HEMATURIA VESICAL ENZOOTICA BOVINA

I. INTRODUCCIÓN

La Hematuria Vesical Enzoótica Bovina (HVEB), también conocida como “enfermedad pancitopénica bovina” o “hematuria cística bovina”, es un proceso no infeccioso que afecta a bóvidos al pastoreo y circunscrito a zonas geográficas montañosas en suelos ácidos que se encuentran entre 600 y 2000 msnm. Viene a ser la principal forma clínica y a la vez una de las dos expresiones crónicas que posee el síndrome conocido como “Pteridiosis” relacionada al consumo continuo y por largos periodos del helecho común, Pteridium aquilinum. Actualmente, a este síndrome se le denomina: “Intoxicación por Ptaquilósido”, en alusión a la principal molécula carcinogénica del Pteridium aquilinum, la cual generaría los procesos neoplásicos y noneoplásicos de esta enfermedad en la vejiga del bovino. Por otro lado, se ha relacionado como posibles etiologías de esta enfermedad a virus de la familia Papovaviridae.

Esta intoxicación se caracteriza clínicamente por la presencia de sangre total en la orina del animal denominada hematuria que en fases iniciales podría ser imperceptible, sobre todo en el estadio subclínico (microhematuria). Progresivamente, la orina se irá tornando oscura, pasando por emisiones intermitentes de orina enrojecida (macrohematuria), hasta llegar a la eliminación de coágulos de sangre por esta vía, lo cual irá acompañado de disuria y tenesmo. Otros signos importantes son debilidad general, mucosas pálidas, anemia, emaciación, caída de la producción de leche, posición de falsa xifosis, cuadros obstructivos uretrales, uremia. Los animales pueden tener periodos sin hematuria.

En otros países de América, la enfermedad es denominada “Orinadera de sangre” en Costa Rica, “Meadera de sangre” en Colombia, “Vejigazo” en Venezuela, “Meada de sangre” en Argentina, así como “Intoxicación por samambaia” en Brasil.

II. ETIOLOGÍA

La HVEB posee como etiología un complejo multifactorial en donde el principal factor es la ingestión continua y por largos periodos de las distintas variedades de Pteridium aquilinum. Otro factor importante es la participación de un virus de la familia Papovaviridae, el cual produce una hiperplasia de las células de transición de la vejiga y forma así una matriz tisular benigna susceptible a carcinogénicos externos, quienes degenerarían el cuadro hacia la malignidad.

La planta tiene una amplia distribución mundial, cosmopolita y ha sido considerada la planta de mayor extensión global en el planeta, y la de mayor crecimiento intensivo de todas las plantas. Es particularmente agresiva bajo condiciones adecuadas y su distribución parece estar limitada por altitud, latitud y calor.

El Pteridium aquilinum es una de las cinco malezas más importantes del planeta y a su vez posee una amplia gama de sustancias tóxicas en sus hojas y tallos, disminuyendo los niveles de concentración de tóxicos conforme envejece la planta. Entre las sustancias tóxicas que esta planta contiene destaca un grupo denominado iludanos, un glucósido noresquiterpeno inestable, que poseen gran actividad carcinogénica y mutagénica, altamente relacionado a la producción de tumores intestinales mamarios y de vejiga urinaria. Además, esta toxina es un factor de anemia áplasica sobre la médula ósea del ganado bovino, siendo responsable de la muerte de células precursoras. Este compuesto alcanza su mayor concentración en la vida media de la planta.

La principal molécula carcinogénica del helecho, de entre 100 metabolitos aislados del Pteridium aquilinum, se denomina Ptaquilósido (Pq) debido a que en medios alcalinos, como la mucosa vesical bovina, el Pq se transforma a su forma activa denominada Dienona, la misma que posee actividad sobre el ADN de las células animales, trayendo como consecuencia la alteración de las funciones celulares y la formación de neoplasias. Sin emabargo, otros metabolitos como quercetina y tiamina también han manifestado a nivel vesical efectos carcinogénicos y mutagénicos. El efecto carcinogénico del Pa en distintas especies animales, se ha manifestado debido al consumo directo de rizomas en extractos vegetales, inhalación de esporas y la administración oral de la planta joven.

Las particularidades reproductivas del Pteridium aquilinum, así como sus propiedades alelopáticas sobre la vegetación circundante, hacen que éste invada los potreros en donde es ingerido principalmente por bovinos, en los cuales produce una intoxicación conocida como hematuria vesicalis bovis chronica o hematuria enzoótica bovina (HEB).

El Pteridium aquilinum al ser ingerido en los potreros, produce también neoplasias en la vejiga de búfalos de agua y en el intestino y la vejiga de ovejas. Un alto número de tumores ha sido producido experimentalmente por ingestión de este helecho en la vejiga de bovinos, en la vejiga decobayos, en el intestino y la vejiga de ratas, en los pulmones de ratones, en el intestino de codornices y hamsters y en el estómago de ratones.

Las neoplasias inducidas en el bovino por el Pteridium aquilinum son epiteliales de tipo papiloma y carcinoma o mesenquimales como angiomas o angiosarcomas.

En las ratas, el Pteridium aquilinum produce adenocarcinomas y papilomas en el intestino, y carcinomas escamocelulares y de células transicionales en la vejiga. En el intestino de codornices se desarrollan adenocarcinomas altamente malignos y en los ratones múltiples adenomas pulmonares, hepatomas, leucemia linfática, así como papilomas y carcinomas en el estómago con crecimiento ectópico de epitelio intestinal en este órgano.

Se han demostrado efectos mutagénicos de extractos de Pteridium aquilinum en Drosophila melanogaster y ratones, así como la inducción de tumores en el perro y en la rata, a través de la orina de vacas alimentadas parcialmente con dicha planta.

