Hemostasia y-coagulacion

EL EL LABORATORIO LABORATORIO

EN HEMOSTASIA EN HEMOSTASIA Y COAGULACIÓNY COAGULACIÓN

DR. JESUS DIAZ FRANCOCURSO: PATOLOGIA CLINICA

UPSMP

MECANISMO HEMOSTATICO

OBJETIVO

Proteger al organismo frente a pérdidas sanguíneas traumáticas.

RESULTADO

Formación de un tapón sólido en la zona de lesión vascular.

TIPOS DE RESPUESTA

1. Vasoconstricción: vascular

2. Tapón hemostático primario: Plaquetas

3. Coágulo de fibrina: Factores de coagulación

COAGULACION SANGUINEA

Resultado de una serie de reacciones sucesivas.

En cada reacción intervienen:

a. Sustrato

b. Enzima

c. Catalizador

d. Superficie lipídica

e. Iones calcio

Proceso de la coagulación:Proceso de la coagulación:Mas de 50 sustanciasMas de 50 sustancias

ACTIVACIÓN ACTIVACIÓN

TROMBOQUINASA + TROMBOQUINASA + CalcioCalcio

Protrombina Protrombina trombinatrombina

COAGULACIÓNCOAGULACIÓN

Fibrinógeno Fibrinógeno Fibrina Fibrina

(soluble) (soluble)

RETRACCIÓNRETRACCIÓN Fibrina Fibrina insolubleinsoluble

CoáguloCoágulo

Red de fibrina que atrapa a Red de fibrina que atrapa a eritrocitos, plaquetas y plasma , muy eritrocitos, plaquetas y plasma , muy adherente adherente retracción (20-60 retracción (20-60 minutos): pérdida de la mayor parte minutos): pérdida de la mayor parte del componente líquido, requiere la del componente líquido, requiere la presencia de plaquetas. presencia de plaquetas.

FACTORES FACTORES (procoagulantes)(procoagulantes)

Todos los procoagulantes son sintetizados en el Todos los procoagulantes son sintetizados en el hígado excepto el F. VIII y F.V.W. que se hígado excepto el F. VIII y F.V.W. que se sintetiza en megacariocitos y células endotelialessintetiza en megacariocitos y células endoteliales

Algunos de los factores (F II, F VII, F IX y F X), Algunos de los factores (F II, F VII, F IX y F X), producidos por el hígado, requieren para su producidos por el hígado, requieren para su síntesis vit. K., porque contienen síntesis vit. K., porque contienen carboxiglutamato, actuando esta vitamina como carboxiglutamato, actuando esta vitamina como coenzima de la carboxilasa (se inhibe por coenzima de la carboxilasa (se inhibe por derivados de la warfarina)derivados de la warfarina)

Denominación : Denominación : Número romano por orden de descubrimiento. No Número romano por orden de descubrimiento. No

existe F VI. Son enzimas con la excepción del IV existe F VI. Son enzimas con la excepción del IV (calcio), V y VIII.(calcio), V y VIII.

Forma activa: aForma activa: a

factor nombre n.alternativo producido en Proteasa

I Fibrinógeno hígado No

II Protrombina hígado k Si

III Factor Tisular Tromboplastina t. c. endotelialesmacrófagos

No

IV Ca2+ No

V Proacelerina f.labil, trombógeno hígado No

VI no existe

VII Proconvertina f. estable hígado k Si

VIII Factor.antihemofílico FAH A hígado-endotelios No

IX Tromboplastina plasmática FAH BF.Chritsmas

hígado k Si

X Factor de Stuart tromboquinasa hígado k Si

XI Antedente de la tromboplastina plasmática (PTA)

FAH C higado Si

XII Factor Hageman f. de contacto higado Si

XIII Factor estabilizador de la fibrina

F. de Laki-Lorand hígado No

Precalicreina F. Fletcher higado Si

HMWK f. de activación por contacto higado No

VÍASVÍAS Tradicionalmente, la cascada de la coagulación Tradicionalmente, la cascada de la coagulación

se describe como constituida por dos vías:se describe como constituida por dos vías:

Intrínseca : no requiere factores tisulares, es Intrínseca : no requiere factores tisulares, es iniciada por exposición de la sangre a iniciada por exposición de la sangre a superficies cargadas negativamente.superficies cargadas negativamente.

Extrínseca: si requiere factores tisulares, que Extrínseca: si requiere factores tisulares, que se exponen en el sitio de la injuriase exponen en el sitio de la injuria

Ambas vías tienen convergen en la activación Ambas vías tienen convergen en la activación del F. X, el cual luego activa la protrombina a del F. X, el cual luego activa la protrombina a trombina.trombina.La trombina convierte el fibrinogeno, proteína La trombina convierte el fibrinogeno, proteína plasmática soluble, en coagulo de fibrina plasmática soluble, en coagulo de fibrina insoluble. insoluble.

ESQUEMA DE LA CASCADA

DE LA COAGULACIO

N

VíA INTRÍNSECA

_

__

HMWK

PRECALICREINA

HMWK

FXIFXII

CALICREINA

HMWK

FXIIa

FXIa

HMWK

FIX FIXa

FVIIIa FIXa

FX FXa

FV FVa

FVa

pT T

Fibrinogreno fibrinafibrina

fibrinafibrina

fibrina

fibrina

fibrina

_

FVIIIvW

COMPEJOS MULTICOMPONENTES

Cuatro complejos macromoleculares multicomponentes juegan el mayor rol en la cascada de la coagulación:

Activación del F. X por la vía intrínseca

Activación del F. X por la vía extrínseca

Complejo protrombinasa

Complejo de la Proteína C ( anticoagulante )

FASES DE LA COAGULACION

SANGUINEA

I. GENERACION DEL FACTOR I. GENERACION DEL FACTOR XaXa

GENERACION DEL FACTOR XaGENERACION DEL FACTOR Xa

VIA EXTRINSECACa++

Factor X ------------------ Factor Xa

Factor VII-Factor Hístico

Factor Hístico: Lipoproteína presente en los tejidos: placenta, cerebro, pulmón, vasos sanguíneos, etc.

Factor VII existe en dos formas:

a. Circula como un cimógeno de cadena simple y cuando se une a su cofactor ( FH ) puede ser activado por un número de diferentes proteasas

b. Como VIIa. (1 a 2 % ) No se conoce la enzima responsable de su transformación

GENERACION DEL FACTOR XaGENERACION DEL FACTOR XaVIA INTRINSECA

A. FASE DE CONTACTO

Factores de contacto: XII, XI, Pre-Kalikreina ( PK ) i Kininógeno de Alto Peso Molecular ( HMWK )

La fase de contacto se inicia cuando el plasma entra en contacto con una superficie cargada negativamente como a la superficie del vidrio, a. elágico, colágena, complejo Ag-Ab. El F. XII se activa y el XIIa activa a la PK. La calicreina formada junto con HMWK amplifica la activación del F. XII

El Factor XII y el PK son zimógenos precursores de proteasas. El F. XII es homólogo al activador del plasminógeno

El F. XIIa activa al F. XI en el que también intervienen trazas de trombina.

A. FASE DE CONTACTO

PRE-kALIKREíNA ------------- kALIKREíNA

HMWK

XII -------------------- XIIa -------------

XI ---------------------------------------------------- XIa

TROMBINA

FASE DE CONTACTO

B. FASE POSTERIOR AL CONTACTO

1º

XIa Ca++ Superficie

IX ---------------------------------------------- IXa

Factor tisular-Factor VII

B. FASE POSTERIOR AL CONTACTO

2º

IXa VIII

X ------------------------------------ Xa

Ca++ - superficie fosfolipidica

II. GENERACION DE LA II. GENERACION DE LA TROMBINATROMBINA

COMPLEJO PROTROMBINASACOMPLEJO PROTROMBINASA

PROTROMBINA -------------- TROMBINA

PROTROMBINASA

1. Factor Va se une a los fosfolípidos plaquetarios con intervención del Ca++

2. El Factor Xa se une tanto al Factor Va como a la superficie plaquetaria.

3. El Factor Xa, Va Ca++ y la superficie lipídica se llama PROTROMBINASA.

4. La Protrombinasa genera Trombina en la zona lesión vascular

III. TRANSFORMACION DEL III. TRANSFORMACION DEL FIBRINOGENO EN FIBRINAFIBRINOGENO EN FIBRINA

FIBRINOGENO ------------------ FIBRINA

↑

TROMBINA

FIBRINÓGENO

Está constituido por tres pares de cadenas polipeptídicas : A, B y γ

unidos por puentes disulfuro.

Tridimensionalmente: cadena alargada formada por tres nódulos unidos por filamentos enroscados.

El nódulo central contiene las zonas aminoterminales de las cadenas de fibrinógeno y de los fibrinopéptidos A y B.

