Hemofilia Adquirida

Hemofilia Adquirida

POR: JOSÉ LEONIS.MEDICINA INTERNA/HEMATOLOGÍA

GeneralidadesTrastorno poco común, autoinmune.La más frecuente (inhibidores del (FVIII) Patrón de hemorragia diferente. Ambos sexos afectados. Edad media Padecimiento médico subyacente.

Epidemiología Incidencia: 1,5 casos/millón de habitantes/añoTodo los grupos étnicos. Grupo de edades:

1. 20 y los 30 años --- posparto (menos de 15%) --- 3 - 4 meses post parto (mayoría)2. 64 años - 78 años (Reino Unido)

50 % idiopáticos.Alta mortalidad: 9 -31 %

1. 41% de tasa de mortalidad cuando los pacientes no son tratados.

Epidemiología

MORTALIDAD: 7.5 -22 % Temprana: Hemorragia

Agente “by-pass”

Mortalidad: 7.5 – 9 %Tardía: E. subyacente/ inmunosupresión.

Diagnosis and treatment of patientswith acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

Distribución por sexo y edad

Journal of trombosis and hemostasia 10. (622-631) 2012.

N 501

Edad al dx 73.9 (61.4 – 80.4)

Sexo 1:1.1

Actividad FVIII (U/dl) (media) 2

Severa 219 (41.5)

Moderada 131 (24.9)

Leve 176 (33.5)

Titulo de Inhibidor (BU/ml) (media) 12.8

0-10 BU/ml 214 (40.7)

11-100 BU/ml 198 (37.6)

101- 1000 BU/ml 114 (21.7)

Hb (g/dl) 9.0

Registro Europeo de Hemofilia adquirida


Número de sangrados0

50

100

150

200

250

300

350

315

108

35

9 3 2 2

Episodios Hemorrágicos (EACH2)

1 2 3 4 5 6 7

501 Pacientes94% sangrado33.5 % más de un

episodio de sangrado.


GRAVEDAD DEL SANGRADO (EACH 2) 474GRAVE 333 (70.3)MODERADO 137 (28.9)ASINTOMÁTICO 4 (0.9%)

LUGAR DE LOS SANGRADOS Piel 252 (53.2)Profundo (retroperitoneal, musculares) 238 (50.2)Mucosa 150 (31.6)Hemartros 23 (4.9)Sistema nervioso Central 5 (1.1)No específico. 4 (0.8)

Características del Sangrado EACH 2


CAUSAS DEL SANGRADO

Espontáneo 367 (77.4)

Traumático 40 (8.4)

Quirúrgico 39 (8.2)

Pero/post parto 17 (3.6)

Otros 13 (2.7)


Características del Sangrado EACH 2

Etiopatogenia Desregulación del sistema inmune. (Poblaciones de linfocitos T reguladores.) Aumento de actividad de los linfocitos T colaboradores. Los autoanticuerpos se caracterizan por ser IgG4. No fijan complemento. Se unen al dominio A2 y al dominio C2 Polimorfismos en el dominio B.

Hemofilia congénita

Hemofilia adquirida

Afectación/epítope (A2+C2):85% Un solo epítope:60%(C2:67%)>(A2:33%)

Franchine. et al. AJH. 2010

Hemofilia adquirida

Hemofilia: Déficit FVIII

HEMOFILIA ADQUIRIDA

No diátesis hemorrágica previa.

No mutaciones. Clínica: cutáneo-

mucosas, muscular, Gastrointestinal.

Asociada a otros procesos

Autoanticuerpos

HEMOFILIA CONGÉNITA

Hereditaria Mutaciones en el

gen Clínica: hemartrosis Manifestaciones

desde infancia, Alo anticuerpos.

Franchine. et al. AJH. 2015

Cinética del Factor VIII en Hemofilia adquirida.

Es de tipo 2Perfil no linealMala correlación entre nivel de

Factor VIII y la gravedad del sangrado.

Neutralización incompleta. Actividad residual FVIII.