La eliminación por la leche de sustancias tóxicas en vacas que ingieren el Pteridium aquilinum ha sido establecida, así como que la leche posee fuertes propiedades carcinogénicas para la rata y mutagénicas para Salmonella typhimurium TA 100. Los efectos carcinogénicos fueron producidos tanto por leche fresca como por leche en polvoliofilisada.

Los siguientes carcinógenos han sido aislados del PA:

Acido shikímico, carcinogénico en ratones. Tanino carcinogénico en ratones. Quercetina carcinogénico en ratas. Mutagénico en Salmonella typhimurium. Aquilide A. Mutagénico en células de mamíferos.

Otros efectos del Pteridium aquilinum

-Deficiencia de Tiamina: Se da en equinos y porcinos, produce espasmos musculares, dificultades respiratorias y finalmente la muerte si no son tratados con la vitamina deficiente.

-Degeneración progresiva del neuroepitelio de la retina: También llamada ceguera despierta de las ovejas, se produce en ovinos alimentados por más de tres años con helecho, los animales afectados se quedan ciegos por estrechamiento de vasos sanguíneos en la retina y se niegan a moverse, pero se mantienen despiertos y alertas. Las pupilas están dilatadas y muestran escasos reflejos a la luz.

-Síndrome hemorrágico agudo: La presentación aguda en rumiantes: Consumo de altos niveles de tóxicos de Pteridium sp (10 a 30 grs tóxico/ kg de planta) básicamente en plazos cortos. Principalmente en animales jóvenes. Se producen cambios degenerativos en células de rápida división del organismo, produciendo aplasia medular severa, con la consiguiente trombocitopenia grave y la manifestación de crisis hemorrágica generalizada y

granulocitopenia (principalmente en bovinos) y linfocitopenia (en ovinos). La aparición de los síntomas y la muerte de los animales puede ocurrir varias semanas después del consumo de Pteridium sp.

-Neoplasia del aparato digestivo: Se han descripto neoplasias carcinomatosas de la nasofaringe, esófago y preestómagos. Se ha sugerido que éstos tumores están asociados a latransformación maligna del Papiloma virus bovino tipo 4 (BPV4). La acción de potentes agentes mutagénicos de Pteridium sp y el efecto inmunosupresor adicional están implicados en la transformación maligna del BPV4.

II. EPIDEMIOLOGÍA

La HVEB es una enfermedad de distribución mundial, pues ha sido reportada en los cinco continentes del mundo, asociada a un gran impacto económico para las regiones ganaderas donde se presenta. Es causada por Pteridium aquilinum, se produce principalmente en bovinos, aunque también se observa en ovinos y búfalos de agua expuestos por más de dos años a pastos ricos en helecho.

2.1. Distribución mundial

El helecho Pteridium aquilinum es una de las malezas más comunes en el mundo. Crece en todas las regiones desde el sub-ártico hasta las partes más sureñas de África y América. En la banda tropical crece profusamente formando densas masas que excluyen otra vegetación.

En Colombia, por ejemplo, se calcula que 30,000 cabezas de ganado en edad productiva, tienen que ser beneficiadas anualmente, por lo que dejan de producir cerca de 24.5 millones de litros de leche, que se traduce en pérdidas económicas superiores a los 6 millones de dólares por año.

En Venezuela es considerada como una enfermedad regional que se presenta en las zonas montañosas, en suelos de pobre condición y predominantemente en animales jóvenes. Estudios realizados en el Estado Mérida en 1978 encontraron una incidencia de un 8.4% en toda la zona montañosa y en algunas zonas hasta de un 18% de rebaño muestran HEB. Para el año 1994 en un trabajo desarrollado en PROGAL en la ganadería de leche en la zona alta del estado Mérida la HEB se ubicó en el tercer lugar (9.6%) como problema sanitario más grave detrás del parasitismo por hemotrópicos y mastitis. El problema existe también en otros estados andinos disminuyendo su incidencia en el pie de monte andino, los llanos y en el Sur del Lago de Maracaibo. Los principales factores de riesgos son la edad y la zona geográfica en donde se encuentren los animales. Según el estudio de Sánchez y col, 1997,

en donde además señala factores como raza, sexo y cantidad del helecho en los potreros no son determinantes en la aparición de la HEB.

Por otra parte, en Costa Rica, la HVEB es considerada como un problema enzoótico.

2.2. Distribución en el Perú

En el Perú no se tiene mucha información sobre esta toxicosis, pero pueden mencionarse las experiencias de Gonzáles y Carpio (1973) quienes reportaron un caso de hematuria vesical crónica en Pucallpa; así como las de Velarde (1991) quien hace una descripción clínica del proceso en los valles del Huallaga y del Pichis Palcazu, y las de López (1983) que encuentra una incidencia de 16% en el valle de Oxapampa.

También pueden mencionarse las experiencias de Gonzáles et al. (2003) y Herencia (2009) reportaron la enfermedad en bovinos de Oxapampa en la región Pasco, basados en estudios de diagnóstico anátomo-histopatológico post mortem y uroanálisis respectivamente. Destacando el desarrollo de neoplasias vesicales de variable clasificación y malignidad, los cuales ubican a la enfermedad en Oxapampa como una de las más severas reportadas a nivel mundial. Esto lo convierte en un problema muy serio para la economía de la región.