FIBRINOGENO

La separación de los fibrinopéptidos del nódulo central por la trombina descubre zonas que son complementarias a las zonas situadas en otros nódulos, lo que permite el crecimiento longitudinal y lateral de los polímeros de fibrina en un coágulo de fibrina reconocible.

El Fibrinógeno se sintetiza en el hígado

FIBRINOGENO

TROMBINA

La Trombina separa los Fibrinopéptidos A y B quedando los momómeros de fibrina que se polimerizan en fibras y redes : FIBRINA

Finalmente, la Trombina activa al Factor XIII que asegura la estabilidad del coágulo de fibrina al formar enlaces covalentes irreversibles entre el a. glutámico y los residuos de lisina sobre los monómeros contiguos.FIBRINA SOLUBLE --------- FIBRINA INSOLUBLE

XIII a

CONTROL DE LA CONTROL DE LA COAGULACIONCOAGULACION

MECANISMOSMECANISMOS

MECANISMOS DE CONTROL

Las interacciones de las plaquetas activadas y la cascada de la coagulación con su consecuente amplificación da como resultado una respuesta hemostática que es rápida y localizada en el sitio de la injuria.

Es potencialmente explosiva, y si no controla podría conducir:

- trombosis - inflamación vascular - alteración vascular.

MECANISMOS DE CONTROL

Afortunadamente, la coagulación es modulada por un numero de mecanismos:

Dilución de coagulantes en el flujo sanguíneo

Remoción de factores activados a través del RES

Control de los procoagulantes y plaquetas activados por vías anti tromboticas naturales

TERMINACIÓN DE LA COAGULACIÓN

La fase terminal involucra enzimas inhibidoras circulantes: inhibidores de la serin-proteasas, inhibidores de los Factores Va y VIIIa, y el inhibidor de la vía del factor tisular ( TFPI )

Además, la prostaciclina, tromboxano y el ácido nítrico modulan la reactividad vascular y plaquetaria.

La fase terminal es critica en limitar la extensión de la formación del coagulo.

INHIBIDORES DE LA SERINPROTEASAS

ANTITROMBINA III

Es el principal inhibidor de la trombina con la que forma un complejo irreversible. También tiene un potente efecto anti Factor Xa, además inhibe F. IX, XI, XII, la plasmina, la tripsina y quimiotripsina. Su acción anticoagulante se potencia por la Heparina.

α2-MACROGLOBULINA Contribuye al 25 % del total de actividad antitrombina del plasma.

Otros: α1-antitripsina que inactiva F.XIa; el inhibidor C1-esterasa que puede inhibir F. XIa,XIIa, y kalicreina.

INHIBIDORES DE LOS FACTORES Va y VIIIa

PROTEINA C

Es una serinproteasa, dependiente de la Vitamina K. Para ejercer su acción anticoagulantes debe activarse por la trombina, actuando como cofactor una proteína endotelial: Trombomodulina. Tiene acción proteolítica sobre Factores Va y VIIIa

PROTEINA S

Es una glicoproteína vitamina K dependiente que actúa como cofactor de la Proteína C

INHIBIDOR DE LA VIA DEL FACTOR TISULAR

Es una proteína sintetizada en el endotelio que inhibe al Factor VIIa

SISTEMA DE LA PROTEINA C

SISTEMA FIBRINOLITICOSISTEMA FIBRINOLITICO

OBJETIVO

Eliminar el coágulo de fibrina y restaurar el flujo sanguíneo

ENZIMA MEDIADORA: Plasmina

PLASMINA

Endopeptidasa capaz de separar varias proteínas:

Fibrinógeno, fibrina, Factor V, VIII. ACTH, comple-mento, hormonas del crecimiento

REACCION

Plasminógeno ------------ plasmina

tAP

tPA: proteína de cadena simple, sintetizada por células endoteliales. Eliminado de circulación por el hígado. Posee inhibidores

Plasminógeno:

Beta-globulina de cadena simple. Sintetizado por el hígado. Afinidad por la fibrina.

CONTROLDE LA PLASMINA Alfa 2 antiplasmina ( α2-AP ) y Alfa2-macroglobulina ( α2-MG )

ACTIVACION DEL PLASMINOGENO A PLASMINA

Se puede producir de varios modos:

Vía intrínseca, iniciada con el complejo de contacto: Factor XII-Calicreina

Via extrínseca, mediante el activador tisular del plasminógeno ( tPA ) y la Urocinasa ( UK )

ACCION DE LA PLASMINA SOBRE EL FIBRINOGENO

La plasmina degrada al fibrinógeno en productos de degradación ( PDF ) cada vez de menor tamaño:

Fragmento X: coagulable

Fragmento Y y D: propiedades anticoagulantes

1. Inhiben la polimerización de los monómeros de fibrina

2. Tienen propiedades anti-trombina VI

Fragmento E: inerte

ACCION DE LA PLASMINA SOBRE LA FIBRINA

La secuencia de degradación de la fibrina es similar a la del fibrinógeno, la única diferencia es que los fragmentos X, Y, D y E de la fibrina carecen de los fibrinopeptidos A y B.

Cuando la acción de la plasmina se realiza sobre la fibrina estabilizada por el Factor XIII se produce, además, un neoantígeno conocido como Dímero D compuesto por dos fragmentos D unidos covalentemente.

INHIBIDORES DE LA FIBRINOLISIS

Entre los inhibidores de la fibrinolisis se distinguen las Antiplasminas ( inhibidores de la acción de la plasmina sobre la fibrina ) y los inhibidores del activador ( tPA ) que cataliza la conversión del plasminógeno en plasmina

EVALUACION DE LA HEMOSTASIA Y

PRUEBAS DIAGNOSTICAS

Para el correcto enfoque diagnóstico de los trastornos de la coagulación es fundamental la realización de una buena anamnesis y exploración física minuciosa.

Los datos clínicos, signos y síntomas, antecedentes personales hemorrágicos, o historia familiar de coagulopatías pueden resultar de gran ayuda para un primer enfoque diagnóstico.

Además conocer de las pruebas analíticas con que se cuentan la cuales permiten conocer el alcance y la gravedad de la enfermedad.

ANAMNESIS Y EXPLORACION FISICA

La existencia de antecedentes familiares de enfermedades hemorrágicas (Hemofilia, Enfermedad de von Willebrand), puede orientar hacia trastornos hereditarios.

Se debe indagar acerca de los antecedentes personales de otros fenómenos hemorrágicos relacionados con intervenciones quirúrgicas, extracciones dentarias, partos, hemorragias mucosas espontáneas, existencia de hematomas o equimosis frecuentes...etc.

La edad de presentación del trastorno y su relación con otras enfermedades (infecciones, colagenosis, enfermedades hematológicas), toma de fármacos( aspirina, dicumarínicos), también puede ayudarnos en la búsqueda de la etiología.

Los trastornos de la hemostasia primaria: vasos y plaquetas, se manifiestan con clínica hemorrágica diferente de las coagulopatías por defectos de proteínas plasmáticas (hemostasia secundaria).

Así, en los trastornos plaquetarios la hemorragia suele ser inmediata (en los primeros minutos) y su localización mas frecuente es en piel y mucosas: púrpuras, equimosis, epistaxis, gingivorragias (tras extracciones dentarias), hematuria.

Cuando se trata de coagulopatías por déficit de factores de la coagulación, la hemorragia puede tardar horas o incluso días en aparecer. La hemorragia suele afectar a articulaciones, músculos, órganos internos, y son de mayor cuantía generalmente.

La exploración física detallada es también muy importante, dependiendo del lugar y forma de sangrado podemos encontrar:

-Púrpura: Se trata de una hemorragia cutánea que se denominan petequias si son puntiformes y de pocos milímetros de diámetro, y equimosis si son de mayor tamaño (cardenales). Los hematomas son colecciones cutáneas palpables que afectan al tejido celular subcutáneo. Éstas no desaparecen con la vitropresión.

-Telangiectasias: dilataciones vasculares cutáneas en forma de pequeñas arañas con vitropresión positiva.

-Hemartrosis: hemorragia articular. Siempre tiene carácter patológico, e indica gravedad.

-Mucosas: gingivorragias (encías), epistaxis (nariz), menorragia (uterina), hematuria (orina), rectorragias (sangre roja en las heces), hematemesis (vomitar sangre), hemoptisis (esputo con sangre). Estas hemorragias pueden obedecer a trastotnos locales: cálculos, infecciones, úlceras pépticas, tumores... con lo que siempre hay que descartar estos diagnósticos en primer lugar.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

PRUEBAS BÁSICAS QUE PUEDEN REALIZARSE EN URGENCIAS:

Hemograma y recuento plaquetario: el número normal de plaquetas oscila entre 150-400 x 109/l. Recuentos mayores de 50 x 109 /l no suelen plantear problemas hemorrágicos.

Morfología de plaquetas: para ello se solicita un frotis de sangre periférica. Sirve para descartar microagregados en las pseudotrombopenias, volumen aumentado en Bernard-Soulier, o síndromes mielodisplásicos.

