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Rev Alergia Mex 2011; 58(1):3-51

www.elsevier.es

ALERGIAREVISTA

MÉXICO

Guía Mexicana de Práctica Clínica de Inmunoterapia 2011Désirée Larenas-Linnemann,1 José Antonio Ortega-Martell,2 Blanca del Río-Navarro,3Noel Rodríguez-Pérez,4Alfredo Arias-Cruz,5 Alan Estrada,6 Martín Becerril-Ángeles,7 Dino R. Pietropaolo-Cienfuegos,3 Maria de Jesús Ambriz-Moreno,4 Carlos Báez-Loyola,1 Enna Cossío-Ochoa,8 Sandra Nora González-Díaz,5 Emilia María Hidalgo-Castro,3 Rosa Elena Huerta-Hernández,2 Alejandra Macías-Weinmann,5 Joel Oyoqui-Flores,9

Héctor Stone-Aguilar,10 Marisol Belinda Treviño-Salinas,5 María del Carmen Zárate-Hernández5

1 ServiciodeAsmayAlergia,HospitalMédicaSur.MéxicoDF2 UniversidadautónomadelEstadodeHidalgo.Pachuca,Hidalgo3 ServiciodeAlergiaeInmunologíaClínica,HospitalInfantilDeMéxico,Dr.FedericoGómez.México,DF4 HospitalgeneraldeMatamoros,EscueladeMedicina,UniversidadAutónomadeTamaulipas.Matamoros,Tamaulipas5 CentroRegionaldeAlergiaeInmunologíaClínicadelHospitalUniversitarioDr.JoséEleuterioGonzález,UniversidadAutónomadeNuevoLeón.Monterrey,

NuevoLeón6 Consultaparticular.PlayadelCarmen,QuintanaRoo.7 JefedeServiciodeAlergiaeInmunologíaClínica,HospitaldeEspecialidadesCentroMédicoNacionalLaRaza,IMSS,MéxicoDF.EditorenJefedelaRevista

AlergiaMéxico8 Unidaddeasmayalergia,HospitalMédicaSur,MéxicoDF9 Consultaparticular.Uruapan,Michoacán.10 HospitalSanJosédeHermosillo,EscueladeMedicina,UniversidaddelValledeMéxico,CampusHermosillo.Hermosillo,Sonora

PALABRAS CLAVE:

Inmunoterapia con

alergenos, inmuno-

terapia subcutánea,

inmunoterapia

sublingual, pruebas

cutáneas, alergia

diagnóstico, rinitis,

asma, dermatitis

atópica, ácaros,

pólenes, anafilaxia,

adrenalina, México.

Resumen Antecedentes:Existenvariasguíasinternacionalesparalaprácticaclínicadein-munoterapia,queaplicansoloparcialmenteenMéxico.Laprimeraguíamexicanadeinmunoterapiadatade1998.Objetivo:Establecerrecomendacionesysugerenciasdirigidasaresidentesdeyes-pecialistasenAlergiaparalaprácticaclínicadepruebascutáneaseinmunoterapia,basadaenevidenciaylaopinióndeexpertosmexicanossegúnelsistemaGRADE.Método:LaGuíafueelaboradaenbasealametodologíadeunaguíadeprácticaclínicaenbaseapreguntasclínicas,adaptadaalascondicionesambientalesydemorbilidadalérgicaenMéxico,conlaparticipacióndemédicosalergólogosdeto-daslasregionesdelpaísyfuesometidaavalidaciónexterna.Sedesarrollóentresetapas:1.Formulaciónde24preguntasclínicas.2.ConsensosregionalesacercadelasrespuestasentremiembrosdelosColegiosMexicanosdeInmunologíaClí-nicayAlergia(CMICA)ydePediatrasEspecializadosenInmunologíayAlergia(COMPEDIA).3.BúsquedadeliteraturaygradacióndesucalidadcientíficasegúnelsistemaGRADE.Resultados:Conbaseenlosconsensosregionales,116artículosylaseguridad,co-modidadyelcostoparaelpacienteseformularonrecomendacionesysugerenciasclínicasacercadepruebas cutáneas, la inmunoterapia subcutáneay sublingual

Correspondencia.PuentedePiedra150,Torre2,cons.602.Col.TorielloGuerra.Del.TlalpanC.P.14050.MéxicoD.F.Correo electró[email protected]

00025151/$-seefrontmatter©2011ColegioMexicanodeInmunologíaClínicayAlergia,ACydelaSociedadLatinoamericanadeAlergia,AsmaeInmunología.PublicadoporElsevierMéxico.Todoslosderechosreservados.

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Guía Mexicana de Práctica Clínica de Inmunoterapia 2011

4 Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 1, 2011

(preparacióndelpaciente,preparacióndelavacunayesquemasdeaplicación)yeltratamientodeeventualesreaccionesadversas.Conclusiones:Seelaboróunaguíaclínicaconlametodologíacorrespondiente,vali-dadaporCMICAyCOMPEDIA,parasuimplementaciónentrelosmédicosalergólo-gosmexicanos.Existenalgunosaspectosqueameritanserestudiadosparaobtenermayorevidenciacientífica.

KEYWORDS:

Allergen immuno-

therapy, subcuta-

neous immunothe-

rapy, sublingual

immunotherapy,

skin testing, allergy

diagnosis, rhinitis,

asthma, atopic

dermatitis, house

dust mite, pollens,

anaphylaxis, adre-

naline, Mexico.

Mexican clinical practice guidelines of immunotherapy 2011

AbstractBackground: Several international guidelines on immunotherapy exist, but they only apply partially in Mexico. The Mexican guideline of immunotherapy dates from 1998.Objectives: To establish clinical recommendations and suggestions for Allergy residents and specialists for skin testing and allergen immunotherapy based on evidence and Mexican expert opinion, according to the GRADE system.Methods: The guidelines were developed following the methodology of a guideline for clinical practice starting with the formulation of clinical questions, in the context of Mexican environmental conditions and morbidity, with the participation of allergists from all regions of the country. External validation was obtained. Its development followed three steps: 1. formulation of 24 clinical questions. 2. Search for consensus on the answers among members of the Regional chapters of both Mexican Colleges of Allergists (CMICA and COMPEDIA) during regional meetings. 3. Literature search for articles related to the questions and grading of its quality according to GRADE.Results: Based on the regional consensus, 116 articles and the safety, patient acceptance/comfort and cost clinical recommendations and suggestions were developed on basic aspects of skin testing, subcutaneous and sublingual immunotherapy (patient preparation, vial preparation and application schedules) and the treatment of eventual adverse reactions.Conclusions: A clinical guideline was developed respecting particular methodology, validated by CMICA and COMPEDIA for its implementation among Mexican allergists. Several aspects deserve further study to improve scientific evidence.


Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm

. 1, 2011Larenas-Linnemann D. et al.

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Clasificación

Profesionales de la salud Médicos especialistas en Inmunología Clínica y Alergia

Categoría de GPC Tercer nivel de atención

Usuarios potenciales Residentes y especialistas en Inmunología Clínica y Alergia

Tipo de organización desarrolladora Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia y Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología y Alergia

Población blanco Niños y adultos, ambos sexos

Fuente de financiamiento/patrocinador Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia y Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología y Alergia

Impacto esperado en salud

La implementación de esta guía contribuirá a: disminuir la variabilidad de la práctica clínica en la aplicación de las pruebas cutáneas y la inmunoterapia con alergenos; estandarizar los procedimientos de pruebas cutáneas e inmunoterapia con alergenos; mejorar la atención de pacientes a quienes se aplican pruebas cutáneas e inmunoterapia; mejorar la eficiencia y efectividad de la atención médica que puede resultar en Indicadores de resultado: disminución de la mortalidad y morbilidad de patologías alérgicas; Indi-cadores de proceso: disminución de ingresos hospitalarios y atención en urgencias por asma y mejoría en la calidad de vida del paciente alérgico

Metodología

La elaboración de esta guía se realizó mediante el método GRADE que está fundada en la medicina basada en evidencia y la opinión de expertos. Se aplicó una secuencia estandarizada para la búsqueda y gradación científica de la información y el desarrollo de las recomendaciones.El equipo de trabajo se integró con médicos especialistas en inmunología clínica y alergia de las diferentes regiones de México, con experiencia en la aplicación de pruebas cutáneas e inmunoterapia con extractos alergénicos. Durante el periodo agosto 2008 – ene-ro 2010 los integrantes del equipo en los diferentes Capítulos nacionales del Colegio formularon 24 preguntas clínicas bajo el esque-ma paciente-intervención-comparación-desenlace (PICO), obtuvieron la opinión de los alergólogos mexicanos colegiados acerca de las preguntas, definieron criterios de búsqueda, selección, límites y fechas de publicación de los documentos a consultar (guías, meta-análisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados y estudios primarios) relacionados a pruebas cutáneas e inmunoterapia con alergenos, para asignarles posteriormente su nivel de calidad y en base a la EBM y opiniones de alergólogos y expertos, asignar el grado de recomendación, según el instrumento GRADE y en el contexto nacional. El número de fuentes documentales revisados fueron siete; guías de práctica clínica seleccionadas: cinco; ensayos clínicos con-trolados aleatorizados: 116.

Método de validación

Validación del protocolo de búsquedaMétodo de validación de la guía: validación por pares clínicosValidación interna: Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia y Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmuno-logía y AlergiaValidación externa: Academia Nacional de Medicina

Conflicto de intereses

Los integrantes del equipo de trabajo que declaran conflicto de interés son:D.Larenas: conferencista MSD, Almirall, AstraZeneca, Apoyo investigacional: Allerquim, ALK-Abelló (EEUU y España), Stallergènes.Ninguno de los otros autores declaró conflictos de interés.

Registro y actualización Registro 31 de marzo 2011. Actualización a partir del registro, tres años.




Lista de abreviaturas

AAAAI = Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology)

ACAAI = Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología (American College of Allergy, Asthma and Immunology)

ADN = Ácido desoxirribonucleicoARIA = Rinitis alérgica y su impacto sobre el asma (Allergic rinitis and its impact on

asthma)BCG = Bacilo de Calmette y GuérinBVRM = extractos bacterianos de las vías respiratorias mixtosCMICA = Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y AlergiaCOMPEDIA = Colegio Mexicano de Pediatras Especializados en Inmunología y

AlergiaEA = Eventos adversosEAACI = European Academy of Allergy, Asthma and ImmunologyEBM = Medicina basada en evidencia (Evidence Based Medicine)EEUU = Estados UnidosGA2LEN = Red global europea de alergia y asma (Global Allergy and Asthma

European Network)GRADE = Grading of Recommendations Assessment, Development and EvaluationIgG4 = inmunoglobulina G, subclase 4IL = InterleucinaIM = Intramuscular

ISS = Secuencia inmunoestimulador (Immuno-stimulating sequence)ITE =Inmunoterapia específica, esta incluye todas las formas de inmunoterapia con

alergenos, sin importar su vía de administraciónLPS = LipopolisacáridoMPL = Monofosforil lípido A (Monophosphoryl Lipid A)PCID = Prueba cutánea intradérmica PCP = Prueba cutánea por punción (= PCP, Skin Prick Test)PEF = Flujo pico espiratorio (peak expiratory flow) QoL = Calidad de vida (Quality of Life)RAE = Rinitis Alérgica EstacionalRAS = Reacción adversa sistémicaRAL = Reacciones adversas locales RALext = Reacciones adversas locales extensasRQOLQ = Cuestionario de Calidad de Vida en Rinoconjuntivitis (Rhinoconjunctivitis

Quality of Life Questionnaire)SC = SubcutáneaITSC= Inmunoterapia subcutánea (subcutaneous immunotherapy)ITSL = Inmunoterapia sublingual (sublingual immunotherapy)SMS = Puntaje de síntomas y medicación (SymptomMedicationScore)Th2 = Linfocito de la clase T ayudante tipo 2 (T helper = Th) TLR = Receptores tipo Toll (Toll-Like Receptors)

Glosario

Alergeno mayor: enunamezcla de proteínasalergénicas de cierto alergeno, aquella(s)proteína(s)alacual/lascualesmásde50%delospacientes—alérgicosalalergenoencuestión—produceanticuerposIgEespecí-ficos.

Fase de inducción de tolerancia: fasedelain-munoterapia que inicia con las dosis másbajasdeextractosalergénicostoleradasporelpaciente,lascualesseincrementanhastallegaralasdosisdemantenimiento.

Fase de mantenimiento:fasedurantelacualseaplicarásiempreladosisdemantenimiento,coneventualesajustessegúnlascircunstan-cias(p.ej.estacióndeácarosopolinización,activacióndealergia).EnlaITSCademásseespacianlasaplicacionesduranteestafaseaunaadosvecespormes.

Dosis programada de mantenimiento: dosisdeextractosalergénicosquealaplicarsecadamesprobablementeseaefectivaenreducirsíntomasynecesidaddemedicamentos.Seintentará llegar a esta dosis al final de lafasedeinduccióndetolerancia.

Dosis máxima terapéutica: dosismáximaal-canzadadeextractosalergénicos,sincau-sarreaccionesadversasalérgicaslocalesosistémicasenelpaciente,peroquereducesussíntomas.Estadosispuedeserladosisprogramadademantenimiento,peroenpa-cientesmuysensiblesavecesesmenorqueésta.

Guías internacionales: guías para la prácticaclínica de pruebas cutáneas y/o inmuno-terapiadesarrolladasypublicadasenotrospaíses.




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Resumen Ejecutivo


Método recomendado para la detección de IgE específica

Se recomienda:

Demostrar la presencia de IgE específica mediante pruebas percutáneas (prick o punción).Considerar que los resultados de pruebas in vitro realizados con diferentes técnicas no son equivalentes, cada método tiene su propio punto de corte.Considerar que la sensibilidad y validez interna de las pruebas in vitro, varían según la técnica usada, las más recomendables son ImmunoCAP e Immulite.

Se sugiere:

Especialmente en ácaros: en el caso de un resultado negativo con la prueba de punción, considerar que el resultado positivo de una prueba intradérmica podría determinar si se incluirá el alergeno en la inmunoterapia, siempre y cuando la historia clínica sea congruente con este resultado.Solamente cuando es imposible realizar las pruebas cutáneas, considerar el resultado positivo de una determinación de IgE específica in vitro para determinar cuáles alerge-nos se incluirán en la inmunoterapia, siempre y cuando la historia clínica sea congruente con este resultado.En alergia a veneno de himenópteros: una PCP negativa y un resultado positivo en las pruebas in vitro aunado a un cuadro clínico altamente sugestivo es suficiente para iniciar inmunoterapia.

Alergenos a incluir en las pruebas cutáneas

Se recomienda:

Incluir en la prueba cutánea los alergenos relevantes en cada región.Reducir el número de alergenos que se usa en la prueba cutánea, tomando en cuenta reacciones cruzadas y eliminando alergenos con poca presencia en cierta región.incluir en las pruebas cutáneas que se realicen en toda la República Mexicana a Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae o una combinación de los dos, Cynodon dactylon, cucaracha y gato ya que se ha demostrado buena correlación entre su presencia en el medio ambiente y la sensibilización en pacientes mexicanos con patología alérgica.

Se sugiere:

Incluir en las pruebas cutáneas que se realicen en la República Mexicana a Fraxinus americana, excepto para los estados del norte de la República, en donde se sugiere incluir mezquite (Prosopis sp) y el álamo (Populus sp).

Suspender los medicamentos antes de las pruebas cutáneas

Se recomienda:

Suspender antihistamínicos anti H1 de segunda generación siete días antes de realizar las pruebas cutáneas; los antidepresivos tricíclicos y los antiH2, un día antes.No es necesario suspender los antagonistas de leucotrienos.Evitar uso de esteroides tópicos tres semanas previas, en sitios donde se aplicarán las pruebas cutáneas.Si se aplican anestésicos locales, no tomar en cuenta el eritema, únicamente la pápula en la interpretación de los resultados.

Se sugiere:

Suspender antihistamínicos antiH1 de primera generación los siete días previos a las pruebas cutáneas.

Preparación antes de las pruebas cutáneas con alergenos

Se recomienda:*

Realizar las pruebas cutáneas cuando el paciente se encuentre estable, controlado, con síntomas mínimos de su proceso alérgico. Utilizar medidas objetivas para definir el grado de estabilización o descompensación del proceso alérgico del paciente como la flujometría.Tener un valor basal de presión arterial.

Se sugiere:

Antes de realizar las pruebas cutáneas, medir la presión arterial.

Cómo registrar el resultado de las pruebas cutáneas

Se recomienda:

Registrar los resultados de las pruebas cutáneas midiendo en milímetros el diámetro mayor de la pápula o el diámetro promedio de la pápula: D (mm) + d (mm) /2 (diámetro mayor + diámetro perpendicular a éste, entre 2).

Se sugiere:

También tomar en cuenta el diámetro del eritema.




Interpretación de los resultados de las pruebas cutáneas por punción (PCP, prick).

Se recomienda:

No usar dispositivos o lancetas que causen una pápula mayor a 3 mm con el control negativo.Considerar como resultado positivo una pápula con un diámetro mayor de 3 mm superior al del diámetro mayor o promedio del control negativo.Considerar como falsa negativa una prueba sin respuesta, ni en la punción del control positivo.