Si bien esta patología se relaciona al consumo del Pteridium aquilinum, su sola presencia, no es suficiente para que se presente la HVEB en un hato determinado, pues existen otros factores, que merecen también ser analizados. Así tenemos que en Oxapampa, la “hematuria” o probable HVEB, se presenta con mayor incidencia en épocas de seca (aunque durante todo el año se registran casos), principalmente en los distritos que se encuentran sobre los 1000 m.s.n.m., por ejemplo en el distrito de Pozuzo (800 m.s.n.m.), la enfermedad se presenta esporádicamente y por ende con un impacto menor, al que tiene en los distritos de mayor altitud. En estas zonas se estima una incidencia, que va desde 16% hasta un 80% en algunos fundos que poseen pastizales antiguos (donde existen poblaciones significativas de helechos), los cuales están ubicados en zonas de suelos de pendientes y terrazas altas, alejadas de la ribera de los ríos, con suelos pobres en minerales importantes como son el calcio y fósforo, pero a su vez con niveles altos de aluminio y con un pH ácido (3.5 - 5.5), que se ve favorecido, por la razón de que en esta región no existe un mes sin lluvias. Evidencia de esto, es que en la temporada de seca (Mayo–Octubre) y en la temporada de lluvias (Noviembre–Abril), las precipitaciones son en promedio 374.7 mm3 y 1065.5 mm3, respectivamente. Por otro lado, esta enfermedad se observa mayormente en hembras que en machos, e incluso en algunas de menos de un año de edad. Esto se debería, a la vida productiva más larga que estas tienen, por consiguiente, un mayor periodo de exposición a los agentes causales de la enfermedad. No existiría una predisposición por raza (se presenta en razas de Bos taurus, así como en Bos Indicus), ni tampoco por una edad específica.

III. FACTORES PREDISPONENTES

Sanchez-Villalobos (2006) considera dentro de esta categoría la edad y el sexo asociada al tiempo de intoxicación con Pa, la dieta, características propias de la planta y medio ambientales y la asociación al Papilomavirus. Edad y sexo Se reportó en vacas con edades entre uno y doce años alimentadas continuamente con Pteridium aquilinum sp y debido a su permanencia de tiempo en producción extensiva.

Dieta La dieta forrajera propia de la especie bovina, incide directamente en el pH alcalino de la orina (7,5 - 8,5) y saliva (8,1 - 8,2), propiciándose la transformación del Pq en dienona reactiva promotora de carcinogénesis.

Papilomavirus Existe sinergismo entre los Papilomavirus tipo 1, tipo 2 y tipo 4 (PVB-1, PVB-2, PVB-4 respectivamente) y los compuestos tóxicos del Helecho común como el Pq, favoreciéndose así la carcinogénesis a nivel de la vejiga de bovinos. La inmunosupresión producida por el consumo de Pteridium aquilinum favorece la infección de virus oncógenicos papilomavirus en el epitelio y mucosa vesical del animal, produciendo lesiones proliferativas iniciales con tendencia al desarrollo de carcinomas.

Los PVB-1, PVB-2 y PVB-4 expresan marcadores (oncoproteínas E5, E6, E7 y uroplaquinas) en las células neoplásicas de animales intoxicados con helecho. Además, parece existir una relación entre la región infectada del animal y el tipo de papilomavirus bovino involucrado. Así, el PVB-2 permite la acción mutagénica del Pq y la expresión de la oncoproteína E5, que junto a E6 y E7 incrementan la transformación del virus e infectan la vejiga urinaria. El PVB-2 puede mantenerse latente por un año hasta que se expresen los oncogenes virales para el desarrollo de neoplasias uroteliales.

IV. PATOGENIA

El factor detonante para el desarrollo de neoplasias en la vejiga urinaria es la exposición directa del urotelio con el carcinógeno presente en la orina. Estos carcinógenos por ser reactivos del ADN producen hiperplasia y mitosis celular, desarrollando neoplasias. Se debe considerar también el hecho de que el pH es capaz de alterar la ionización de algunos compuestos químicos e incorporarlos en las células del urotelio, y junto a proteínas modificar así la disponibilidad del carcinógeno en la orina.

El animal debe consumir el Pteridium aquilinu, que contenga Ptaquilósido en dosis similares a 10 gr/animal/día, durante 1 o más años. En el proceso fermentativo retículo-ruminal, se va a liberar el Pq, el cual podría ser parcialemente absorbido en estas primeras cámaras, así como en el omaso. Otra proporción llegará al abomaso, enfrentándose al medio ácido y al ataque enzimático, que destruirá una parte de los Ptaquilósido, mientras que otra progresará hasta el intestino delgado donde será absorbido por las vellosidades, incorporándose al torrente sanguíneo, para luego distribuirse a otros órganos, como hígado, riñón, músculo esquelético, glándulas mamarias, vejiga urinaria. El pH alcalino de la orina propicia la conversión del Ptaquilósido en dienona, una poderosa sustancia alquilante que viene a ser el verdadero compuesto tóxico. A nivel celular, la dienona traspasa la membrana celular y nuclear, se une químicamente a proteínas con terminal amino expuesto como el ADN e interacciona con el átomo de nitrógeno de una base adenina, aparentemente mediado por la activación del gen H-ras, modificando bases nitrogenadas y de fosfato. De este proceso resultará el fraccionamiento del DNA y como consecuencia se afecta la regulación de la apoptosis en células defectuosas o neoplásicas a cargo del gen p53, provocando un excesivo aumento de su expresión en células. La sobreexpresión de p53 alterado conduce a la inestabilidad genética celular, produciendo mutaciones y aneuploidia del ADN, pérdida del cromosoma 9 y frecuentemente combinado con delecciones homocigóticas de 9p21.

La pérdida del cromosoma 9 es una alteración genómica frecuente en el cáncer de vejiga y detectada en lesiones como hiperplasia y carcinoma in situ. Considerándolas precursores de los carcinomas papilares y carcinomas invasivos respectivamente. El mismo proceso de inestabilidad cromosómica y como consecuencia presentación de aberraciones estructurales en los cromosomas se ha descrito en un gran número de bovinos con HVEB, como por ejemplo aneuploidismo, cromatinas y cromosomas rotos. La acumulación de las alteraciones en el ADN resulta en inestabilidad genómica conduciendo a la oncogénesis celular.