TTPA: Tiempo de tromboplastina parcial activado o de cefalina. Entre 25-35 segundos. Evalúa la integridad de la vía intrínseca y vía común (XII,XI, IX, VIII,X,V,II,I). Se altera por la acción de la heparina.

TP (tiempo de protrombina) o Índice de Quick: Normal entre 10-15 seg. Valora la integridad de la vía extrínseca y común: VII, X, V, II, I. Aumenta por la acción de los anticoagulantes orales. Se ha establecido un parámetro normalizado para el control del tratamiento anticoagulante con dicumarínicos: INR, que permite comparar resultados de los diferentes laboratorios con reactivos distintos.

TT (Tiempo de trombina). Permite explorar la cantidad y calidad de la fibrina y fibrinógeno. Oscila entre 20-30 seg.

Determinación del Fibrinógeno ( Método de Clauss): valora el Fibrinógeno funcional. Valores normales entre 2-4 g/l.

Determinación del Dímero-D: Son productos de degradación del Fibrinógeno. Aumentan en estados de hiperactivación de la coagulación como CID, tromboembolismos, hiperfibrinolisis.

TP TTPA TT DIAGNOSTICO

Normal Normal Normal Coagulación conservada.Si síntomas hemorrágicos: Cuantificar Factor XIII, Factor vonWillebrand, Pruebas de función plaquetaria,

Aumentado Normal Normal Tratamiento con anticoagulantes oralesDéficit de factor VII.Déficit moderado de factores de la vía extrínseca: II, V, VII, X.

Normal Aumentado Normal Muestra con Heparina /Tratamiento con Heparina.Anticoagulante lúpico.Alteración vía intrínseca: VIII, IX, XI, XII, precalicreína,cininógeno.Enf. Von Willebrand.Inhibidor específico

Aumentado Aumentado Normal Déficit aislado de II, V, o X (vía común) ó inhibidor específico.Déficit de vitamina K, Hepatópatas, Anticoagulantes orales.Sidrome Hemorrágico del recién nacido.

Aumentado Aumentado Aumentado Hepatopatía severa, CID, Fibrinolisis sistémica, Hipo odisfibrinogenemia.

PRUEBAS ESPECÍFICAS PRUEBAS ESPECÍFICAS PROGRAMADASPROGRAMADAS

Trombopatías:Trombopatías: a) Tiempo de hemorragia de “Ivy”: Mide a) Tiempo de hemorragia de “Ivy”: Mide

el tiempo en minutos (normal menor de el tiempo en minutos (normal menor de 9 min.) que tarda en coagular una 9 min.) que tarda en coagular una pequeña incisión con una microlanceta pequeña incisión con una microlanceta en el antebrazo al que se le aplica un en el antebrazo al que se le aplica un manguito de presión. Valora la manguito de presión. Valora la hemostasia primaria (trombopatías, hemostasia primaria (trombopatías, Enfermedad de von Willebrand)Enfermedad de von Willebrand)

b) Estudio de agregación b) Estudio de agregación plaquetaria: Con diferente agentes plaquetaria: Con diferente agentes agregantes: ristocetina, ADP, agregantes: ristocetina, ADP, colágeno. Se altera en ingesta de colágeno. Se altera en ingesta de AAS, enfermedad de von Willebrand, AAS, enfermedad de von Willebrand, Síndrome de Bernard-Soulier, Síndrome de Bernard-Soulier, trombastenia de Glanzmann.trombastenia de Glanzmann.

c) Valoración del antígeno FvW: c) Valoración del antígeno FvW: Mediante técnicas inmunológicas Mediante técnicas inmunológicas como ELISA o RIA.como ELISA o RIA.

Coagulopatías:Coagulopatías: a) Dosificación de la actividad funcional a) Dosificación de la actividad funcional

de los factores de la vía extrínseca (II, de los factores de la vía extrínseca (II, V, VII, X) e intrínseca (VIII, IX, XI ,XII).V, VII, X) e intrínseca (VIII, IX, XI ,XII).

b) Valoración cualitativa del Factor XIII.b) Valoración cualitativa del Factor XIII. c) Anticoagulantes circulantes: c) Anticoagulantes circulantes:

anticoagulante lúpico, inhibidores anticoagulante lúpico, inhibidores específicos del factor VIII.específicos del factor VIII.

Otras pruebas: Métodos de Biología Otras pruebas: Métodos de Biología Molecular para detección de Molecular para detección de mutaciones en coagulopatías mutaciones en coagulopatías hereditarias: Mujeres portadoras, hereditarias: Mujeres portadoras, identificación de familiares identificación de familiares asintomáticos.asintomáticos.

ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS: TROMBOPENIAS

Y TROMBOPATIAS

1.- TROMBOPENIASLa cifra normal de plaquetas en un individuo sano oscila entre 150-400 x 109/l. Se define como trombopenia cifras inferiores a 150 x 109/l. Los pacientes con recuentos mayores de 100 x 109/l plaquetas son asíntomáticos y no poseen alteración del tiempo de sangría. Entre 50-100 x 109/l, existe una pequeña alteración en el tiempo de sangría, sin embargo permanecen asintomáticos.

DEFECTOS EN LA PRODUCCIÓN: a) Debidas a fallo medular primario:

Aplasia medular, Púrpura amegacariocítica primaria, anemia de Fanconi, yatrogenia por quimioterapia o radioterapia.

b) Infiltración de la médula ósea: Metástasis tumores sólidos, leucemias, linfomas, fibrosis.

AUMENTO DE LA DESTRUCCIÓN:AUMENTO DE LA DESTRUCCIÓN: • • Destrucción no inmuneDestrucción no inmune:: a) Secuestro esplénico:Hipertensión portal, a) Secuestro esplénico:Hipertensión portal,

hipertrofia esplénica.hipertrofia esplénica. b) Prótesis valvulares cardiacas.b) Prótesis valvulares cardiacas. c) Vasculitisc) Vasculitis d) Destrucción microangiopática: CID , Sídrome d) Destrucción microangiopática: CID , Sídrome

hemolitico urémico (SHU), Púrpura trombótica hemolitico urémico (SHU), Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).trombocitopénica (PTT).

e) Hemangiomas gigantes: síndrome de e) Hemangiomas gigantes: síndrome de Kasabach-MerritKasabach-Merrit

Destrucción inmune: TROMBOPENIAS Destrucción inmune: TROMBOPENIAS INMUNESINMUNES

a) Por autoanticuerpos frente a antígenos a) Por autoanticuerpos frente a antígenos plaquetarios: Púrpura Trombocitopénica Inmune (PTI), plaquetarios: Púrpura Trombocitopénica Inmune (PTI), Púrpura transfusional, Isoinmunización neonatal.Púrpura transfusional, Isoinmunización neonatal.

b) Anticuerpos frente a fármacos: Heparina, b) Anticuerpos frente a fármacos: Heparina, penicilinas, quinina, digoxina, valproato, interferon.penicilinas, quinina, digoxina, valproato, interferon.

c) Enfermedades linfoproliferativas: Leucemia linfática c) Enfermedades linfoproliferativas: Leucemia linfática crónica, Linfomas.crónica, Linfomas.

d) Colagenosis: Lupus eritematosos sistémico, d) Colagenosis: Lupus eritematosos sistémico, síndrome de Evans.síndrome de Evans.

e) Infecciones: virus, bacterias, sepsis.e) Infecciones: virus, bacterias, sepsis.

TROMBOPENIA HEREDITARIASTROMBOPENIA HEREDITARIAS Ante pacientes con trombopenias catalogadas Ante pacientes con trombopenias catalogadas

de PTI que no responden al tratamiento de PTI que no responden al tratamiento esteroideo o esplenectomía, y con inicio en esteroideo o esplenectomía, y con inicio en épocas tempranas, debe sospecharse la épocas tempranas, debe sospecharse la existencia de una trombopatía hereditaria.existencia de una trombopatía hereditaria.