Recomendaciones para indicar la inmunoterapia

Se recomienda utilizar ITSC en:

Pacientes con rinitis y rino-conjuntivitis alérgicas provocadas por gatos, pólenes de pastos, malezas y árboles y cucarachas, ya que se ha demostrado una disminución de síntomas nasales, uso de antihistamínicos y mejoría en la calidad de vida.Niños de seis a 14 años de edad con asma persistente leve y en adultos con asma persistente moderada.Reacciones sistémicas por alergia al veneno de abejas y avispas, asociadas a síntomas cardiovasculares y respiratorios, demostrada por la presencia de IgE específica, mediante pruebas cutáneas o estudios in vitro, especialmente en personas con riesgo elevado de sufrir nuevas picaduras (apicultores, residencia en zonas de riesgo).*

Se sugiere:

Niños asmáticos de dos a seis años de edad, en quienes reduce nuevas sensibilizaciones.** Pacientes con rinitis alérgica con sensibilización a ácaros del polvo casero (evidencia insuficiente).Pacientes con dermatitis atópica sensibilizados a ácaros del polvo casero (evidencia insuficiente).En ciertos pacientes con urticaria probablemente inducida por un mecanismo IgE-dependiente (opinión consensada).* En este caso el panel de expertos precisó hacer una recomendación a pesar de que la calidad de la evidencia es baja, debido a que los beneficios de la ITSC en estos pacientes son mayores que los probables

riesgos.

** Debido a que la ITSL es más aceptada por los pacientes de esta edad, el grupo de expertos decidió proponer la ITSC sólo como “sugerencia”.

Características de los pacientes alérgicos en los cuales la ITSC está indicada.

Se recomienda indicar ITSC en un paciente alérgico diagnosticado por el especialista, que tiene:

Rinitis alérgica y se desea reducir el uso de antihistamínicos orales y oculares.Asma persistente moderada y se quiere disminuir el uso de esteroides inhalados.Concomitantemente rinitis alérgica y asma.Rinitis alérgica estacional moderada a grave cada año. Rinitis alérgica (tanto niños y adultos), se desea disminuir la probabilidad de desarrollar asma.

Se sugiere indicar ITSC en un paciente alérgico que:

No tiene buen control de su patología alérgica con el uso único de medicamentos.Presenta reacciones adversas a los medicamentos usados para el control de sus síntomas (antialérgicos o anti-inflamatorios).Quiere suspender o reducir el uso de medicamentos.No puede evitar la exposición a los alergenos ambientales.

Contraindicaciones de la ITSC

Se recomienda:

Está contraindicada en la alergia alimentaria.No usar ITSC en pacientes con cardiopatías no estables u otra patología sistémica grave que pudiera reducir la supervivencia a un choque anafiláctico.Está contraindicada en pacientes con asma grave no controlada.

Se sugiere usar ITSC con cautela:

En pacientes que usan medicamentos b-bloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).Mantener la dosis de ITSC durante el embarazo, y no iniciarla durante el embarazo.Considerar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio de ITSC en cada paciente alérgico con cáncer, inmunodeficiencias primarias y secundarias, enfermedades autoinmu-nes y en adultos mayores (co-morbilidad y uso de b-bloqueadores).

A partir de qué edad se puede usar ITSC

Se recomienda:

Indicar ITSC a partir de los seis años de edad.No indicar ITSC en menores de dos años de edad, debido a la falta de evidencia actual.

Se sugiere usar ITSC en pacientes:

Entre dos a seis años de edad.*

* No se considera recomendación, debido a que la evidencia actual es insuficiente y la vía de administración no es la preferida para niños.




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Cuidados previos a la aplicación de ITSC

Es obligatorio:

Tener dos identificadores en el frasco de vacuna del paciente.No aplicar la vacuna si el paciente cursa con asma no controlada o si tuvo una hospitalización/atención en urgencias la semana anterior.Tener firmada la hoja de consentimiento informado.

Se recomienda:

Tener un valor basal de la presión arterial del paciente antes de la aplicación de inmunoterapia.Usar un cuestionario estándar para detectar problemas de salud que pueden aumentar el riesgo de anafilaxia por la vacuna (Anexo 3).Tener en observación al paciente mínimo 30 minutos después de la aplicación para detectar reacciones adversas.Aplicar una flujometría al paciente asmático antes de la inyección de la vacuna.

Se sugiere:

Determinar la dosis de inmunoterapia que se aplica basándose en cinco puntos:Fase de inmunoterapia del paciente (inducción de tolerancia o mantenimiento).Estado de salud del paciente al momento de inyección.Tolerancia de la dosis previa.Intervalo desde la aplicación previa.Estación del año con aumento en exposición a pólenes/ácaros/hongos.

Dosis de mantenimiento de inmunoterapia subcutánea

Al preparar el frasco de mantenimiento del paciente, se recomienda:

Tomar en cuenta que los extractos estandarizados tienen menos fluctuación de potencia lote a lote, y por tanto son más seguros para la ITSC.Tomar en cuenta que los extractos se diluyen al combinar varios alergenos en un frasco. En caso de reacciones sistémicas debe reducirse la dosis programada hasta encontrar la dosis máxima terapéutica (aquella con mejoría clínica, pero sin reacciones adversas sistémicas).

Se recomiendan las siguientes dosis de mantenimiento para ITSC:

En caso de usar extractos europeos: Seguir las instrucciones del proveedor para definir la dosis de mantenimiento para el paciente.

Se sugieren las siguientes dosis de mantenimiento para ITSC:

En caso de usar extractos no estandarizados, importados o mexicanos tomar en cuenta que los extractos importados y acondicionados en México para su venta, general-mente tienen una potencia mayor y por ende el volumen del extracto concentrado que se agrega al frasco de vacuna es menor que con los extractos nacionales. En caso de usar extractos estadounidenses, verla tabla 4.1 con las dosis probablemente efectivas, según los Parámetros Prácticos estadounidenses de Inmunoterapia. Para la dosis de los ácaros de polvo casero, tomen nota del comentario en la columna derecha de la tabla.

Número máximo de alergenos en un solo frasco

Se recomienda:

No combinar alergenos de baja cantidad de proteasas con alergenos con alta cantidad.

Se sugiere:

No mezclar más de cuatro a cinco alergenos en un solo frascoEn caso de incluir más alergenos o hacer combinaciones no recomendadas (extractos con alta y baja cantidad de proteasas): preparar dos frascos y aplicar con jeringas diferentes.

Volumen del frasco

Se sugiere:

los frascos de la fase de inducción de tolerancia tengan un volumen máximo de 3 mL a 4 mL los frascos de la fase de mantenimiento tengan un volumen máximo de 5 mL y una caducidad no mayor a seis meses.

Diluyente a usar para preparar la vacuna de ITSC

Se sugiere:

Usar solución salina fenolada con albúmina humana 0.3% como diluyente, sobre todo para los frascos más diluidos de la fase de inducción a la tolerancia. (IMPORTANTE: no usar albúmina bovina, ya que puede sensibilizar).Tener cuidado especial al iniciar un frasco nuevo, aún si su preparación fue idéntica al frasco previo. Descartar los frascos de ITSC de mantenimiento con caducidad hasta seis a ocho meses después de preparados.




Esquemas de aplicación de ITSC

Se recomienda:

Iniciar con una dosis aproximadamente 10 000 veces más baja que la dosis de mantenimiento programada. Una duración de tres a seis meses.Aplicar una a dos veces por semana.

Se sugiere:

Usar una serie de cuatro diluciones seriadas de 1:10 a partir del frasco con la concentración de mantenimiento.* Aplicar de cada concentración cuatro a seis dosis, aumentando el volumen de aplicación**Un esquema de ajuste de dosis para aplicaciones tardías, frascos nuevos y después de reacciones adversas sistémicas*** * Ver la tabla 4.3** Ver la tabla 5.1*** Ver la tabla 4.1.

Fase de mantenimiento: ¿Cuándo suspender la inmunoterapia?

Se recomienda:

Aplicar la ITSC con pólenes por lo menos durante tres años. Aplicar la ITSC con veneno de himenópteros por lo menos durante cinco años, si el paciente no ha presentado anafilaxia durante el tratamientoAplicar la ITSC con veneno de himenópteros sin suspenderla, si durante el periodo de mantenimiento el paciente presenta una reacción anafiláctica por inmunoterapia o por una picadura del insecto responsable.

Se sugiere:

Aplicar la ITSC con otros alergenos inhalables por lo menos durante tres a cinco años, considerando que una inmunoterapia con alergenos más complejos, como los ácaros, pueda necesitar más de tres años para su eficacia (opinión de expertos mexicanos).Determinar la duración de la inmunoterapia con veneno de himenópteros -especialmente abeja- de manera individual por el médico tratante y el paciente evaluando el riesgo-beneficio de descontinuarla.

Uso de vacunas bacterianas en inmunoterapia específica con alergenos

Se recomienda:

Considerar el uso de productos bacterianos en pacientes con enfermedades alérgicas e infecciones recurrentes, para reducir la frecuencia de infecciones.

Se sugiere:

Considerar el uso de productos bacterianos en conjunto con alergenos en la inmunoterapia, para reducir sus efectos adversos y aumentar su impacto sobre el sistema inmune.

Lugar de la aplicación de la inmunoterapia

Es obligatorio:

Firmar la carta de consentimiento bajo información. Se exija carta de consentimiento firmado ( Anexo 3).

Se recomienda:

Aplicar la ITSC en el consultorio del médico tratante, si esto es posibleObservar al paciente en el consultorio al menos 30 minutos después de la inyección.

Se sugiere:

Si por razones logísticas no se puede aplicar la ITSC en consultorio del médico tratante, aplicarla otra unidad médica o eventualmente en el domicilio del paciente. En este caso: Se dan indicaciones escritas precisas y claras de:El esquema de aplicaciónReglas de seguridad (no aplicar con fiebre, exacerbación, ejercicio físico recién, etc.)Las reacciones adversas que se puedan presentar.Cómo actuar en caso que se presente una de ellas o en caso de emergencias.

Indicaciones de la inmunoterapia específica con alergenos por vía sublingual

Se recomienda:

Considerar la ITSL como alternativa a la ITSC en niños y adultos con rinitis alérgica y/o asma alérgica, en quienes esté indicada la inmunoterapia específica con alergenos (ver capítulo 2), con sensibilización a pólenes y/o ácaros de polvo de casa, y que:A juicio del médico especialista tratante, tengan un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas sistémicas por la administración de ITSC.Han presentado reacciones adversas sistémicas con ITSC.Rechazan el tratamiento con inyecciones pero aceptan la vía sublingual.




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Se sugiere:

Considerar la indicación de ITSL en casos selectos de pacientes con alergia a alimentos, dermatitis atópica (con sensibilización a aero-alergenos), alergia a látex o reacciones locales grandes por picadura de himenópteros, en quienes, a juicio del médico especialista, pudiera conseguirse un beneficio clínicamente significativo, adicional al obtenido sólo con los tratamientos convencionales actualmente recomendados.

Uso de ITSL en relación a la edad de los pacientes

Se recomienda:

Considerar la indicación de ITSL a partir de los cuatro años, siempre y cuando el paciente reúna los criterios recomendados para su indicación (ver sección 6.1).

Se sugiere:

Considerar la indicación de ITSL en niños de dos a tres años de edad con rinitis alérgica y/o asma alérgica, si se reúnen los criterios recomendados para ITSL (ver sección 6.1).No indicar ITSL en pacientes con factores de riesgo que puedan complicar reacciones adversas sistémicas (hipertensión arterial de difícil control, enfermedad coronaria, enfermedad cerebro-vascular, arritmias cardiacas)Evaluar si se indica ITSL en pacientes que toman medicamentos que pueden interferir con el tratamiento en caso de anafilaxia (uso de b-bloqueadores). Deberá intentar cambiar estos medicamentos no deseables por otros que no interfieren antes del inicio de la ITSL

Dosis de ITSL en comparación con las dosis recomendadas para la ITSC

Se sugiere:

Usar aplicaciones diarias en ITSL.Utilizar al menos el equivalente a 5 mcg diarios de alergeno mayor como dosis de mantenimiento para la ITSL.Para alergenos no estandarizados dosis diaria de mantenimiento de ITSL similar a la dosis mensual de ITSC de mantenimiento.Alcanzar si es posible una dosis de 15 mcg/día del alergeno mayor del grupo 5 (450 mcg mensuales) como dosis de mantenimiento para la ITSL con gramíneas.

Frecuencia de administración de la ITSL

Se recomienda:

Administrar la ITSL mediante un esquema diario continuo, sobre todo en pacientes con rinitis alérgica perenne y/o asma con sensibilización a ácaros de polvo de casa.

Se sugiere:

Considerar la indicación de un esquema diario pre-estacional – estacional en pacientes con rinitis alérgica estacional, con una fase pre-estacional de al menos ocho semanas.

Duración del tratamiento con ITSL

Se recomienda:

Administrar la ITSL durante un periodo de por lo menos tres años.

Se sugiere:

Prolongar el tratamiento con ITSL hasta completar cuatro años siempre que sea posible.

Lugar recomendado para la administración de la inmunoterapia específica con alergenos por vía sublingual

Se recomienda:

Administrar la primera dosis de ITSL en el consultorio.Esperar 30 minutos después de su administración para evaluar posibles reacciones adversas.Es posible administrar dosis subsecuentes de la ITSL en domicilio del paciente.Proporcionar información precisa sobre los cuidados y precauciones que deberá seguir el paciente para la administración de la ITSL en casa.

Tratamiento de EA locales y sistémicos

Se recomienda:

Considerar una RAS, después de la aplicación de ITSC, como grave (es decir inicio de anafilaxia) si se cumplen uno o ambos de los siguientes puntos:Inicia en los primeros minutos después de la aplicación (mientras menos tiempo haya transcurrido entre aplicación y reacción, mayor su gravedad)Involucra dos o más aparatos o sistemas.El tratamiento inmediato de una reacción adversa sistémica grave es epinefrina (ADRENALINA®) IM sin diluir. La dosis en adultos es de 0.3 mL a 0.5 mL, en niños se admi-nistra 0.01 mL/kg máximo 0.3 mL. Esta dosis puede repetirse cada cinco a 15 minutos, de ser necesario.Reducir la frecuencia y gravedad de EA locales y sistémicos: Pre-medicando con antihistamínico no sedante una a dos horas previas a la administración ITSC o antihistamíni-co más anti-leucotrieno.En lo posible, mantener el paciente en observación durante 30 minutos después de la aplicación de la inmunoterapia.




Se sugiere:

Como tratamiento de segunda línea para anafilaxia considerar antihistamínicos y/o corticoesteroides sistémicos. Nunca sustituyen a la epinefrina.El tratamiento de una RAL después de la ITSC son compresas de hielo en el lugar de la aplicación y/o un antiinflamatorio tópico y/o un antihistamínico tópico o sistémico, según el caso.En caso de RAS el tratamiento debe de ser enfocado según la gravedad y el órgano afectado. En caso de sintomatología nasal exclusiva sólo manejo con antihistamínico no sedante.En caso de sintomatología cutánea exclusiva como prurito, ronchas, urticaria leve sólo manejo con antihistamínico no sedante.Si la reacción inicial es broncoespasmo su tratamiento de elección es epinefrina, aunado a broncodilatadores. Se puede considerar agregar un corticoesteroide sistémico.

Se sugiere las siguientes acciones para reducir la frecuencia y severidad de EA sistémicos:

Reducir la dosis de ITSC, después de una reacción adversa sistémica, según la gravedad de la reacción (vea tabla 4.1.c) a una dosis previa tolerada o a la decima parte de la dosis.Valorar riesgo/beneficio de la ITSC.Considerar no incrementar o reducir la dosis de inmunoterapia en pacientes muy sensibles en periodos de alta concentración de alergenos. No administrar inmunoterapia en pacientes sintomáticos.Realizar toma de flujometría previo a la administración de ITSC.Cambiar la vía de administración de ITSC a ITSL, evitando un aumento demasiado rápido durante la fase de inducción de tolerancia para la ITSL.

Preguntas

1. ¿Cuáles son los métodos para identificar una respuesta de hi-persensibilidad mediada por IgE?

2. ¿Cuántos y cuáles son los alergenos que deben aplicarse en las pruebas cutáneas en México?

3. ¿Cuáles medicamentos, y cuánto tiempo deben suspenderse antes de aplicar las pruebas cutáneas?

4. ¿Cómo debe prepararse a un paciente para aplicarle pruebas cutáneas?

5. ¿Cómo deben registrarse los resultados de las pruebas cutáneas?

6. ¿Cómo se interpretan los resultados de las pruebas cutáneas?7. ¿Cuál es la eficacia de la ITSC?8. ¿Cuáles son las indicaciones de la ITSC?9. ¿Cuáles son las características de los pacientes alérgicos, en

los cuales la ITSC estará indicada?10. ¿Cuáles son las contraindicaciones de la ITSC y sugerencias

para aumentar su seguridad?11. ¿A partir de qué edad se podría usar la ITSC?12. ¿Hasta qué edad es recomendable aplicar ITSC?13. ¿Cuáles medidas deben tomarse antes de inyectar la ITSC al

paciente?14. ¿Cuáles son las dosis de mantenimiento de ITSC de acuerdo a

la presentación de los extractos alergénicos?15. ¿Cuántos alergenos deben incluirse en un frasco de vacuna?16. ¿Cuál es el volumen total de un frasco de vacuna?

17. ¿Cuáles diluyentes se usan para preparar un frasco de vacuna?

18. ¿Cuánto dura la fase de inducción de tolerancia de ITSC?19. ¿Cuál es el esquema de dosis de la fase de inducción?20. ¿Cuál es la frecuencia de las dosis de mantenimiento?21. ¿Cuánto tiempo dura la fase de mantenimiento?22. ¿Es recomendable el uso de vacuna bacteriana?23. ¿Dónde debe aplicarse la vacuna de ITSC?24. ¿A partir de qué edad se aplica la ITSL?25. ¿Cuál será la dosis de mantenimiento probablemente eficaz en

relación con la dosis de la ITSC? 26. ¿Con qué frecuencia se aplica la ITSL?27. ¿Cuál es la duración mínima recomendable para ITSL?28. ¿Cuál es el tratamiento de primera línea para una reacción ad-

versa sistémica de la ITE?29. ¿Cuál es el tratamiento para una reacción adversa local de la

ITE? 30. ¿Cuáles son las características de los tres fármacos más usa-

dos para el tratamiento de reacciones adversas a la ITE?31. ¿Cuál es el tratamiento de primera línea para una reacción ad-

versa sistémica de la ITE?32. ¿Cuál es el tratamiento para una reacción adversa local de la

ITE? 33. ¿Cuáles son las características de los tres fármacos más usa-

dos para el tratamiento de reacciones adversas a la ITE?




