Guia Didactica de Pediatria

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Unidad de Post-GradoUniversidad Evangélica Boliviana

Farmacología en PediatríaDr. I. Elias Aguilera Vaca

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1 Introducción

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INTRODUCCIÓN

Como el conocimiento de la fisiología del crecimiento y desarrollo ha aumentado, se ha observado que los cambios evolutivos que se producen durante toda la vida de un niño afecta a la respuesta de los medicamentos y a la dosis requerida para lograr un efecto terapéutico. El uso de ecuaciones para estimar las dosis de los niños sobre la base a la de los adultos ha sido sustituida por la expresión de la dosis ajustada al peso corporal ya sea (mg/kg) o la superficie corporal (mg/m2) en un intento de tener en cuenta estos cambios en el desarrollo. La integración más reciente en el desarrollo de la farmacología en la terapéutica pediátrica ha dado lugar a una realización, además, que dichas dosis son útiles para iniciar el tratamiento, pero deben ser ajustados para cada niño, basadas en diferencias evolutivas en la farmacocinética y la farmacodinamia y la respuesta.

A pesar de los cambios más dramáticos ocurren en los primeros 12 meses de la vida, el conocimiento de los cambios fisiológicos y de desarrollo que se producen durante toda la vida del niño y su capacidad para influir en la disposición y acción de los fármacos es esencial para el tratamiento farmacológico seguro y eficaz y la investigación.

LOS RANGOS DE EDAD

Tal vez sorprendentemente, no ha habido una variación en la definición de 'lactante' de los términos "niño" y "adolescentes" entre los textos o estudios. Para superar esto, la Comisión Internacional sobre la Armonización ha definido estos términos con fines reglamentarios (Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, 2000). Estas definiciones y Grupos de edad se explican en la (Tabla 1.1) en


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términos generales representan las edades en que los grandes cambios en los parámetros fisiológicos, farmacocinética y farmacodinámica ocurren durante el desarrollo.

Definición Rango de edad Recién nacido prematuro ˂ 37 semanas de gestación Recién nacido lactante 0 – 27 días Lactante y niño pequeño 28 días a 23 meses

Niño 2 – 11 años Adolecente 12 – 16 o 18 años, dependiendo de

la región.


Tabla 1.1: Definiciones y rangos de edad de la población pediátrica.

2Unidad

Acción farmacológica y farmacoterapia en lactantes y niños

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La lactancia y la niñez se extienden desde los 2 meses de edad al inicio de la pubertad, que normalmente se produce en aproximadamente 10 a 12 años en las niñas y de 12 a 14 años en los varones. Los primeros 2 a 3 años de vida es un período de crecimiento y desarrollo particularmente rápido. El peso corporal se duplica a los 5 meses y triples en el primer ano. La longitud del cuerpo aumenta en un 50% durante el primer año. La superficie corporal se duplica en el primer año. El gasto calórico aumenta tres veces a cuatro veces durante el primer año. El niño se convierte en ambulatorio, desarrolla la socialización, y aprende el lenguaje verbal.

Los cambios sustanciales en la proporción del cuerpo y composición acompañan el crecimiento y desarrollo. La mayor parte de los sistemas orgánicos crecen y maduran a lo largo de la lactancia y la niñez. Aunque el desarrollo y el crecimiento son muy rápidos durante los primeros años de vida, la maduración continúa a un ritmo más lento durante toda la infancia media y posterior. Este proceso dinámico de crecimiento, la diferenciación y maduración es lo que distingue a los lactantes y niños separados de los adultos, tanto fisiológicamente y farmacológicamente. No debe ser ninguna sorpresa, entonces, que los cambios importantes en la respuesta y la biodisponibilidad de los fármacos ocurren durante la lactancia y la niñez. Estos cambios influyen en la respuesta, la toxicidad, y los regimen de dosificación de los medicamentos.

Este capítulo se enfoca en el impacto del desarrollo y crecimiento en la acción y biodisponibilidad de un fármaco y la respuesta de la implicación practica de la farmacoterapia en los niños. Utilizándose datos comparativos en los niños y adultos para ilustrar los principios generales.


Porcentaje total del cuerpo

Recién Nacido

4Meses

12 Meses

24Meses

32Meses

30 Años

Edad

Otros

Grasa

Proteínas

Agua Intracelular

Agua Extracelular

Figura 3.1: Cambio en la composición corporal proporcional durante la infancia.Pág

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Cambios en el desarrollo en la composición y proporción del cuerpo.

Los cambios evolutivos en la composición corporal, las proporciones del cuerpo, y la masa relativa del hígado y los riñones afectan a las características farmacocinéticas de los fármacos a diferentes edades. Por tanto, es importante revisar los cambios relevantes que tienen lugar entre la infancia temprana y la pubertad.