Distribución porcentual por patología asociada a hemofilia adquirida

Distribución porcentual por patología asociada a hemofilia adquirida

J Thromb Haemost 2012;10:622-31

Mortalidad:19% idiopáticas44% Malignidad26% autoinmune4% relacionadas

con embarazo.

Enfermedades Asociadas EACH 2

Enfermedad GRUPO (N/%) SUB-GRUPO (N/%)IDIOPATICA 260 (51.9)AUTOINMUNE 67 (13.4)Artritis Reumatoide 20 (29.9)Polimialgia 11 (16.4)LES 5 (7.5)Tiroiditis autoinmune 4 (6.0)Síndrome de Sjogren 3 (4.5)Síndrome antifosfolipido 2 (3)Otros 22 (32)

* Acquired haemophilia update 2013. Massimo Franchini.

Enfermedad GRUPO (N/%) SUB-GRUPO (N/%)Malignidad 59 (11.8)Tumor sólido 40 (67.8)Hematológica 19 (32.2)TRATAMIENTONO 27 (45.8)SI 32 (54.2)RESPUESTA A TX.Remisión 19Remisión parcial 8Ninguna respuesta 3Progresión 2

Enfermedades Asociadas EACH 2


EMBARAZO/POSPARTO

En EACH2 8.4% (42/501) de los pacientes estaban embarazadas (1) o posparto.

7-11 % de las HA están relacionadas con el posparto.

Mayor frecuencia en primigestas(76%).

Entre 2-4 meses pospartoHasta 12 meses

* Alteración temporal de la tolerancia materna a su propio factor VIII

Mejor supervivencia

EACH2. Registro Europeo de Hemofilia adquirida

Mediana

Edad en la gestación 34Días entre el parto y sangrado 89Hb al dx (d/dl) 9.4Factor VIII (IU/dL) 2.5Título del Autoanticuerpo (BU/mL) 7.8

EMBARAZO/POSPARTO EACH2


SANGRADOS

Registro Europeo de Hemofilia adquirida

SITIO

Subcutaneos 19 (45%)Mucosas 18 (43%)Musculares, Retroperitoneales 14 (33%)Hemartrosis 2 (5%)SNC 0

EMBARAZO/POSPARTO EACH2

25% de los casos diagnosticados mas de 21 días después del primer sangrado.

25% de los casos diagnosticados mas de 8 días después del primer aPTT alargado.


Pueden desaparecer espontáneamente. Administrar inmunosupresor acelera la

recuperación. Esteroide + inmunosupresor: 8 meses Esteroide: 12 meses No Tx: 16 meses.

Rara vez vuelven a aparecer con el siguiente embarazo

La asociación de HA con tumores malignos en los hombres, es tres veces mayor que en las mujeres

No se ha determinado una relación con el tipo de tumor

La HA es más frecuente en los tumores sólidos que en las enfermedades linfoproliferativas

La desaparición del inhibidor ocasionalmente se asocia con una respuesta al tratamiento

MALIGNIDAD

Manifestaciones Clínicas

ABORDAJE

Hemofilia Adquirida

Anticoagulante Lupico

TTPA Alargado Alargado (- 100)TP Normal/ o levemente

alargadoNormal

Mezcla Inmediata Puede corregir con frecuencia

Corrige en raras ocasiones

Mezcla Incubada (2h) No corrige y suele alargarse sobre el basal durante la incubación

No corrige pero no se suele alargar sobre el

basalTrombopenia Rara 20-30%Vida media del FVIII Acortada No acortadaTipo de anticuerpo IgG4 AntifosfolipidosClínica hemorrágica Frecuente y grave Rara

Características de Inhibidores Adquiridos

TRATAMIENTO.

ENFOQUE:Manejo del sangrado.Tratamiento erradicado de anticuerpo.

Inmunosupresor Bloqueado activación de linfocitos B mediada por los T Citotoxicidad Bloqueando la circulación de anticuerpos.

Tratamiento de la enfermedad de base.

Primera LíneaSangrado Agudo Agentes bypassing

-APCC (50-100 UI/ Kg) c/8-12 h Máximo: 200 UI/Kg/d

- rFVIIa (90-120 mcg/Kg) c/2-3 h

Erradicación del inhibidor PRD (1mg/Kg/d, 4-6 semanas) +/- combinación con ciclofosfamida (1.5-2 mg/Kg/d)

TRATAMIENTO.