13

1. Introducción

EnMéxico, laprevalenciaderinitisyasmaalér-gicashaaumentadoconsiderablementeenlasúl-timasdécadas,hastallegarenalgunosestadosdelaRepúblicaMexicanaanivelescercanosaldiezporcientoparaasmayarribadelquinceporcientopararinitisalérgica.1,2Estatendenciasehapodidodocumentaranivelmundial,3,4posicionandoalaspatologíasalérgicasentre lasprimerascausasdemorbilidadconungranimpactoenlasaludpúbli-ca.5,6Hastalaactualidadelúnicotratamientocau-salderinitisyasmaalérgicaseslainmunoterapiaespecíficaconalergenos(ITE),talcomoesreco-nocidopor laOrganizaciónMundialde laSaluddesdeladécadapasada.7

1.1 Justificación

Últimamenteseaumentadolanecesidaddedise-ñarunaguíanacionalparalaprácticaclínicadeITE,debidoaquelaprácticadeITEenMéxicova-ríaenrelaciónaotrospaíses.Comoconsecuencia,loslineamientosestadounidensesyeuropeosparalaprácticadeinmunoterapia–deaquíenadelanteindicadascomo‘lasguíasinternacionales’-aplicansóloparcialmenteenMéxico.Ademáslosextrac-tos alergénicos que se ocupan para las pruebascutáneasylaITEenMéxicosondiferentesalosusadosenotrasregiones.

1.2 Objetivo

Establecerrecomendacionesysugerenciasparalosaspectosbásicosdelaprácticaclínicadelasprue-bascutáneasconalergenosydelaITE.Lasreco-mendacionesysugerenciastienensufundamentoenMedicinaBasadaenEvidenciaylaopinióndealergólogosyexpertosenelárea,segúnelsiste-maGRADE (por sus siglas en InglésGrading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).Laimplementacióndeestaguíacon-tribuiráadisminuirlavariabilidaddelaprácticaclínicaenlaaplicacióndelaspruebascutáneasyla inmunoterapiaconalergenos;estandarizar losprocedimientosdepruebascutáneaseinmunote-rapiaconalergenos;mejorarlaatencióndepacien-tesaquienesseaplicanpruebascutáneaseinmu-noterapia;mejorarlaeficienciayefectividaddelaatenciónmédicaquepuederesultarenindicadores

deresultadocomosonladisminucióndelamor-talidadymorbilidaddepatologíasalérgicasyenindicadoresdeprocesocomosonladisminucióndeingresoshospitalariosyatenciónenurgenciasporasmaymejoríaenlacalidaddevidadelpa-cientealérgico.

1.3 Definición

La inmunoterapia específica conalergenos (ITE)estáindicadaenpacientesconalergiacomocausadesussíntomas.Eselúnicotratamientodirigidoa la causade las alergias,que consistenenunarespuesta alterada del sistema inmune. La ITE,manejadademaneraóptima,tienelapotencialdere-orientar a la respuesta inmunológica alérgicahaciaunarespuestadeprotección,cambiandolaproducciónde IgEespecíficaporunasíntesisdeIgG4específica.Ademástieneunefectoinmuno-rreguladoryenpacientesconrinitisalérgicapue-dereducirlaprobabilidaddeunaevoluciónhaciaasma.Elmédicoespecialistaseleccionarácuálesalergenosincluiráenlainmunoterapia.Paraestonecesitaidentificarlosalergenoscausantes,basán-dose en lahistoria clínicade cadapaciente y lapresenciadeinmunoglobulinaE(IgE)específica.LatécnicaporexcelenciaparadeteccióndeIgEes-pecíficason laspruebascutáneasconalergenos.Portalmotivoambostemas,pruebascutáneaseinmunoterapiaespecíficasconalergenossonelob-jetodeestaGuía.

1.4 Metodología

Las primeras guías de atención clínica se basa-banprimordialmenteen laopinióndeungrupodeexpertos.AsíseestablecióelprimerConsensodeInmunoterapia enMéxico en 1998porPedroza ycolaboradores.8Apartirdelosañosnoventalasreco-mendacionesestablecidasenlasguíasinterna-cionalessonbasadasenevidencia,usandounsistemadeletrasA-DdescritoporShekelleycolaborado-res,9paraindicarmayor(A)amenor(D)calidaddelaevidenciaclínica.Enestemétodolacalidaddelaevidencia científica (EBM: medicina basadaenevidencia)determinadirectamentelafuerzadelarecomendación.Estemétodofueusadoparaesta-blecerguíasclínicasdurantemásdeunadécadayaúnsigueaplicándosehastalafecha,noobstantesusrestricciones.LatercerarevisióndelosParámetros




PrácticosdeInmunoterapiadelColegioylaAca-demiaAmericanadeAlergia,Asmae Inmunolo-gía(ACAAI,AAAAI),fuebasadaenestemétodo.10Probablemente el mayor inconveniente de EBMesquealemitirunarecomendaciónnosetomanen cuenta factores relacionados con el paciente,comosonconvenienciaparaelpaciente,preferen-cias y creencias culturales ni otros factores enrelación conel tratamiento como son seguridad,posiblesefectosadversosycostodelmanejo.

En2004,ungrupodetrabajoformulólapri-merapropuestaparaevaluarelmanejodelospa-cientes según un nuevo sistema: GRADE. En elenfoqueGRADEnuevamentesedaciertolugaralaopiniónyelcriteriodelexpertoparalainterpre-taciónde losdatos científicos enunmarcomásamplioculturalyeconómico.11Primeroseevalúalacalidadde laevidenciacientíficaconunsistematransparenteybienestructuradoqueevolucionóapartirdelossistemaspreviosyaúnguardaalgu-nosdesuselementos(Tabla 1.1).12Enunsegundopaso, se toman en cuenta otros factores parafi-nalmentellegaradarunarecomendación(Figura 1.1).Desde2004,elsistemaGRADEhaevolucio-nadohaciaelmásutilizadoanivelmundialparala formulación de recomendaciones de manejo

de pacientes.13 También en la recientemente pu-blicadaactualizacióndelasguíasinternacionalesparael tratamientode la rinitisalérgica,Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma 2010,14seaplicóelsistemaGRADE.15Anivelnacional laguíadeltratamiento del asma del Instituto Mexicanodel Seguro Social ya en 2009 aplicó el sistemaGRADEparallegarasusrecomendacionesdelma-nejodelpacienteasmáticoenelIMSS.16

Lapresenteguíaeselresultadodeunesfuerzoentrealergólogosmexicanosanivelnacional,queinicióenseptiembrede2008durantelaReuniónAnualdelCapítuloNoroestedelColegioMexica-nodeInmunologíaClínicayAlergia(CMICA)enHermosillo,Sonora,conlafinalidaddedesarrollarunaguíamexicanadepracticaclínicadeinmuno-terapía(GMPCIT).

El desarrollo de la aquí presentada GMPCITsellevóacaboentresetapas(Figura1.1).Enlaprimeraetapaseaveriguólaopinióndetodoslosalergólogos mexicanos acerca de ciertos aspec-tos primordiales en el áreadepruebas cutánease inmunoterapia. Para este fin se formularon 33preguntas clínicas, basándose en una encuestanacionalrealizadaunosdosañosantes.Entresep-tiembre2008y febrero2010coordinadoresde la

◊ Tabla 1.1. Evaluación de ensayos clínicos según el sistema GRADE: el puntaje depende del diseño del estudio y otros factores que pueden causar un aumento o una reducción del puntaje de calidad asignado.

Calidad de evidencia Diseño del estudio Reduzca puntos de calidad en caso de... Aumente en caso de...

Alta (4) Aleatorizado (4) Limitaciones del estudio*- 1 Serias- 2 Muy serias

Inconsistencia- 1 Seria- 2 Muy seria

Parámetros indirectos- 1 Serios- 2 Muy serios

Imprecisión**- 1 Seria- 2 Muy seria

Sesgo de publicación- 1 Seria- 2 Muy seria

Efecto amplio***+ 1 Amplio+ 2 Muy amplio

Dosis-respuesta+ 1 Evidencia de gradiente

Todos los factores que pudieran confundir...+ 1 Reducirán un efecto que sí se ha

demostrado, o + 1 Mostrarán un efecto espurio,

cuando los resultados no muestran ningún efecto

Moderada (3)

Baja (2) Observacional (2)

Muy baja (1)

* Generación adecuada de la secuencia, cegamiento de asignación del tratamiento, cegamiento de pacientes/personal tratante, alto porcentaje de abandono del estudio, interrupción del estudio antes de lo programado.

** Muestra reducida, eventos raros, amplios intervalos de confidencia.

*** Efecto amplio = riesgo relativo < 0.5 o diferencia de más de una desviaciónón estándar; efecto muy amplio = riesgo relativo< 0.2.17

[Adaptada y traducida desde: Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An

overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77]11




15

GuíavisitaronalosseisCapítulosdeCMICA,paraobtener la opinión de los alergólogos colegiadosdurantesussesionesmensuales,quefueexclusi-vamentededicadaalaGuía.PreviaaestasesiónelpresidentedecadaCapítuloenvióunainvitaciónalosmiembrosconlaspreguntasadiscutirdurantela reunión,para facilitarunaadecuadaprepara-cióndelosmiembros.Selespidióresponderalaspreguntas basándose en lo publicado y ademástomandoencuenta los limitantesy las situacio-nespeculiaresdelaprácticadealergiaennuestromedio.DurantelasesiónelcoordinadordelaGuíaplanteóunaporuna laspreguntasclínicasparaobtenerlaopinióndelosmiembrosdelCapítulo,despuésdeunadiscusiónentrelosmiembros,sinla intervencióndelcoordinador.Unavezobteni-daslasrespuestasdelosseiscapítulos,sereunie-rón todas las opiniones consensadas enun solodocumento(Figura 1.1, parte I).

La segunda etapa del desarrollo de GMPCITconsistióen lapartedeMedicinaBasadaenEvi-dencia. Las preguntas fueron divididas en seissecciones y cada sección fue coordinada por ex-pertos,miembroscolegiadosdeCMICAyCOMPE-DIA,quehanmostradoespecialinteréseneláreade inmunoterapia y han participado en estudiosclínicos con pruebas cutáneas y/o inmunotera-pia.Cadaexpertoa suvez integróunequipodecolaboradores,quienes(Figura 1.1, parte IIa)reali-zaronunabúsquedadelaliteraturarelacionadaconlaspreguntasdesusección,usandocomofuentesdelabúsquedaPubMed, Medline, Embaseyguíasinternacionales en el áreadepruebas cutáneas einmunoterapia. Las palabras clave usadas fueron‘Allergen immunotherapy’, ‘hyposensitization’, ‘des-ensitization’ aunadas a las palabras específicasen cada sección. Se seleccionaron especialmentelos artículos de revisión de Cochrane y ensayosclínicoscontrolados.Decercademilartículosen-contradosenlabúsqueda,untotaldesietefuentesdocumentales,cincoguíasinternacionalesy116ar-tículosdeestudiosprimariosformaronlabasedeestaGuía.Losequiposdetrabajoasignaronlaca-lidaddeevidenciacientíficaacadaensayoclínico,segúnloscriteriosdelsistemaGRADE(Tabla 1.1).

Elsiguientepasofueratificarlaevidenciadis-poniblequesepudieraencontrarparaobtenerlarespuestacorrectaacadapreguntayelniveldelacalidadcientíficadeestaevidencia.Finalmen-tecadaunodelosseisgruposdetrabajoentregóun capítulo para la Guía, conteniendo un breve

resumen de la mejor evidencia que respondieracadapreguntadesusecciónyofreciera las reco-mendacionesysugerenciascorrespondientes.Pararecomendarosugerirciertasacciones los investi-gadoresdeGMPCITsehanbasadoenlaevidenciacientífica,laopinióndeconsensodelosalergólogosmexicanosenlaparte1ylosotrosparámetrosdelsistemaGRADE(Figura 1.1, parte IIbyTabla 1.2).

◊ Figura 1.1. Flujograma del desarrollo de la Guía Mexicana de Práctica Clí-nica de Inmunoterapia (GPCMIT).

Capítulos Regionales CMICA- Noroeste (Presidente Hector Moreno)- Norte (Presidente Alfredo Arias)- Centro-occidente (Presidente Dr. Sergio Orea)- Centro (Presidente Dr. Rodolfo Celio)- Metropolitano (Presidente Mario Bermejo)- Sureste (Presidente Miguel Medina)

Expertos coordinadores de los equiposJosé Antonio Ortega MartellBlanca del Río Navarro Désirée Larenas LinnemannNoel Rodríguez PérezAlfredo Arias CruzAlan Estrada

Elaboración de preguntas clínicas

Consenso de cada Capítulo, pregunta por pregunta

Búsqueda de evidenciaRespuestas a las preguntas clínicas según MBE*Gradación de Calidad de Evidencia y fuerza de recomendación de cada artículo según GRADE**

Protocolo de la Guía basado en:1. Consenso de los Capítulos de

CMICA2. Calidad de evidencia3. Valoración integral según GRADE:

recomendaciones y sugerenciasDepende de: Evidencia científica+ seguridad + preferencia del paciente + costo

Difusión e Implementación deGuía de Práctica clínica

Mexicana de Inmunoterapia, 2011

Validación interna y externa

I IIa

IIb

II

* MBE = Medicina Basada en Evidencia

** GRADE = Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation




Laterceraetapafueelperiododelasrevisio-nes.Despuésde integrar lasseisseccionesen-tregadaspor losequiposexpertosenelprimerborrador,seconvocóaunareunióndeexpertosenlacualserevisóycorrigiótodoeldocumento,incluyendolasrecomendacionesysugerencias.En lassiguientessemanas lascorreccionessu-geridas fueron realizadas por los equipos. Elborradorfinal seenvióamúltiplesalergólogosprominentesdelpaísparasurevisión,y-encasonecesario-corrección.

Noobstante lasmásdemilquinientaspu-blicacionesregistradasenPubMed eneláreadeinmunoterapiaconalergenosyconellolavali-dación de su eficacia y seguridad -confirmadaenvariosmeta-análisisCochrane-quenosper-miteestablecerrecomendacionesysugerencias,la inmunoterapia con alergenos sigue siendounacombinacióndecienciayarte.Noesdesor-prenderqueuntratamientoinmunomodulador,a base de sustancias biológicas, que será apli-cado a pacientes pediátricos y adultos con di-ferenteniveldegravedaddealergia,patologíasalérgicas variadas y con diferente complejidadseráprescritobasándoseenreglasbásicas,peroadecuadodemanera individual.Elcriteriodelmédicoespecialistaenajustarlainmunoterapiaen cadapaciente,dictará el éxitoo fracasodeesteprocedimiento.

LaGMPCIT,hasidovalidadainternamenteporlosColegiosMexicanosCMICAyCOMPE-DIAytienelavalidaciónexternademiembrosdelaAcademiaNacionaldeMedicina.

Dado que el campo de la inmunoterapia seencuentraencontinuodesarrollo, lavigenciadeestaguíaserádetresaños.SedalabienvenidaacomentariosysugerenciasparatomarencuentaenlapróximaedicióndelasGuía.

2. Pruebas cutáneas con extractos alergénicos

Coordina:JoséAntonioOrtega-MartellCo-autores:RosaElenaHuerta-Hernández,EnnaCossío-Ochoa

2.1 Métodos para la detección de IgE específi-ca de alergenos

LaITEestáindicadaenpacientesconalergiacomocausadesussíntomasyeselúnico tratamientocausal. La ITE genera una respuesta específica,

Preguntas :1. ¿Cuáles son los métodos para identificar una respuesta de

hipersensibilidad mediada por IgE?2. ¿Cuántos y cuáles son los alergenos que deben aplicarse en

las pruebas cutáneas en México?3. ¿Cuáles medicamentos, y cuánto tiempo deben suspender-

se antes de aplicar las pruebas cutáneas?4. ¿Cómo debe prepararse a un paciente para aplicarle prue-

bas cutáneas?5. ¿Cómo deben registrarse los resultados de las pruebas

cutáneas?6. ¿Cómo se interpretan los resultados de las pruebas cutá-

neas?

◊ Tabla 1.2. Factores que determinan la fuerza de la recomendación en estas Guías (fuerte o débil) y la asignación correspondiente de ‘recomendación’ o ‘suge-rencia’.

Calidad de la evidencia

Otros aspectos:- Opinión consensada- Seguridad - Costo- Conveniencia para paciente

Fuerza de la recomendación Recomendación o sugerencia

Calidad alta a moderadaFavorables Fuerte RECOMENDADO

Con reserva* Débil Sugerencia

Calidad baja a muy baja

Muy favorables** Fuerte RECOMENDADO

Favorables Débil Sugerencia

Con reserva No opinión No opinión

* Por ejemplo: la seguridad del paciente se podría afectar (eventos adversos graves reportados), costo elevado, método de aplicación poco conveniente.