La activación del oncogen H-ras, produce errores durante la síntesis del ADN y ocasiona mutaciones somáticas. Las mutaciones producidas por H-ras han sido asociadas con neoplasias de vejiga urinaria, incluso en vejigas con cistitis crónica de animales expuestos al consumo del Pteridium aquilinum.

Estas neoplasias serán focos de ulceración, los que producirán severas hemorragias hacia el contenido urinario de la vejiga, provocando que la orina se combine con la sangre total y el animal muestre un cuadro clínico de hematuria. Si el sangrado hacia la luz de la vejiga, es profuso, pueden llegar a formarse coágulos en el interior del órgano, lo que producirá un cuadro obstructivo severo, que impedirá miccionar al animal, que a su vez empezará a

desarrollar un proceso urémico, que lo conducirá a la muerte. Si no se producen fenómenos obstructivos, en el desarrollo de la enfermedad, el animal sufriría una anemia sumamente crítica, depresión del tejido mieloide de la médula ósea, con neutropenia y trombocitopenia, una posterior hipoxia cerebral, shock hipovolémico y paro cardiorrespiratorio, con la consecuente muerte del animal.

Por otro lado, bajo condiciones ligeramente ácidas, el Ptaquilósido se transforma en una sustancia denominada pterosina B, que no posee actividad carcinogénica. De manera similar, la dienona tóxica cuando reacciona con aminoácidos que contienen sulfuros, se convierte en una indanona no tóxica, que tampoco posee actividad carcinogénica, lo que nos haría pensar que los aminoácidos que contienen sulfuros, se podrían utilizar para detoxificar el Ptaquilósido.

V. RESPUESTA INMUNE

Experimentos realizados en ratones demostraron que la actividad inmunosupresora del Pteridium aquilinum afecta a células de la respuesta inmunitaria antitumoral, tales como los linfocitos T, T colaboradores y NK; sin embargo, la inmunidad humoral compuesta por los Linfocitos B y macrófagos, no se vio afectada.

Generalmente los tumores son débilmente inmunógenos; sin embargo, los tumores que provocan una fuerte reacción inmunitaria son aquellos que expresan antígenos extraños o formas mutadas de proteínas propias. Las células que intervienen en la destrucción celular tumoral son los linfocitos T citotóxicos, NK y eventualmente macrófagos activados.

La respuesta inmune antitumoral empieza cuando los CD4 se unen a los antígenos tumorales y secretan citoquinas, en este caso TNF e IFN gamma para activar macrófagos que a su vez secretan IFN gamma e IL12 para presentar el antígeno tumoral a los CD8; éstos últimos se encargan de la muerte celular tumoral. Las citoquínas IL2, IL4, IL12 y el IFN gamma inducen a la acción citotóxica de las células NK sobre ciertas líneas celulares tumorales hematopoyéticas. La acción de NK es por medio de perforinas y las citocinas TNF-a y TNF-b; y además por una proteasa llamada fragmentina capaz de inducir fragmentación del DNA y apoptosis de células blanco.

Los procesos inmunológicos antitumorales se ven disminuidos en los animales con HVEB por los efectos negativos sobre NK y su repercusión sobre linfocitos CD4, CD8 y células dendríticas. Viéndose favorecida la evolución de neoplasias en estos animales.

VI. SIGNOS CLÍNICOS

El principal signo, el cual le da el nombre a la enfermedad, es la hematuria que viene a ser la presencia de sangre total en el contenido urinario, aunque este evento no es permanente, en el desarrollo de esta patología. Esta hematuria en fases iniciales de la enfermedad puede ser imperceptible, sobre todo en el estadio subclínico (microhematuria). Progresivamente la orina se irá tornando oscura, pasando por emisiones intermitentes de orina enrojecida (macrohematuria), hasta llegar a la eliminación de gran cantidad de coágulos de sangre por esta vía, lo cual irá acompañado de disuria y tenesmo, por el esfuerzo que deberá realizar el animal para miccionar, incluso en ocasiones los coágulos producirán un proceso obstructivo que es fatal. A pesar de esto, la enfermedad también puede cursar con periodos sin hematuria, volviendo esta a presentarse un tiempo después.

Otros signos importantes vienen a ser la emaciación, debilidad general, mucosas pálidas, caída de los niveles de producción de leche, así como la posición de falsa xifosis, que muestran algunos animales en estados avanzados.

VII. LESIONES

7.1. Lesiones

7.1.1. Lesiones Macroscópicas

La vejiga es el principal órgano afectado en HVEB, describiéndose los primeros cambios macroscópicos de este órgano tales como congestión, edema y engrosamiento de la pared. El progreso de estas lesiones da lugar a una variedad de neoplasias epiteliales y mesenquimales, algunas con formaciones nódulo-vasculares ulceradas y/o procesos proliferativos polipoides.

En las fases iniciales, la actividad vascular y las lesiones ulcerativas en la vejiga urinaria, son aún incipientes y relacionadas a periodos de microhematuria. En fases más avanzadas, en la mucosa de la vejiga se desarrollan áreas focales o difusas de color rosado, asociadas a nodulaciones angiomatosas y pedunculadas, que presentan sobre su superficie severas hemorragias, las cuales producirían la macrohematuria o hematuria macroscópica.

