He Most Asia

PatologíaPatología--Fisiopatología, Medicina 2008.Fisiopatología, Medicina 2008. Dr. Armando Rojas Rubio, UCMDr. Armando Rojas Rubio, UCM

HEMOSTASIAHEMOSTASIA


Hemostasia. Definición.Hemostasia. Definición.

�� Conjunto de procesos biológicos, con un alto grado de Conjunto de procesos biológicos, con un alto grado de integración, cuya finalidad es conseguir que la sangre se integración, cuya finalidad es conseguir que la sangre se mantenga dentro del sistema vascular (mantenga dentro del sistema vascular (hemostasia hemostasia natural estáticanatural estática), así como permitir las correcciones ), así como permitir las correcciones necesarias para garantizar la reparación de lesiones que necesarias para garantizar la reparación de lesiones que se que produzcan en los vasos (se que produzcan en los vasos (hemostasia natural hemostasia natural correctoracorrectora). ).

�� Involucra además el mantenimiento del correctoInvolucra además el mantenimiento del correcto balance balance entre los procesos de entre los procesos de coagulacióncoagulación y y fibrinolisisfibrinolisis..


Elementos Involucrados en Elementos Involucrados en la Hemostasiala Hemostasia

�� Sistema VascularSistema Vascular–– Vasos dañados inician vasoconstricciónVasos dañados inician vasoconstricción

�� Sistema de plaquetasSistema de plaquetas–– Vasos dañados exponen superficie Vasos dañados exponen superficie subendotelialsubendotelial y se inicia la agregación de y se inicia la agregación de plaquetas. plaquetas.

�� Sistema de CoagulaciónSistema de Coagulación..–– Conjunto de proteínas de las vías Conjunto de proteínas de las vías extrínsecasextrínsecase e intrínsecasintrínsecas que producen una malla que producen una malla permanente de fibrina.permanente de fibrina.


Tipos de HemostasiaTipos de Hemostasia

�� PrimariaPrimaria–– Interacción vaso sanguíneoInteracción vaso sanguíneo--plaquetas plaquetas

�� SecundariaSecundaria–– Activación proteínas de la coagulaciónActivación proteínas de la coagulación


FASES DE LA HEMOSTASIA:

� FASE VASCULAR� FASE PLAQUETARIA� FASE COAGULACION SANGUINEA� FASE FIBRINOLISIS


1ra.FASE: FASE VASCULAR

-En el momento de producirse la incisión del vaso, se produce una vasoconstricción primaria de corta duración (≈ 30 segundos) como resultado de la estimulación de las terminaciones simpáticas que inervan la pared vascular.- Esta vasoconstricción es seguida por una vasoconstricción secundaria, más duradera, debida la liberación de sustancias plaquetarias tales como la serotonina, tromboxano A2.


Fase 2: Fase plaquetariaFase 2: Fase plaquetaria


GRÁNULOS PLAQUETARIOS: CONTENIDOGRÁNULOS PLAQUETARIOS: CONTENIDOGRÁNULOS PLAQUETARIOS: CONTENIDOGRÁNULOS PLAQUETARIOS: CONTENIDO

CUERPOS DENSOS GRÁNULOS α LISOSOMAS

NUCLEOTIDOS:

ADP

ATPGDP; GTP; pirofosfato.

PROTEÍNAS ESPECÍFICAS:

ββββ- Tromboglobulina

PF4

PROTEASAS:

catepsinas

elastasa

colagenasa

CATIONES DIVALENTES :

calciomagnesio

PROTEINAS S. HEMOSTATICO:

FvW

FibrinógenoPlasminógeno,

FOSFATASAS:ββββ-glicerofosfatasaarilfosfatasas

SULFATASAS:arilsulfatasasAMINAS:

serotonina

catecolaminas

FACTORES DE CRECIMIENTO:

PDGF; TGF-ββββ

Contenido de los gránulos


ADHESION PLAQUETARIA

PlaquetasEndotelioColágeno

ADHERENCIA PLAQUETARA METAMORFOSIS VISCOSA

Plaqueta activada

Receptor GPIIb-IIIa

ADPSEROTINATROMBOXANO A2

Sust.pro-

agregantes

Glicoproteína

GPIb

Proteína VonWillebrand

Colágeno

Cada plaqueta agregada se activa

ADPSEROTONINA

TxA2

PatologíaPatología--Fisiopatología, Medicina 2008.Fisiopatología, Medicina 2008. Dr. Armando Rojas Rubio, UCMDr. Armando Rojas Rubio, UCMEndotelio

Control de la agregación plaquetaria por Control de la agregación plaquetaria por

el endotelio vascularel endotelio vascular

NO

NOS III

GCGTP GMPc

GpIIb/IIIa

Plaqueta

Fibrinògeno

PGI2

ATP AMPcAC

↓↓CaCa ++++

Cambio conformacional

GpIIb/IIIa


3ra. FASE: COAGULACION SANGUINEA3ra. FASE: COAGULACION SANGUINEA

ES EL PROCESO DE TRANSFORMACION DE UNA PROTEINA SOLUBLE (EL FIBRINOGENO) EN UNA PROTEINA INSOLUBLE (LA FIBRINA):