** Por ejemplo: mejora la seguridad del paciente, puede evitar desenlace fatal, aunque la evidencia científica es de calidad sub-óptima




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mejorandolossíntomas,causadasporlosalerge-nosadministradosenella.Elmédicoespecialistaseleccionarácuálesalergenosincluiráenlainmuno-terapia.Paraestonecesitaidentificarlosalergenoscausantes,basándoseenlahistoriaclínicadecadapacienteylapresenciadeinmunoglobulinaE(IgE)específica,lacualpuedesermostradaporvariastécnicas.Acontinuaciónserevisarálautilidadyelgradoderecomendacióndecadaunadeellas.a) Latécnicarecomendadaparaladetecciónde

alergia es la prueba cutánea de punción(PCP). La prueba se realiza aplicando unapequeñacantidaddeextractoalergénicogli-cerinadosobrelapieldelosantebrazosodelaespaldadelpaciente.Medianteunapeque-ñapunciónconunaagujafinaqueatraviesalagotahastalapartesuperficialdelapielselo-gralapenetracióndepequeñascantidadesdeextractoalergénicojustodebajodelaepider-mis.Siexistencélulascebadassensibilizadascon IgE específica en el tejido del pacien-te, la penetración del alergeno provocará laliberación de histamina, resultando en unarespuestaderonchayeritema.Lalecturadelos resultados de las PCP se hace quince oveinteminutosdespués,midiendoelprome-diodeltamañodelaronchaydeleritema.Esindispensablequeelclínicoencargadoderea-lizareinterpretarlasPCP,estéadecuadamen-te informado en relación a los factores quepuedenalterarsusresultados;verlasección2.3.Laspruebaspercutáneasdealergiasonlatécnica recomendada para demostrar unasensibilizaciónalérgica,debidoaunadecua-doperfildereproducibilidad,tiempodereali-zación,comodidaddelpaciente,seguridadycorrelaciónconretosnasalesybronquiales18,19(calidaddeevidenciaalta).

b) Enunpacienteconunafuertesospechaclí-nicadeenfermedadmediadapor IgEyPCPnegativas,sepuedenaplicarenformacomple-mentarialasPCID(calidaddeevidenciamuybaja).

Cuandosecomparólacapacidaddepredecirunarespuestapositivaaunapruebadepro-vocaciónnasalconpolendePhleum pratense-entrePCP(pormétododepunciónmúltiple)ylaspruebasintradérmicas,lasensibilidadyespecificidad de PCP fue de 87% y 86%,respectivamente (calidad de evidencia muy

baja),mientrasquelasensibilidaddelasPCIDfuede93%;loqueaumentóen6%laca-pacidadparapredecirunapruebadeprovo-caciónnasalpositivaenelcasodePCID20.Sinembargo,no sedescribió si hubodiferenciasignificativa entre ambas técnicas. En otroestudio,Gungorycolaboradores,encontraronquelasPCPtuvieronmayorsensibilidadquelas PCID (85.3% vs. 79.4%) y especificidad(78.6%vs.67.9%)parapredecirunapruebadeprovocaciónnasalpositivaparapolendeAmbrosia21 (calidad de evidencia muy baja)(NS).DelRíoycolaboradores,encontraronenunestudiocomparativodePCPvs.PCIDparademostrar sensibilización alérgica a Derma-tophagoides pt.enpoblaciónpediátricamexi-canadeseisa15añosdeedadconrinitisy/oasma,quelasensibilidaddePCIDfuemayorquePCP(100%vs.92.5%,respectivamente)(calidadde evidenciamuybaja),22 condife-renciasignificativaentreambastécnicassóloparalosácarosdelpolvodomésticoynoparapólenes.

Para el diagnóstico de hipersensibilidad alvenenodehimenópteros,laPCIDyestáindi-cadaencasodeunaPCPnegativa.23,24Elusodeextractosdializados,disponiblesenlosEs-tadosUnidospuedeaumentarlasensibilidaddelaprueba.23Alprobarlosvenenosdevariosinsectos,setienequetomarencuentalareac-tividadcruzadaqueexisteporlapresenciadeIgEespecíficacontraciertosepítoposdecar-bohidrados.24

AsísepuedeconcluirquelaPCIDesunre-cursodiagnósticoparaladeteccióndehiper-sensibilidadalvenenodehimenópteros.Sinembargo,paraaero-alergenosúnicamenteencasodequeexistierauna fuerte sospechadealergiaporhistoriaclínicayunaPCPconaero-alergenosnegativa,unaPCIDpodríaaumentarlasensibilidaddiagnósticaparaestealergeno.

c) ConsiderarlamedicióndeIgEséricaespecí-ficaparaalergenos(pruebasin vitro),comounametodologíaalternativacuandonosepue-darealizarunPCP,debidoaquesusvaloresdeespecificidadsonrelativamentebajos.Porloquesesugierequelosresultadosdelamedi-cióndeIgEséricaespecíficaseancuidadosa-mentevaloradosenfuncióndelossíntomasdelpaciente(2,niveldeevidenciabajo).




Sehandesarrolladodiversastécnicasin vitropara la medición de IgE específica: pruebaradio-alergo-inmuno-adsorbente(RAST, radio allergo sorbent test),elensayoporquimiolu-miniscencia(CLA,chemiluminescent assay)yelensayoconpolímeroacarreadorhidrofílico(CAP,capsulated hydrophilic carrier polymer).AlcompararlacapacidadpredictivadeCLAyCAPcontraPCPenasmay/o rinoconjun-tivitisalérgica(2,calidaddeevidenciabaja)diagnosticadasporhistoriaclínicaenadultos,lasensibilidadencontradaestuvoentre67%y100%,segúnelalergenovalorado;entantoquelaespecificidadvarióentre36%y81%,con una concordancia general entre PCP yCLAde76%yentrePCPyCAP,de67%;laconcordancia entre ambas pruebas in vitrofuede79%.25EnotroestudiocomparativodePCPvs.IgEespecíficaporImmuno-CAPcon53 aero-alergenos en 250 adultos con rinitiscrónica,laconcordanciageneralfuede80.6%entreambaspruebas,locualseconsiderasa-tisfactorio(1,calidaddeevidenciamuybaja);sinembargo,nosecalculólacorrelaciónen-tredichaspruebas.26

EnunacomparacióndeprecisiónyexactitudanalíticadeRASTmodificado,sistemaCAPymétodoAlastat,paracuantificarIgEespecífi-ca,efectuadaenseis laboratoriosdiferentes,se encontró que sólo la técnica CAP usadaendoslaboratoriosdiferentesseacercóalosparámetrosidealesesperados-coeficientees-tandarizadodeasaycoeficientedevariabili-dad-(calidaddeevidenciaalta)yotroestudioconcluyó que ambas técnicas, ImmunoCAPe Immulite, tienenvalidez interna,peroquelosresultadosdeambosensayosnosoninter-cambiables.27

Loantesdescrito,aunadoaldeficientecon-troldecalidadennuestromedio,explicanla amplia variabilidad reportada entre lastécnicasdemedicióndeIgEespecífica.Losprocedimientos ImmunoCAP e Immuliteparecentenerlamejorcalidad,peroporladiferenciaentécnicasusresultadosnosonintercambiables.PorendelosresultadosdelaIgEespecíficadelaspruebasin vitrode-benserevaluadoscuidadosamenteysiem-preenrelaciónconlascondicionesclínicasdelospacientes.

d) Se carece de estudios clínicos que midan larespuestaalosretosnasalesobronquialeses-pecíficoscomoparámetrodeeficaciaprimariadelainmunoterapiasubcutáneaconalergenos.Laspruebasoretosdeprovocaciónespecíficasdeórgano(nasal,bronquial,conjuntivalocu-táneo)conalergenossehanutilizadocuandoexisteunadiscrepanciaentrelahistoriaclínicadelpacientey laspruebasprimariasde con-firmación diagnóstica de alergia (PCP, PCIDomediciónin vitrodeIgE),paradocumentaruncambioenlafisiologíadelórganoexpuestoalalergenosospechoso.(opinióndeexpertos).Sinembargo,sehademostradolautilidaddelosretosdeprovocaciónnasalalergeno-espe-cíficosparaidentificarsensibilizaciónlocalenpacientesconsospechaclínicadealergiaperoconPCPePCIDnegativas.Debidoaladiversi-dadenlametodologíaimplementadaenloses-tudios,nosepuedenrealizarrecomendacionesconcluyentesalrespecto.28

◊ Método recomendado para la detección de IgE específica

Se recomienda

- Demostrar la presencia de IgE específica mediante pruebas percutáneas (prick o punción).- Considerar que los resultados de pruebas in vitro realizados con diferentes técni-cas no son equivalentes, cada método tiene su propio punto de corte.- Considerar que la sensibilidad y validez interna de las pruebas in vitro varían según la técnica usada, las más recomendables son ImmunoCAP e Immulite.

Se sugiere

- Especialmente en ácaros: en caso de un resultado negativo con la prueba de punción, considerar que el resultado positivo de una prueba intradérmica podría determinar si se incluirá el alergeno en la inmunoterapia, siempre y cuando la historia clínica sea congruente con este resultado.- Solamente cuando es imposible realizar las pruebas cutáneas, considerar el resultado positivo de una determinación de IgE específica in vitro para determinar cuáles alergenos se incluirán en la inmunoterapia, siempre y cuando la historia clínica sea congruente con este resultado.- En alergia a veneno de himenópteros: una PCP negativa y un resultado positivo en las pruebas in vitro aunado a un cuadro clínico altamente sugestivo es suficien-te para iniciar inmunoterapia.

2.2 Alergenos a incluir en las pruebas cutáneas

De acuerdo con los resultados de la encuestanacional sobre pruebas cutáneas e inmuno-terapia,29,30 (calidad de evidencia baja, segúnGRADE), los cinco alergenos a los que másfrecuentemente positivos en la mayoría de losServiciosdeAlergiaencuestadosenlarepública




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mexicanason:Dermatophagoides pteronyssinus(68%),Dermatophagoides farinae(66%),Fraxi-nus americana(70%),Cynodon dactylon (80%),Cucaracha(53%mezcladeBlatella germánicayPeriplaneta americana)yGato(70%Felis domes-ticus).Sinembargo,enlosestadosdelNortedenuestropaís,elmezquite(Prosopis sp)yelála-mo(Populus sp) fueron lospólenesconmayoralergenicidad.EnlasguíasdeACAAIyAAAAI31sesugierequeseseleccionenlosalergenosrele-vantesencadaregióndeacuerdoalapresenciadeesealergenoenelmedioambiente,lapositi-vidadenlaspruebascutáneasysucorrelaciónclínica.10Unestudiopaneuropeodepruebascu-táneas, apoyado por GA2LEN, (calidad de evi-dencia alta, según GRADE), demostró que noesnecesarioincluirunnúmeromuygrandedealergenos en las pruebas cutáneas.32 Con unpaneldesietealergenosseencontróunaprue-bacutáneapositivaen35%de los individuos.Agregando más alergenos este porcentaje sóloseaumentóhasta37%.33

◊ Alergenos a incluir en las pruebas cutáneas

Se recomienda

- Incluir en la prueba cutánea los alergenos relevantes en cada región- Reducir el número de alergenos que se usa en la prueba cutánea, tomando en cuenta reacciones cruzadas y eliminando alergenos con poca presencia en cierta región incluir en las pruebas cutáneas que se realicen en toda la República Mexicana a Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae o una com-binación de los dos, Cynodon dactylon, cucaracha y gato ya que se ha demostrado buena correlación entre su presencia en el medio ambiente y la sensibilización en pacientes mexicanos con patología alérgica.

Se sugiere

- Incluir en las pruebas cutáneas que se realicen en la República Mexicana a Fraxinus americana, excepto para los estados del norte de la República, en donde se sugiere incluir mezquite (Prosopis sp) y el álamo (Populus sp).

2.3 Suspensión de medicamentos antes de realizar las pruebas cutáneas

DeacuerdoconlasrecomendacionesdelasguíasconjuntasdeAAAAIyACAAI,yotrosautores,34,35sobreelefectosupresordepápulayeritemaporan-tihistamínicos,serecomiendasuspenderclorfena-mina,difenhidraminaehidroxizina,porlomenossietedíasantesderealizarlaspruebascutáneas,paraevitarinterferenciaconlosresultados(nivelde evidencia III calidad de evidencia muy baja,segúnGRADE).31,34,35Lamismarecomendaciónespara losantihistamínicosdesegundageneración

cetirizina,fexofenadinayloratadina,(niveldeevi-dencia Ib, calidadde evidenciamoderada segúnGRADE).36

Paralosantidepresivosconefectoantihistamí-nico,comoladoxepinayotrosantidepresivostri-cíclicos,larecomendaciónessuspenderlos6díasantes.37 (calidad de evidencia moderada, segúnGRADE).RespectoalosantihistamínicosantiH2comolaranitidina,serecomiendasuspenderlosundíaantes,yaqueelefectosupresoresmenosin-tenso.38 (calidad de evidencia moderada, segúnGRADE) Los antagonistas de leucotrienos comoelmontelukastyelzafirlukast,puedencontinuarusándose,yaquenosehaencontradoquesupri-man la respuesta inmediatadurante laspruebascutáneas. (calidad de evidencia alta39 y modera-da,40segúnGRADE)

Enrelaciónalusodeesteroides,debetomarseencuentaeltiempodeuso,eltipodeesteroideusa-doylavíadeadministración,yaquedeacuerdoalestudiodeDesRochesetal,41(calidaddeevidenciamoderadasegúnGRADE),elusodeunciclocor-todeprednisona30mgporvíaoralcada24ho-rasduranteunasemananoafectaelresultadodelas pruebas cutáneas; sin embargo el uso de es-teroidesporvía tópica cutánea sípuede suprimirhastaportressemanaslareactividaddelapielenlaspruebas42 (calidaddeevidenciamoderada,se-gúnGRADE).Finalmenteenelcasodeanestésicoslocales la combinación de lidocaína y prilocaína(Emla®),noafectólaformacióndelapápula,aun-quesíseretrasóoinclusiveinhibiólaaparicióndeleritema.43 (calidad de evidenciamoderada, segúnGRADE)

Elantihistamínicodoxepina,aplicadoenformatópicaenlapielsuprimelarespuestaahistaminaenlaspruebascutáneasdurantemenosdecincohoras44(calidaddeevidenciabaja,segúnGRADE),perogotasoftálmicasdeolopatadina0.2%durantesietea10días,nosuprimieronlasPCP,45(calidaddeevidenciamoderada,segúnGRADE).

◊ Suspensión medicamentos antes de las pruebas cutáneas

Se recomienda

- Suspender antihistamínicos anti H1 de segunda generación siete días antes de realizar las pruebas cutáneas, así como los antidepresivos tricíclicos, los antiH2 un día antes.- No es necesario suspender los antagonistas de leucotrienos.- Evitar uso de esteroides tópicos tres semanas previas, en sitios donde se apli-carán las pruebas cutáneas- Si se aplican anestésicos locales no tomar en cuenta el eritema, sino solamente la pápula en la interpretación de los resultados.




Se sugiere

- Suspender antihistamínicos antiH1 de primera generación los siete días previos a las pruebas cutáneas.

2.4 Preparación antes de las pruebas cutáneas

Deacuerdoconlasguíasestadounidensesyotrosestudios(calidaddeevidenciamoderada),esobli-gatorio estabilizar sintomáticamente al pacienteantesdeaplicar laspruebas cutáneas, yaque lamayoría de los casos reportados de anafilaxia odescompensacióngraveocurrenenpacientesquenoseencuentranestablesensuenfermedadalér-gica, especialmente asma31,46,47Aunque la eviden-cia no es de certeza, es recomendable practicarunaflujometríaenlosasmáticosylamedicióndela presión arterial en todos los pacientes que sepueda,parasabersielpacienteseencuentrareal-menteestable.Además,tenerunvalorbasaldepre-siónarterialantesdelaspruebascutáneaspuedeayudar a compararla conuna ciframás baja encasodepresentarunareacciónanafilácticaduran-teelprocedimiento.

◊ Preparación antes de las pruebas cutáneas con alergenos

Se recomienda*

- Realizar las pruebas cutáneas cuando el paciente se encuentre estable, contro-lado, con síntomas mínimos de su proceso alérgico. - Utilizar medidas objetivas para definir el grado de estabilización o descompen-sación del proceso alérgico del paciente como la flujometría- Tener un valor basal de presión arterial.

Se sugiere

- Antes de realizar las pruebas cutáneas medir la presión arterial.

* Para elevar los puntos comentados en este inciso a nivel de recomendación, se ha dado un peso

importante al aspecto de la seguridad y el costo reducido para su cumplimiento, no obstante la baja

calidad de su evidencia.

2.5 Cómo registrar el resultado de las pruebas cutáneas

ElreporteylaevaluacióndelasPCPatravésdecru-ces(+,++,+++,++++)hasidoabandonadoporlagranvariabilidadquesehaencontradoentrediferentesrevisoresdelamismaprueba,48(calidaddeevidenciabaja).Larecomendaciónesmedirenmilímetros(mm)eldiámetromayordelapápulaydeleritema,oeldiámetropromedioobtenidoconlafórmulaD+d/2(diámetromayor+diámetroperpendicularaésteentre2).49

◊ Cómo registrar el resultado de las pruebas cutáneas

Se recomienda

Registrar los resultados de las pruebas cutáneas midiendo en milímetros el diámetro mayor de la pápula o el diámetro promedio de la pápula: D (mm) + d (mm) /2 (diámetro mayor + diámetro perpendicular a éste entre 2).

Se sugiere

También tomar en cuenta el diámetro del eritema.

2.6 Cómo interpretar el resultado de una prue-ba cutánea por punción

En laspruebas cutáneas el resultadodel controlnegativomuestra el tamañode pápula generadopor lapuncióndeuna solución conel diluyente(enpruebascutáneasgeneralmenteesglicerinaal50%).Paraconsiderarun resultadocomopositi-volapápularesultantedelapuncióndelextractoalergénicodebeserporlomenos3mmsuperioraldiámetromayor(D)delapápuladelcontrolnega-tivo(Figura 2.1).