En algunos animales la hematuria macrocópica se observa sin la presencia de neoplasias, pero generalmente es causada por procesos tumorales que se ulceran y sangran profusamente hacia la luz del órgano. Ocasionalmente, se pueden observar lesiones angiomatosas, en la pelvis renal y el uréter. La gravedad de la pérdida de sangre, no es proporcional al tamaño o extensión de las lesiones de la vejiga, pues el animal puede sangrar hasta que ocurra su muerte, aunque sólo tenga lesiones pequeñas y focalizadas.

Las neoplasias en vejiga pueden ser de un solo tipo celular o de varios tipos celulares originando en la mayoría de los casos crónicos neoplasias mixtas. Se desarrollan en las paredes ventrales y laterales del fundus o del triangulo vesical, lugares en constante contacto con la orina y con los compuestos tóxicos del Pteridium aquilinum.

Las neoplasias epiteliales en vejiga de bovinos son más frecuentes que las neoplasias mesenquimales. Las neoplasias epiteliales comunes son los papilomas y sus variedades tales como papiloma exofítico, papiloma invertido, papiloma con carcinoma de células transicionales y las neoplasias papilares de baja malignidad

Los adenomas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales y sus variantes tales como micropapilar, variante nidal de Brunn, microcística y carcinoma in situ, también se desarrollan con facilidad. Entre las neoplasias mesenquimales se describen hemangioma, hemangiosarcoma, hemangioendotelioma y fibroma, así como mixosarcoma, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, hemangiopericitoma maligno y carcinoma tubular.

7.1.2. Lesiones Microscópicas

Las lesiones microscópicas se presentan principalmente en la vejiga urinaria, y se consideran patognomónicas debido a que no existe otra patología en los bovinos que produzca una imagen histopatológica similar. Podemos encontrar alteraciones como hiperemia, telangiectasia, infiltrados leucocitarios, edema, hemorragias, úlceras, endarteritis obliterans, separación del endotelio vascular y cambios proliferativos de la mucosa. Estos cambios pueden presentarse antes o al mismo tiempo que las neoplasias, tales como hemangiomas, hemangiosarcomas, carcinomas transicionales, papilomas, adenomas y fibromas.

7.2. Cambios Proliferativos

Son toda anomalía epitelial de la mucosa de la vejiga urinaria que se observa en los animales afectados, las cuales han sido descritas y agrupadas de la siguiente manera:

a. Nidos de Von Brunn´s.- Vienen a ser grupos compactos de células epiteliales de transición, las cuales están agrupándose unas a otras en la lámina propia, con o sin conexión a la superficie del epitelio.

b. Metaplasia escamosa.- Cuando el epitelio de transición es remplazado por células escamosas, con o sin queratinización. Usualmente hay hiperplasia del epitelio.

c. Cistitis glandular o metaplasia glandular.- Se caracteriza por la presencia de epitelio columnar mucoso, sobre la superficie del epitelio o en la lámina propia.

d. Cistitis quística.- Vienen a ser agrupaciones de células transicionales con una cavitación central, donde se pueden observar algunos quistes uniéndose en la lámina propia con o sin conexión a la superficie de la mucosa.

e. Cistitis polipoide.- Son formaciones de epitelio hiperplásico, que se proyectan en forma de dedos desde la lámina propia. Estas son edematosas, hiperémicas e infiltradas con células inflamatorias.

7.3. Neoplasias

7.3.1. Neoplasias Epiteliales

a. Papiloma.- Son tumores comunes de forma papilar, que poseen un estroma fibrovascular delgado de soporte, revestido con un epitelio transicional indiferenciable del epitelio normal de la vejiga, que se proyecta sobre la luz del órgano.

b. Carcinoma de Células Transicionales.- También se presentan con frecuencia. Pueden ser simples o múltiples. Los que son múltiples son mayormente papilares y varían en tamaño y apariencia. Algunos son casi microscópicos, mientras que otros presentan crecimientos protuberantes o extendiéndose sobre la mayor parte de la superficie de la mucosa vesical. Existen cinco formas de este carcinoma:

Carcinoma no papilar y no infiltrativo, esta es una entidad neoplásica, en las cuales las células tumorales están dentro del epitelio de origen, sin invasión de la membrana basal.

Carcinoma papilar, crecen dentro del lumen de la vejiga y se parece o aproxima a un papiloma, pero su base es relativamente ancha y sus vellosidades son confluentes y están generalmente despuntadas. El crecimiento puede tener forma de coliflor. El epitelio de cubierta muestra un incremento en el número de sus células, las cuales no son uniformes, se muestran apiñadas unas sobre otras y están irregularmente estratificadas. Núcleos atípicos, anaplasia, células gigantes y figuras mitóticas son características. Este carcinoma no invade el estroma de su propio tallo o su base de crecimiento. Siempre está asociado al carcinoma no papilar y no infiltrativo.

Carcinoma papilar e infiltrativo, es bastante similar al carcinoma papilar. La diferencia es que este invade el estroma de su propio tallo y la lámina propia de la vejiga urinaria. La mayoría de los carcinomas transicionales son papilares.

Carcinoma Infiltrativo, crece dentro de la pared de la vejiga y usualmente aparece como una lesión en forma de placa o como una úlcera.

Microscópicamente se compone de células transicionales formando láminas, cordones o nidos.