Segunda LíneaSangrado Agudo

- Factor VIII- Desmopresina- Plasmaferesis

Erradicación del inhibidor - Rituximab (375 mg/m2 c/semana (4))

- Azatioprina- Ciclosporina- Micofenolato- Vincristina- ITI

TRATAMIENTO.


Autor, Año Tipo de Estudio Agente Bypassing

N Eficacia (%) Evento adversos

severoHay, 1997 Retrospectivo rFVIIa 38/74 100-75 1 CID

Baudo, 2004 Retrospectivo rFVIIa 15/20 87 NoSallah, 2005 Retrospectivo APCC 34/55 85 No

Summer, 2009 Registro/revisión de literatura

rFVIIa 139/204 83-66 10 pacientes. 12 eventos de

trombosis

Estudios más importantes utilizando agentes Bypassing


N (334)

rFVIIa 170 (50.9 %)APCC 64 (19.2%)FVIII 60 (18%)Desmopresina 20 (6%)Mezcla 12 (3.6%)

La terapia hemostática se administro en el 70.5% (334 pacientes)

Tratamiento hemostático de primera línea (EICH2)


Comparación de Eficacia: rFVIIa y APCC

“Matched” muestras rFVIIa APCC PN 64 64Sangrados no resueltos

4 (6.25%) 4 (6.25%) 1

Sangrados resueltos 60 (93.75%) 60 (93.75%) 1

* Ajuste por edad, género, actividad de FVIII, titulo del Inhibidor, nivel de Hb, localización del sangrado, gravedad y causa de sangrado.

Agente By-pass Otros PN 254 69Sangrados no resueltos

21 (8.3%) 20 (8.3%) < 0.0001

Sangrados resueltos 233 (91.7%) 49 (71.0%) < 0.0001

EACH2. Registro Europeo de Hemofilia adquirida 2012

Hemofilia adquirida: Tratamiento recomendaciones

El tratamiento hemostático en pacientes con hemorragia grave debe iniciarse lo antes posible, independientemente del titulo del inhibidor y el FVIII residual.

Se recomienda el uso de rFVIIa o CCPA en hemorragias graves.

Concentraciones de FVIII recombinantes o hemoderivados deben utilizarse sólo, de no disponer de agentes “by-pass”.

En caso de fallo terapéutico deben buscarse estrategias alternativas: Incremento dosis rFVIIa, cambio agente by-pass, tratamiento secuencial. Plasmaféresis

Previo a cirugías o procedimientos invasivos: profilaxis con agentes “by-pass”

* International recomendation on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia. A. Haematologica 2010

Inmunosupresor Esteroide Esteroide+ciclofosfamida Rituximab solo Rituximab+otro

N 142 83 12 39% RC 48 70 42 64

Pacientes en remisión completa tras 1 era línea de inmunosupresión


Una vez conseguida la erradicación del inhibidor: Seguimiento mensual durante los primeros 6 meses.Con TTPa y niveles de FVIII.

Elevación de los niveles de FVIII (150%) tras la erradicación del inhibidor.

Profilaxis de enfermedad tromboembólica (en cuadros de riesgo)

SEGUIMIENTO

Se analizaron los factores pronósticos en 102 pacientes prospectivamente tratados con un protocolo IST uniforme.

Desde abril 2010 - abril2013

Puntos clave pronósticos:

Actividad residual del factor VIII

Características basales

n. 102 pacientes

Genero n (%)Masculino 59 (58%)Femenino 43 (42%)CONDICIONANTE

Idiopático 68 (67)Autoinmune 20 (20)Malignidad 13 (13)Embarazo 5 (5)EDAD 74 (26-97)Actividad FVIII (UI/dl) 1.4 (<1-31)Inhibidor UB/ml 19 (1-1449)

*12 de febrero 2015; Blood: 125 (7)

Resultados de la IST

Sobrevida



Factor pronóstico para alcanzar RP Y RC

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

Hemofilia Adquirida

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