Losdispositivosqueproduzcanunapápulade3mmomásenelcontrolnegativo,debenevitarse,ointerpretarseconcautelaparaevitarfalsospositi-vos.50Debidoaquelosestudios,quedemuestranlaeficaciadeITSCoITSL,aplicaroncomocriteriodeinclusiónundiámetrodepápula≥3mmsuperioralcontrol negativo, se recomienda usar este valorparaconsiderarelresultadodeunapruebapositi-va.31,51-54Sinembargocuandoseutilizanextractosmuypotentes,comosonlospólenesdeproveedo-resestadounidensesde100000BAU/mL,5mmpodríaserunvalormásadecuado.Enalgunosestu-diossehademostradoqueundiámetromayor(D)superiorde5mma6mmcorrelacionamejorconalergiaclínica.55,56

Elcontrolpositivoconhistaminasirveparaevitarpruebasfalsasnegativasyesdeutilidadencasoquenoseproduzcanpápulasporcual-quieradelosextractosalergénicos.Unapruebacutánea se considerará negativa cuandono seproduzcanpápulasconundiámetromayorde≥3mmsuperioralcontrolnegativoconalgu-node los extractos alergénicos, pero sí con elcontrol positivo. Sin embargo, una prueba noseráválidacuandonilosextractosnielcontrolpositivo generaron una pápula. La causa másfrecuentedeunapruebafalsamentenegativaeslaingestadealgúnmedicamentoqueinhibelaliberacióndehistamina.




21

◊ Interpretación de los resultados de las pruebas cutáneas por punción (PCP, prick)

Se recomienda

- No usar dispositivos o lancetas que causen una pápula mayor a 3 mm con el control negativo- Considerar como resultado positivo una pápula con un diámetro mayor de 3 mm superior al del diámetro mayor o promedio del control negativo- Considerar como falsa negativa una prueba sin respuesta, ni en la punción del control positivo.

2.7 Conclusiones

Las pruebas cutáneas son una herramienta útilpara demostrar la presencia de anticuerpos IgEalergeno-específicosenlasuperficiedelascélu-lascebadascutáneasdeunpacientealérgico.Delaspruebasalalcancedelmédicoparalaprácticadia-ria,laspruebascutáneasseconsideranelestándar de oro.ElmédicoespecialistaenAlergiadebeco-nocermuybienlosalergenosdemayorprevalencia

enMéxicoeincluirlosdesuáreageográficaenlaspruebascutáneasqueaplique.Además,decidiráelmomentoadecuadopararealizarlas,suspendiendolos medicamentos que puedan causar resul-tadosfalsosnegativos,tenerladermatitisatópicabajocontrolyevaluarsielpacienteseencuentraen condiciones estables para no aumentar elriesgo de descompensación durante el procedi-miento.Finalmentedebehacerunanálisis inter-pretativodelresultadodecadapruebaenbasealahistoriaclínicadelpacienteylosresultadosdeloscontrolespositivoynegativo.

3. Indicaciones para la inmunoterapia específi-ca con alergenos por vía subcutánea (ITSC)

Coordina:BlancadelRío-Navarro.Co-autores: Dino R. Pietropalo-C, Emilia MaríaHidalgo-Castro,HectorStone-Aguilar

◊ Figura 2.1. Interpretación del resultado de la prueba cutánea en diferentes escenarios. Sólo si el alergeno genera una pápula con diámetro mayor 3 mm superior al control negativo se considera el resultado positivo y se puede concluir que el paciente tiene sensibilidad cutánea a este alergeno.

INTERPRETACION

Sensibilidad a Alergeno 2

Sensibilidad a Alergeno 1 y 2

Prueba negativa, no sensibilidad

cutánea a ningún alergeno probado

Prueba no válidaFalso negativo

D* = 1 mm

D = 2 mm

D = 2 mm

D* = 3 mm Alergeno 2

D* = 7 mm

D* = 2 mm

D* = 6 mm

D* = 6 mm

·· · · ·

D* = 5 mm

D* = 5 mm

D* = 5 mm

Control negativo Alergeno 1 Alergeno 2 Control positivo




3.1 Eficacia de la Inmunoterapia con alergenos

DesdeladescripciónoriginaldeNoonyFreeman57enEuropaen1911sobreunanuevaformadetera-piaconalergenosinyectadosenpacientesconrini-tisalérgicaestacional(RAE)inducidaporpólenesdepastos,hastaelpresente la ITE,hapermane-cidocomolaúnicaterapiaetiológicaparalasen-fermedadesalérgicasutilizadaentodoelmundo,debidoalaevidenciadesueficaciaclínicaacumu-ladahastaelmomento.

UnaspectoquehadificultadolaevaluacióndelaeficaciaclínicadelaITEeslaaltaheterogenei-daddelosensayosclínicosrealizadosparatalfin,haciendodifícillaextrapolacióndelosresultadosentodaslassituacionesclínicas.

SehanpublicadovariasguíassobreelusodeITE en enfermedades alérgicas respiratorias porgrupos de expertos de diferentes organizacionesinternacionales.7,32,58-62Estasguíassebasanenre-visionesdelabibliografíapublicadasobreelusodeITEenrinitisalérgicayasmaalérgicayseen-focanprincipalmenteensueficaciayseguridad.

También se han publicado al menos 2 me-ta-análisis respecto a ITSC: el primero porAbramson y colaboradores63 en 2003, cuya ac-tualización se publicó en 2010 y que confir-ma su eficacia en asma alérgica.64 El segundometa-análisis de Calderón y colaboradores,65en2007,documentósueficaciaenRAE.Esteme-ta-análisisfueactualizadoen2011deformamáscompleta,perosincambiarsusconclusionesfina-les.Ambosmeta-análisisutilizaronlametodologíaCochrane.

Sin embargo, dos revisiones recientes ha-cennotarlafaltadeuniformidadysobretodoelbajonúmerodepacientesincluidosenlamayoríade las series que fueron analizadas en estos

Preguntas:1. ¿Cuál es la eficacia de la ITSC?2. ¿Cuáles son las indicaciones de la ITSC?3. ¿Cuáles son las características de los pacientes alérgicos,

en que la ITSC estará indicada?4. ¿Cuáles son las contraindicaciones de la ITSC y sugerencias

para aumentar su seguridad?5. ¿A partir de qué edad se podría usar la ITSC?6. ¿Hasta que edad es recomendable aplicar ITSC?

meta-análisis.66,67Porestarazónlosresultadosdeestaspublicacionesinicialesdebentomarseconprecaución.

EldocumentopublicadoporlainiciativaARIA(Allergic Rhinitis and its impact on Asthma) en2008,68encolaboraciónconlaOrganizaciónMun-dialdelaSalud(OMS),lehadadoalaITEelnivelΙ-A,elnivelmásaltodeevidenciadeacuerdoalsistemadegraduacióndeevidenciadeShekelleycolaboradores.9

Uno de los parámetros que más influyen enlaeficaciade la ITSCen laprácticaclínicaes ladosisdelosalergenosutilizados.Lainmunotera-piacondosisbajasdealergenoshademostradoserinefectiva(calidaddeevidenciaalta).69,70Asimis-mo,dosisdemasiadoaltasinducenfrecuentemen-tereaccionesadversasgravesqueimposibilitansumantenimiento,siendopor tantotambién inefec-tivas. Se ha podido establecer el rango de dosisóptimaefectivapara lamayoríade losalergenosmayoresresponsablesde las reaccionesalérgicasrespiratorias, basados en diversos estudios.51,71-73

(variandodecalidaddeevidenciamuybajaaalta)Sehademostradoeficaciaclínicacondosisqueva-ríanentrecincoa20mcgdelalergenomayor,porinyecciónaplicadaen intervalosdecuatroaseissemanas.SonpocoslosestudiosenquehapodidodemostrarseclaramentequeelefectoclínicodelaITSCestotalmentedependientedeladosis:Elex-tractoestandarizadodepolendePhleum pratense,enpreparacióndedepósito,aplicadoendosisdedos y 20mcgdePhl-p-5 en 347pacientes,mos-tró reducciónde los síntomasdeRAEydelusodemedicamentos,quefuesignificativamentema-yorconladosisde20mcg(calidaddeevidenciaalta).51ConalergenosestandarizadosdepolendeAmbrosía artemisiifolia seobtuvomejoríasignifi-cativaconelusode7.2mcgdelalergenomayorAmb-a-1enpacientesadultosconrinoconjuntivitisy/oasmaalérgicas72 (calidaddeevidenciabaja).Al aplicar inmunoterapia específica con tres do-sisdealergenodegato,conteniendo0.6,tresy15mcgFel-d-1enpacientesconalergiaagato(rinitisconosinasma),sedemostróclaramentequelame-jorrespuestafueconladosisde15mcgvaloradamediante reto nasal, IgG4 alergeno-específica ypruebas cutáneas (calidad de evidencia modera-da).73Sehacuestionadoqueenesteestudionoseusóunparámetroclínicocomoelpuntajedesínto-masalaexposición,peropreviamentesehabíade-mostradoqueladosisde15mcgdeFel-d-1reducía




23

demanerasignificativaelpuntajedesíntomasconlaexposicióncontroladadelpacienteenuncuartodegatos(calidaddeevidenciaalta).74

Sehademostradoeficaciaclínica(reduccióndeescaladesíntomasyreduccióndelusodemedica-mentos)engeneralparalaITSCconextractosdepólenesdepastos,abedul,ambrosíayparietaria;ácarodelpolvocasero;yepiteliodegato(calidadde evidencia de los estudios variando de baja aalta). Ver Anexo 1.

Enlosúltimosaños,losinstrumentosdeeva-luacióndecalidaddevida,generalesoespecíficosdeenfermedades,hancobradomayorimportanciacomomedidafinaldeeficaciaparadiversasinter-vencionesterapéuticas.Variosestudioshanmos-tradounamejoría significativa en los índicesdecalidaddevidaconelusodeITSCenenfermedadesalérgicasrespiratorias:Enelestudioyamenciona-dodeFrew,51seaplicóelCuestionariodeCalidaddeVidaparaRinoconjuntivitis(RQoLQ)deJuni-per,demostrandounareduccióndehasta29%yde32%delpromediodesíntomasydelusodeme-dicamento,respectivamente,enelgrupodemejorrespuesta.En154pacientesconrinitisalérgicaconosinasma,tratadosconunextractoestandarizadoalergoidedeseistiposdepólenesdepasto,sede-mostróunadisminucióndesíntomasymedicamen-tosde26.6%(p<0.026)y48.4%(p<0.018)ymejoríade lacalidaddevidaalfinaldelprimery segundo año del tratamiento, respectivamente(calidaddeevidenciabaja).75

Encuantoaladuracióndelainmunoterapia,sedebedemantenereltiemposuficienteparaob-tener eficacia clínica a largoplazo, aúndespuésdehaberinterrumpidoeltratamiento.Unestudioretrospectivoenpacientesconalergiaaácarosde-mostróunefectobenéficopersistenteen45%delospacientesapesardelasuspensióndelain-munoterapia,relacionadoaladuracióntotaldelainmunoterapia(p<0.04,calidaddeevidenciamo-derada).76Durhamconfirmóelefectosostenidoalargo plazo de la ITSC en pacientes con alergiaapólenesdepasto(calidaddeevidenciaalta).77ElestudioPAT78(TratamientoPreventivodelaAler-gia)enniñosasmáticosquerecibieronITSCconpólenesdepastosoabedulportresaños,conse-guimientoalostres,cincoydiezañosdemostróunareducciónsignificativadesíntomasoculares(p<0.05)ynasales(p<0.05)enelgrupodepacientestratadosvs.elgrupocontrolhastasieteañosdespuésdelaterminacióndelaITSC(calidaddeevidenciamoderada).78

El mismo estudio PAT demostró el efectopreventivodelainmunoterapiaeneldesarrollodeasmaenniñosconrinitis,alérgicosapólenes(p<0.0075)conunOR(Oddsratio)parano-as-made4.6conunintervalodeconfidencialidad(CI 95% 1.5-13.7) a favor de la inmunoterapiaespecífica.

SehanexploradonuevasformasdeITSCcomoalergenosobtenidosartificialmentecontécnicasdeADNrecombinante,llamadosprecisamentealerge-nos “recombinantes”. La ITSC durante dieciochomesesconunamezcladealergenosrecombinantesdecincopólenesdepasto,enpacientesconrinitisalérgicadisminuyódemanerasignificativalosre-gistrosdesíntomas(p<0.015)ylasrespuestasin vitro(induccióndeanticuerposIgG1eIgG4especí-ficasdealergenos).Sinembargo,unanálisisfinalcombinadodelregistrodesíntomasyelusodeme-dicamentos,noalcanzóunadiferenciaestadísticasignificativa, aunque hubo una diferencia evi-denteafavordelainmunoterapia(p<0.051).79En otro estudio de ITSC durante dos años con134pacientesalérgicosalpolendeabedul,quecom-paró el alergenomayor recombinantedel abedul,Bet-v-1a,conunextractocomercialregularyotroextractonaturalpurificadodeabedul,encontróres-puestasfavorablesysignificativasparalastresfor-masdeITcomparadasconplacebo,peroelmayorefectobenéficofueconelalergenorecombinante,almenosporlasdostemporadassiguientesdepolini-zación(calidaddeevidenciaalta).80

OtrotipodeITSCquesehaensayadoenlosúltimosaños,consisteenelusodealergoidescom-binadosconnuevostipodeadyuvantes,comoelmonofosforil lípidoA(MPL).Almenosdosestu-dioscontresañosdeseguimientopos-comercia-lización,unoconproductoscomercialesdealer-goides,enesquemasultra-cortospre-estacionalesenadultosyotro en434niños,mostraronunareducciónsignificativaenelusodemedicamentosde83%vs.24%(p<0.0001)afavordelgrupocontratamiento,sinreaccionesadversassignificativas(calidaddeevidenciabaja).81,82

UnestudiorecientedeITSCconunalergenoderivadodeAmbrosíacombinadoconunamoléculacon secuencias inmuno-estimulatorias de oligo-DNA(ODN)conefectoagonistadelReceptorTipoToll 9(TLR-9),enungrupode25pacientesadul-tosconrinitisalérgicaestacionalporAmbrosíayseguimiento por dos años mostró buenos resul-tados en todos los desenlaces finales(calidad de




evidenciaalta).83Otraformadeinmunoterapiasub-cutáneanovedosaeselusodealergenoscombina-dosconunadyuvanteformadopormotivosCpGdeoligo-DNAtipoA,queobtuvoresultadospromiso-riosenunestudioabiertodeFaseI/IIaenpacien-tessensiblesalácaro.84SonnecesariosestudiosdeFaseIIIparaconocerlaeficaciarealdeestanuevaformadeITSC.

Finalmentetambiénsehanreportadoresulta-dosprometedoresconunanuevavíadeaplicaciónquepermitereducir ladosisdelalergenomarca-damente:lainmunoterapiaintra-linfática,queenestemomentoaúnseencuentraenfasededesarro-llo(calidaddeevidenciaalta).85

3.2 Indicaciones de la inmunoterapia

a) Lainmunoterapiasubcutáneaestáindicadaen pacientes con rinitis/rino-conjuntivitisalérgicaagatodondehademostradodismi-nuciónenlossíntomasnasaleseincrementoenlosnivelesdeIgG4alergenoespecíficos(calidad de evidencia moderada).73,86 Enpacientes con rinitis alérgica a pólenesde pastos la inmunoterapia subcutáneahademostradoefectividadmejorandosucali-daddevida(calidadevidenciamoderada),aldisminuir los síntomasnasales e incre-mentarlosnivelesdeIgG4alergenoespecí-ficos.60Enpacientes con rino-conjuntivitisalérgicaapólenesdeárbolessehademos-tradoefectividaddelaITEsubcutáneaenlareduccióndesíntomasnasalesyelusodeantihistamínicos antiH187 (calidad de evi-denciamoderada).Cuandounpacienteconrinitisalérgica,esalérgicoa losácarosdepolvocaseroyseconfirmaqueestossonlacausadesualergia,lainmunoterapiapuedaestarindicada,perosólopodemossugerir-la, ya que la calidad de evidencia es bajay los estudios con ITSC raravez estudianpacientesúnicamenteconrinitisalérgica.

b) La inmunoterapia subcutánea está indicadaenpacientesdeseisa14añosconasmaleve88(calidaddeevidenciaalta)yenasmáticosdedosaseisaños(calidaddeevidenciabaja).Enestegrupodeedadademássehademostradounadisminucióneneldesarrollodenuevassensibilizaciones.89 También se ha utiliza-doconéxitoenadultosconasmamoderada,lograndounareducciónenladosisdecortico-esteroidesinhaladosde90%alostresaños,

contra42%conplacebo(p=0.04)90(calidaddeevidenciaalta).

c) Veneno de himenópteros: La inmunotera-pia específica es la medida terapéutica máseficaz para prevenir futuras reacciones sis-témicasa lapicaduradeabejasy/oavispas,especialmentesidichareacciónfueasociadaa síntomas cardiovasculares o respiratoriosysedemostrólapresenciadeIgEespecífica(pormediodepruebascutáneasoestudiosinvitro) (calidaddeevidenciabaja,verAnexo1).EnlosEstadosUnidos,tambiénsoncandi-datosainmunoterapialospacientesmayoresde 16 años de edad con una reacción sisté-micalimitadaalapiel.91Noobstantequelamayoríadelosestudiosdeeficaciapresentandiferenciassignificativasafavordelainmu-noterapia, medidos, en la frecuencia de dereaccionessistémicasrecurrentes,yenlaca-lidaddevida,92-98éstospresentanentresusli-mitacionesmetodológicas,laescasacantidaddepacientes, falta de cegamiento y alea-torización,yescasadefinicióndedosisdemantenimiento.