Otras variantes, aparte de las mencionadas existen otras variantes de carcinoma de células transicionales, los que aparte poseen: metaplasia escamosa, metaplasia glandular y los que poseen metaplasia escamosa y glandular a la vez.

c. Carcinoma de Células Escamosas.- Usualmente no es papilar, aunque puede tener focos papilares. Microscópicamente no se diferencia del carcinoma escamoso de cualquier parte del cuerpo. Presenta sus típicas perlas córneas, generalmente resulta de la epidermalización de un tumor de células transicionales o papilares, por lo que posee una franca queratinización.

d. Adenoma.- Se presenta pero es menos frecuencuente. Se compone de un gran número de estructuras glandulares conformados por una sola capa de células columnares que contienen mucina y están separadas una de otra, por una cantidad variable de tejido conectivo.

e. Adenocarcinoma.- Se presenta, pero es menos frecuente. Son de origen disontogénico; producen mucina, se ubican a lo largo de toda la vejiga y no provienen de una metaplasia glandular de la mucosa vesical, por lo que los que poseen esta metaplasia no son considerados verdaderos adenocarcinomas.

f. Carcinoma Indiferenciado.- Se pueden presentar, pero son más infrecuentes. Se le denomina así, cuando es imposible reconocer el tipo celular de origen. El termino indiferenciado, aquí se refiere al tipo de epitelio de la neoplasia y no al grado de anaplasia.

7.3.2. Neoplasias No Epiteliales

a. Neoplasias vasculares.- Vienen a ser la mayoría de las neoplasias no epiteliales. Se han reportado hemangiomas, hemangiosarcomas y hemangiopericitomas, siendo los hemangiomas los que se presentan en mayor proporción.

Hemangioma, consisten en espacios vasculares dilatados, llenos de sangre, delimitados por una pared de células endoteliales ligeramente engrosadas, con márgenes demarcados pero no encapsulados. Puede haber trombosis vascular, generalmente en el tipo cavernoso.

Hemangiosarcoma.- Está compuesto de células endoteliales inmaduras, que generalmente forman espacios vasculares. Estas células neoplásicas varían en forma y tamaño, pero usualmente son alargadas, con núcleos redondos u

ovoides, hipercromáticos y con figuras de mitosis. Similar al hemangioma, puede haber trombosis, así como pequeñas grietas o canales cavernosos.

Hemangiopericitoma.- El cual está compuesto de células neoplásicas, que forman láminas concéntricas no solo alrededor de los vasos sanguíneos, sino también alrededor de los paquetes de colágeno y fibroblastos.

b. Neoplasias musculares.- El leiomioma y leiomiosarcoma surgen de la capa muscular lisa de la vejiga, o pueden ser un crecimiento de mesénquima indiferenciado, que se diferencia dentro del músculo. Los leiomiosarcomas son musculares y consisten de células acidofílicas alargadas, pleomórficas, marcada celularidad, gigantes y con figuras mitóticas que la diferencian del leiomioma. Su presentación es rara.

c. Neoplasias fibroblásticas.- Entre ellos tenemos a los fibromas, fibrosarcomas y sarcomas. Su presentación en vacunos, se da en porcentajes bastante bajos.

d. Otras neoplasias no epiteliales.- Aquí se clasifican a los linfomas, cuya presentación es infrecuente en vacunos.

7.3.3. Neoplasias Mixtas

Son aquellas neoplasias que poseen al mismo tiempo neoplasias de origen epitelial y mesenquimal. Es frecuente su hallazgo en animales, por ello esto puede ser considerado como patognomónico.

Ejemplos: carcinosarcoma, carcinohemangioma, adenocarcinohemangioma, papilohemangioma y carcinoleiomiosarcohemangioma

7.4. Metástasis

Algunos casos de carcinomas transicionales pueden producir metástasis a nódulos linfáticos regionales, riñones, hígado, bazo y pulmones, pero esto es poco común en el bovino. Sin embargo, se han reportado algunos casos de metástasis a nódulos linfáticos y pulmones, sobre todo en casos naturales, pues en los experimentales inducidos por alimentación de helechos, no se observó casos de metástasis.

Por todo esto, es importante mencionar que debido al severo cuadro hemorrágico que se presenta en la vejiga urinaria, la muerte sobreviene pronto, por lo que estas metástasis van a tener poca relevancia en el desarrollo de la enfermedad, a diferencia de la que tienen en otras enfermedades en el bovino, como la Leucosis Bovina Enzoótica, en su fase tumoral.

VIII. CUADROS DE INTOXICACIÓN

Los signos clínicos manifestados en el animal varían según el grado de intoxicación con Pteridium aquilinum. Clínicamente se ha descrito bovinos con lesiones en el urotelio vesical sin presencia de hematuria, mientras que otros presentaron hematuria sin mostrar lesiones macroscópicas en la vejiga.

8.1. Intoxicación aguda

En este caso los signos clínicos resaltantes son la no ganancia de peso o pérdida de condición corporal, en el caso de hembras baja producción lechera, hematuria e infecciones secundarias agravadas por la inmunosupresión del animal.

Las pruebas complementarias como hemograma, pruebas bioquímicas y estudios histopatológicos, indican pancitopenia como primer signo de intoxicación aguda, depleción linfoide en el bazo y disminución de la actividad de la médula ósea indicando anemia aplásica. Una de las consecuencias es el síndrome hemorrágico en diversos órganos, tejidos y mucosas, debido al aumento del tiempo de coagulación.

Pruebas de uroanálisis y citología urinaria, indicaron aumento del número de glóbulos rojos en las muestras de vacas con HVEB.

8.2. Intoxicación crónica

La hematuria continúa e incluso se intensifica, conllevando a estado de anemia hemorrágica, mucosas pálidas e infecciones secundarias. A nivel sanguíneo, continúa la anemia aplásica microcítica debido a la disminución de la actividad de la médula ósea. Las pruebas bioquímicas sanguíneas de los bovinos indican hipoproteinemia, hipoalbuminemia, aumento de BUN (nitrógeno ureico en sangre), hipocalcemia e hipofosfatemia y en el uroanálisis se observa proteinuria, hematuria, leucocituria, nitritos positivos, bacterias y células transicionales.

La acumulación prolongada del tóxico en el organismo animal junto a otros factores predisponentes, propician carcinogénesis a nivel de la pared vesical urinaria. El desarrollo de neoplasias en la vejiga intensifica radicalmente la hematuria, manifestándose así la enfermedad conocida como Hematuria Vesical Enzoótica Bovina.

