysteinemia increase first-trimester fetal-loss susceptibility.Mello G et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000;11:657– 662.

ECA DD (+) ECA DD (+)

Historia de preeclampsia Historia de preeclampsia

TF negativas.TF negativas.

• Resultado perinatal• Presión sanguínea materna• Flujo uteroplacentario

HBPMHBPM

Dalteparina 5000 UI/diaDalteparina 5000 UI/dia


RESULTADOS PERINATALESRESULTADOS PERINATALES


VARIABLEVARIABLEGR CONTROLGR CONTROL GR TRATADOGR TRATADO

PPN=39N=39 N=41N=41

PREECLAMPSIAPREECLAMPSIA 11 (28.2%)11 (28.2%) 3 (7.3%)3 (7.3%) <0.01<0.01

PE INICIO PE INICIO TEMPRANO < 34 TEMPRANO < 34

SEMSEM8 (20.5%)8 (20.5%) 1 (2.4%)1 (2.4%) <0.01<0.01

RCIURCIU 17 (43.6%)17 (43.6%) 4 (9.8%)4 (9.8%) <0.00<0.000707

RCIU INICIO RCIU INICIO TEMPRANO < 34 TEMPRANO < 34

SEMSEM14 (35.9%)14 (35.9%) 2 (4.9%)2 (4.9%) <0.00<0.00

0505

EG AL PARTOEG AL PARTO 34 (28 – 37)34 (28 – 37) 37 (33 - 39)37 (33 - 39) <0.02<0.02

PESO AL NACERPESO AL NACER 2380 (1420 – 2380 (1420 – 3150)3150)

3080 (2550 - 3080 (2550 - 3480)3480)

<0.00<0.0011

Indices de resistencia de las arterias uterinas en las diferentes semanas del embarazo en mujeres con historia de preeclampsia.

HBPM

Control



Valores de presión arterial Sistólica (A) y Diastólica (B) en el periodo preconcepcional y durante la gestación en mujeres con historia de preeclampsia. Media ± SD.

HBPM

Control

HBPM reduce la recurrencia de resultados HBPM reduce la recurrencia de resultados clínicos adversos y determina patrones de clínicos adversos y determina patrones de

flujo uteroplacentario y de presión flujo uteroplacentario y de presión sanguínea materna fisiológicos.sanguínea materna fisiológicos.

Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women.DD women. Mello G et al.Mello G et al. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22.


Low-molecular-weight heparin combined with aspirin Low-molecular-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study.a preliminary study.Riyazi N et al. Riyazi N et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998 Sep;80(1):49-54.1998 Sep;80(1):49-54.

Recurrence rate of pre-eclampsia in women with Recurrence rate of pre-eclampsia in women with thrombophilia influenced by low-molecular-weight thrombophilia influenced by low-molecular-weight heparin treatment?heparin treatment?Kalk JJ et al.Kalk JJ et al.Neth J Med. 2004 Mar;62(3):83-7. Neth J Med. 2004 Mar;62(3):83-7.

Low-molecular-weight heparin for the prevention of Low-molecular-weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with obstetric complications in women with thrombophilias.thrombophilias. Kupferminc MJ et alKupferminc MJ et al. . Hypertens Pregnancy. 2001;20(1):35-44. Hypertens Pregnancy. 2001;20(1):35-44.

ESTUDIOS CLINICOSESTUDIOS CLINICOS

PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVASPACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS


AUTORAUTOR N°N°TRATAMIENTOTRATAMIENTO RECURRENCIARECURRENCIA

AASAAS HBPMHBPM PREECLAMPSIAPREECLAMPSIA RCIURCIU OTROS OTROS (NE)(NE)

Riyazi 1998Riyazi 1998 2626 SISI NENE 38%38% 15%15% --

Kupferminc Kupferminc 20012001 3333 SISI NadroparinNadroparin

aa-- ?? 9.1%9.1%

Kalk 2004Kalk 2004 2626 SISI EnoxapariEnoxaparinana 30%30% 3.83.8

%%--

• ↓ ↓ N° PACIENTESN° PACIENTES

• RECURRENCIA DE PREECLAMPSIA SIMILAR A VALORES HISTÓRICOSRECURRENCIA DE PREECLAMPSIA SIMILAR A VALORES HISTÓRICOS


REVISIÓN COCHRANEREVISIÓN COCHRANE


Heparina para las mujeres embarazadas con Heparina para las mujeres embarazadas con trombofilia adquirida o heredada.trombofilia adquirida o heredada.