ESTA CONSTITUIDA POR UNA SUCESION DE REACCIONES DISCRETAS EN SERIE, EN LAS CUALES INTERVIENEN:

• UNA ENZIMA

• UN SUBSTRATO

• UN CATALIZADOR (COFACTORES)

TODOS REUNIDOS SOBRE SUPERFICIES LIPIDICAS ESPECIFICAS Y SE MANTIENEN UNIDAS POR INTERMEDIO DE IONES CALCIO


UNA REACCION TIPICA DE COAGULACIONUNA REACCION TIPICA DE COAGULACION

IXa

X Xa

VIIIaFosfolip.

Ca++

Enzima catalizadora

Substrato(Zimógeno)

Producto Enzima

COFACTORES


� PROTEÍNA INTEGRAL DE MEMB Factor tisular

�FACTORES DE CONTACTO XII - PK - HMWK

�SERINO PROTEASAS

�FACTORES DEPENDIENTES DE VITAMINA K II – VII – IX - X

�FACTORES INDEPENDIENTES DE VITAMINA PK - XII – XI

�COFACTORES Factores V y VIII

�SUSTRATO Fibrinógeno

�TRANSPEPTIDASA Factor XIII

�FOSFOLÍPIDOS

�IONES Ca 2+

� INHIBIDORES FISIOLÓGICOS

COMPONENTES DEL SISTEMA DE COAGULACIÓN

Elementos que participan en la coagulación


FACTOR TISULAR

PROTEINA INTEGRAL DE MEMBRANA

Proteína integral de membrana de cadena simple (47 kD)

NH2

COOHextracelular

•Iniciador de la Vía Extrínseca, receptor de VII y VIIa (Ca++ dependiente)

•Amplia expresión en diferentes tejidos

•En monocitos y CE se expresa inducido por endotoxinas o citoquinas (IL-1 y TNF αααα)


FACTORES DE CONTACTO

• QUININÓGENOS (HMWK)

Quininógeno de alto peso molecular.

Síntesis hepática (110 kD)

Cofactor no enzimático, proteína transportadora de PK y XI

Acerca PK y XI a superficies con cargas negativas

HMWKa + bradiquinina

cofactor procoagulante vasodilatación

↑↑↑↑ liberación de t-PA de CE

↑↑↑↑ prostaciclina, NO EN CE


FACTORES DE CONTACTO

• PRECALICREÍNA (PK)Glicoproteína de una sola cadena, síntesis hepática (8 6 kD)75 % circula unida a HMWKActivado por XIIa (PK →→→→K)

CALICREÍNA (K)glicoproteína de dos cadenasSerinoproteasa con acción sobre XII, HMWK, otros

s

PK


dominio GLA

s-s

s-s

s-s

s-s

Factor II

Factor VII

Factor IX

Factor X

FACTORES VITAMINA K DEPENDIENTES

γγγγ-carboxi-glutámico


VIT.K OXIDADA

La formacion de γ-carboxi-glutámico es dependientede vitamina K


La coagulación es consecuencia de una serie de reacciones enzimáticas que pueden dirigirse por dos vías:

CONTACTO

Superficie CargadaNegativamente

IX IXa

XII XIIa

XI XIaCa++

VIII VIIIaIIa PF-3

Ca++

Complejo (IXa+PF-3+VIIIa+Ca++)

VIAINTRINSECA

FACTORTISULAR

VII VIIa

VIAEXTRINSECA

Ca++

Complejo (Factor tisular+VIIa+Ca++)

Ca++

FACTORTISULAR

F XIIa, IXa y Xa + Plasmina

II

XIII

XIIIa

Fibrinógeno Fibri na

VIACOMUN

X Xa

V VaIIa

Complejo Protrombinasa (Xa+Va+PF-3+Ca++)

PF-3Ca++

IIa (Trombina)

Ca++

Fibrina Estable

La vía intrínseca, más lenta y que se pone en marcha por el contacto de la sangre con el subendoteliovascular.

La vía extrínseca, más rápida, que se en marcha debido a la acción de una lipoproteína plasmática llamada factor tisular.Ambas vías se unen, en una vía común que tiene como objetivo final la formación de fibrina.