Ladosisdemantenimientosugeridaesde100mcg de veneno (calidad de evidencia muybaja),99conaplicacionescadaunoatresme-ses,yaque laefectividaddedosiscadaseismeses se ha visto disminuida100 (calidad deevidenciamuybaja).Encasoderecurrenciadereaccionessistémicasalapicaduradein-sectosenpacientesconinmunoterapiaenfasedemantenimiento,podríaconsideraseel in-crementodeladosisparaalcanzarprotección(calidaddeevidenciamuybaja).101

Sehaobservadoquelainmunoterapiareducelasreaccioneslocalesextensasalapicadurade insectos,particularmenteenaquellospa-cientesconriesgoalto(calidaddeevidenciamuy baja).102 En cuanto al tiempo total detratamientoconinmunoterapia,noexisteunacuerdoabsoluto.Sinembargo,debidoalries-go alto de recurrencia, se considera que nosedebesuspenderlainmunoterapiaenlossi-guientescasos91(recomendacióndeexper-tosmexicanos):

• Pacientesconhistoriadereaccióncasifatal,• Aquellosquepresentaronunareacciónsis-

témica a picadura durante el curso de lainmunoterapia,




25

• Aquellosquepresentaronunareacciónsis-témicaporlainmunoterapia,

• Sujetosconanafilaxiaalvenenodeabeja. Encuantoaladuracióndelaprotecciónin-

ducida por la inmunoterapia, se ha descritoqueenpacientesvacunadosporalmenostresaños,lamayoríapresentóunriesgodisminui-dodereaccionessistémicas,luegodeunse-guimientopromediode18.5años.103

d) La ITE subcutánea ha sido utilizada en pa-cientes con dermatitis atópica, sensibiliza-ciónaácarosyconcomitantemente rinitisyasma alérgicas. En estos casos sí semostróefectividad,(dosestudios,unoconcalidaddeevidenciaalta104yotroconcalidaddeeviden-ciabaja),105perounaltoporcentajeabando-nóelestudioporactivacióndeladermatitis.Porloanteriorsepuedesugerirmantenersuuso reservado, para únicamente casos muyseleccionados.

e) Enloscasosdealergiaalimentaria,mediadapor IgE, no es recomendable utilizar ITSC,debidoaquepuedecausarreaccionesanafi-lácticas(calidaddeevidenciamuybaja).106Sinembargo, en algunos pacientes se ha usadola inmunoterapia con Bet-v-1 para tratar elsíndrome de alergia oral, lo que ha resulta-do en cierta tolerancia alimentaria (calidaddeevidenciamoderada).VariosestudiosenadultoshanevaluadolaeficaciadelaITSCconBet-v-1yencontraronqueen87%delospacientesseincrementólatoleranciaalain-gestademanzana.Sinembargo,losresulta-dos deben tomarse con cautela, debido a lavariabilidadmetodológica en el cegamiento,lasdosisutilizadasylostiposderetoenlosestudios.107-109Además,pareceserquelatole-ranciainducidaesdemenorduraciónqueconlaITSCconaeroalergenos(calidaddeeviden-ciamuybaja).110

f) ElusodeITSCparaurticariaescontrovertido.Noexisteevidenciaquerespaldesuusoenestapatologíaquepuedetenermúltiplesmecanis-mosfisiopatológicos.Laurticariacrónicaha-bitualmentetieneunfondoautoinmuneconlaproduccióndeauto-anticuerposcontraelre-ceptordealtaafinidaddeIgEocontralaregiónFcdelaIgE.EnestoscasoslaITEconalerge-nosnoestáindicada.111Sinembargo,existencasos anecdóticos exitosos del uso de ITSCenurticariacrónicaalérgica,particularmente

cuandohayotrasenfermedadesalérgicasenelmismopaciente.Alrespecto,todoslosco-laboradores de esta guía unánimemente su-gierenqueelusode ITSCenurticariaes ‘aconsiderar’. Se requieren estudios clínicospararespaldarestaopiniónconsensada.

◊ Recomendaciones para indicar la inmunoterapia

Se recomienda utilizar ITSC en:

- Pacientes con rinitis y rino-conjuntivitis alérgicas provocadas por gatos, póle-nes de pastos, malezas y árboles y cucarachas, ya que se ha demostrado una disminución de síntomas nasales, uso de antihistamínicos y mejoría en la calidad de vida.- Niños de seis a 14 años de edad con asma persistente leve y en adultos con asma persistente moderada.- Reacciones sistémicas por alergia al veneno de abejas y avispas, asociadas a síntomas cardiovasculares y respiratorios, demostrada por la presencia de IgE específica, mediante pruebas cutáneas o estudios in vitro, especialmente en per-sonas con riesgo elevado de sufrir nuevas picaduras (apicultores, residencia en zonas de riesgo).*

Se sugiere

- Niños asmáticos de dos a seis años de edad, en quienes reduce nuevas sen-sibilizaciones.** - Pacientes con rinitis alérgica con sensibilización a ácaros del polvo casero (evidencia insuficiente).- Pacientes con dermatitis atópica sensibilizados a ácaros del polvo casero (evi-dencia insuficiente).- En ciertos pacientes con urticaria probablemente inducida por un mecanismo IgE-dependiente (Opinión consensada)

* En este caso el panel de expertos precisó hacer una recomendación a pesar de que la calidad de

la evidencia es baja, debido a que los beneficios de la ITSC en estos pacientes son mayores que los

probables riesgos.

** Debido a que la ITSL es más aceptada por los pacientes de esta edad, el grupo de expertos decidió

proponer la ITSC sólo como “sugerencia”

3.3 Características de los pacientes, en quie-nes la ITSC está indicada, una vez identificados los alergenos causales.

Existenvariasindicacionesparalainmunoterapiaespecífica con alergenos. Aunque antes sólo seprescribíaenpacientesconenfermedadesalérgi-casgravesyfallaaltratamientofarmacológico,112en losúltimosañoshayunatendenciaausar laITEmástempranamente.61

Enseguida se dan las características clínicasparaconsiderarlaindicacióndeITSCysugradodeevidencia:

a. En pacientes sin buen control de síntomasalérgicosconelusoúnicodemedicamentos(Opinión consensada de expertos mexica-nos).




b. Enpacientesquepresentanreaccionesadver-sasalosmedicamentosantialérgicosyantiin-flamatoriosusadosparacontrolarsusalergiasyquedeseansuspendersuuso.(Opinióncon-sensadadeexpertosmexicanos).

c. Enpacientesconrinitisalérgica,parareducirelusodeantihistamínicosoralesyoculares.(Calidaddeevidenciaalta).113

d. Enpacientes conasmapersistentemoderadaparafavorecerladisminucióndelusodeeste-roidesinhalados.(Calidaddeevidenciaalta).90

e. Enpacientesconrinitisalérgicayasmaconco-mitante.(Calidaddeevidenciamoderada).114

f. En pacientes con rinitis alérgica estacionalquienespresentansíntomasmoderadosagra-ves estacionales cada año. (Calidad de evi-denciamoderada).115

g. En niños con rinitis alérgica para prevenireldesarrollodeasma.(Calidaddeevidenciamoderada).78,116EstudiosrealizadosenadultosconrinitisalérgicahandemostradotambiénlaefectividaddelaITEsubcutáneaparapre-venireldesarrollodeasma.(Calidaddeevi-denciamoderada).117

h. Cuando no se puede evitar la exposición aalergenos ambientales (Opinión de alergólo-gosMexicanosyexpertos).

◊ Características de los pacientes alérgicos en los cuales ITSC está indicada

Se recomienda indicar ITSC en un paciente alérgico diagnosticado por el especialista, que:

Tiene rinitis alérgica y se desea reducir el uso de antihistamínicos orales y oculares.Tiene asma persistente moderada y se quiere disminuir el uso de esteroides inhaladosTiene rinitis alérgica y asma asociadasTiene rinitis alérgica estacional moderada a grave cada año Tiene rinitis alérgica (tanto niños y adultos), se desea disminuir la probabilidad de desarrollar asma

Se sugiere indicar ITSC en un paciente alérgico que:

No tiene buen control de su patología alérgica con el uso único de medicamentosPresenta reacciones adversas a los medicamentos usados para el control de sus síntomas (antialérgicos o anti-inflamatorios),Quiere suspender o reducir el uso de medicamentos.No puede evitar la exposición a los alergenos ambientales.

3.4 Contraindicaciones para ITSC y sugerencias de seguridad

Se consideran como contraindicaciones relati-vasdelaITSCaquellascondicionesmédicasque

reducen la capacidad del paciente a sobreviviraunareacciónanafiláctica,comoelembarazo,cardiopatíasgravesoasmagravemalcontrola-da,oquedificultanlareversióndelaanafilaxia(uso de b-bloqueadores). También se incluyencondiciones aún sin evidencia científica peroqueposiblemente la ITSC alteraría el curso delaenfermedaddebase:cáncer,inmunodeficien-ciasprimariasosecundarias(incluyendoSIDA)y enfermedades autoinmunes.49 Sin embargo,medianteelrazonamientomédicosedebepon-derar la relación riesgo/beneficiodelusode laITSCencadacaso.

EnelembarazolaITSCpuedesercontinuada,perousualmentenoserecomiendainiciarla,yaqueelriesgodeeventosadversossistémicosesmayorcuandoseaumentaladosis118yporrazonesobviasdebeevitarseelriesgodeinducirunareacciónsis-témicaenunamujerembarazada(opinióndeCon-sensodeAlergólogosyexpertosMexicanos).

Enpacientesconasmagravenocontrolada,sedeberáesperaralaestabilizaciónclínicamediantemedicamentos,paraconsiderareliniciodelaITSC.

Los adultos mayores frecuentemente tienenco-morbilidades o emplean medicamentos quepuedenincrementarelriesgodereaccionesadver-sasconlaITSC,porlocualsedebeconsiderarelriesgo/beneficioen forma individualy evitar losb-bloqueadoresantesdeiniciarlaITE.

SólohayevidenciacasuísticadelusodeITSCen pacientes que toman b-bloqueadores.119 Aun-queno aumenta la frecuencia de eventos adver-sos, puede dificultar la respuesta al tratamientodeanafilaxia.Lacasuísticapublicadaesacercadereaccionesadversassistémicasconvenenodehi-menópteros.120Sesugiereenloposiblecambiardeanti-hipertensivob-bloqueadorantesdeiniciarlaITE.AdemássereportauncasoenMéxicodeunchoqueanafilácticocasifatalenunpacienteconuna reacción adversa a ITE, posterior al cambiodeanti-hipertensivoporsucardiólogo,sinavisoalmédico tratante (comunicación personal, ÁlvaroPedrozaM.).

Referentealusodeinhibidoresdelaenzimaconvertidoradeangiotensina(IECA),existepocaevidencia.Algunosreportesdecasosnomuestranmayor incidencia de reacciones adversas seriasconelusodeIECA,121enotroscasossehaobserva-doquelosIECApuedenexacerbarlasreaccionesadversasalaITSC.122




27

◊ Contraindicaciones de la ITSC

Se recomienda

- Está contraindicada en la alergia alimentaria.- No usar ITSC en pacientes con cardiopatías no estables u otra patología sistémi-ca grave que pudiera reducir la supervivencia a un choque anafiláctico- Está contraindicada en pacientes con asma grave no controlada.

Se sugiere usar ITSC con cautela:

- En pacientes que usan medicamentos b-bloqueadores e inhibidores de la enzi-ma convertidora de angiotensina (IECA)- Mantener la dosis de ITSC durante el embarazo, y no iniciarla durante el em-barazo.- Considerar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio de ITSC en cada paciente alérgico con cáncer, inmunodeficiencias primarias y secundarias, enfermedades autoinmunes y en adultos mayores (co-morbilidad y uso de b-bloqueadores).

3.5 ¿A partir de qué edad se puede usar ITSC?

ReferentealaedaddeiniciodeITSC,haypocoses-tudiosconcalidaddelaevidenciamoderadaybajadeITSCenniñosapartirdelosdosañosdeedad,89lamayoríade estudios con calidadde evidenciaaltasonenmayoresdeseisaños.78,88,116

◊ A partir de qué edad se puede usar ITSC

Se recomienda

- Indicar ITSC a partir de los seis años de edad- No indicar ITSC en menores de dos años de edad, debido a la falta de eviden-cia actual.

Se sugiere usar ITSC en pacientes

- Entre dos a seis años de edad.*

* No se considera recomendación, debido a que la evidencia actual es insuficiente y la vía de adminis-

tración no es la preferida para niños.

4. Técnicas de aplicación de la ITSC y prepara-ción del frasco de mantenimiento

Coordina:DésiréeLarenasLinnemann

Preguntas:1. ¿Cuáles medidas deben tomarse antes de inyectar la ITSC

al paciente?2. ¿Cuáles son las dosis de mantenimiento de ITSC de acuerdo

a la presentación de los extractos alergénicos?3. ¿Cuántos alergenos deben incluirse en un frasco de vacuna?4. ¿Cuál es el volumen total de un frasco de vacuna?5. ¿Cuáles diluyentes se usan para preparar un frasco de vacu-

na?

4.1 Cuidados previos a la aplicación de ITSC

AntesdeaplicarlaITSCsedebenatenderdospun-tos de seguridad importantes. Primero, se debeidentificar adecuadamente el frascoo frascosdevacuna del paciente y, segundo, determinar ladosis correspondienteaadministrar.Esteúltimopuntoserelacionadirectamenteconladeteccióndeeventualesfactoresdelpacientequepodríanin-fluirenelriesgodeunareacciónadversa.

Para la identificación correcta de cualquiersustanciaqueseaplicaráasereshumanos,enestecasovacunaconalergenos,senecesitandosiden-tificadores,porejemplo,elnombredelpacienteyfechanacimientooelnúmerodeexpediente.123

Diversas circunstancias pueden aumentar lafrecuenciade reaccionesadversassistémicasporla inmunoterapia.47,124 En caso de identificar unfactor de riesgo de anafilaxia se debe reducir ladosis de la inmunoterapia o posponer su aplica-ción.Ladosisdevacunaqueseaplicarádependedealgunosdelossiguientesfactores:

Posponer aplicación de IT: 1. Sielpacientecursaconasmanocontroladao

tuvounahospitalización/atenciónenurgen-cias la semana anterior (Moderada calidaddeevidencia–grado3-,recomendaciónfuer-te).Pacientesconasmanocontroladatienenmayorriesgodesufrirunareacciónadversafatal,segúnestudiosconmuestrasgrandesdepacientesconITE.46-47Unprocedimientoam-bulatorioparaevaluarlafunciónrespiratoriadel paciente es la flujometría. Se recomien-daaplicarlaflujometríaantesdelainyectarlavacunayposponerlainyecciónsielPEFesmenorde80%delvalorpredichoodelmejorvalor del paciente (opinión de Consenso deAlergólogosyexpertosMexicanos).

2. Sielpaciente tieneunaenfermedad febriloinvalidantelosúltimostresdías(opinióndeConsensodeAlergólogosyexpertosMexica-nos:obligatorio).

3. Sielpacienterecibiráunadosisdelesquemade inmunización oficial el mismo día de laITSC(opinióndeConsensodeAlergólogosyexpertosMexicanos).

4. EncasodeITSL,sielpacientesesometióaunprocedimientodentalotienelesionesabrasi-vasdelamucosaoral.




Se sugiere evaluar una reducción de la dosis pro-gramada: 1. Sidurantelafasedeinduccióndetolerancia

existeunintervalomayora15días(calidaddeevidenciabaja,sugerencia);(Tabla 4.1).

2. Sidurante la fasedemantenimiento laapli-caciónpreviafuehacemásdeochosemanas(Bajacalidaddeevidencia,sugerencia);(Ta-bla 4.1).

3. Sielpacientecursaconunaexacerbaciónle-ve-moderadadesussíntomasalérgicos.(Opi-nióndeConsensodeAlergólogosyexpertosMexicanos:obligatorio).

4. Sielpacientehatenidounareacciónadversasistémicaconlaaplicaciónprevia.(Moderadacalidaddeevidencia,recomendación).

5. Sielpacientehatenidovariasreaccionesad-versas localesgrandes (tamañode lapalmadelamanodelpaciente).Unareacciónlocalgrandeúnica,noaumentaelriesgodereac-cionesadversassistémicas.(Moderadacalidaddeevidencia,recomendación).

6. Ajustarladosisdurantelaépocadelañodeexposiciónelevadaalosalergenosalosqueelpacienteestásensibilizado(p.ej.laestaciónde ácaros al final de la temporada de llu-viasodepólenes,quevaríasegúnelpolen).(Bajacalidaddeevidencia,sugerencia).Antesdeaplicarunainyeccióndeinmunotera-

piaserecomiendatomarlapresiónarterialoporlomenoshaberregistradounvalorbasal.Encasodeanafilaxia,unodelosparámetrosclavesparaeldiagnósticoyparalaevaluacióndelagravedadeslareducciónenlapresiónarterial.Estosólosepuededocumentarsiseconocelapresiónarterialquenormalmentemanejaelpaciente.

LasreaccionesadversasmásgravesaITSCsepresentanenlamayoríadeloscasosdentrode30minutosdeaplicación,especialmenteconlosex-tractos acuosos.125 (Moderada calidad de eviden-cia).Despuésdelaaplicacióndelainmunoterapiaes recomendablequeelpacientepermanezcaenlasaladeesperaalmenos30minutos,paraaten-deroportunamentereaccionesadversassistémicas(recomendado).