Normalmente cursan con trombopenia leves o Normalmente cursan con trombopenia leves o moderadas, raramente inferiores a 30 x 109 /l, moderadas, raramente inferiores a 30 x 109 /l, pero presentan historias de sangrado poco pero presentan historias de sangrado poco concordantes con las cifras de plaquetas.concordantes con las cifras de plaquetas.

a) Síndrome de Wiskott-Aldrich: Herencia recesiva a) Síndrome de Wiskott-Aldrich: Herencia recesiva ligada al cromosoma X. Cursa con deficiencia inmune ligada al cromosoma X. Cursa con deficiencia inmune en la maduración de los linfocitos y disminución de la en la maduración de los linfocitos y disminución de la vida media plaquetaria y agregación anormal. Asocia vida media plaquetaria y agregación anormal. Asocia eczema e infecciones de repetición.eczema e infecciones de repetición.

b) Síndrome de Bernard-Soulier: Herencia autosómica b) Síndrome de Bernard-Soulier: Herencia autosómica recesiva (AR). (Se recesiva (AR). (Se estudiará en el apartado de estudiará en el apartado de trombopatías hereditarias)trombopatías hereditarias)

c) Anomalía de May-Hegglin: Herencia autosómica c) Anomalía de May-Hegglin: Herencia autosómica dominante(AD). Asocia presencia de plaquetas dominante(AD). Asocia presencia de plaquetas gigantes con inclusiones azules (cuerpos de Döhle). gigantes con inclusiones azules (cuerpos de Döhle). No suelen necesitar tratamiento ya que raramente No suelen necesitar tratamiento ya que raramente son sintomáticos.son sintomáticos.

d) Síndrome de Chediak-Higashi: Herencia AR. d) Síndrome de Chediak-Higashi: Herencia AR. Trombopenia moderada Trombopenia moderada con alteración de la con alteración de la agregación. Asocia albinismo, infecciones agregación. Asocia albinismo, infecciones recurrentes, defecto en el almacenamiento de recurrentes, defecto en el almacenamiento de gránulos plaquetarios y grandes inclusiones gránulos plaquetarios y grandes inclusiones leucocitarias.leucocitarias.

2.- PÚRPURA TROMBOPÉNICA 2.- PÚRPURA TROMBOPÉNICA INMUNE (PTI)INMUNE (PTI)INTRODUCCIÓN Y ETIOPATOGENIAINTRODUCCIÓN Y ETIOPATOGENIALa PTI o Enfermedad de Werlhof es una trombopenia La PTI o Enfermedad de Werlhof es una trombopenia inmune idiopática producida por la adhesión de inmune idiopática producida por la adhesión de autoanticuerpos a la membrana de la plaqueta.autoanticuerpos a la membrana de la plaqueta.En su etiopatogenia intervienen la producción de En su etiopatogenia intervienen la producción de autoanticuerpos que recubren las plaquetas, las cuales son autoanticuerpos que recubren las plaquetas, las cuales son captadas por el sistema mononuclear fagocítico y destruidas captadas por el sistema mononuclear fagocítico y destruidas en su mayor parte por el bazo. Como respuesta en su mayor parte por el bazo. Como respuesta compensatoria en la médula de estos pacientes se observa compensatoria en la médula de estos pacientes se observa una hiperplasia de los megacariocitos.una hiperplasia de los megacariocitos.

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO Clínica y exploración Física:Clínica y exploración Física: Es una enfermedad más frecuente en la infancia, apareciendo en Es una enfermedad más frecuente en la infancia, apareciendo en

muchas ocasiones tras una infección viral. En los niños acontece muchas ocasiones tras una infección viral. En los niños acontece como un cuadro agudo con cifras muy baja deplaquetas, y una como un cuadro agudo con cifras muy baja deplaquetas, y una recuperación en más de la mitad de los casos en cuatro a seis recuperación en más de la mitad de los casos en cuatro a seis semanas, y más del 90% en los siguientes tres o seis meses. semanas, y más del 90% en los siguientes tres o seis meses. Menos del 10% de los casos aparece en pacientes adultos, Menos del 10% de los casos aparece en pacientes adultos, mujeres en proporción 3:1, en estos casos suele cursar de forma mujeres en proporción 3:1, en estos casos suele cursar de forma crónica con recuentos variables.crónica con recuentos variables.

Clínicamente puede cursar con sangrados cutáneo mucosos Clínicamente puede cursar con sangrados cutáneo mucosos espontáneos como epistaxis, hematomas, gingivorragias espontáneos como epistaxis, hematomas, gingivorragias ((púrpura húmedapúrpura húmeda), pero también pueden ser asintomáticas ), pero también pueden ser asintomáticas (purpura seca).(purpura seca).

Datos de laboratorio:Datos de laboratorio: - - Descenso moderado a grave del recuento plaquetario, con Descenso moderado a grave del recuento plaquetario, con

frecuencia menores de 50.000.frecuencia menores de 50.000. - Tiempo de sangría alargado- Tiempo de sangría alargado - TT, TP, Indice de Quick, TTPA se mantienen normales.- TT, TP, Indice de Quick, TTPA se mantienen normales. - La batería analítica ha de ser amplia incluyendo: Anticuerpos - La batería analítica ha de ser amplia incluyendo: Anticuerpos

antiplaquetares, screening de colagenosis, serología hepatitis antiplaquetares, screening de colagenosis, serología hepatitis y VIH...y VIH...

- Completar el estudio con pruebas de imagen: Radiografía de - Completar el estudio con pruebas de imagen: Radiografía de tórax, ecografía abdominal.tórax, ecografía abdominal.

Pruebas en UrgenciasPruebas en Urgencias: : Hemograma y fórmula, frotis sanguíneo, PruebasHemograma y fórmula, frotis sanguíneo, Pruebas

ACTUACIÓN EN URGENCIASACTUACIÓN EN URGENCIAS Se realizarán las pruebas de laboratorio Se realizarán las pruebas de laboratorio

anteriormente citadas. Siempre hay que descartar la anteriormente citadas. Siempre hay que descartar la pseudotrombopenia por agregados mediante la pseudotrombopenia por agregados mediante la realización de un frotis y observación al microscopio.realización de un frotis y observación al microscopio.

Si el paciente presenta trombopenia moderadas y no Si el paciente presenta trombopenia moderadas y no hay sangrado activo, puede enviarse al especialista hay sangrado activo, puede enviarse al especialista para el estudio ambulatorio con carácter preferente.para el estudio ambulatorio con carácter preferente.

Es conveniente recomendar la no realización de Es conveniente recomendar la no realización de deportes o actividades violentas que puedan deportes o actividades violentas que puedan entrañar riesgos traumáticos e informar siempre de entrañar riesgos traumáticos e informar siempre de la contraindicación de la toma de aspirinas y AINES.la contraindicación de la toma de aspirinas y AINES.

3.- TROMBOPENIAS NO INMUNES 3.- TROMBOPENIAS NO INMUNES MICROANGIOPÁTICAS: PTT Y SHUMICROANGIOPÁTICAS: PTT Y SHUFISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIALa PTT y el SHU son dos síndromes que se La PTT y el SHU son dos síndromes que se consideran manifestaciones distintas de una misma consideran manifestaciones distintas de una misma entidad etiopatogenica: entidad etiopatogenica: Trombopatía Trombopatía microangiopáticamicroangiopática..En su patogenia se implica el daño endotelial de En su patogenia se implica el daño endotelial de microarteriolas con formación de microtrombos de microarteriolas con formación de microtrombos de plaquetas ocasionando alteraciones funcionales en plaquetas ocasionando alteraciones funcionales en distintos órganos.distintos órganos.

CLÍNICA Y DIAGNÓSTICOCLÍNICA Y DIAGNÓSTICO La péntada clínica característica consiste La péntada clínica característica consiste

en: Trombopenia, anemia hemolítica en: Trombopenia, anemia hemolítica microangiopática, fiebre, manifestaciones microangiopática, fiebre, manifestaciones neurológicas y fallo renal.neurológicas y fallo renal.

La anemia hemolítica microangiopática La anemia hemolítica microangiopática se caracteriza por la presencia de se caracteriza por la presencia de esquistocitos (fragmentos de hematíes)en esquistocitos (fragmentos de hematíes)en el frotis de sangre periférica.el frotis de sangre periférica.

4.- TROMBOPATÍAS 4.- TROMBOPATÍAS HEREDITARIASHEREDITARIAS..CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA:CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA:Las trombopatías son defectos en la Las trombopatías son defectos en la función plaquetaria, dependiendo del función plaquetaria, dependiendo del nivel en que se encuentre el defecto nivel en que se encuentre el defecto distinguimos:distinguimos:

A/ DEFECTOS DE ADHESIÓN: A/ DEFECTOS DE ADHESIÓN: SÍNDROME SÍNDROME DE BERNARD-SOULIERDE BERNARD-SOULIER: Herencia AR. : Herencia AR. Cursa con trombopenia moderada y Cursa con trombopenia moderada y plaquetas gigantes. Presentan asociada plaquetas gigantes. Presentan asociada una alteración de la agregación a una alteración de la agregación a ristocetina secundaria a un defecto del ristocetina secundaria a un defecto del complejo GPIb/IX del receptor superficial complejo GPIb/IX del receptor superficial para el FvW. Suele manifestarse con para el FvW. Suele manifestarse con hemorragias cutáneo-mucosas graves, hemorragias cutáneo-mucosas graves, requiriendo en ocasiones numerosas requiriendo en ocasiones numerosas transfusiones.transfusiones.