(Protrombina)


FPA

FPB

Fibrina insoluble

Fibrina soluble

D E D

F XIIIa Ca +2

+ Trombina

FibrinógenoMonómero de Fibrina

+

FIBRINO FORMACIÓN

ProteólisisPolimerizaciónEstabilización

Fibrinopéptidos


SERINO PROTEASAS

K - XIIa - XIa - Xa - IXa - VIIa - IIa

Circulan como zimógenos

Glicoproteínas desíntesis hepática

ACTIVACIÓN: proteólisis parcial ⇒⇒⇒⇒ exposición del sitio activo SERINA (tríada catalítica: Ser-His-Asp)

PatologíaPatología--Fisiopatología, Medicina 2008.Fisiopatología, Medicina 2008. Dr. Armando Rojas Rubio, UCMDr. Armando Rojas Rubio, UCMProteína C Proteina Ca

ACCIONES DE LA TROMBINA

TROMBINA (FIIa)

VIII VIIIaV VaFIBRINOGENO FIBRINAXIII XIIIa

ENDOTELIO

Trombomodulina

PLAQUETAS

Activación


La interrelación del procesoLa interrelación del proceso

Hemostasia vascular

Coagulación Fibrinolisis

Hemorragia Trombosis


REGULACIÓN DE LA COAGULACIÓNREGULACIÓN DE LA COAGULACIÓN

�� Coagulación es necesaria para el Coagulación es necesaria para el mantenimiento de la homeostasis mantenimiento de la homeostasis vascular.vascular.

�� Existe suficiente fibrinógeno para una Existe suficiente fibrinógeno para una coagulación sistémica.coagulación sistémica.

�� Necesidad de Necesidad de CONTROL.CONTROL.


I. INHIBIDORES PLASMATICOS DE LOS FACTORES ACTIVADOS

ANTITROMBINA III:

• Inhibidor de proteasas plasmáticas

• Inhibidor de primera importancia de : TROMBINA y Xa y también de , IXa ,XIa, XIIa, plasmina, tripsina y quimotripsina

“BARRENDERO DE ENZIMAS ALEJANDOLAS DEL COAGULO EN CRECIMIENTO”

Otros inhibidores de las serina proteasas:

• α2-macroglobulina

• α2-antiplasmina

• α2-antripsina

INHIBEN SERINA PROTEASAS

CIRCULANTES

REGULACION DE LA COAGULACION

SANGUINEA


REGULACION DE LA COAGULACION SANGUINEA

PROTEINA C:

•Inactiva a los cofactores activados: VIIIa , Va

•Proteína plasmática dependiente de la Vitamina K

•Activado por la trombina (previo contacto con la trombomodulina (receptor de la membrana de la célula endotelial).

PROTEINA S:

•Proteína plasmática dependiente de la vitamina K

•Cofactor de la Proteína C


II.- FLUJO SANGUÍNEO;

• EL FLUJO SANGUINEO DILUYE Y DISPERSA LOS FACTORES ACTIVADOS.

• EL HIGADO LOS ELIMINA SELECTIVAMENTE, SOLO A LOS FACTORES ACTIVADOS (CÉLULAS DE KUPFFER).

III.-FIBRINOLISIS

REGULACION DE LA COAGULACION SANGUINEA


Inhibición de la coagulaciónInhibición de la coagulación

TFPI

AT III

XII XIIa

XI XIa

X Xa

II IIaI Ia

FLCa+2

FLCa+2

VIIaFACTOR TISULAR

Vía intrínseca Vía extrínseca

Coágulo estable de fibrina

Complejoprotrombinasa

Ca+2

Va V

XIIIa

XIII

IX IXaVIIIa

VIII

PC

PCA

PS

SISTEMA DE LA PC

IIa/Tbma


FibrinolisisFibrinolisis

�� Es el proceso fisiolEs el proceso fisiolóógico que remueve gico que remueve la fibrina por una digestila fibrina por una digestióón enzimn enzimáática tica gradual y progresiva, en la media que gradual y progresiva, en la media que avanza el proceso de reparaciavanza el proceso de reparacióón del n del vasovaso


FibrinolisisFibrinolisis

�� Disolución del coágulo de fibrinaDisolución del coágulo de fibrina–– Plasminógeno (inactivo). Se sintetiza en Plasminógeno (inactivo). Se sintetiza en hígado y circula en plasma.hígado y circula en plasma.

–– Se convierte en Se convierte en plasminaplasmina (activa) por la (activa) por la acción del tacción del t--PA (activador tisular del PA (activador tisular del plasminógeno)plasminógeno)

–– La La plasminaplasmina rompe la red de fibrinarompe la red de fibrina


Sistema del plasminógeno

plasminogeno plasmina

fibrina

FDP

alfa2-antiplasmina

t-PAu-PA

PAI-1PAI-2

+

-

Péptidos derivados de fibrina


t-PA: ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO

- Serinoproteasa de una cadena (sct-PA)

- Activa al PlASMINOGENO en presencia de FIBRINA.

-Sintetizado por célula endotelial.

- La fibrina aumenta 1500 veces la eficiencia catalítica del t-PA.


u-PA: ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO TIPO UROQUINASA

- Es sintetizado en forma inactiva por célula endote lial, renal y tumoral. Se encuentra en alta concentración en orina.

- Es activado por Plasmina y Calicreína

- Serinoproteasa

- Activa metaloproteinasas, provocando la degradació n de la matriz extracelular.