Las proporciones del peso aportado por grasas, proteínas y agua intracelular, respectivamente, cambian significativamente durante la lactancia y la niñez (Fig. 3.1). El agua corporal total constituye aproximadamente el 75% al 80% del peso corporal en el recién nacido a término. Esto se reduce a aproximadamente el 60% a los 5 meses de edad y se mantiene relativamente constante a partir de entonces. Aunque el porcentaje del peso total del cuerpo constituido por el agua corporal total no cambió significativamente después de la infancia tardía, hay una disminución progresiva en el agua extracelular desde la infancia hasta la edad adulta. Además, el porcentaje de peso corporal aportado por dobles grasa por 4 a 5 meses de edad, principalmente a expensas de agua total del cuerpo. Durante el segundo año de vida, la masa de proteína aumenta, con una reducción compensatoria en grasa. Esto corresponde a deambulación y la pérdida de "grasa del bebé" durante la transición de la infancia a la niñez.


Edad (años)

Hígado

Riñón

Hígado % total del cuerpo

Riñón % total del cuerpo

Tabla 2.2: Cambio en el relativo del hígado y la masa renal expresado como porcentaje del peso corporal (WT) desde la infancia hasta la edad adulta joven

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El tamaño del hígado y del riñón, en relación con el peso corporal, también cambian durante el crecimiento y el desarrollo (Fig. 3.2). Estos dos órganos alcanzan el máximo peso relativo en el 1-2 años de la edad del niño, en el período de la vida cuando la capacidad para metabolizar los fármacos y la eliminación también tiende a ser mayor. Del mismo modo, la superficie corporal es mayor en relación a la masa corporal en el niño y el niño pequeño en comparación con los niños mayores y los adultos jóvenes.

LOS CAMBIOS EVOLUTIVOS EN LA FUNCIÓN DEL ÓRGANO

Tracto gastrointestinal

La ruta más común de administración de fármacos es el tracto gastrointestinal (GI). Por lo tanto, los cambios fisiológicos y estructurales en el tracto gastrointestinal durante el desarrollo


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pueden alterar la velocidad y el grado en que se absorbe un fármaco. Cambios en el desarrollo de importancia clínica en el tracto gastrointestinal que pueden afectar la absorción del fármaco se producen con mayor frecuencia durante el período neonatal, la lactancia y la niñez temprana. En la edad escolar, hay poca diferencia discernible entre niños y adultos.

Una serie de cambios se producen en el tracto gastrointestinal durante el desarrollo temprano que pueda afectar a la absorción del fármaco. La producción de ácido gástrico disminuye durante la lactancia. El pH gástrico es neutro en el nacimiento, disminuye durante las primeras 24 horas, pero se incrementa hacia la posición neutral en el último período del recién nacido. La capacidad de producción de ácido gástrico está fisiológicamente disminuye durante la lactancia y alcanza los niveles adultos en algún momento durante los 2 primeros años de vida. El vaciamiento gástrico es irregular y errático durante la lactancia los patrones de adultos y los enfoques de 6 a 8 meses de edad. La motilidad intestinal en recién nacidos y lactantes pequeños es irregular, con una pauta de actividad peristáltica diferentes de los adultos. Esto puede conducir a un tiempo de tránsito más largo a través del intestino. Los tiempos de tránsito en los lactantes prematuros es de 8 a 96 horas, en comparación con 4 a 12 horas en adultos. En los lactantes mayores y niños pequeños, la motilidad intestinal coordinada de propulsión es más eficiente, resultando en un tiempo de tránsito menor que en los adultos. El área de superficie del intestino delgado es mayor en lactantes y niños pequeños en relación a la masa corporal que en los adultos. El intestino del lactante es más permeable a las moléculas grandes que el de los niños más mayores. El intestino del lactante tiene la capacidad de la absorción de las proteínas intactas y de alto peso molecular y los fármacos que no son absorbidos por los niños mayores y adultos. La actividad de la lipasa pancreática está disminuida en los recién nacidos y durante la primera año de infancia. La absorción de la primera pasada se presume que está disminuido en la infancia, proporcional a la disminución del transporte y el metabolismo de los fármacos. Los hábitos alimentarios de los lactantes son muy diferentes de las de niños mayores y adultos. Se alimentan frecuentemente, la dieta consiste en la leche materna o fórmula para los primeros 6 meses.

Órganos de eliminación


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El hígado y los riñones son los primeros órganos del metabolismo de los fármacos y la eliminación. Aunque mucho se ha escrito acerca de la inmadurez de la función hepática y renal en el recién nacido, relativamente menos se ha colocado de la maduración del hígado y el riñón en la infancia y la adolescencia y el impacto sobre la disposición del fármaco.

La función hepática es compleja, y las vías metabólicas de diversos sustratos se desarrollan a ritmos diferentes. Bromosulfotaleína (PSB) ha sido utilizado como un sustrato para evaluar la maduración de la depuración hepática durante la infancia. El aclaramiento del BSP, normalizado por la superficie corporal, se incrementa rápidamente durante los primeros 3 meses de vida, supera significativamente el aclaramiento del adulto en el niño preescolar, y disminuye a los niveles de los adultos durante la adolescencia. Durante la última década, mucho se ha aprendido acerca del desarrollo de las enzimas que metabolizan los fármacos, en particular el citocromo P450, que es responsable de la fase I del metabolismo de la mayoría de los fármacos.