B/ DEFECTOS DE AGREGACIÓN: B/ DEFECTOS DE AGREGACIÓN: TROMBASTENIA DE GLANZMANN: TROMBASTENIA DE GLANZMANN: Herencia AR. Presentan una alteración Herencia AR. Presentan una alteración funcional a nivel del complejo GPIIb/IIIa. La funcional a nivel del complejo GPIIb/IIIa. La agregación con ristocetina es normal,pero agregación con ristocetina es normal,pero existe un defecto en la agregación con otros existe un defecto en la agregación con otros agonistas convencionales (fibrinógeno). agonistas convencionales (fibrinógeno). Clínicamente se manifiestan hemorragias Clínicamente se manifiestan hemorragias cutáneo mucosas de diferente intensidad cutáneo mucosas de diferente intensidad según sean tipo I (ausencia de receptores) o según sean tipo I (ausencia de receptores) o tipo II.tipo II.

C/ DEFECTOS DE SECRECIÓN:C/ DEFECTOS DE SECRECIÓN: C.1/ C.1/ SÍNDROME DE LA PLAQUETA SÍNDROME DE LA PLAQUETA

GRISGRIS: Herencia AR. Presencia de : Herencia AR. Presencia de gránulos gránulos α α vacíos.vacíos.

Se manifiesta por aumento del tiempo de Se manifiesta por aumento del tiempo de sangría, hemorragias mucosas, sangría, hemorragias mucosas, trombopenia con plaquetas grandes, trombopenia con plaquetas grandes, respuesta al tratamiento con respuesta al tratamiento con Desmopresina. En casos graves Desmopresina. En casos graves transfusión de plaquetas.transfusión de plaquetas.

C.2/ C.2/ DÉFICIT DE GRÁNULOS DENSOS:DÉFICIT DE GRÁNULOS DENSOS: Esta deficiencia se ha visto en asociación con Esta deficiencia se ha visto en asociación con

enfermedades hereditarias distintas como:enfermedades hereditarias distintas como: -S. de Hermansky-Pudlak y S. de Chediak-Higashi: -S. de Hermansky-Pudlak y S. de Chediak-Higashi:

asociados a albinismo oculocutaneo.asociados a albinismo oculocutaneo. -S de Wiskott-Aldrich-S de Wiskott-Aldrich -S. de Ehler-Danlos-S. de Ehler-Danlos -Síndrome TAR (Trombopenia/ agenesia de radio)-Síndrome TAR (Trombopenia/ agenesia de radio) Generalmente estos pacientes presentan tendencias Generalmente estos pacientes presentan tendencias

hemorrágicas moderadas con recuentosplaquetarios y hemorrágicas moderadas con recuentosplaquetarios y tiempos de sangría normales. Se diagnostican por déficit tiempos de sangría normales. Se diagnostican por déficit de agregación con agregantes débiles , con respuesta de agregación con agregantes débiles , con respuesta normal a agregantes potentes.normal a agregantes potentes.

PURPURAS PURPURAS ANGIOPATICAS O ANGIOPATICAS O

VASCULARESVASCULARES

INTRODUCCIONINTRODUCCION

Las púrpuras vasculares cursan Las púrpuras vasculares cursan generalmente con hemorragias leves generalmente con hemorragias leves cutáneas, y en ellas lascutáneas, y en ellas las

pruebas básicas de coagulación y pruebas básicas de coagulación y recuento plaquetario suelen ser recuento plaquetario suelen ser normales.normales.

CLASIFICACIONCLASIFICACIONCONGENITAS ADQUIRIDASMalformaciones vasculares: Enfermedad de Rendu-Osler �(Telangiectasiahemorrágica hereditaria) Enfermedad de Fabry (Angio �queratomacorporal difuso) Ataxia–Telangiectasia� Hemangioma cavernoso (S. De �Kassabach-Merrit) Alteración del tejido conjuntivo: S. De Ehler-Danlos� S. de Marfán� Seudoxantoma elástico� Osteogénesis imperfecta�

Púrpuras vasculares inmunes:• Enf. De Schönlein-Henoch• Microangipotías trombóticas : PTT y SHU• Fármacos: penicilina, sulfamidas, quinina,tetraciclinas, AAS, Atropina,

Alteración del tejido de soporte:• Escorbuto• Púrpura caquéctica• Púrpura senil• Por Corticoides• Amiloidosis

PÚRPURA PÚRPURA ANAFILACTOIDE DE ANAFILACTOIDE DE

SCHÖNLEIN-HENOCHSCHÖNLEIN-HENOCH Es un tipo de vasculitis que afecta a capilares de Es un tipo de vasculitis que afecta a capilares de etiología alérgica desencadenado por procesos etiología alérgica desencadenado por procesos distintos: infecciones, fármacos, alimentos, toxinas distintos: infecciones, fármacos, alimentos, toxinas endógenas...endógenas...

De naturaleza benigna, afecta con mayor frecuencia a De naturaleza benigna, afecta con mayor frecuencia a niños y jóvenes, y cura espontáneamente. Se niños y jóvenes, y cura espontáneamente. Se manifiesta clínicamente por la aparición brusca de manifiesta clínicamente por la aparición brusca de una púrpura palpable y pruriginosa de localización una púrpura palpable y pruriginosa de localización predominante en miembros inferiores y nalgas.predominante en miembros inferiores y nalgas.

En ocasiones puede afectar a capilares de la mucosa En ocasiones puede afectar a capilares de la mucosa digestiva, apareciendo sangrado intestinal y dolores digestiva, apareciendo sangrado intestinal y dolores abdominales. En 40% puede aparecer afectación abdominales. En 40% puede aparecer afectación renal, que raramente deviene en nefropatía crónica.renal, que raramente deviene en nefropatía crónica.

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en la clínica, El diagnóstico se basa en la clínica,

característicamente no hay trombopenia característicamente no hay trombopenia ni alteración de la hemostasia. La biopsia ni alteración de la hemostasia. La biopsia cutánea muestra depósitos de IgA y cutánea muestra depósitos de IgA y complemento.complemento.

El diagnóstico diferencial se realiza El diagnóstico diferencial se realiza púrpuras trombopénicas, y otros tipos de púrpuras trombopénicas, y otros tipos de vasculitis más graves, así como vasculitis más graves, así como colagenosis.colagenosis.

COAGULOPATIAS COAGULOPATIAS CONGENITASCONGENITAS

Las coagulopatias congénitas Las coagulopatias congénitas pueden deberse a déficit de la pueden deberse a déficit de la síntesis de los factores formadores síntesis de los factores formadores de fibrina o a un incremento de la de fibrina o a un incremento de la fibrinólisis.fibrinólisis.

CLASIFICACIONCLASIFICACIONDEFICIT DE FACTORES

HIPERFIBRINOLISIS

• HEMOFILIA A (VIII)• HEMOFILIA B (IX)• ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND (EvW) Otros déficits menos frecuentes:• Fibrinófeno• Protrombina• Factor V, VII, X, XI, XII, Fletcher, XIII

� Deficit de α2-antiplasmina Exceso de activador tisular �del plasminógeno.

HEMOFILIAHEMOFILIA

A/ ETIOPATOLOGÍAA/ ETIOPATOLOGÍA La hemofilia es una enfermedad La hemofilia es una enfermedad

hereditaria ligada al sexo hereditaria ligada al sexo caracterizada por una deficiencia en caracterizada por una deficiencia en la actividad del factor VIII (F VIII): la actividad del factor VIII (F VIII): Hemofilia A ó clásica, Hemofilia A ó clásica, o del F IX: o del F IX: Hemofilia B o Enfermedad de Hemofilia B o Enfermedad de Christmas, Christmas, siendo la Hemofilia A siendo la Hemofilia A mucho mas frecuente.mucho mas frecuente.

B/ CLÍNICAB/ CLÍNICA La intensidad y frecuencia de los fenómenos La intensidad y frecuencia de los fenómenos

hemorrágicos varía mucho de unos pacientes a hemorrágicos varía mucho de unos pacientes a otros dependiendo del déficit que posean.otros dependiendo del déficit que posean.

Las manifestaciones hemorrágicas aparecen Las manifestaciones hemorrágicas aparecen ante mínimas agresiones, suelen afectar a ante mínimas agresiones, suelen afectar a articulaciones, músculos, órganos internos, y articulaciones, músculos, órganos internos, y sistema nervioso que son las de mayor sistema nervioso que son las de mayor gravedad.gravedad.

Las hemorragias cutáneo-mucosas son menos Las hemorragias cutáneo-mucosas son menos frecuentes en estos pacientes.frecuentes en estos pacientes.

Las hemorragias más frecuentes son Las hemorragias más frecuentes son los hemartros (75%) en grandes los hemartros (75%) en grandes articulaciones de los miembros: articulaciones de los miembros: rodillas, codos, tobillos, hombros, rodillas, codos, tobillos, hombros, muñecas. Dentro de las musculares muñecas. Dentro de las musculares cabe destacar el hematoma del cabe destacar el hematoma del psoas, que puede simular una psoas, que puede simular una apendicitis o hemartros de cadera.apendicitis o hemartros de cadera.