- IMPORTANTE en proteólisis PERICELULAR: Ovulación, implantación, reparación tisular, en angiogénesis, metástasis, etc.


alfa2-antiplasmina

�� Es una Es una glicoproteínaglicoproteína, se sintetiza en el , se sintetiza en el hígado. hígado.

�� Su vida media es de 2,5 díasSu vida media es de 2,5 días�� En el torrente sanguíneo se encuentra de En el torrente sanguíneo se encuentra de dos formas, un 70% es funcionalmente dos formas, un 70% es funcionalmente activa y un 30%activa y un 30% inactiva. inactiva.

�� Es el principal inhibidor fisiológico de la Es el principal inhibidor fisiológico de la plasminaplasmina y representa el 75% de la y representa el 75% de la actividad actividad antiplasminaantiplasmina del plasma (25 % del plasma (25 % alfa1alfa1--macroglobulinamacroglobulina) )


Inhibidores de activador Inhibidores de activador del plasminógeno (PAI)del plasminógeno (PAI)

�� PAI. Principales inhibidores de los PAI. Principales inhibidores de los activadores del plasminógeno. activadores del plasminógeno.

�� Niveles incrementados están asociados Niveles incrementados están asociados a diversos factores de riesgo a diversos factores de riesgo ateroscleróticosateroscleróticos..


Control de la fibrinolisisControl de la fibrinolisis


Una visión integral: Coagulación y Fibrinolisis


�� Alteraciones de la hemostasiaAlteraciones de la hemostasia


Alteraciones de la hemostasiaAlteraciones de la hemostasia

–– Alteraciones de la fase vascularAlteraciones de la fase vascular

–– Alteraciones de la fase plaquetariaAlteraciones de la fase plaquetaria

–– Alteraciones de la fase de coagulación.Alteraciones de la fase de coagulación.

–– Alteración de la fibrinolisis Alteración de la fibrinolisis


Alteraciones de la hemostasia. Alteraciones de la hemostasia. Generalidades.Generalidades.

�� CoagulopáticosCoagulopáticos:: Es decir por alteración en la formación del coágulo Es decir por alteración en la formación del coágulo de fibrina, donde tenemos: de fibrina, donde tenemos: --CongénitosCongénitos: Enfermedad de : Enfermedad de vonvon WillebrandWillebrand y Hemofilias.y Hemofilias.--Adquiridos:Adquiridos: Secundarios a neoplasias (cáncer) o ciertos Secundarios a neoplasias (cáncer) o ciertos medicamentos. medicamentos.

�� PurpúricosPurpúricos:: Alteración a nivel vascular o plaquetario.Alteración a nivel vascular o plaquetario.-- Cualitativa:Cualitativa: Dificultad en la adhesión plaquetaria, por ejemplo, Dificultad en la adhesión plaquetaria, por ejemplo, Enfermedad de Enfermedad de BernardBernard SoulierSoulier, o dificultad en la agregación , o dificultad en la agregación plaquetaria, por ejemplo en la Enfermedad de plaquetaria, por ejemplo en la Enfermedad de GlanzmannGlanzmann..-- Cuantitativa:Cuantitativa: Se forman pocas plaquetas a nivel central en la Se forman pocas plaquetas a nivel central en la médula ósea, o se destruyen muchas plaquetas en la circulación médula ósea, o se destruyen muchas plaquetas en la circulación sanguínea a nivel periférico. sanguínea a nivel periférico.

�� Alteración de la Pared Vascular:Alteración de la Pared Vascular:-- Congénitas:Congénitas: Enfermedad de Enfermedad de RenduRendu--OslerOsler, enfermedad de , enfermedad de FabryFabry, , MarfanMarfan..-- Adquiridas:Adquiridas: Púrpuras infecciosas. Púrpuras infecciosas.


Defectos de la fase vascularDefectos de la fase vascular

�� Cuando se altera la integridad de la pared de los vasos, Cuando se altera la integridad de la pared de los vasos, sobre todo a nivel de la sobre todo a nivel de la microcirculaciónmicrocirculación, pueden , pueden producirse fenómenos hemorrágicos. producirse fenómenos hemorrágicos.

�� Defectos hereditarios Defectos hereditarios

�� Defectos adquiridos Defectos adquiridos



�� Defectos hereditariosDefectos hereditarios�� TelangiectasiaTelangiectasia hereditaria hemorrágica (enfermedad de hereditaria hemorrágica (enfermedad de OslerOsler--

RenduRendu--WeberWeber))�� Es una afección que se transmite con carácter autosómico Es una afección que se transmite con carácter autosómico dominante simple en ambos sexos, que se caracteriza por la dominante simple en ambos sexos, que se caracteriza por la existencia de nódulos múltiples constituidos por existencia de nódulos múltiples constituidos por dilataciones visibles dilataciones visibles de arteriolas y capilaresde arteriolas y capilares, localizados en la piel, en las membranas , localizados en la piel, en las membranas mucosas (Mutación en la mucosas (Mutación en la EndoglinEndoglinaa ((CD105CD105), ), glicoproteinaglicoproteinatransmebranatransmebrana de CE. de CE.