La tasa de filtración glomerular, como se refleja en el aclaramiento de creatinina endógena, está fisiológicamente disminución en el recién nacido, pero aumenta rápidamente durante el primer año de vida. El aclaramiento de creatinina, normalizada para la superficie corporal, es igual a aclaramiento de adultos de 1 año de vida, y existe alguna evidencia de que el aclaramiento medio en los niños prepúberales superan el aclaramiento de un adultos. La función tubular madura más tardar la función glomerular. Sin embargo, la función tubular es esencialmente madura en 1 año de edad.

LA INFLUENCIA DEL DESARROLLO EN LA BIODISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO Y MEDIDAS

Absorción del fármaco

Los cambios evolutivos en el tracto gastrointestinal son importantes porque los medicamentos se suelen administrar a los niños por vía oral, y los cambios de maduración pueden influir en la absorción del fármaco. Es difícil hacer generalizaciones, sin embargo, debido a las diferencias de absorción de los fármacos administrados por vía oral asociados con el crecimiento y la maduración no es tan fácil predecirse a partir de las características de un fármaco. No obstante, es importante tener cuidado de aquellos aspectos del desarrollo del


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tracto gastrointestinal que pueden influir en la absorción del fármaco.

La mayoría de los fármacos se absorben en el intestino por difusión pasiva a través de un gradiente de concentración, aunque los mecanismos de transporte activo pueden estar involucrados en una minoría de los fármacos. La velocidad y el grado de absorción están influenciados por las propiedades fisicoquímicas del fármaco y las características de los intestinos. Las características más importantes de los fármacos incluyen el peso molecular, solubilidad en lípidos, pKa (constante de disociación de ácidos o bases débiles), la formulación en la que se administra el fármaco (por ejemplo, líquido, sólida, de liberación prolongada), y el tiempo de desintegración y velocidad de disolución de las formas de dosificación sólidas. Las características más importantes incluyen la acidez gástrica, el vaciado gástrico, la motilidad intestinal, la superficie intestinal, las enzimas intestinales que metabolizan el fármaco y los transportadores activos, la secreción de ácidos biliares y lipasas pancreáticas, el metabolismo de primer paso, la dieta en las diferentes edades, y las variaciones diurnas.

El reflujo del contenido gástrico retrógrado hacia el esófago es muy común durante el primer año de vida. El reflujo gastroesofágico excesivo puede dar lugar a la regurgitación de los medicamentos, lo que resulta una pérdida variable e impredecible de una dosis administrada por vía oral.

El vaciado gástrico es un determinante importante de la velocidad de absorción porque la mayor absorción del fármaco tiene lugar en el duodeno. El retraso del vaciamiento gástrico en los niños no sólo contribuye al el reflujo gastroesofágico, también puede resultar un retraso en la absorción del fármaco. Por otro lado, el vaciado gástrico en niños preadolescentes es igual o superior a la de los adultos. Esto tiende a facilitar la absorción de los fármacos más rápido, los demás factores son iguales. La administración de medicamentos en forma líquida en lugar de formas de dosificación sólidas, como es el caso más común para los niños, también aumenta la velocidad de absorción. En contraste, un menor tiempo de tránsito gastrointestinal en niños pequeños en realidad puede reducir la fracción de la dosis absorbida cuando los fármacos se administran en las formulaciones de liberación sostenida.


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Una disminución en la producción de ácido gástrico en los lactante menor puede dar lugar a un aumento de la biodisponibilidad del los fármacos ácido lábiles como las penicilinas. Por ejemplo, el aumento de la absorción de la penicilina G, ampicilina, y nafcilina en los recién nacidos en comparación con niños mayores y adultos ha sido reportado. Sin embargo, la perturbación de absorción de los fármacos debido a la reducción de la acidez gástrica es insignificante en los lactantes.

La velocidad y el grado de absorción del fármaco es determinó en una medida importante por la superficie de absorción del duodeno. Una mayor superficie relativamente a una pequeña superficie intestinal en niños pequeños tiende a mejorar la absorción de los fármacos.

Los fármacos se absorción del intestino hacia la circulación portal ingresan al hígado antes de entrar en la circulación sistémica. La alta captación hepática de algunos fármacos por el primer pasó hepático como resultado de una larga fracción de fármaco absorbido por el hígado, lo que resulta una disminución de la biodisponibilidad sistémica. El metabolismo intestinal de los fármacos también puede disminuir la biodisponibilidad sistémica. Poco se sabe sobre el efecto de la maduración intestinal y hepática de primer paso en la absorción de las drogas. Sin embargo, se podría predecir, con base en la depuración hepática mayor en los niños, que los procesos de primer paso en los niños más allá de la lactancia sería igual o superior a la captación en los adultos.

La maduración de la flora intestinal en la infancia modifica el metabolismo de la digoxina. La Reducción de la digoxina en el metabolitos inactivos por las bacterias gastrointestinales anaerobias cuenta con una fracción significativa del aclaramiento de digoxina en aproximadamente el 10% de los pacientes adultos. La Reducción de metabolitos no se detectan en los niños hasta después de 16 meses de edad, y el patrón de metabolito de adultos no se encuentra hasta los 9 años de edad.