Las hemorragias articulares hay que Las hemorragias articulares hay que tratarlas urgentemente para evitar tratarlas urgentemente para evitar lesiones crónicas degenerativas lesiones crónicas degenerativas posteriores.posteriores.

El porcentaje de déficit de factor El porcentaje de déficit de factor permite una clasificación clínica:permite una clasificación clínica:

Grave: <1% de factor.Grave: <1% de factor. Moderada: 1-5% de factor.Moderada: 1-5% de factor. Leve: 5-40% de factorLeve: 5-40% de factor

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO La clínica y la historia hemorrágica personal y familiar La clínica y la historia hemorrágica personal y familiar

oriente hacia el diagnóstico inicial.oriente hacia el diagnóstico inicial. En las pruebas de coagulación existe un alargamiento En las pruebas de coagulación existe un alargamiento

del TTPA que se corrige añadiendo plasma normal. Es del TTPA que se corrige añadiendo plasma normal. Es muy importante la cuantificación del déficit para muy importante la cuantificación del déficit para calcular el tratamiento sustitutivo adecuado en caso de calcular el tratamiento sustitutivo adecuado en caso de traumatismo o intervención quirúrgica.traumatismo o intervención quirúrgica.

En la actualidad las técnicas de Biología molecular son En la actualidad las técnicas de Biología molecular son esenciales para el diagnóstico del paciente y la esenciales para el diagnóstico del paciente y la detección de familiares enfermos o portadoras, así como detección de familiares enfermos o portadoras, así como para detección prenatal de la enfermedad, mediante para detección prenatal de la enfermedad, mediante biopsia de vellosidad coriónica y amniocentesisbiopsia de vellosidad coriónica y amniocentesis

ENFERMEDAD DE VON ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND (EvW)WILLEBRAND (EvW)

Se trata de la coagulopatía congénita más Se trata de la coagulopatía congénita más frecuente. Afecta al 1% de la población. Se frecuente. Afecta al 1% de la población. Se transmite con herencia autosómica dominante.transmite con herencia autosómica dominante.

Está causada por alteraciones genéticas: Está causada por alteraciones genéticas: mutaciones, delecciones... en el gen del FvW mutaciones, delecciones... en el gen del FvW (brazo corto del cromosoma 12).(brazo corto del cromosoma 12).

El FvW se sintetiza en el endotelio (de donde se El FvW se sintetiza en el endotelio (de donde se libera al plasma) y en los megacariocitos (se libera al plasma) y en los megacariocitos (se almacena en los gránulos densos de las plaquetas).almacena en los gránulos densos de las plaquetas).

El FvW circula por el plasma unido al FVIII para El FvW circula por el plasma unido al FVIII para ralentizar su aclaramiento. A nivel plaquetario ralentizar su aclaramiento. A nivel plaquetario actúa facilitando la agregación y adhesión al actúa facilitando la agregación y adhesión al interaccionar con la GPIIb/IIIa y GPIa.interaccionar con la GPIIb/IIIa y GPIa.

CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN • • Tipo 1: Trastorno cualitativo. (Herencia AD)Tipo 1: Trastorno cualitativo. (Herencia AD) • • Tipo 2: Trastorno cualitativo:Tipo 2: Trastorno cualitativo:

- - 2A 2A : defectos del FvW con disminución de la : defectos del FvW con disminución de la función plaquetaria.función plaquetaria.

- - 2B2B: Incremento de afinidad del FvW a la GPIb: Incremento de afinidad del FvW a la GPIb - - 2M: 2M: Disminución de función plaquetaria sin afectar Disminución de función plaquetaria sin afectar

a los multímeros de alto peso moleculara los multímeros de alto peso molecular - - 2N (Normandía2N (Normandía):Defectos dela unión del FvW con ):Defectos dela unión del FvW con

el FVIII ( Herencia AD)el FVIII ( Herencia AD) • • Tipo 3: Déficit absoluto de FvW (Herencia AR)Tipo 3: Déficit absoluto de FvW (Herencia AR)

C/ CLÍNICA Y DIAGNÓSTICOC/ CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO Las hemorragias son principalmente Las hemorragias son principalmente

cutáneo-mucosas. En ocasiones cutáneo-mucosas. En ocasiones puede haber sangrados puede haber sangrados gastrointestinales, y más raramente gastrointestinales, y más raramente hemartrosis o hematomas hemartrosis o hematomas musculares.musculares.

En las exploraciones En las exploraciones complementarias se descubre un complementarias se descubre un alargamiento del Tiempo de sangría, alargamiento del Tiempo de sangría, sin embargo el TTPA se alargará sin embargo el TTPA se alargará sólo en los casos en que también sólo en los casos en que también esté disminuido el FVIII.esté disminuido el FVIII.

Existen otras pruebas específicas Existen otras pruebas específicas para la EvW como son: Análisis de para la EvW como son: Análisis de multímeros de FvW, Actividad del multímeros de FvW, Actividad del Fvw cofactor Ristocetina, Fvw cofactor Ristocetina, cuantificación de la actividad cuantificación de la actividad coagulante del FVIII, agregación coagulante del FVIII, agregación plaquetaria.plaquetaria.

COAGULOPATIAS COAGULOPATIAS ADQUIRIDASADQUIRIDAS

1. DÉFICIT DE FACTORES DEPENDIENTES 1. DÉFICIT DE FACTORES DEPENDIENTES DE VITAMINA KDE VITAMINA K

La vitamina K interviene en el proceso de La vitamina K interviene en el proceso de metabolización hepática de ácido glutámico, metabolización hepática de ácido glutámico, cuando hay un defecto de la vitamina K, aunque cuando hay un defecto de la vitamina K, aunque existe síntesis de factores estos son inactivos.existe síntesis de factores estos son inactivos.

El déficit de vit K puede deberse a:El déficit de vit K puede deberse a: A/ Cúmarínicos (anticoagulantes orales): Impiden A/ Cúmarínicos (anticoagulantes orales): Impiden

la utilización de la vit Kla utilización de la vit K B/ Antibióticos que destruyen la flora bacteriana B/ Antibióticos que destruyen la flora bacteriana

que sintetiza la vit K: betalactámicos, sulfamidas, que sintetiza la vit K: betalactámicos, sulfamidas, amplio espectro.amplio espectro.

C/ HepatopatíasC/ Hepatopatías D/ Falta de aporte alimentario ( muy rara)D/ Falta de aporte alimentario ( muy rara) E/ Enfermedad hemorrágica del recién nacido.E/ Enfermedad hemorrágica del recién nacido. F/ Falta de absorción: ictericia obstructiva, fístulas F/ Falta de absorción: ictericia obstructiva, fístulas

biliares.biliares. Clínicamente cursa con hematomas cutáneos y Clínicamente cursa con hematomas cutáneos y

hemorragias mucosas. Analíticamente hay hemorragias mucosas. Analíticamente hay alargamiento del TP y descenso del Indice de alargamiento del TP y descenso del Indice de Quick, en casos graves también alargamiento del Quick, en casos graves también alargamiento del TTPA.TTPA.

El tratamiento consiste en administración de El tratamiento consiste en administración de vitamina K.vitamina K.

2 ENFERMEDAD HEPATOCELULAR2 ENFERMEDAD HEPATOCELULAR Hay una disminución de los factores Hay una disminución de los factores

sintetizados por el hepatocito (excepto el sintetizados por el hepatocito (excepto el VIII).VIII).

Clínicamente es menos florida, y se detecta Clínicamente es menos florida, y se detecta en las analíticas de coagulación en donde hay en las analíticas de coagulación en donde hay alargamiento de TP con TTPA normal, y alargamiento de TP con TTPA normal, y aumento de los PDF y Dímero-Daumento de los PDF y Dímero-D

El tratamiento se realiza con vitamina K o El tratamiento se realiza con vitamina K o Plasma fresco congelado. En situaciones de Plasma fresco congelado. En situaciones de gravedad.gravedad.

3. INHIBIDORES ADQUIRIDOS3. INHIBIDORES ADQUIRIDOS En pacientes tratados con Heparina aparece En pacientes tratados con Heparina aparece

anticoagulante antitrombínico circulante en anticoagulante antitrombínico circulante en plasma, también puede aparecer de forma plasma, también puede aparecer de forma excepcional antitrombina endógena en excepcional antitrombina endógena en pacientes con mastocitosis generalizada.pacientes con mastocitosis generalizada.

Los Inhibidores frente a todos los factores de Los Inhibidores frente a todos los factores de la coagulación aparece en pacientes la coagulación aparece en pacientes politrasfundidos, con déficit congénito de politrasfundidos, con déficit congénito de factores ( Hemofilia A y B).factores ( Hemofilia A y B).