�� Síndrome de Síndrome de EhlersEhlers--DanlosDanlos�� Es una rara afección trasmitida con carácter dominante simple. LEs una rara afección trasmitida con carácter dominante simple. La a piel se encuentra excesivamente elástica, muy plegable, las piel se encuentra excesivamente elástica, muy plegable, las articulaciones articulaciones hiperextensibleshiperextensibles y los y los capilares extremadamente capilares extremadamente frágiles porque les falta el tejido conectivo frágiles porque les falta el tejido conectivo perivascularperivascular de sostén y de sostén y apoyo. apoyo.



�� Defectos adquiridosDefectos adquiridos–– Síndrome de Síndrome de SchönleinSchönlein--HenochHenoch (púrpura (púrpura reumatoideareumatoidea))

�� Proceso más o menos generalizado de la Proceso más o menos generalizado de la microcirculaciónmicrocirculación, de , de carácter inflamatorio. Hemorragias cutáneas (púrpura) y carácter inflamatorio. Hemorragias cutáneas (púrpura) y erupciones no erupciones no purpúricaspurpúricas. Formación de inmunocomplejos. Los . Formación de inmunocomplejos. Los AgsAgs incluyen sustancias incluyen sustancias exógenas exógenas ((InfeccionesInfecciones bacterianasvirales, alimentos, etc, alimentos, etc.) y .) y endógenasendógenas ((enfermedades enfermedades autoinmunesautoinmunes, , antígenosantígenos asociados a tumores)asociados a tumores)

–– Púrpuras de las enfermedades infecciosasPúrpuras de las enfermedades infecciosas�� Estas manifestaciones colaterales, pueden presentarse en la Estas manifestaciones colaterales, pueden presentarse en la difteria, viruela, escarlatina, fiebre tifoidea, fiebre reumáticdifteria, viruela, escarlatina, fiebre tifoidea, fiebre reumática.a.


Alteraciones de la fase Alteraciones de la fase plaquetaria plaquetaria �� Alteraciones cuantitativas de las plaquetasAlteraciones cuantitativas de las plaquetas

–– TrombocitopeniasTrombocitopenias�� Alteraciones cualitativas/funcionales de las Alteraciones cualitativas/funcionales de las plaquetasplaquetas

–– Defectos extrínsecosDefectos extrínsecos

�� Enfermedad de Enfermedad de vonvon WillebrandWillebrand

–– Defectos intrínsecosDefectos intrínsecos

��Alteraciones de agregaciónAlteraciones de agregación--secreciónsecreción


TROMBOCITOPENIASTROMBOCITOPENIAS

�� Definición: Disminución del Definición: Disminución del recuento de plaquetas en la sangre recuento de plaquetas en la sangre periférica por debajo del punto de periférica por debajo del punto de corte inferior del rango normal de la corte inferior del rango normal de la población (150 000).población (150 000).


TrombocitopeniasTrombocitopenias

�� Por disminución de la producciónPor disminución de la producción–– Congénita:Congénita: Trombocitopenia hereditaria, trombocitopenia ligada al sexo, trombocitopenia autosómica dominante.

–– Adquiridas:Adquiridas: leucemias agudas y crónicas, linfomas, leucemias agudas y crónicas, linfomas, síndromes síndromes mielodisplásicosmielodisplásicos, drogas , drogas mielosupresorasmielosupresoras, , trombocitopenia cíclica, por deficiencia nutricional, trombocitopenia cíclica, por deficiencia nutricional, por falta de ácido fólico por falta de ácido fólico vitvit. B12 y déficit de hierro. . B12 y déficit de hierro. Por infecciones virales: Por infecciones virales: EpsteinEpstein BarrBarr, rubéola, , rubéola, dengue, citomegalovirus, varicela.dengue, citomegalovirus, varicela.


TrombocitopeniasTrombocitopenias

�� Por aumento de la destrucciónPor aumento de la destrucción–– InmuneInmune

��Púrpura Púrpura trombocitopenicotrombocitopenico inmune ( PTI) , Lupus, inmune ( PTI) , Lupus, Artritis Reumatoide, HIV, Infecciones, Linfomas.Artritis Reumatoide, HIV, Infecciones, Linfomas.

–– No inmuneNo inmune

�� Trombocitopenia incidental del embarazo Trombocitopenia incidental del embarazo (M(Mecanismo desconocido. Este fenómeno, que se ha ecanismo desconocido. Este fenómeno, que se ha descrito hasta en un 7% de los embarazos normales, descrito hasta en un 7% de los embarazos normales, es en ocasiones difícil de distinguir de un verdadero es en ocasiones difícil de distinguir de un verdadero PTI. PTI.