El vía rectal es una vía alternativa de administración de fármacos por vía enteral en niños, que pueden ser utilizados cuando hay vómito u otras condiciones que intervienen e impide la administración oral. Los fármacos administrados por vía rectal se absorben en las venas hemorroidales, que son parte del sistema de la circulación portal. La absorción deL primer paso, no es un factor a tomar en cuenta con la


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administración rectal. Sin embargo, la dosificación rectal es menos que satisfactorio en muchos casos por otras razones. La absorción de los fármacos administrados en forma de supositorio es típicamente errática e incompleta. Por otra parte, la presencia de heces en la cavidad rectal impide la absorción. En los niños más pequeños y los lactantes, la dosis puede ser expulsada antes de que la absorción sea completa, lo que reduce la biodisponibilidad en un grado variable. Sin embargo, algunos medicamentos pueden ser exitosamente administrados por vía rectal en solución. Estos incluyen el diazepam y el ácido valproico para las convulsiones y el fenobarbital para las convulsiones, sedación, o preanestesia. Además, los corticosteroides rectales se utilizan habitualmente en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.

La absorción de los fármacos que son administrados por la vía intramuscular o subcutánea está influenciada por las características del paciente así como las propiedades del fármaco inyectado. El flujo sanguíneo en la zona de inyección, la masa muscular, la cantidad de tejido adiposo, y la actividad muscular son las características del paciente que determinan la tasa y grado de absorción. La solubilidad de los fármacos en el pH de los fluido extracelular, y la facilidad con la que el fármaco se difunde a través de membranas capilares, y la superficie sobre la cual el volumen de inyección se extiende también determinar la absorción. La inyección extravascular no es una vía óptima de administración en la presencia de síndromes de hipoperfusión, la deshidratación, inestabilidad vasomotora, el hambre, o la caquexia, porque todas estas condiciones impiden la absorción. Algunas fármacos, como la eritromicina y ciertos antibióticos cefalosporina, generalmente no se administra por vía intramuscular, ya que causa el dolor inaceptable y traumatismo de los tejidos. Sin embargo, muchos medicamentos, incluyendo la mayoría de los aminoglucósidos y los antibióticos penicilanicos, se pueden administrar por vía intramuscular obteniendo concentraciones plasmáticas comparables a los obtenidos con la administración intravenosa. Por el contrario, los fármacos altamente hidrófobos tales como diazepam y fenitoína no se absorben bien en inyección intramuscular y no debe ser administrada por esta vía. Además, la fenitoína forma cristales insolubles en los sitios de inyección intramuscular, asociados con hemorragia local, necrosis muscular, y la absorción sistémica mínima. La fosfenitoina, que es soluble en agua, es preferible a la fenitoína para administración parenteral.


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Distribución de los fármacos

La distribución de un fármaco por todo el cuerpo se ve influida por la afinidad de unión del fármaco por las proteínas plasmáticas y el tejido, la coeficiente de solubilidad en lípidos / agua del fármaco, el peso molecular del fármaco, y el grado de ionización del fármaco en el pH fisiológico. Dependientes de la edad los cambios en la composición corporal pueden influir en la distribución de los fármacos en el niño en desarrollo. Los compuestos altamente solubles en lípidos como los anestésicos inhalatorios y los agentes sedantes / hipnóticos lipofilicos suelen representar típicamente más grandes volúmenes de distribución en los lactantes durante el primer año de vida en comparación con niños mayores, debido a la proporción relativamente mayor de grasa corporal en los niños. Del mismo modo, el volumen aparente de distribución de los fármacos como la penicilina, aminoglucósidos y las cefalosporinas, que se distribuyen principalmente en el agua extracelular, tiende a ser mayor en los recién nacidos y disminuye durante la maduración coincidente con la disminución progresiva de la relación en el agua extracelular. En general, el volumen aparente de distribución de los fármacos tiende a ser mayor en los bebés y disminuye hacia los valores del adulto durante la niñez. Sin embargo, hay una gran variación interindividual, y existen importantes excepciones a esta regla general. Los ejemplos de tales excepciones son la teofilina y el fenobarbital, que muestran poco cambio en la edad estando relacionada con el volumen de distribución.

Aunque la unión a proteínas plasmáticas de muchos fármacos disminuye en el feto y el recién nacido en relación con los adultos, las diferencias relacionadas con la edad en la unión a proteínas plasmáticas, no son clínicamente significativos más allá del período neonatal. Sin embargo, los cambios de maduración en la unión a los tejidos puede afectar significativamente la distribución de drogas. Por ejemplo, en el miocardio la concentración plasmática de digoxina en lactantes y niños de hasta 36 meses de edad es de dos a tres veces mayor que la de los adultos. El aumento de las concentraciones de digoxina en el miocardio respecto a la de los adultos se ha demostrado en los niños que utilizan métodos específicos de análisis y no parecen deberse a la interferencia de ensayo por sustancias endógenas similares a la digoxina. Además, los eritrocitos de los recién nacidos se unen tres veces más la cantidad de digoxina que los eritrocitos adultos. El incremento en el miocardio y la unión de los eritrocitos a


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la digoxina se asocia significativamente al mayor volumen de distribución de la digoxina en lactantes y niños en comparación con los adultos.