Walker MC, Ferguson SE, Allen VM Walker MC, Ferguson SE, Allen VM La Biblioteca Cochrane Plus, La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 22006, Número 2

• Existe muy poca investigación sobre la prevención Existe muy poca investigación sobre la prevención de resultados obstétricos adversos en mujeres con de resultados obstétricos adversos en mujeres con trombofilia. trombofilia.

• La heparina, a través de su actividad La heparina, a través de su actividad antitrombótica, podría potencialmente mejorar los antitrombótica, podría potencialmente mejorar los resultados perinatales en estos embarazosresultados perinatales en estos embarazos. .




Heparina para las mujeres embarazadas con trombofilia Heparina para las mujeres embarazadas con trombofilia adquirida o heredada.adquirida o heredada.


OBJETIVOOBJETIVO

Determinar en mujeres con una trombofilia si la heparina Determinar en mujeres con una trombofilia si la heparina reducía la incidencia de los siguientes resultados reducía la incidencia de los siguientes resultados perinatales :perinatales :

• • nacimiento de mortinatos;nacimiento de mortinatos;• • restricción del crecimiento intrauterino;restricción del crecimiento intrauterino;• • ruptura de placenta;ruptura de placenta;• • preeclampsia.preeclampsia.




Heparina para las mujeres embarazadas con Heparina para las mujeres embarazadas con trombofilia adquirida o heredada.trombofilia adquirida o heredada.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORESCONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicancias para la prácticaImplicancias para la prácticaNo existe información proveniente de ensayos aleatorios que pueda No existe información proveniente de ensayos aleatorios que pueda

tener influencia sobre la práctica actual.tener influencia sobre la práctica actual.

Implicancias para la investigaciónImplicancias para la investigaciónSe requiere que los estudios posteriores evalúen el efecto de la Se requiere que los estudios posteriores evalúen el efecto de la

heparina sobre los resultados del embarazo para las mujeres con heparina sobre los resultados del embarazo para las mujeres con una trombofilia. una trombofilia.




ESTUDIOS EN MARCHAESTUDIOS EN MARCHA

de Vries 2000de Vries 2000Low molecular weight heparin (FRagmin) in pregnant women with a Low molecular weight heparin (FRagmin) in pregnant women with a

history of Uteroplacental Insufficiency and Thrombophilia (The history of Uteroplacental Insufficiency and Thrombophilia (The FRUIT study).. FRUIT study).. JIP de Vries, Division of Maternal-Fetal Medicine, University JIP de Vries, Division of Maternal-Fetal Medicine, University Hospital, Free University Amsterdam.Hospital, Free University Amsterdam.Ongoing study Ongoing study Starting date of trial not provided.Starting date of trial not provided.

Rodgers 2000Rodgers 2000Thrombophilia in Pregnancy Prophylaxis Study (TIPPS). Thrombophilia in Pregnancy Prophylaxis Study (TIPPS).

Mark Rodgers, Ottawa General Hospital, 501 Smyth Road, Ottawa, Mark Rodgers, Ottawa General Hospital, 501 Smyth Road, Ottawa, Ontario Canada K1H 8L6.Ontario Canada K1H 8L6.Ongoing study Ongoing study July 2000. Rodgers M. July 2000. Rodgers M.


““La administracion de Heparina La administracion de Heparina en pacientes con Preeclampsia en pacientes con Preeclampsia

está relacionada con la está relacionada con la asociacion de la misma a la asociacion de la misma a la presencia de Trombofilias”.presencia de Trombofilias”.

COMENTARIOS FINALESCOMENTARIOS FINALES

LS Voto, 2006

““El arribo a los El arribo a los verdaderos verdaderos

misterios del misterios del origen de la origen de la

preeclampsia preeclampsia es un camino es un camino

que aún que aún debemos debemos transitar”.transitar”.

LS Voto, 2006

COMENTARIOS FINALESCOMENTARIOS FINALES

MUCHAS GRACIAS POR MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIONSU ATENCION

Prof. Dra. Liliana VotoProf. Dra. Liliana Voto

HEPARINA: SU ROL EN EL TRATAMIENTO DE LA PREECLAMPSIA Prof. Dra. Liliana Voto.

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