◊ Cuidados previos a la aplicación de ITSC

Es obligatorio

- Tener dos identificadores en el frasco de vacuna del paciente- No aplicar la vacuna si el paciente cursa con asma no controlada o si tuvo una hospitalización/atención en urgencias la semana anterior- Tener firmada la hoja de consentimiento informado (Anexo 2)

Se recomienda

- Tener un valor basal de la presión arterial del paciente antes de la aplicación de inmunoterapia- Usar un cuestionario estándar para detectar problemas de salud que pueden aumentar el riesgo de anafilaxia por la vacuna (Anexo 3)- Tener en observación al paciente mínimo 30 minutos después de la aplicación para detectar reacciones adversas.- Aplicar una flujometría al paciente asmático antes de la inyección de la vacuna

Se sugiere

Determinar la dosis de inmunoterapia que se aplica basándose en cinco puntos:- Fase de inmunoterapia del paciente (inducción de tolerancia o mantenimiento)- Estado de salud del paciente al momento de inyección- Tolerancia de la dosis previa- Intervalo desde la aplicación previa- Estación del año con aumento en exposición a polen/ácaros/hongo

4.2 Dosis de mantenimiento

Aunquelainmunoterapiaesuntratamientoperso-nalizado,enelcuallacombinacióndelosalerge-nosaadministrarysudosisseajustanalossínto-masyalgradodesensibilizacióndelpaciente,laeficaciade la inmunoterapia seaumentacon lasdosis altas (calidad de evidencia alta);126 lo cualha sido confirmado en una revisión reciente deestudiosdedosis-respuesta. (CalderonMy cola-boradores,EAACI Task Force Report on Dosing of

◊ Tabla 4.1. Esquemas de ajuste de dosis de ITSC en la fase de inducción de tolerancia y la fase de mantenimiento.

Ajuste de dosis para aplicaciones tardías de ITSC

Tiempo desde última aplicación

< 14 días

15-28 días29-35 días36-42 días43-49 días50-56 días> 56 días

< 2 semanas

2-4 semanas4-5 semanas5-6 semanas6-7 semanas7-8 semanas> 8 semanas

Aumenta volumen normal, según esquema inducciónRepita última dosisReduzca volumen a dosis previaReduzca volumen a 2 dosis previasReduzca volumen a 3 dosis previasReduzca volumen a 4 dosis previasSegún opinión de alergólogos

Ajuste para inicio de un frasco nuevo (durante fase de mantenimiento)

1a aplicación de un frasco nuevo

Reduzca volumen ya tolerado a la mitad

Ajuste después de reacciones adversas sistémicas (fase de inducción ymantenimiento)

RAS* leve Reduzca volumen a dosis previa tolerada

RAS moderadaReduzca volumen diez veces de dosis previa (una dilución previa)

RAS grave Continuar lentamente o suspender según opinión alergólogo

* RAS = Reacción Adversa Sistémica. Nota: El esquema sugerido de ajuste de dosis después de una

interrupción en la aplicación de la inmunoterapia se base en un estudio retrospectivo estadouniden-

se118y la opinión de expertos. Los especialistas en alergia mexicanos tendremos que probar este u otro

esquema parecido y adaptarlo en caso necesario.




29

Immunotherapy,Allergy2011,enprensa),Sinembargo,estarevisiónconcluyequecadaproduc-todebedemostrarsupropiadosisóptima,yaquenosepuedenextrapolardosisdelproductodeunfabricante a otro. La recomendación de la dosisde mantenimiento, depende del extracto utiliza-do.51,71,73,86,127-129 Otro hallazgo del estudio es quelasdosisbajasdealergenos,nomuestranmayormejoríaqueelefectoplacebo(queesalrededordel30%).(Calidaddeevidenciaalta).

4.2.1 Extractos alergénicos en México

EnMéxicoexistenoficialmentetresdiferentesgru-posdeproveedoresdealergenos.Ademásselleganausarproductosdeuncuartogrupo130.Segúnsuprocedencia,cadagrupodealergenostienesuses-quemasdedosificaciónyes importante respetarestoparaalcanzardosismáseficaces(Tabla 4.2)

Los extractos disponibles en México son lossiguientes:

1. Extractos europeos estandarizados y no es-tandarizados

2. Extractosnacionales,importadoscomoliofili-zadosdesdeEstadosUnidosyacondicionadosparasuventalocalmente,sinestandarización.

3. Extractosnacionales,fabricadosconmateriaprimalocal,sinestandarización.

4. Extractos de proveedores estadounidenses:estandarizadosynoestandarizados.

4.2.2 Dosis programada de mantenimiento para los ex-tractos alergénicos

Paraunaadecuadadosificaciónesimportanteto-mar en cuenta que los extractos alergénicos eu-ropeossoncomercializadoscomo‘patient named product’, que significa que la dosis de manteni-mientoseadministraalpaciente,sindiluir,desdeelfrascodemantenimiento.131

Losextractosdelosotrostresgrupos,seven-dencomoconcentrados.Enestecasodebendiluir-separaprepararel frascodemantenimientodelpaciente.Lapotenciadelosfrascosdelosconcen-tradosseexpresacomo(Bioequivalent) Allergy unit=(B)AU)pormililitro,comoProtein Nitrogen Units(PNU)pormililitroo comogramode liofilizadopor100mLdediluyente (=peso/volumen,p/v,oporsussiglaseninglésw/v).Losextractosnoestandarizadossecomercializancomoproductosmuyconcentrados,1:10p/v,omedianamentecon-centrados, 1:100 p/v, indicando respectivamentelapresenciadeungramodelextractoalergénicoliofilizadoaforadocondisolventehastauntotalde10mLo100mLdevolumen.

Frecuentementeseconfundenestasexpresio-nesdepotencia,condilucionesquesehacenposte-riormentedesdeelfrascoconcentrado,comoson1:10volumen/volumenparaindicarunadiluciónde0.5mLdelconcentradoen4.5mLdeldiluyente,1:100v/vparaindicarunadiluciónde0.05mLdel

◊ Tabla 4.2. Dosis de mantenimiento probablemente efectiva, según procedencia de los extractos.

Procedencia extracto EstandarizaciónDosis MANTENIMIENTO,probablemente efectiva

Comentario

Europa

Estandarizado0.3-0.8 mL directamente tomados desde el frasco de mantenimiento. ‘Patient named product’

Ej. ALK, IPI-ASAC, Leti

No estandarizadoTomar en cuenta que al mezclar 2-3 (o más) alergenos automáticamente se diluyen.

Materia prima EEUU No estandarizadoDosis máxima tolerada. Aproximadamente aplica: Preparar frasco de mantenimiento tomando 0.05-0.2 mL de un extracto concentrado de 1:10 p/v, para aforar a 3 ml. De esto aplicar 0.5 mL

Allerquim, Allerstand

Mexicano No estandarizado Igual, pero tomando 0.1-0.5 mL del frasco concentrado 1:10 p/v. Ej. Rocel, Allergomex

EEUU (recomendaciones según Parámetros Prácti-cos, 2011)10

Estandarizado Dpt y Df 500-2000 AU Probablemente la dosis óptima para IT esté más cerca de 100-500 AU, ya que las cifras de 500-2000 fueron extrapoladas de extrac-tos europeos, sin tomar en cuenta diferencias en materia prima y adyuvantes.

Gato (pelo piel) 1000-4000 BAU

Pastos 1000-4000 BAU

Cynodon 300-1500 BAU

Ambrosia 1000-4000 AU

Perro ¿? 15 mcg Can f 1

Polen0.5 ml de 1:100 o 1:200

peso/vol

Hongos Dosis máxima tolerada

Himenópteros 50-200 mcg*

* En la inmunoterapia con veneno de himenópteros se debe administrar el veneno, no un extracto de cuerpo completo del insecto.




concentradoen4.95mLdeldiluyente,etc.Lasin-dicacionesparadosisenlaTabladelosextractosnoestandarizadossonenp/v(Tabla 4.3),paralasrecomendaciones de las dosis demantenimientoprogramadas.

En inmunoterapia, lo idealesutilizaralerge-nos estandarizados para asegurar la concentra-cióndelalergenomayor.132Conestosextractoslamejoría clínica con la ITEestá ampliamentedo-cumentada(versección3.1y3.2);elefectoalar-goplazoseconsigueconmayorprobabilidadcondosisyun tiempodeadministraciónadecuados.Algunosproveedoresestadounidensesyeuropeosespecíficanlacantidaddelalergenomayorenmi-crogramospormililitroensucorrespondenciaconelcliente.Debidoa lavariedadenmétodosparadeterminarlacantidaddealergenomayor,estosda-tosnosepuedenusarparacomparardosisentrediferentesproveedores.131

4.2.3 Dosis programada de mantenimiento y dosis máxi-ma terapéutica

Ladosisdemantenimientoprogramadaesaque-lla que ha mostrado eficacia clínica en estudioscontrolados(Tabla 4.2).Sinembargo,notodoslospacientestoleranlasdosisprogramadas.Asílado-sis de mantenimiento debe ser la dosis máximaterapéuticadecadaalergenoparaobtenermejoríaclínica del paciente, sin que presente reaccionesadversassistémicas;éstadebeserpersonalizada,indicaday supervisadapormédicos alergólogos.Las dosis máximas terapéuticas frecuentementecausanreaccionesadversaslocalesleves.

En los pacientes con reacciones locales y/osistémicasesmásdifícilalcanzarconcentraciones

altas.Enaquellospacientesconreaccionesadver-sassistémicas(RAS)frecuentescondosismenoresalaterapéutica,debemosalcanzarlamáximadosistolerada.

◊ Dosis de mantenimiento de inmunoterapia subcutánea

Al preparar el frasco de mantenimiento del paciente, se recomienda

- Tomar en cuenta que los extractos estandarizados tienen menos fluctuación de potencia lote a lote, y por tanto son más seguros para la ITSC.- Tomar en cuenta que los extractos se diluyen al combinar varios alergenos en un frasco. - En caso de reacciones sistémicas debe reducirse la dosis programada hasta encontrar la dosis máxima terapéutica (aquella con mejoría clínica, pero sin reacciones adversas sistémicas).

Se recomiendan las siguientes dosis de mantenimiento para ITSC

- En caso de usar extractos europeos: Seguir las instrucciones del proveedor para definir la dosis de mantenimiento para el paciente.

Se sugieren las siguientes dosis de mantenimiento para ITSC

- En caso de usar extractos no estandarizados (importados o mexicanos), vea las dosis sugeridas en la Tabla 4.2. Tomar en cuenta que los extractos importados y acondicionados en México para su venta, generalmente tienen una potencia mayor y por ende el volumen del extracto concentrado que se agrega al frasco de vacuna es menor que con los extractos nacionales.133

- En caso de usar extractos estadounidenses, ver la Tabla 4.2 con las dosis probablemente efectivas, según los Parámetros Prácticos estadounidenses de Inmunoterapia.10 Para la dosis de los ácaros de polvo casero, Ver el comentario de la Tabla.

4.3 Número máximo de alergenos en un frasco

Una inmunoterapiaeficaznecesitaqueunacan-tidad adecuada de alergeno sea administrada alpaciente.Almezclar10alergenosenunsolofrasco,sediluyenentreellos.Estosepuedeevitaralusarfrascosmuyconcentradosdesdeloscualessepre-paralavacuna(esdecirfrascos1:10p/v).(Calidaddeevidenciaalta).Existecontroversiaencuantoalusodemezclasdealergenosdeunmismogrupo,comomezcla de pastos,mezcla de árboles, etc.,tantoparapruebascutáneascomoparainmuno-terapia.Generalmenteseprefiereprobarlosaler-genos individualmente después de un resultadopositivoenlaPCPconunamezcla,paradarunainmunoterapia dirigida. Con ello se evitarán laadministracióndealergenosaloscualeselpacien-te no haya presentado sensibilidad y también elaumentoinnecesariodelnúmerodedeterminan-tesalergénicosenlaITE(comentariosinrecomen-daciónespecífica,noconsenso).

Hayotrofactorquelimitaelnúmerodealerge-nosquesedebenincluirenunfrascodevacuna.Unalergenoúnicoenunfrascodemantenimiento

◊ Tabla 4.3. Preparaciones de las diluciones de vacuna en concentración de mantenimiento.

Concentraciónfinal del frasco

preparadovol/vol

Técnica de preparación del frasco

Frasco original, del cual se tomará

la dosis vol/vol

Volumen (mL) a

diluir del fras-co original

Diluyente por agregar

(mL)

VolumenFinal(mL)

1:1 1:1 5.0 0.0 5.0

1:10 1:1 0.5 4.5 5.0

1:100 1:10 0.5 4.5 5.0

1:1,000 1:100 0.5 4.5 5.0

En pacientes altamente sensibles: agregar una dilución extra:

1:10,000 1:1,000 0.5 4.5 5.0




31

genera una buena respuesta inmunológica y re-duce la reactividad en pruebas de reto postrata-miento.Sinembargo,lamismacantidaddelaler-geno juntoconotrosnuevealergenos,sólo logracambiar ligeramente losparámetros inmunológi-cosynomejoralapruebadereto.134(Calidaddeevidenciamoderada).Unaposibleexplicaciónesque lascélulasdendríticas tienenunacapacidadlimitadadeprocesamientodealergenos.General-mentesereduceelnúmerodealergenosaadmi-nistrarenlainmunoterapia,altomarencuentaloscrucesalergénicosentrelosextractos.135

Finalmente, existe una última regla para lamezclaadecuadade losalergenos:extractosconaltocontenidodeproteasas,comolacucarachayloshongos,degradanalergenosconpocasprotea-sas,especialmentelasgramíneas.(Calidaddeevi-denciaalta).136

Enconclusión,sesugierequenosemezclanmásdecuatroacincoalergenosenunfrascodemantenimiento.Ademásnoesrecomendablecom-binar extractos con alta y baja cantidad de pro-teasas.Sisenecesitaadministrarmásalergenosoalergenosdealtaybajacantidaddeproteasas,seprepararánendosfrascosyseaplicaránenjerin-gasdiferentes,enlugaresseparados.

◊ Número máximo de alergenos en un solo frasco

Se recomienda

- No combinar alergenos de baja cantidad de proteasas con alergenos con alta cantidad

Se sugiere

- No mezclar más de cuatro a cinco alergenos en un solo frasco- En caso de incluir más alergenos o hacer combinaciones no recomendadas (extractos con alta y baja cantidad de proteasas): preparar dos frascos y aplicar con jeringas diferentes.

4.4 Volumen total de un frasco

Losfrascosde la fasede induccióndetoleranciageneralmentenodebentenermásde3a4mLdevolumen.Conunaadosaplicaciones semanalesdedosisenincrementosde0.05mL,0.1mL,0.2mL,etc.,hasta0.5mLelvolumenqueseocuparáesdesólo1.55mL.Paranoprolongar innecesa-riamenteestafase,despuésdellegara0.5mLsepuedeseguirconelpróximofrascomásconcen-trado.Porrazonesprácticasylogísticasenclínicasdelsectorsaludelmédico,sepuedeverobligadoamodificaresteconcepto.

Losfrascosdelafasedemantenimientopo-dríantenerunvolumenmayor,porquedurante

elmantenimientonosepasaalsiguientefrascomáspotente,porqueseaplicandosisdelamis-maconcentración.Sinembargo,aquílalimitanteeslaestabilidaddelextractodemantenimiento.Despuésdevariassemanasomesesciertosaler-genossefijanalcristaldelfrasco,loquereducesuconcentraciónenlamezcla,137(EschR,PlunkettG,datosnopublicados).Enconsecuencia,espre-feribleprepararfrascosdeITSCquedurenmáxi-mo seismeses.En laTabla 4.3 sepresentaunejemploparaprepararlosfrascos.

◊ Volumen del frasco

Se sugiere

- Los frascos de la fase de inducción de tolerancia tengan un volumen máximo de 3-4 mL- Los frascos de la fase de mantenimiento tengan un volumen máximo de 5 mL y una caducidad no mayor a seis meses.

4.5 ¿Cuál diluyente usar para preparar el frasco de vacuna del paciente?

Existendatosenensayosdelaboratorioquemues-tran que extractos muy diluidos se adhieren alcristaldelfrasco,eliminándolescasiporcompletode lasolución.Estoseobservadesde ladilución1:100,peroesmásmarcadodesde1:1000v/v,enadelante.137Estareduccióndelapotenciasepuedeinhibircasiporcompletoagregandounaproteínaalamezcla,comolaalbúminahumana.Sinem-bargo,enMéxico,aúnesdifícilconseguirla.

Estassonobservacionesenensayosen labo-ratorio,quefaltaconfirmarenpruebasbiológicasenhumanos,peropodríanexplicarelporquéunfrasconuevotienemásprobabilidaddecausarre-accionesadversas.

◊ Diluyente a usar para preparar la vacuna de ITSC

Se sugiere

- Usar solución salina fenolada con albúmina humana 0.3% como diluyente, so-bre todo para los frascos más diluidos de la fase de inducción a la tolerancia. (Importante: no usar albúmina bovina, ya que puede sensibilizar)- Tener cuidado especial al iniciar un frasco nuevo, aún si su preparación fue idéntica al frasco previo. - Descartar los frascos de ITSC de mantenimiento con caducidad hasta seis a ocho meses después de preparados.

5. Dosificación y esquemas de aplicación de la Inmunoterapia Subcutánea

Coordina:NoelRodríguezPérezCo-autores: MariadeJesúsAmbrizMoreno,JoelOyoquiFlores,CarlosBaezLoyola




5.1 Esquemas de aplicación y sus modificacio-nes en inmunoterapia subcutánea.

Noexisteunesquemaúnicoparalaaplicacióndelainmunoterapiasubcutánea.Losesquemasusa-dosenlosensayosclínicostienendiferencias.Conbase en los estudiospublicadosy la experienciade sus miembros, los Parámetros Prácticos paraInmunoterapia, publicados por AAAAI, ACAAI,European Academy of Allergy and Clinical Immu-nology (EAACI)yla British Society for Allergy and Clinical Immunology(BSACI),sugierenesquemasdeITSCsimilares.10,62,138

5.1.1 Fase de inducción de tolerancia: duración

Lainmunoterapiasubcutáneaclásicatienedosfa-sesdeaplicación:lafasedeinduccióndetolerancia(tresaseismeses)y lademantenimiento(tresaseisaños).Laduracióndelafasedeinduccióndetoleranciadebeser suficienteparapermitirelde-sarrollo de tolerancia del paciente, sin reaccionesadversassistémicas(RAS),perodentrodeunpe-riodoaceptableparanoposponerinnecesariamentelallegadahastaladosismáximaterapéuticayconellolaeficaciadelaITSC.Debidoaquelasmanifes-tacionesinmunológicasdelatoleranciainducidasepuedenobservaralasdosacuatrosemanasdeha-beriniciadolaITSC,139serecomiendaquelafasedeinduccióndureentretresaseismeses,dependiendodelasensibilidaddelpaciente.Verlasección5.2,paraladuracióndelafasedemantenimiento.(Porconsensodeexpertosmexicanos).