Metabolismo y Eliminacion

El aclaramiento de muchos fármacos depende principalmente del metabolismo hepático, seguida por la excreción del fármaco parental y metabolitos en el hígado y el riñón. Los fármacos liposolubles típicamente son metabolizados a compuestos más polares y solubles en agua antes de su excreción, mientras que los fármacos solubles en agua por lo general se excreta inalterada por filtración glomerular y / o la secreción tubular renal.

Los procesos metabólicos de fase I implican reacciones oxidativas, reductora, o hidrolítica que con más frecuencia son catalizadas por los sistemas de función mixta enzima oxidasa localizadas en los microsomas. Con menos frecuencia, este tipo de reacciones puede ser mediado por enzimas mitocondriales o citosólicas. La Fase II, o sintéticas, el metabolismo de la conjugación del sustrato a un compuesto polar tal como ácido glucurónico, sulfato, o glicina. Por lo general resulta un compuesto polar soluble en agua, que se excreta con facilidad.

Aunque la capacidad para metabolizar una cantidad de sustratos de los fármacos se redujo durante el período de recién nacido, con pocas excepciones, la maduración de las diversas vías se produce durante el primer año de vida. Las distintas vías de madurar en distintos momentos, y hay una considerable variación interindividual en la tasa de maduración de las vías específicas. Esto no debería ser sorprendente, ya que otros aspectos del desarrollo procederá, en diferentes tipos de personas, por ejemplo, la edad cronológica en la que los niños aprenden a sentarse, gatear, caminar y hablar también es muy variable.

En algunos casos, la vía metabólica dominante en lactantes y niños es diferente de la de los adultos. Por ejemplo, N7-metilación de la teofilina para producir la cafeína está bien desarrollada en el recién nacido, mientras que la desmetilación oxidativa es deficiente. Por lo tanto, en contraste con lo que ocurre en los lactantes y niños, la teofilina se metaboliza a cafeína, que se acumula a concentraciones farmacológicamente activos, como resultado de su larga vida media cuando teofilina se administra a los recién nacidos durante más de 10


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días. Esta vía es importante hasta los 4 a 6 meses de edad, cuando las vías oxidativo maduran, aumentando el aclaramiento de la cafeína, no produciéndose la acumulación de la cafeína. Interesantemente, el aclaramiento de la teofilina y la cafeína aumentar dramáticamente coincidiendo con la maduración de oxidativo N3-desmetilasa activa. El comportamiento metabólico del paracetamol también es diferente en niños en comparación con los adultos. La vía metabólica dominante en los lactantes y niños menores de 12 años de edad es la sulfoconjugación, mientras que la glucuronidación es la principal vía en adolescentes y adultos. Aunque las principales vías metabólicas difieren con la edad, no hay una diferencia relacionada con la edad en el aclaramiento.

La maduración del aclaramiento renal de los fármacos y sus metabolitos se produce coincidente con la maduración de la función renal durante el primer año. Con la maduración de la función hepática y renal, el aclaramiento de muchos fármacos en los niños pequeños, cuando se corrige por la superficie corporal, es igual o mayor que en adultos después de 1 año de edad. En la tabla se compara las vidas medias de eliminación de un número de fármacos entre los recién nacidos, lactantes, niños y adultos. Por lo general, la vida media se prolonga en el recién nacido, disminuye durante la infancia, es más corto en el niño prepuberal, y es algo mayor en adultos que en niños. Con raras excepciones, una vida media más corta refleja una mayor aclaramiento.

Tabla: Cambio en la vida media de eliminación durante el desarrollo

Vida media (hr)

Fármaco Recién nacido

Lactante Niño Adulto

Acetaminofeno 4,9 4,5 3,6

Amikacina 5,0 – 6,5

1,6 2,3

Ampicilina 4,0 1,71,0 – 1,5

Amoxicilina Carbamazepina Cefazolina Cefotaxima Cefoxitina Ceftazidima Ceftriaxona Cefuroxima


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Cefalotina Clindamicina Clonacepam Ciclosporina

DiacepamDigoxina

Etosuximida Famotidina Gentamicina Ibuprofeno Isoniazida Mezlosilina Midazolan Moxolactam Naproxeno

Fenobarbital Primidona

Piperacilina Quinidina Rifampicina Sulfadiazina

Sulfametoxipiridazina

Teofilina Ticarcilina Tobramicina Vancomicina

Farmacodinamia

Aunque mucho se sabe acerca de los cambios en distribución de los medicamentos, metabolismo y excreción que dan lugar a cambios farmacocinéticos durante el desarrollo, la información sobre los cambios evolutivos en la farmacodinámica (por ejemplo, la acción del fármaco) es limitada. Sin embargo, los ejemplos de los estudios clínicos y los datos en animales sobre la ontogénesis del receptor proporcionan una fuerte evidencia de los cambios en la respuesta al fármaco durante el desarrollo independiente de los cambios farmacocinéticos.