��Trombocitopenia asociada a infeccionesTrombocitopenia asociada a infecciones

�� Por secuestro esplénico (Por secuestro esplénico (hiperespleniahiperesplenia).).


Púrpura Púrpura TrombocitopénicoTrombocitopénicoInmunológicoInmunológico�� Enfermedad causada por autoEnfermedad causada por auto--anticuerpos anticuerpos que se unen a estructuras de la membrana que se unen a estructuras de la membrana plaquetaria, acortando su supervivencia. plaquetaria, acortando su supervivencia.

�� La presentaciLa presentacióón cln clíínica es muy variable, nica es muy variable, desde casos agudos muy sintomdesde casos agudos muy sintomááticos, a ticos, a hallazgos fortuitos de trombocitopenia hallazgos fortuitos de trombocitopenia asintomasintomááticatica..

�� Se distinguen dos formas: agudo y crSe distinguen dos formas: agudo y cróóniconico


PPúrpura úrpura TTrombocitopénicorombocitopénicoIInmunológiconmunológico


Alteraciones cualitativas/funcionales Alteraciones cualitativas/funcionales de las plaquetasde las plaquetas

ARAlteración de agentes agregantes/amplificadores

Granulos αS. plaqueta gris

Defecto de secreción

?↓↓↓↓ activacion/agregacion

Receptores ADP, epinefrina, colageno, adenilato ciclasa

Trasmisión de señales

Defectos de activación

ADAlteración de agentes agregantes/amplificadores

Granulos δDeficiencias de granulosdensos

AR↓↓↓↓ Unión Fibrinógeno ↓↓↓↓ Agregación

GP IIa IIIbTrombastemia de Glanzmann

Defecto de agregación

AR↓↓↓↓ Union FvWGP Ibαααα-ββββS. Bernard Soulier

Herencia Defecto funcional AlteraciónDefecto de adhesión


Factor de Factor de vonvon WillembrandWillembrand

FvW: Glicoproteína multimérica, presente en el plasma y producida constitutivamente en el endotelio (cuerpos de Weibel-Palade), megacariocitos y plaquetas (gránulos-ααααy por el tejido conectivo subendotelial. Alta capacidad de unión con:Factor VIII esta unido a FvW mientras esta inactivo en circulación. FVIII se degrada muy rápidamente si no esta unido a FvW. Colágeno subendotelialGPIb en plaquetas


Enfermedad de Enfermedad de vonvon WillebrandWillebrand..

�� Enfermedad Enfermedad hereditariahereditaria de la de la hemostasia primariahemostasia primaria, , generalmente de tipo generalmente de tipo autosómico dominanteautosómico dominante, causada , causada por una por una disminución cuantitativa o funcionaldisminución cuantitativa o funcional del factor del factor vonvon WillebrandWillebrand, que produce un , que produce un defecto de adhesión defecto de adhesión plaquetariaplaquetaria . La frecuencia y gravedad de las . La frecuencia y gravedad de las h e m o r r a g i a s h e m o r r a g i a s m u c o c u t á n e a sm u c o c u t á n e a s s o n m u ys o n m u y

variables.variables.

�� 0.82% de la población.0.82% de la población.

Enfermedad hereditaria más frecuente de la hemostasiaEnfermedad hereditaria más frecuente de la hemostasia. .


�� Presencia de anticuerpos circulantes Presencia de anticuerpos circulantes contra el contra el FvWFvW..

�� Adsorción o absorción del Adsorción o absorción del FvWFvW por por células tumorales.células tumorales.

Enfermedad de Enfermedad de vWvW ADQURIDAADQURIDA


Enfermedades de la CoagulaciónEnfermedades de la Coagulación

�� HerediriasHeredirias

–– Hemofilia A (déficit de factor VIII)Hemofilia A (déficit de factor VIII)

–– Hemofilia B (déficit de factor IX)Hemofilia B (déficit de factor IX)

–– Hemofilia C (déficit de factor XI, muy Hemofilia C (déficit de factor XI, muy rara)rara)

�� AdquiridasAdquiridas

–– Déficit de Vitamina KDéficit de Vitamina K


Hemofilia y la realeza Hemofilia y la realeza europeaeuropea


Patogenia de la HemofiliaPatogenia de la Hemofilia

�� Genes de factores VIII y IX están Genes de factores VIII y IX están localizados en cromosoma X localizados en cromosoma X →→ herencia herencia ligada al sexo.ligada al sexo.

�� 50% de los casos de Hemofilia A grave 50% de los casos de Hemofilia A grave resultan de la inversión de una sección del resultan de la inversión de una sección del brazo largo del cromosoma X. brazo largo del cromosoma X.

�� Mutaciones puntuales, deleciones parciales Mutaciones puntuales, deleciones parciales o totales del gen, mutaciones que afectan la o totales del gen, mutaciones que afectan la regulación del gen.regulación del gen.


Patrón de herencia recesivo Patrón de herencia recesivo ligado al X.ligado al X.