IX. DIAGNÓSTICO

Para llegar a un diagnóstico es muy importante tomar en cuenta la historia natural de la enfermedad y los factores epidemiológicos de la misma. Lo primero en precisar debe ser la diferenciación entre hematuria y hemoglobinuria, bien sea macroscópicamente (pruebas de campo) o al análisis microscópico para observar la presencia de eritrocitos o hemoglobina en la muestra de orina.

La presencia de neoplasias en la vejiga urinaria es una importante característica que apoya el diagnóstico de la HVEB. En los bóvidos la presencia de neoplasias vesicales es rara, más aun en los tipos y estirpes que presenta esta patología, siendo una característica de lesión vesical patognomónica de la enfermedad. En HVEB la hematuria se evidencia en un periodo de tiempo mínimo de 2 meses tras empezar el consumo de Pteridium aquilinum. La aparición de papilomas en vejiga no se da antes de un año y los carcinomas no se desarrollaron hasta los 2.6 años después de la iniciación de la alimentación con el helecho.

Aún no se ha desarrollado una metodología de diagnóstico clínico adecuada para identificar vacunos positivos a la HVEB en fases iniciales. Algunos inestigadores realizaron uno de los primeros ensayos analizando la orina de vacas enfermas, comprobando que poseían actividad carcinogénica. Otros encontraron que la prueba de citología urinaria basada en la detección y conteo de eritrocitos tiene 100% de especificidad, 97.8% de sensibilidad, valor predictivo positivo de 100% y valor predictivo negativo de 99.5% como método diagnostico de HVEB.

No existen estudios publicados en Medicina Veterinaria basados en la detección de células atípicas por citología del sedimento urinario con el empleo de colorantes específicos, lo cual ofrecería un panorama interesante para el diagnostico clínico precoz, como se realiza en Medicina Humana para el diagnóstico de neoplasias vesicales con valores de especificidad entre 87.1% a 100% y sensibilidad entre 40% a 100%.

9.1. Citooncología urinaria

La citología es el estudio de células individuales que tiene el propósito de detectar anormalidades morfológicas de las células examinadas que provienen de la descamación de superficies epiteliales, de líquidos corporales o se obtienen por aspiración con aguja fina.

El fundamento de la citooncología urinaria se basa en que las células que provienen de la pelvis renal, uréteres, vejiga y uretra son arrastradas por la orina y por lo tanto pueden ser observadas en las muestras obtenidas por micción espontánea. Además se sabe que la citología del tracto urinario es importante principalmente en el diagnóstico y seguimiento de las neoplasias vesicales debido al fenómeno de descamación celular tumoral.

La citooncología urinaria es considerada una técnica con alto valor diagnóstico para procesos neoplásicos vesicales en pacientes humanos, el hallazgo citológico que más ayuda en el diagnóstico de las neoplasias es la alteración en la relación núcleo/citoplasma, otorgándosele a este método una sensibilidad del 97%, y, una especificidad del 96%, un valor predictivo positivo 98,5%, y un valor predictivo negativo de 92% en el caso de carcinomas vesicales humanos.

Algunos autores han descrito la citooncología urinaria como un método de rutina en el diagnóstico de procesos neoplásicos vesicales en el perro y el gato, además menciona para este método la utilización de coloraciones tipo Romanowsky como la tinción Wright, coloración de bajo costo y fácil preparación. Y aunque los detalles del núcleo y nucléolo no se perciben tan bien como en las coloraciones tipo Papanicolaou, suele ser suficiente una coloración tipo Romanowsky para diferenciar un proceso neoplásico mediante los cambios de forma y tamaño celular, así como la alteración en la relación núcleo/citoplasma.

Con este método se logro identificar células neoplásicas el 30.47% de la población estudiada, valor que confiere a la citooncología urinaria buena capacidad de discriminación en el diagnostico de HVEB, debido a esto y por tratarse de un método simple, rápido, no invasivo ni estresante para el animal, esta prueba podría ser considerado un método de diagnóstico precoz para HVEB.

Ahora bien, hay que considerar también que los medios con pH alcalino como la orina bovina modifican la citoarquitectura y podría estar afectando directamente la cantidad de animales falsos negativos dentro del grupo en estudio diagnosticados por citooncología urinaria.

9.2. Ultrasonografía vesical

La evidencia de soluciones de continuidad de la mucosa con pérdida de material epitelial hacia el lumen vesical mediante ultrasonografía de la vejiga urinaria en el 100% de vacas con antecedentes clinicopatológicos de HVEB. Permite presumir que es posible el estudio citooncológico del material epitelial vesical exfoliado en la orina mediante urocitología, tal como se describe para el diagnostico de procesos neoplásicos vesicales en otras especies animales domesticas.

* La ultrasonografía y el uroanálisis se han descrito como métodos diagnósticos de HVEB, y éstos han identificado animales positivos a la enfermedad basándose en hallazgos compatibles con procesos neoplásicos vesicales: conteo de glóbulos rojos, cambio de coloración de la tira reactiva urinaria en el parámetro sangre y hallazgo de lesiones papilares y/o erosivas hipo y/o anecoicas. Sin embargo, estos hallazgos no son contundentes en el diagnóstico de procesos neoplásicos, como sí lo es la imagen citológica que muestra características contundentes de naturaleza oncológica celular obtenida por el método de citooncología urinaria.

X. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La “Meada de sangre” ó “Mal de orina” debe diferenciarse de otras enfermedades que produzcan orina oscura ó rosada ó roja (Hemoglobinuria ó Hematuria), entre las cuales puede sospecharse de:

Hemoparasitosis. Hemoglobinuria postparto. Leptospirosis. Intoxicación por Nabo.