Los receptores opioides no están completamente desarrollados en la rata recién nacida, y madura en la edad adulta. En un niño aumenta de tres a siete veces los sitios de unión de opiáceos produciéndose esto


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durante la maduración. Variando la densidad de receptores varía según la región del cerebro. El desarrollo temprano de los receptores opioides en la médula y protuberancia, donde los centros respiratorios y cardiovasculares se encuentran, es compatible con la observación clínica de una incidencia más alta de depresión respiratoria relacionada con los opioides y bradicardia en el neonato que recibe opioides. Por ejemplo, la morfina induce una depresión del 75% de la respiración en ratas inmaduras sin analgesia, mientras que las ratas adultas recibieron la misma dosis ajusta al peso mostrando analgesia completa con sólo un 33% de disminución en la frecuencia respiratoria. Estas observaciones tienen importantes implicaciones para la respuesta a la analgesia por opioides en el lactante y el niño pequeño, independiente de la farmacocinética del fármaco.

Un patrón distinto es de los receptores A1 de la adenosina que se ha observado en la rata inmadura. El número de receptores es menor en los centros superiores en el recién nacido, con un aumento en el número de receptores desde el nacimiento hasta la edad adulta en el tálamo, el cerebelo y el hipocampo y pocos cambios en los centros inferiores del cerebro. El aumento en el número de receptores se acelera por exposición neonatal a la cafeína.

Un cambio en la expresión de un tipo de receptores de un subgrupo puede ocurrir durante vida postnatal temprana. Los receptores tipo 2 de la angiotensina II (AT2R), que no participan en la contracción vascular, predomina en el tejido vascular y cardíaco fetal de ovejas. Sin embargo, los receptores AT2R son regulado poco después de nacer, y los receptores tipo 1 de la angiotensina (AT1R), un potente vasoconstrictor, se convierte en dominante en los primeros 3 meses de edad. A pesar de las implicaciones terapéuticas de este cambio en el tipo de receptor después del parto no han sido investigadas en los seres humanos, sugiere que la respuesta farmacológica a los bloqueadores de los receptores de angiotensina o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede cambiar durante los primeros meses de vida.

La serotonina es un neurotransmisor importante implicado en una serie de trastornos conductuales y psiquiátricos. También es un agente trófico crítico en el sistema nervioso en desarrollo. En las ratas, las neuronas serotoninérgicas corticales disminuirán notablemente a las 3 semanas de edad. La densidad del receptor de serotonina en el tronco cerebral humano también disminuye drásticamente entre la


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infancia y la edad adulta. Sin embargo, no hay datos disponibles para el período comprendido entre la infancia y la adultez. A pesar de los receptores serotoninérgicos son el blanco de una cantidad de sustancias psicoactivas, las implicaciones farmacológicas de este cambio en los receptores de serotonina se han determinado aún. La alta densidad de receptores en el feto puede simplemente reflejar el papel trófico importante de la serotonina en el desarrollo neurológico del feto.

La dopamina es una catecolamina importante con amplios efectos que van desde el sistema nervioso periferico así como en el sistema nervioso central. Esta actúa a través de una familia de receptores que incluye al menos cinco subtipos, D1, D2, D3, D4 y D5. Los estudios realizados en varias especies animales han demostrado una importante diferencia en la respuesta farmacodinámica a la dopamina entre los animales recién nacidos y los maduros. La receptores D1 de la dopamina no provoca la vasodilatación renal en el recién nacido como lo hace en el animal adulto. De hecho, las dosis bajas de dopamina que producen vasodilatación renal en el adulto en realidad puede inducir vasoconstricción en el recién nacido por la estimulación de los receptores adrenérgicos alfa, que están bien desarrollados. Del mismo modo, la respuesta a los agonistas D1 naturético se mitiga en el recién nacido. No está claro si la disminución de la respuesta a la dopamina en animales inmaduros es por diferencias en la densidad del receptor, la afinidad por el agonista, el acoplamiento a segundos mensajeros, o mecanismos intracelulares distales. Además, el perfil ontogénico de los subgrupos diferentes de receptores de dopamina en diversos órganos y tejidos más allá del período neonatal no se conoce. Sin embargo, las diferencias en la respuesta a la dopamina entre el recién nacido y el adulto tienen importantes implicaciones terapéuticas, porque la dopamina se usan comúnmente para mantener la presión arterial y la perfusión en el recién nacido muy enfermo.

Los estudios de los receptores D1 y D2 y la ontogénesis en el SNC no son indiscutibles. La mayoría de los estudios se han realizado en ratas, con algunos estudios de receptores D1 que muestran un número creciente de receptores durante la maduración y otros muestran un aumento de 35 a 40 días de edad seguida por una disminución. Los estudios de los receptores D2 en el SNC también son contradictorias, pero los estudios más recientes han demostrado la expresión máxima en la rata a los 28 días con posterior descenso de los niveles de los adultos. No hay datos humanos y el significado funcional de estos


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cambios en los primeros años de vida que queda por esclarecer. Sin embargo, una serie de enfermedades neurológicas, psiquiátricas y trastornos del comportamiento se relacionan con las vías dopaminérgicas en el SNC que son objetivos para una cantidad de sustancias psicoactivas. Esto plantea la posibilidad de diferencias farmacodinámicas en respuesta a estos agentes terapéuticos durante la infancia y la niñez.