La EvW adquirida se debe a la presencia La EvW adquirida se debe a la presencia de inhibidores frente al FvW en pacientes de inhibidores frente al FvW en pacientes con enfermedades hematológicas como con enfermedades hematológicas como leucemia linfática crónica, otras leucemia linfática crónica, otras neoplasias, lupus eritematoso sistémico.neoplasias, lupus eritematoso sistémico.

El tratamiento sustitutivo es ineficaz, y se El tratamiento sustitutivo es ineficaz, y se basa más bien en el control de la basa más bien en el control de la hemorragia, y erradicación del inhibidor hemorragia, y erradicación del inhibidor con inmunotolorancia, gammglobulina, con inmunotolorancia, gammglobulina, plasmaféresis.plasmaféresis.

4. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR 4. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)DISEMINADA (CID)

A/ ETIOPATOGENIAA/ ETIOPATOGENIA Este síndrome se caracteriza por una activación generalizada Este síndrome se caracteriza por una activación generalizada

de la coagulación a nivel de los pequeños vasos, debido a la de la coagulación a nivel de los pequeños vasos, debido a la masiva producción de trombina, produciéndose un consumo masiva producción de trombina, produciéndose un consumo de factores y de plaquetas y una activación secundaria de la de factores y de plaquetas y una activación secundaria de la fibrinolisis.fibrinolisis.

La CID puede estar desencadenada por una serie de procesos La CID puede estar desencadenada por una serie de procesos muy heterogéneos, entre los que con más frecuencia pueden muy heterogéneos, entre los que con más frecuencia pueden producirla se encuentran: Sepsis (meningococco, producirla se encuentran: Sepsis (meningococco, estafilococo), complicaciones obstétricas( desprendimiento de estafilococo), complicaciones obstétricas( desprendimiento de placenta, placenta previa), enfermedades neoplásicas, placenta, placenta previa), enfermedades neoplásicas, leucemias, inmunocomplejos circulantes.leucemias, inmunocomplejos circulantes.

B/ CLÍNICA Y DIAGNÓSTICOB/ CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO Clínicamente se manifiesta con Clínicamente se manifiesta con

sangrados cutáneos y mucosos, o por sangrados cutáneos y mucosos, o por heridas quirúrgicas, fiebre, hipoxia, heridas quirúrgicas, fiebre, hipoxia, coma, fallo renal, y un alargamiento de coma, fallo renal, y un alargamiento de todos los tiempos de la coagulación, todos los tiempos de la coagulación, trombopenia e hipofibrinogenemia. trombopenia e hipofibrinogenemia. Existe un aumento importante de los Existe un aumento importante de los PDF y dímeros D.PDF y dímeros D.

PRUEBAS PRUEBAS LABORATORIALES PARA LABORATORIALES PARA

EL ESTUDIO EL ESTUDIO HEMOSTATICOHEMOSTATICO

LAS PRUEBAS DE SCREENING INCLUYEN:

Recuento plaquetario

Tiempo de hemorragia

Tiempo de Protrombina ( TP )

Tiempo de Tromboplastina parcial activada ( TTPA )

Tiempo de Trombina y Tiempo de reptilasa

TIEMPO DE PROTOMBINAPrincipioLa tromboplastina tisular y el calcio son agregados al plasma citratado baypaseando la acción de las plaquetas y de los factores XII, XI, IX y VIII del estadio inicial de la coagulación. La tromboplastina tisular reacciona con los Factores VII, X y V para formar la Protrombi-nasa , la cual convertirá la Protrombina en Trombina. La Trombina luego actuará sobre el Fibrinógeno para formar la fibrina. Estudia la vía extrínseca de la coagulación.Valores normales: 10 a 14 segundos, dependiendo de la metodología empleada.

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADA

PrincipioEstudia la vía intrínseca de la

coagulación.

El tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) está basado en el Tiempo de Recalcificación del Plasma.

El rango extenso de valores normales obtenidos con esta prueba: 70 a 150 segundos es causado por muchas variables inherentes a la prueba.


Las mayores fuente de variación son:La iniciación de la coagulación por activación inconstante del sistema de contacto, yLa participación de los fosfolípidos en concentraciones sub-óptimas.Estas variables pueden ser eliminadas proporcionando una máxima superficie de contacto como Kaolín, Celite, y empleando concentraciones óptimas de fosfolípidos. Ambas sustancias son proporcionadas con el reactivo (Cefalina, Inositín).


Valores normales30 a 40 segundosLa prueba detectará la mayoría de las deficiencias significativas (por debajo del 25% del nivel normal) de todas las actividades pro coagulantes excepto de los Factores VII, XIII y factor plaquetario 3.

TIEMPO DE TROMBINA Y REPTILASE

PrincipioMiden la conversión del fibrinógeno a monómeros de fibrina y la formación inicial del coágulo por la trombina y reptilase. El reptilase, una enzima de víbora Bhotrops Jararaca, parecida a la trombina, difiere de la trombina por generar fibrinopéptido A pero no fibrinopéptido B a partir del fibrinógeno, por lo que resiste a la inhibición de la heparina.Explora la última etapa de la coagulación con excepción del Factor XIII.

TIEMPO DE TROMBINA

Valores Normales13.0 segundos (mas / menos 3.0 segundos)El tiempo de trombina se encuentra prolongado en: Afibrinogenemia o hipofibrinogemia, Disfibrinogenemia, presencia de anticoagulantes como la Heparina o presencia de Productos de Degradación de la Fibrina o Fibrinógeno.

PRUEBAS ESPECIFICASPRUEBAS ESPECIFICAS

DOSAJE DE FIBRINOGENOHay distintos métodos para la determinación del Fibrinógeno: colorimétricos, gravidimétricos, turbidimétricos, precipitación, coagulación.

Método TurbidimétricoPrincipioSe basa en la medida de la turbidez que se produce en la muestra del plasma citratado al agregarle el reactivo Sulfato de Amonio.Mide fibrinógeno estructuralValores normales200 - 400 mg. %

DOSAJE DE FIBRINOGENO

El fibrinógeno es medido también como proteína coagulable por la trombina, una comprobación de la actividad funcional del fibrinógeno.

Pruebas que miden el fibrinógeno estructural y funcional pueden ser discordantes en pacientes con Disfibrinogenemia hereditaria.

PRUEBA DE SOLUBILIDAD DEL COAGULO EN UREA

El coágulo inicial se mantiene unido por enlaces no covalentes y es soluble en urea.

La transglutaminación subsecuente por el Factor XIII que establece enlaces cruzados covalentes son resistentes a la solubilización.

La habilidad de la urea para solubilizar el coágulo refleja deficiencia del Factor XIII

PRUEBAS PARA PRUEBAS PARA FIBRINOLISISFIBRINOLISIS

PDF

Los Productos de Degradación del fibrinógeno o de la fibrina son fragmentos proteicos que resultan de la degradación de la plasmina sobre el fibrinógeno o la fibrina.

La prueba no diferencia entre productos de degradación de la fibrina o fibrinógeno.

Es posible con exactitud medir la concentración de los Dímero D que son productos de degradación de los enlaces cruzados de la fibrina.

PDF

Principio e Interpretación

Pruebas clínicas que cuantifican los PDF están disponibles como las que utilizan anticuerpos específicos junto con gotas de latex. Normalmente, solo se pueden detectar < 2.5 ugr/ml. De estos productos. La presencia de concentraciones mas altas indica la presencia de un estado fibrinolítico anómalo, como en el caso de Coagulación Intravascular Diseminada o cuando en las enfermedades hepáticas graves no se eliminan los productos de la fibrinolisis normal.

OTRAS PRUEBAS PARA FIBRINOLISIS

TIEMPO DE LISIS DE LA EUGLOBULINA

PrincipioLas euglobulinas son aquellas proteínas las cuales precipitan cuando el plasma es diluido en agua. El activador del plasminógeno vascular y la plasmina, si están presentes, así como el plasminógeno y fibrinógeno, todos son euglobulinas y por lo tanto pueden ser separadas de los inhibidores (antiplasminas y antiactivadores del plasminógeno) los cuales son solubles en agua.

TIEMPO DE LISIS DE LA EUGLOBULINA

El precipitado euglobulinico es redisuelto y se le agrega trombina para formar un coágulo de fibrina. El activador del plasminógeno activa el plasminógeno a plasmina.

El tiempo requerido por la plasmina para lisar completamente el coágulo de fibrina es el Tiempo de lisis de Euglobulina.

InterpretaciónEl Tiempo de lisis de Euglobulina normal es mayor de 2 horas. Por desgracia, el alcance normal de la prueba es bastante amplio (2 a 6 horas); la prueba no es específica (principalmente refleja la presencia de activadores del plasminógeno en el plasma) y puede acortarse cuando baja la concentración del fibrinógeno, dando la falsa impresión de aumento de la actividad fibrinolitica de esta facetas, la convierta en una prueba difícil de interpretar y la hacen menos satisfactorias para valorar el estado fibrinolítico que aquella que miden los PDF.