Síntomas de las Hemofilias.Síntomas de las Hemofilias.

�� HemartrosisHemartrosis

�� Hematomas profundosHematomas profundos

�� Hemorragia quirúrgicaHemorragia quirúrgica

�� AlvéolorragiaAlvéolorragia

�� EpistaxisEpistaxis

�� HematuriaHematuria

�� HemorrHemorr. intracraneal. intracraneal

�� HemorrHemorr. digestiva . digestiva


Hemofilias A y B. Hemofilias A y B. FrecuenciaFrecuencia

••50 50 –– 100 casos / millón de habitantes100 casos / millón de habitantes

••88--9 casos de Hemofilia A por cada caso 9 casos de Hemofilia A por cada caso de Hemofilia B.de Hemofilia B.


TROMBOFILIATROMBOFILIA

��Tendencia a desarrollar trombosis Tendencia a desarrollar trombosis como consecuencia de factores como consecuencia de factores predisponentespredisponentes que pueden ser que pueden ser genéticosgenéticos, , adquiridosadquiridos o ambos. o ambos. Estados de mayor propensión a Estados de mayor propensión a desarrollar Trombosis, sin desarrollar Trombosis, sin factores de riesgo conocido.factores de riesgo conocido.


TROMBOFILIA ADQUIRIDATROMBOFILIA ADQUIRIDA

•• Condiciones Condiciones predisponentespredisponentes−−Cirugía, trauma, Cirugía, trauma,

−−Inmovilización prolongadaInmovilización prolongada

−−Edad avanzada Edad avanzada

−−Uso de anticonceptivos oralesUso de anticonceptivos orales

−−Terapia de reemplazo hormonalTerapia de reemplazo hormonal

−−Cáncer, enfermedades Cáncer, enfermedades mieloproliferativasmieloproliferativas


TROMBOFILIA HEREDITARIATROMBOFILIA HEREDITARIACausasCausas

�� FrecuentesFrecuentes

–– Factor V LeidenFactor V Leiden

––Mutación G20210A del gen de la Mutación G20210A del gen de la protrombinaprotrombina

––HomocigocidadHomocigocidad para mutación C677T de la MTHFRpara mutación C677T de la MTHFR

�� RarasRaras

––Deficiencia de antitrombina Deficiencia de antitrombina

––Deficiencia de proteína CDeficiencia de proteína C

––Deficiencia de proteína SDeficiencia de proteína S


Trombofilias hereditariasTrombofilias hereditarias

� Resistencia a la PCa (FV Leiden)� Aumento de Protombina (G20210A)� Alteraciones de AT-III� Alteraciones de PC � Alteraciones de PS� Alteraciones de la Fibrinolisis� Hiperhomocisteinemia


FV Leiden

PCAPCA

2

TM

NH

COOH

PC

PCA

Regulación normal de la coagulación

X XaFLCa+2

Vías extrínseca e intrínseca

Arg 506

Va

II IIa

I Ia

X XaFLCa+2

Vías extrínseca e intrínseca

Va

Gln 506

II IIa

I Ia

HIPERCOAGULABILIDAD


ProtrombinaProtrombina G20210AG20210A

G20210

• Sujetos con Hª familiar de Trombosis

• Gen de la protrombina

A

Polimorfismo

Genotipo 20210GG Genotipo 20210AG

[ Protrombina ] en plasma 1,05 U/ml 1,32 U/ml

Coagulación normal Riesgo de TEV

3´5´E1 E14


Anticoagulantes naturales: Anticoagulantes naturales: disminución o disfuncióndisminución o disfunción

�� Antitrombina IIIAntitrombina III. . La herencia de este defecto es autosómica dominante, tratándose en general de heterocigotos con niveles de AT III de un 50 % pero el peligro de la formación de un trombo existe ya a partir de una reducción la concentración en un 70 % de lo normal.

� Molecularmente, el déficit de AT III es heterogéneo, se describen varios tipos:– Tipo I: Déficit cuantitativo, en el cual hay disminución real de la proteína.

– Tipo II: Déficit cualitativo, incluye defectos funcionales que provocan disminución de la actividad.


Anticoagulantes naturales: Anticoagulantes naturales: disminución o disfuncióndisminución o disfunción

�� PC:PC: Este déficit se transmite como una herenciaautosómica, en la mayor parte de los pacientes aparece como heterocigotos y con una actividad plasmática de alrededor 50 % de la normalidad. Los homocigotos con niveles de actividad inferior al 5 %, presentan manifestaciones clínicas muy severas.

� En los portadores heterocigotos del defecto se distinguen 2 tipos:

� Tipo I: aparición conjunta de un déficit cuantitativo y funcional

� Tipo II: se presenta una actividad funcional reducida


Anticoagulantes naturales:Anticoagulantes naturales:disminución o disfuncióndisminución o disfunción� PS: Los datos disponibles hacen suponer que se presenta con una frecuencia similar a la del déficit de PC.