La Babesiosis bovina es una enfermedad febril transmitida por garrapatas y causada por uno o más parásitos protozoarios del género Babesia. La babesiosis causa la destrucción de los eritrocitos parasitados (hemólisis), la hemoglobina queda en libertad y es convertida en pigmentos biliares, donde el exceso puede depositarse en los tejidos, ocasionando ictericia. Aparece en la orina el exceso de la hemoglobina, que el hígado no pueda transformar, de modo que la orina se colorea de rojo. La destrucción de glóbulos rojos y la liberación de hemoglobina y sustancias tóxicas provocan fiebre, hemoglobinuria, anemia e ictericia, la cuenta de eritrocitos puede descender a 1 ó 2 millones de eritrocitos por mm³ de sangre. La hemoglobinuria y la ictericia se presentan por la destrucción de eritrocitos.

La Hemoglobinuria postparto o hemoglobinuria puerperal se observa en vacas de elevada producción láctea entre las 4 y 6 semanas del parto. Se observa de forma aguda, sin cambios en la leche ni fiebre, la muerte sobreviene a las 24-48 hrs y se caracteriza por hemoglobinuria intensa e ictericia.

En la Leptospirosis los animales más suceptibles a contraer la enfermedad son los terneros de un mes o menos. Se caracteriza por septicemia, fiebre de 40.5 a 41.5 °C, anorexia, congestión pulmonar, petequias en mucosas, depresión y anemia hemolítica con hemoglobinuria, ictericia y palidez de la mucosa, hematuria, evidencias de daño renal y ocasionalmente meningitis. Las hembras preñadas pueden abortar debido a la pirexia mantenida y la producción láctea prácticamente desaparece. En los adultos, se debe sospechar de leptospirosis aguda siempre que aparezcan animales con disminución repentina y marcada de la producción láctea («síndrome de la caída de la leche»), fiebre (que no siempre se detecta), ictericia y meningitis. La leche, que parece calostro, puede contener coágulos de sangre y el recuento de células blancas es muy alto. Las ubres aparecen normales o algo blandas al tacto y los cuatro cuarterones están afectados. Por el contrario, sospecharemos de leptospirosis crónica en casos de fallos reproductivos tales como infertilidad, nacimiento de terneros prematuros, retención de placenta, e incluso esterilidad, en casos extremos.

XI. TRATAMIENTO

En la actualidad la enfermedad no posee alternativas terapéuticas accesibles, entendible por el carácter neoplásico de las lesiones que produce, y sin embargo algunas alternativas terapéuticas consisten en aplicaciones de antibióticos y hemoparasiticidas (debido al desconocimiento de la enfermedad) durante tiempos prolongados; estos tratamientos infructuosos y costosos sólo acrecientan las grandes pérdidas que ocasiona la enfermedad.

El alcohol DL-batilico se ha recomendado como tratamiento pero no funciona en todos los caso. Se recomienda 1gr diario por vía Intramuscular o Subcutánea, durante cuatro a cinco días. Administrar antibioticoterapia para las infecciones concomitantes.

Se recomienda transfusión sanguínea. Administración de soluciones hemátinicas. Algunos autores recomiendan también el uso de Styplon (tabletas), a razón de cinco tabletas dos veces al día por diez días y el suministro rutinario de sales minerales.

XII. IMPACTO EN LA SALUD PÚBLICA

El hombre se intoxica con el Pteridium aquilinum por medio de la inhalación o ingestión de esporas, ingestión directa de la planta e ingestión de leche cruda proveniente de animales con HVEB. Induciendo así el efecto genotóxico y carcinogénico de sus metabolitos en el hombre.

Un animal hembra positivo en producción de leche significa un riesgo para la salud pública, ya que se ha comprobado la presencia del Pq del helecho en la leche de vacas enfermas. La intoxicación por consumo de leche proveniente de bovinos con HVEB, se debe a la alta concentración de Pq, la cual corresponde al 10% de la cantidad ingerida por animal.Este hecho estrecha relaciones entre la HVEB y el cáncer humano basado además en el hallazgo de que personas que consumen leche o derivados de animales enfermos de HVEB tienen un riesgo de 3,4 y 3,45 veces mayor a desarrollar cáncer de esófago y de estómago, respectivamente.

Se ha comprobado experimentalmente el desarrollo de neoplasias en roedores que ingirieron leche contaminada con Pq.

En Costa Rica, Venezuela, Brasil se ha comprobado la relación entre la ingesta de Pteridium aquilinum y la presencia de cáncer en estómago y esófago de humanos. En Japón según Hirayama existe una correlación entre su consumo y las altas tasas de cáncer de esófago en las prefecturas de Nara, Wa kayama y Miye. Otros autores relacionan las altas tasas de cáncer de estómago y de esófago en Japón con la ingestión de Pteridium aquilinum por la población.

XIII. CONTROL Y PREVENCIÓN

Los estudios que se han hecho teniendo como propósito controlar el crecimiento del Pteridium aquilinum en los terrenos de pastoreo han determinado que la única manera de hacerlo es erradicando la enfermedad; para ello, se han propuesto tres tipos de control: el manual, el químico y el mecánico. Para el control químico deben aplicarse productos que contengan como principio activo Metsulfuron metil, Picloram y Glifosato.

Se propone también la suplementación mineral y nitrogenada de la dieta del ganado para garantizar sus requerimientos nutricionales y palear la necesidad de buscar acceso a los bosques de la montaña en época de seca para alimentarse del helecho. Además, la inclusión de azufre, nitrógeno y aminoácidos azufrados en la dieta podrían contribuir a detoxificar el Ptaquilósido.

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