DIMEROS D

Los derivados de fibrina en el plasma conteniendo Dímeros D es una señal específica para fibrinolisis.

Principio del Método

Un anticuerpo monoclonal para el Dímero D altamente específico va unido a las partículas de latex. En presencia de Dímeros D ocurre una aglutinación notoria de las partículas de latex.

El método de elección es por inmunoabsorbancia ligada a enzima : LATEX

DIMEROS D

Interpretacion

Concentración en personas normales es < 0.5 ugr/ ml ( resultado negativo de la prueba ) ; método de latex.

Concentraciones de 0.5 ugr / ml es positiva para:

C.I.D.

T.V.P.

E.P.

PRUEBAS ESPECIFICAS PARA DEFICIENCIAS E

INHIBIDORES DE FACTORES DE LA COAGULACION

ESQUEMA DE LA COAGULACION

SISTEMA INTRINSECO Y EXTRINSECO DE LA COAGULACION

COAGULACION INTRINSECA COAGULACION EXTRINSECA

XII X

XI

IX TROMBOPLASTINA TISULAR

VIII VII

F.P. 3

Xa V

PROTROMBINA TROMBINA

FIBRINOGENO FIBRINA

CASO I: ALTERACION EXCLUSIVA DEL TTPA

TTPA EN MEZCLAS CON PLASMA NORMAL

Corrige No corrige

Déficit Inhibidor

TTPA con incubación TTPA con mezclas Prolongadas incubadas

Corrige No corrige Potenciación No Potenciación Deficit de KAPM

XII, XI, IX, VIIIDeficit de

precalicreinaInhibidor

NeutralizaciónInhibidor porinterferencia

CASO II : DEFICIT EXCLUSIVO DEL T. P.

T. Protrombina

en mezcla con plasma normal

Corrige No corrige

Deficit del VII Inhibidor del VII

Deficiencia congénita o Puede observarse al inicio

Anticoagulación oral

Situación bastante rara

CASO III : ALTERACIONES MULTIPLES

Alteraciones del TP y TTPA

TP y TTPA en mezcla con plasma normal

Corrige No corrige

Déficit aislado Déficit múltiple Inhibidor

PDF y Factor I

Normal Anormal

HepatopatíasDeficit Vitamina K

C.I.D. fibrinolisisHepatopatías severas

Deficit congénitoX, V o VII

CASO IV : ALTERACIONES DEL T. TROMBINA

T.T. EN MEZCLAS CON PLASMA NORMAL

Corrige No corrige

Dosaje del Fibrinógeno T. Reptilasa ( Funcional e inmunológico)

Disminución Disminución Normal Anormal de ambos del funcionalHipofibrinogenemia

AfibrinogenemiaDisfibrinogenemia

Inhibidor tipoHeparina

PDF elevados, otros inhibidores

INTERPRETACION DE LAS PRUEBAS DE COAGULACION

Caso T.S. Plaq. T.P. T.T.P.A. T.T. Causas

I N N N P N Déficit o Inhibidores VIII, IX, XI o XII.

II N N P N N Déficit o inhib. del VII

III N N P P N Déficit solo V, X o II Múltiple ambas vías

IV N N N N P Hipo o afibrinogenemia N N P P P Heparina, monómeros

V N N N N N Déficit del Factor XIII

VI P D N N N Trombocitopenias

VII P N N N o P N Disfunción plaquetaria

PRUEBAS ESPECIFICAS PARA DEFINIR EL PROBLEMA

1.Definir si se trata de un déficit o inhibidor

Hacer una mezcla al medio del plasma problema con un plasma normal

Resultado:

• Si el tiempo se corrige se trata de un déficit

• Si el tiempo no se corrige se trata de un inhibidor


2.Definir el Factor específico alterado

Hacer mezcla al medio del plasma problema con plasma absorbido ( que no tiene Factor II, VII, IX, X ) repetir el tiempo que está alterado.

Hacer mezcla al medio del plama problema con plasma envejecido ( que no tiene V ni VIII ) y repetir el tiempo que ha estado alterado.

También se puede hacer mezclas al medio del plasma problema con plasma deficiente en el factor que se estudia.

Resultado: Ver el cuadro de cada caso específico


3. Definido el Factor específico alterado se debe hacer la valoración de dicho

factor

El valor normal de cualquiera de los Factores está entre 50 % a 150 %.


DERMINACION DEL FACTOR ESPECIFICO

Determinar el TTPA de la mezcla del plasma normal con:

1.Plasma normal: si se corrige es por deficit, si no se corrige es por inhibición

2.Plasma absorbido: si se corrige el problema puede estar en el XII, XI u VIII. Si no se corrige, está en el IX.

3.Suero envejecido: Si se corrige, el problema puede estar en el XII, XI o IX. Si no se corrige, el problema está en el VIII


DERMINACION DEL FACTOR ESPECIFICO

Resumiendo los hallazgos de este caso:1.Si el plasma adsorbido no lo corrige y

el plasma envejezido sí, el problema está en el Factor IX

2.Si el plasma envejezido no lo corriege y el plasma adsorbido sí, el problema está en el Factor VIII

3.Si el plasma adsorbido y el plasma envejezido lo corrigen, el problema está en el Factor XXI o XI. La deficiencia del Factor XII no da manifestaciones clínicas de sangrado

OTRAS PRUEBAS OTRAS PRUEBAS ESPECIFICASESPECIFICAS

OTRAS TECNICAS

El empleo de sustratos cromogénicos permite estudiar :

La actividad de los factores de la coagulación : VII, VIII, IX, XIII

Los inhibidores naturales de la coagulación ( AT-III, α2-MG, Proteinas C, S )

Componentes de la fibrinolisis ( Plasminógeno, α2-AP )

La valoración inmunogénica

Se lleva a cabo por técnicas de Inmunoprecipitación de Laurell y más frecuente por ELISA.

La actividad funcional del FVW se detecta evaluando la capacidad de aglutinar plaquetas normales en presencia de Restocitina.

La estructura multimerica del FVW se estudia mediante electroforesis en gel de SDS agarosa mediante la identificación con anticuerpo anti-Willebrand unido a I121 y posterior autografía.

ANTITROMBINA III

Métodos de estudio

Prueba de inhibición del Factor Xa detecta todos los tipos comúnmente reconocidos de deficiencia de AT III, es por lo tanto, la mejor prueba de screening para este desorden.

Metodos por sustratos cromogénicos.

Inmunodifusion radial simple, inmunoelectro-foresis bidimensional, electroinmunoensayo

Utilización: detectar estados de hipercoagulabili-dad asociado con episodios de trombosis venosa

ANTITROMBINA III

Valores de referencia: Inmunológica: 17-30 ngr/ dl; funcional: 80 – 120 %Está disminuida en:Déficit familiar hereditario ( 40 – 60 % de lo normal )Consumo acelerado: CID, sepsisSíntesis reducida: Hepatopatías ( cirrosis )Perdidas de proteínas: síndrome nefróticoTratamiento: contraceptivos orales, heparina, asparaginasa

PROTEINA C y PROTEINA S

Las mejores pruebas de screening son pruebas funcionales los cuales detectan defectos cuali y cuantitativos. Pruebas antigénicas solo detectan deficiencias cuantitativas. Entre las pruebas , las de coagulación proporcionan una evaluación mas completa de la actividad funcional de estas moléculas.

Métodos de estudioCoagulométricos : Valores: 70 – 120 %Sustratos cromogénicos: Valores: 65 – 130 UI /mlELISA: Valores : 70 – 140 %

PROTEINA C y PROTEINA S

Las procedimientos mas comunes para estudiar la Proteína C son la determinación antigénica mediante ELISA, RIA, electroinmunoensayo.

Valores plasmáticos: 4 ugr / ml

Actividad plasmática: 70-130 %

Está disminuida en : deficit congenito.

Adquiridas: Sepsis, CID, púrpura fulminante, drogas, enfermedades hepáticas

RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA Y FACTOR V LEIDEN

Las pruebas de coagulación pueden dar valores bajos falsos si la mutación del Factor V de Leyden está presente .

La resistencia a la Proteína C activada se determina mediante métodos cuagulométricos que cuantifican el alargamiento debido a la adición de la proteína C activada a una prueba de coagulación, usualmente el tiempo de tromboplastina parcial.

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDICOS

Dos marcadores para la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos son:

1.Anticuerpos anticadiolipina ( ACA ), dirigidos contra el complejo cardiolipina y β2 GP-I . Se detecta con la técnica de ELISA que titula los niveles de los isotipos IgG, IgM e IgA. En sus respectivas unidades estandarizadas ( GPL, MPL y APL ).

Interpretación de resultados: Negativo: < 5, positivo bajo, positivo moderado o positivo alto > 60

Hemostasia y-coagulacion

Health & Medicine

Transcript of Hemostasia y-coagulacion