� Se distinguen fundamentalmente 2 tipos:

– Tipo I: deficiencia cuantitativa, se ve afectada la cantidad total de PS

– Tipo II: deficiencia funcional, concentración plasmática de PS normal


Alteraciones fibrinolisis Alteraciones fibrinolisis

�� Secreción endotelial deficiente de activadores Secreción endotelial deficiente de activadores del plasminógeno (del plasminógeno (Algunas Algunas disfibrinogenemiasdisfibrinogenemias raras raras como la "como la "DusardDusard))

�� HipoplasminogenemiaHipoplasminogenemia (defectos tipo I) ó (defectos tipo I) ó displasminogenemiadisplasminogenemia (defecto tipo II) (defecto tipo II)

�� Para explicar la tendencia Para explicar la tendencia trombóticatrombótica de estos de estos fibrinógenosfibrinógenos anormales, algunos experimentos anormales, algunos experimentos in in vitrovitro sugieren: sugieren:

–– Una captación defectuosa de los activadores del Una captación defectuosa de los activadores del plasminógeno (variante plasminógeno (variante NijmegenNijmegen). ).


Alteraciones fibrinolisisAlteraciones fibrinolisis

�� La disminución de la síntesis o liberación del tLa disminución de la síntesis o liberación del t--PAPA

�� Aumento excesivo de la actividad de los Aumento excesivo de la actividad de los inhibidores de la inhibidores de la fibrinólisisfibrinólisis (PAI(PAI--1) 1)

�� Aumento hereditario de la Aumento hereditario de la GP rica en histidinaGP rica en histidina(GPRH). La GPRH es una alfa(GPRH). La GPRH es una alfa--glicoproteínaglicoproteína Tiene Tiene sitios de unión para el plasminógeno, lo que sitios de unión para el plasminógeno, lo que determina una disminución en la formación de determina una disminución en la formación de plasminaplasmina por un descenso del plasminógeno por un descenso del plasminógeno disponibledisponible


HomocisteínaHomocisteína ((HcyHcy))

�� Aminoácido Aminoácido tióltiól�� No esencialNo esencial�� Intermediario en el Intermediario en el metabolismo de la metabolismo de la MetioninaMetionina


HiperhomocisteinemiaHiperhomocisteinemia y y TrombosisTrombosis

�� Daño directo del endotelioDaño directo del endotelio

�� Disminución de expresión de la Disminución de expresión de la TrombomodulinaTrombomodulina

�� Disminución de actividad de la PCDisminución de actividad de la PC

�� Aumento de actividad de FVAumento de actividad de FV

�� Aumento de la actividad plaquetariaAumento de la actividad plaquetaria


5,10 5,10 MetilentetrahidrofolatoMetilentetrahidrofolatoReductasaReductasa (MTHFR)(MTHFR)

Mutación C67Mutación C6777T T AlaAla ValVal

MTHFR termolábilMTHFR termolábil

de de HomocisteínaHomocisteínaplasmática (plasmática (pHcypHcy))

Factor de riesgo de TrombosisFactor de riesgo de Trombosis


Trombofilias adquiridas

•Ac antifosfolípidos (SAF)• Inducidos por heparina (AcIH)


CLASIFICACIÓN DEL SAF

• Variantes del SAFSAF catastróficoAsociado a otros Sínd. microangiopáticosSíndrome de hipoprotrombinemia

• Primario

• Secundario-Enf.Auntoinmunes LES

Lupus probableOtras mesenquimopatías

-Neoplasias Tumores sólidosNeoplasias hematológicas

-Inducido por drogas-asociado a infección


• Proteínas del Sistema Proteína C • PC, PS, Trombomodulina

• Anexina-V

• Kininógeno de alto peso molecular

• Fosfolípidos aniónicos

Antígenos

• Beta-2 Glicoproteína I ( ββββ2GPI)

• Protrombina (PT)


• MonocitosAumento expresión de FT en monocitos circ.

Mecanismos Trombogénicos de los Ac aFL

Inhibición de anticoagulantes naturalesSistema PCAnexina V

Activación celular• Plaquetas

Liberación de MicropartículasAumento TXA2

• Células endotelialesDesbalance TXA2 / PGI2Aumento expresión de Moléculas de AdhesiónActivación celularAumento expresión FTAumento unión de Protrombina


�� Trombofilia inducida por heparinaTrombofilia inducida por heparina


Cascada de eventos que conllevan a Cascada de eventos que conllevan a trombofilias inducidas por heparinastrombofilias inducidas por heparinas


BibliografíaBibliografía

�� McPheeMcPhee (UCM)(UCM)�� HEMATOLOGIA. FISIOPATOLOGÍA Y HEMATOLOGIA. FISIOPATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO Palomo, Pereira y Palma Palomo, Pereira y Palma (2005) (UCM)(2005) (UCM)

He Most Asia

Documents

Transcript of He Most Asia