La expresión de los receptores adrenérgicos durante el desarrollo embrionario y postnatal varía con receptor subtipo y el locus del SNC. En general, los receptores α-1B están presentes durante la vida embrionaria en la rata, con intensa expresión en el nacimiento. La expresión se dificulta a los niveles de adultos después de 21 días después del parto. Por el contrario, los receptores α-1A / D no está presente durante el desarrollo embrionario, pero aumenta notablemente después del nacimiento. Ambos subtipos de receptores disminuir después de 21 días después del parto a la edad adulta. Los receptores ß1 y β2 aparecen por 16 día embrionaria en la rata, con un 10% a 20% de los niveles de adultos en el nacimiento. Después del parto, hay un aumento de cinco veces a niveles adultos para el día 21 postnatal. Los datos humanos no están disponibles. Aunque el sistema adrenérgico parece ser importante para el desarrollo embrionario y es esencial para la supervivencia neonatal, el significado funcional de los cambios más adelante durante el desarrollo postnatal no se conoce.

El complejo receptor GABA es el sitio de acción de numerosos fármacos, incluyendo las benzodiazepinas, los barbitúricos, anestésicos, y varios fármacos antiepilépticos. Los estudios en primates no humanos y, más recientemente, en los niños con trastornos convulsivos han demostrado que los cambios importantes en la unión al receptor GABA y la expresión de la subunidad se producen durante el desarrollo postnatal. En la tomografía por emisión de positrones (PET) los estudios del receptor GABA la ontogénesis en niños de 2 a 17 años de edad, el volumen de distribucion en el tejido del cerebro del flumazenil debido a receptor de unión específica fue mayor en niños de 2 años de edad y disminuyó de manera exponencial durante la infancia el 50% del máximo los valores de 17 años de edad. Las mayores diferencias entre niños y adultos se producen en el lóbulo temporal, la corteza visual, y el tálamo. Estos cambios en el desarrollo tienen implicaciones importantes para entender las diferencias entre los niños de diferentes edades en la farmacodinámica de los fármacos que actúan a través del complejo receptor GABA.


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La respuesta anticoagulante de la warfarina es mayor en los niños prepuberal que en los adultos independientes de los niveles plasmáticos de warfarina y las concentraciones de vitamina K. Una mayor inhibición de la generación de trombina y reducir las concentraciones plasmáticas de proteína C asociada con un riesgo significativamente a un mayor índice internacional normalizado (INR) se observó en los pacientes prepuberal en comparación con los adultos a pesar de que la concentración de la vitamina K y las concentraciones de warfarina no fueron diferentes entre los dos grupos de edad. Esto sugiere una mayor sensibilidad a la warfarina en niños, aunque el mecanismo queda por determinar.

Los lactantes tienen una respuesta mayor a la inmunosupresión con ciclosporina que los niños mayores y adultos. El IC50 (concentración en la que 50% de inhibición se produce) por los monocitos de sangre periférica (PBM) la proliferación era menos de la mitad que en niños mayores y adultos. Además, la inhibición de la interleucina-2 expresión por PBM fue significativamente mayor en los recién nacidos que los adultos. Esto probablemente se relaciona con la inmadurez de la respuesta de los linfocitos T en el niño y tiene importantes implicaciones terapéuticas para la dosificación de la ciclosporina en los niños independientemente de las diferencias farmacocinéticas.

La respuesta antipirético para el ibuprofeno es mayor en niños menores de 1 año de edad en comparación con los niños mayores de 6 años de edad. A pesar de que la temperatura de referencia y las concentraciones plasmáticas de ibuprofeno no fueron diferentes. Esto puede ser debido a una mayor área de superficie corporal en relación a la masa corporal en el niño pequeño, que proporciona la disipación de calor más eficaz después de la administración del antipirético.

Implicaciones terapéuticas en los cambios en el desarrollo

El comienzo y la intensidad del efecto de la mayoría de los fármacos están relacionados con la concentración del fármaco en el sitio de acción, que, a su vez, para muchos fármacos (pero no todos) se refleja por la concentración de plasma. La concentración de fármaco en cualquier punto en el tiempo después de una dosis se determina por la dosis y las características farmacocinéticas del fármaco en un paciente en particular. Como se ha descrito anteriormente, los cambios en el desarrollo da como resultado de un fármaco cambios significativos en la farmacocinética, que deben ser considerados en el


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cálculo de las dosis para niños de diferentes edades. La dosis requerida puede variar con la edad como el volumen de distribución, la vida media, y el cambio de aclaramiento durante el desarrollo. La dosis de muchos fármacos deben ajustarse no sólo en el aumentar de la masa corporal, sino también para compensar la mayor espacio libre y vida media más corta. Esto es particularmente importante para los fármacos que se administran crónicamente, como los anticonvulsivos, agentes cardiovasculares, y medicamentos para los trastornos del comportamiento. La dosis de carga de un fármaco está determinada principalmente por su volumen de distribución, mientras que la dosis de mantenimiento está determinada por el aclaramiento. Además, el intervalo de dosificación en relación con la vida media determina el grado de fluctuación de la concentración de fármaco entre dosis. Los siguientes ejemplos ilustran estos conceptos.

Recomendados dosis de carga y el mantenimiento de digoxina reflejar los cambios en el volumen de distribución y el aclaramiento con la edad. La dosis de digitalización para los bebés prematuros es de 20 mg por kg, para recién nacidos a término, 30 microgramos por kg, para niños menores de 2 años, 40 a 50 microgramos por kg, y para los niños mayores de 2 años, 30 a 40 microgramos por kg. La dosis de mantenimiento para los bebés prematuros es de 5 mg por kg, para los recién nacidos a término, de 8 a 10 mg por kg, para los niños menos de 2 años, 10 a 12 mg por kg, y para los niños mayores de 2 años, 8 a 10 g por kg.

La dosis de antibióticos aminoglicósidos en niños necesarios para alcanzar las concentraciones plasmáticas equivalentes típicamente es de 50% a 100% mayor que en adultos debido a una mayor aclaramiento renal en niños (59,60,61,62). El intervalo de dosificación en los niños también puede tener que ser más corto, por ejemplo, cada 6 horas frente a cada 8 horas. Del mismo modo, las dosis requeridas de los anticonvulsivos carbamazepina, etosuximida, fenobarbital y fenitoína también son significativamente mayores en una base miligramo por kilogramo en los niños prepuberal en comparación con los adultos, debido a la mayor capacidad metabólica en los niñosen el cuadro de abajo. En contraste con los pacientes recién nacidos, hay un mayor riesgo de sobredosificacion que los niños mayores y los niños a menos relacionadas con la edad cambios en el aclaramiento se consideran.

El uso de formulaciones de liberación sostenida de dosificación oral presenta problemas únicos en los niños pequeños. La absorción puede


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Principios de farmacología neonatal

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ser imprevisible e incompleta, lo que lleva a fracasos terapéuticos. Además, aunque la formulación está diseñada para la absorción lenta, las concentraciones pueden exhibir mayores fluctuaciones entre las dosis que en adultos, debido a la aclaramiento mayor en los niños.

La historia de terapia con medicamentos está repleta de ejemplos de reacciones adversas a medicamentos en los niños. Prácticamente toda la legislación relacionada con la droga vigente en el país se deriva directamente de estas experiencias costosas.

En 1956, Silverman y sus colegas en Colombia reportaron una tasa de mortalidad excesiva y un aumento en la incidencia de kernicterus en los bebés prematuros que reciben antibióticos de sulfonamida en comparación con aquellos que recibieron clortetraciclina. En 1959, Sutherland describieron un síndrome de colapso cardiovascular en tres recién nacidos que reciben altas dosis de cloranfenicol para las presuntas infecciones. Más recientemente, las desventuras terapéuticos experimentados por los recién nacidos de bajo peso al nacer expuestos a una formulación de vitamina E parenteral y el "síndrome de jadeo" en los lactantes que recibieron una cantidad excesiva de alcohol bencílico sirven para tener una percepción de que los recién nacidos son más propensos a experimentar reacciones adversas a medicamentos.

Esta preconcepción es reivindicada aún más ardientemente cuando la exposición a xenobióticos que se produce durante los períodos de embriones o fetos en desarrollo. La tragedia de la talidomida reportaron en 1962, en la que más de 10.000 bebés nacieron con la rara malformación de focomelia, creó una protesta internacional y cambió para siempre la forma en que se evalúa la seguridad del fármaco. Más


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recientemente, los problemas terapéuticos en torno a la embriopatía ácido retinoico y el uso materno de antidepresivos han vuelto a centrar la atención en los efectos de los fármacos sobre el feto y el recién nacido.

Como resultado de estas experiencias, los perinatólogos como neonatólogos y pediatras se han vuelto muy conservadores en el uso del tratamiento farmacológico. Ellos han reconocido que la terapia racional de los medicamentos para mujeres embarazadas y los recién nacidos se confunde a menudo por una combinación de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas impredecibles a menudo mal entendido. Aunque este enfoque conservador ha permitido el cumplimiento del juramento del médico para "no hacer daño", sino que también ha impedido la adopción de nuevas modalidades terapéuticas y su adaptación a los pacientes pediátricos.

Un enfoque más específico para la terapéutica neonatal requiere un profundo conocimiento de la biología humana del desarrollo, así como puntos de vista con respecto a la dinámica ontogénesis de los procesos de absorción, distribución de medicamentos, el metabolismo de fármacos, y la excreción de la droga. Además, debe haber una apreciación rigurosa de los aspectos de desarrollo de las interacciones receptor fármaco, incluyendo los cambios ontogenéticos en el número de receptores, la afinidad receptor, el acoplamiento receptor efector y la modulación receptor y la regulación.

El propósito de este capítulo es desarrollar una base terapéuticamente relevante para la terapia neonatal de drogas basado en las características fisiológicas de adaptación extrauterina. El capítulo se centra en los determinantes farmacocinéticos del tratamiento farmacológico neonatal en lugar de cualquier variación en la farmacodinamia de desarrollo, ya que sólo los primeros son susceptibles de manipulación clínica. Por otra parte, la discusión específica sobre el impacto del crecimiento sobre la función hepática y renal.


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Errores de Medicación en Pediatría

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