5.1.2 Fase de inducción de tolerancia: esquema de au-mento de dosis

Lafasedeinduccióndetoleranciasirveparaapli-cardosisgradualmentemayoresdelalergenohas-taalcanzarladosisprogramada-oensudefectoladosismáximaterapéutica-.Esrecomendablequeladosisinicialdelainmunoterapiasea10000(diezmil) veces menor a la dosis de mantenimiento

Preguntas:1. ¿Cuánto dura la fase de inducción de tolerancia de ITSC?2. ¿Cuál es el esquema de dosis de la fase de inducción?3. ¿Cuál es la frecuencia de las dosis de mantenimiento?4. ¿Cuánto tiempo dura la fase de mantenimiento?5. ¿Es recomendable el uso de vacuna bacteriana?6. ¿Dónde debe aplicarse la vacuna de ITSC?

programada. (Por consenso de expertos mexica-nos).Asílaconcentracióndelfrascodeinicioenlafasedeinduccióndetoleranciadebeseraproxi-madamente1:1000v/vapartirdelaconcentracióndemantenimientoprogramada,aplicando0.05mLcomovolumeninicialy0.5mLcomovolumenfi-nal(Tabla 4.3).

Lafrecuenciadeaplicacióndurantelafasedeinducciónesdeunaadosvecesporsemana,condiferenciamínimade dos días. Se aplicarándecuatroaseisdosisporcadaconcentración,incre-mentandoelvolumendelaaplicacióndesde0.05mLhasta0.5mLconincrementosde0.05-0.1mLpordosis,deacuerdoalasensibilidadytoleran-ciadelpaciente.Enpacientesaltamentesensiblesse puede reducir diez veces la dosis inicial. LaTabla 5.1,muestraunapropuestadeesquemadeaplicación.

5.1.3 Modificaciones en las dosis

Nosecuentaconlineamientosparalareducciónde ladosisposterior aunaRAS .En laprácticageneralmentesereducealadosispreviatolerada,después de una reacción sistémica leve o a unaconcentraciónprevia–esdecirreducirladosis10veces después de una RAS moderada. DespuésdeunaRASgravesedebedescontinuarlaITSCocontinuarlaconmuchacautela,yaqueelriesgodeunanuevaRSesmayor.47

Cuando el intervalo de administración de laITSChasidoprolongado-sobretodoenlafasedeinducción-esrecomendabledisminuirlaconcen-traciónparticularmenteenlospacientesconriesgoaltodeRAS(Tabla 4.1).49,118

Enalgunasclínicasserecomiendaqueenpa-cientesaltamentesensibles,sedisminuyaladosisen la ITSCcuandoesténexpuestosaunambien-te con concentraciones altas del alergeno admi-nistrado, cursen con asma no controlada o ten-ganexacerbacionesdesussíntomasalérgicosy/oasmáticos.

◊ Tabla 5.1. Esquema semanal de inmunoterapia en fase de inducción de tolerancia.

Dilución, Volumen/volumen Volumen en mL

1:1,000 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.40, 0.50

1:100 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.40, 0.50

1:10 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.40, 0.50

Concentración de mantenimiento 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.40, 0.50




33

◊ Esquemas de aplicación en la fase de inducción de ITSC

Se recomienda

- Iniciar con una dosis aproximadamente 10 000 veces más baja que la dosis de mantenimiento programada - Una duración de tres a seis meses - Aplicar una a dos veces por semana.

Se sugiere

- Usar una serie de cuatro diluciones seriadas de 1:10 a partir del frasco con la concentración de mantenimiento.*- Aplicar de cada concentración cuatro a seis dosis, aumentando el volumen de aplicación**- Un esquema de ajuste de dosis para aplicaciones tardías, frascos nuevos y después de reacciones adversas sistémicas***

* Ver la Tabla 4.3, ** Ver la Tabla 5.1, *** Ver la Tabla 4.1.

Consideramos conveniente realizar estudiosen México que corroboren las recomendacioneshechasenestaGuía.

5.2 Fase de mantenimiento: ¿Cuándo suspen-der la Inmunoterapia?

Unaspectodelainmunoterapiaespecíficasinevi-denciaclaraparatodoslosalergenoseslareferenteasuduraciónóptima,esdecir,cuándodebemossuspenderlaenlospacientesquehantenidounarespuestafavorablealtratamiento.

Loslineamientosyrevisionesquesehanpu-blicado del tema7,60,112,126,140,141 todos proponen untérminodetresacincoañosdeduración,conunamayortendenciahacialoscincoaños.Lasconclu-siones están basadas en pocas publicaciones di-rectamenterelacionadasconesteaspectoapartirdeestudiosdeeficaciayseguimientodeITSC(ca-lidaddeevidenciaalta).Elprimerpuntoaconsi-derareslaevaluacióndelaeficacia,dadoquesetratadeunprocedimiento terapéutico conbene-ficiosclínicosacortoylargoplazo.Actualmentesólocontamosconmarcadoresindirectos(surroga-te markers),variosdeellossubjetivos,acercadelaeficaciadeltratamientodurantesuaplicaciónysuefectobenéficodespuésdesuspenderlo.

Aunquealgunosparámetroscomo losnivelesséricos de IgG4, IgE total y específica y la reacti-vidad cutánea alergeno-específica se asocian conlarespuestafavorablealainmunoterapia,142laco-rrelaciónnoesabsolutaniconstante.Porahoraelmejormarcador indirectoesunensayoquemidelafuncióndelaIgG4específica,elanálisisFAB(Fa-cilitated Antigen Binding),139,143,144peroaúnnoesunensayocomercial.Lamonitorizacióndelaeficacia

sebasaenlaevaluaciónclínicaindividualizada,to-mandoencuentaqueexisteelefectoplacebo,queenestudiosclínicosesalrededorde35%.

Ademásde considerar losbeneficios clínicosdelaITSCsedebedarmayorobjetividadalava-loracióndecadacasoconelusodeescalasdesín-tomas, consumodemedicamentos opruebasdefunciónrespiratoria.71,145,146

Laeficaciaalargoplazodelainmunoterapiaespecíficasehadocumentadoconestudiosaleato-rizados,dobleciegoycontroladosconplaceboenanafilaxiaporhimenópteros,rinitisalérgicayasmaalérgica,enniñosyadultosyparadiversostiposdeaeroalergenos.77,78,89,147-151 Sin embargo, casi todosestosestudiossehandiseñadoparadocumentarlaeficaciaterapéuticadelprocedimientoynoparadeterminarelmomentodesuspendereltratamien-to.Porotraparte, si ademásde los efectos tera-péuticosdecortoymedianoplazo,consideramosla prevención del asma en pacientes con rinitisalérgica,ladisminucióndenuevassensibilizacio-nesylapersistenciadelefectoterapéuticoaúndes-puésdeladiscontinuación,78resultaaúnmásdifí-cilasegurardemaneracategóricaenquémomentodebesuspenderselainmunoterapia.152

EnunensayoclínicocontroladoconITSCconPhleum pratensedurante tresacuatroaños,Dur-hamycolaboradoresnoobservarondiferenciaenlaescaladesíntomas,enelusodemedicamentosyenlaspruebasderetoentreelgrupoqueconti-nuótresañosmásconITSCyelgrupoquelahabíasuspendido.77A un grupo de pacientes con buenarespuestaalaITSCconDermatophagoides pteronys-sinusporunoacuatroañosselessiguióportresañosmásevaluandolossíntomasypruebasdefun-ciónpulmonar,seobservóque45%delospacientesnorecayeronyamayortiempodeinmunoterapiafuemenorlafrecuenciaderecaídas.89Unainmuno-terapiaconalergenosmáscomplejos,comolosáca-ros,puedenecesitarmásdetresañosparalograrsueficacia.(Opinióndeexpertosmexicanos).

EnlaITSCporalergiaavenenodehimenóp-teroshayunamayorcantidaddeestudioscontro-lados,153-159 quizásporque la condición clínicadeestospacientesesdiferentealadeenfermosconalergiadelasvíasrespiratoriasysevuelveunmo-delomásreproducibleaunqueseaunaentidadme-nosfrecuente:seadministracomomonoterapia,sedisponedealergenosestandarizadosaplicadosendosisprecisas,esmásaccesibleelseguimientoclí-nicoypara-clínicoynohaypatologíainflamatoria




subyacente porque no hay exposición frecuente,comoconlosaero-alergenos.

Lamayoríadelosestudiosconvenenodehi-menópteros muestran que un periodo de cincoañosdetratamientopodríasersuficienteparalamayoríadelospacientes.Sehadescritoquehasta15%delospacientespuedenrecaerenunplazode10añosluegodesuspenderlainmunoterapiayendosdelosestudios153,156nosedemuestraquecincoañosseanmejorquetres;sinembargoenlospa-cientesquerecibeninmunoterapiapormástiem-po,lasrecaídassuelenserleves,raravezgravesylospacientesquesiguenpresentandoreacciónantelare-exposiciónsonconmayorfrecuencia,losquetuvieronmenostiempodetratamiento.153-156

Porotraparte laspruebascutáneasnohansidoútilesparapredecirlapersistenciadelapro-tección, pues algunos pacientes con reactividadcutáneanegativavolvíanaexperimentarreaccio-nessistémicascon lare-exposición.Másbien laIgEespecíficapodríaserdemayorutilidad,puesno se han observado recaídas en pacientes conniveles no detectables.156,158 Recientemente se hadescritoquelarelacióndeIgEespecífica/IgEséri-catotaltieneunamejorcorrelaciónconlamejoríaclínicapor ITE,142pero sedesconoce suutilidadparavalorarelmomentoadecuadodesuspensióndeltratamiento.Finalmente,sehadescritoquelafrecuenciaderecaídasyreaccionessistémicasson más frecuentes en los pacientes con histo-riadereaccionesgravesantesdeltratamiento,enquienes tuvieron alguna reacción sistémica du-rantelainmunoterapia,enlosalérgicosaabejasyenquienesestuvieronmenosdecincoañosentratamiento.

Enconclusión,noesposibleproponeruntiem-pofijopara laadministraciónde la ITSC.Unpe-riodo de tres a cinco años, probablemente entremásprolongadomejor,parecebrindarelmáximode losbeneficios terapéuticosdocumentadosparala inmunoterapiayelmomentodesususpensióndebeserindividualizadodeacuerdoaparámetrosclínicosypara-clínicos.

◊ Fase de mantenimiento: ¿Cuándo interrumpir la inmunoterapia?

Se recomienda

- Aplicar la ITSC con pólenes por lo menos durante tres años - Aplicar la ITSC con veneno de himenópteros por lo menos durante cinco años, si el paciente no ha presentado anafilaxia durante el tratamiento- Aplicar la ITSC con veneno de himenópteros sin suspenderla, si durante el periodo de mantenimiento el paciente presenta una reacción anafiláctica por inmunoterapia o por una picadura del insecto responsable.

Se sugiere

- Aplicar la ITSC con otros alergenos inhalables por lo menos durante tres a cinco años, considerando que una inmunoterapia con alergenos más complejos, como los ácaros, pueda necesitar más de tres años para su eficacia (Opinión de expertos mexicanos).- Determinar la duración de la inmunoterapia con veneno de himenópteros -especialmente abeja- de manera individual por el médico tratante y el paciente evaluando el riesgo-beneficio de descontinuarla.

5.3 Uso de Inmunoterapia con vacuna bacte-riana

Losresultadosdevariosestudiosmuestranquelainmunoterapiaabasedelisadosbacterianostieneunefectoinmuno-moduladorqueseharelacionadoaunareduccióndelnúmeroyseveridaddeinfec-cionesrespiratoriasyunaumentoenlaeficaciadela inmunoterapia específica con Dermatophagoi-des(2B)ypólenescuandoseutilizaconjuntamen-teconproductosderivadosdebacterias(2A).

5.3.1 Antecedentes del uso de la vacuna bacteriana

Hace varias décadas, la inmunoterapia con pro-ductosbacterianos,mezcladebacteriasmuertas,fueunaprácticageneralizada,basadaenreferen-ciasdeexperienciapersonaldeeficacia.160

Actualmenteesteprocedimientoespocoacep-tadoyutilizado,especialmenteenpaísesdelhe-misferio norte. No se recomienda su uso en lasguías de inmunoterapia estadounidenses, debidoalafaltadeevidenciadesueficacia.161Sinembar-go,variosalergólogosexperimentadossílasiguenusando(comunicaciónpersonaldeproveedordealergenosenEEUU).Además,enlosúltimosañosseharenovadoelinterésporlainmunoterapiaconproductosbacterianos,especialmenteporvíaoral.

Lainflamaciónpersistentedelasvíasrespira-torias tieneuna altamorbilidad e inclusopuedeconduciralaincapacidad,especialmenteenasmayrinosinusitiscrónica.Enestaspatologíasloslin-focitosTh2,cuyaestimulaciónresultaenunares-puestaalérgica,y lasenterotoxinasdeS. aureus,que funcionan como super-antígenos, jueganunpapelimportante.162,163

Un área de investigación actualmente acti-vaymuyproductivaeslautilidaddebacteriasyproductos bacterianos para la modulación de lainflamaciónalérgicayenasma.Estasestrategiasutilizan como blanco a los receptores tipo Toll(Toll-Like Receptors,TLR),quealestimularseconsusligandosemitenunaseñalqueinduceunares-puestaTh1,diferentedelarespuestaalérgicaTh2.




35

Los ligandosde losTLR sonproductosbacteria-nos, comopor ejemplo elADNy los ribosomas.SeestáestudiandolautilidaddelosligandosTLRsolosounidosaalergenos,envariosensayosconresultadosalentadores.164,165EnEuropasecomer-cializaunproductoparainmunoterapiaquecom-binaalergenosconMono-fosforilLípidoA(MPL,PollinexQuattro®,AllergyTherapeutics).

Elsistemainmuneinmadurodelreciénnacidoestaprediseñadoparaunarespuestadominadaporun fenotipoTh2.166 La estimulaciónnatural ade-cuadaconproductosmicrobianos,especialmenteduranteelprimerañodevidafavorecelamadu-racióndelarespuestainmuneconpredominioderespuestasdependientesdecélulasTh1.167LosTLRdesempeñanunpapelfundamentalenlarespues-tainmuneinnata,dondeelsistemainmunológicoinmadurodelreciénnacidonotienememoriaparasudefensa.LosTLRreconocenunagranvariedaddemicrobios.Loscomponentesmicrobianosesti-mulandiferentesTLRlocalizadosenlamayoríadelascélulasinvolucradasconlarespuestainmuneinmediatacomoneutrófilos,linfocitosTefectores,célulasNatural Killerycélulasdendríticasquesonpresentadorasdeantígenos.168Estascélulasincre-mentansunúmerodeacuerdoalamaduracióndelsistemainmuneenlosprimerosañosdevida.169

5.3.2 Estudios clínicos con productos bacterianos como adyuvante de inmunoterapia con alergenos

Enestudiosclínicos,elusodeBCGcomoadyuvantede inmunoterapia específica sólo resultó en unaumentoenlaproduccióndeIL-12,sinbeneficioclínico.170,171Sinembargo,en losúltimosañossehan utilizado con éxito vacunas que contienenmoléculas inmuno-estimulantes, derivadas delADNbacteriano(CpG,ISS,LPS,MPL)yquesonlosligandosdeTLR4(LPS)oTLR9(CpG,ISS).Elusodeinmunoterapiaespecíficaconalergenosencombinación con estas sustancias o fusionada aellas aumenta su eficacia,83,172-173 (calidad de evi-denciaalta)sincausarproblemasdeseguridad174

(calidaddeevidenciamoderada).Recientemente, se demostró en un ensayo

clínicocontroladoduranteunañocon73pacien-tes entre seis a 50 añosde edad,una reducciónen la frecuencia de los eventos adversos y enlos niveles de IgE-Dpt específica en los pacien-tes que recibieron vacuna bacteriana (extractosbacterianosdevíasrespiratoriasmixtos=BVRM)(p=0.005)yDpt+BVRM(p=0.001).Sinem-bargo, no se observó diferencia significativa en

la mejoría de síntomas entre los grupos, ya quetambiénelgrupoplacebodemostróunareducciónsimilardesíntomas,(calidaddeevidenciabaja).175

Los estudios analizados para esta Guía do-cumentanqueloslisadosbacterianossonfuertesinductores de una respuesta inmune específicacontra infeccionesbacterianas.176Enestudiosclí-nicos de tratamiento con productos bacterianos,enniñosyadultos,sehaobservadounatendenciaalareduccióndelafrecuenciayduracióndeinfec-ciones,reduccióndelusodeantibióticos,mejoríadesíntomasyenlacalidaddevidadelospacien-tescondiversasenfermedades,incluyendorinitisalérgicayasma.Conelfindecontarconinforma-ciónconfiabledelainmunoterapiaconproductosbacterianos,esnecesariodesarrollarestudiosconmejordiseñoentérminosdecegamientoyasigna-ciónaleatoria,tamañodelamuestrayadecuadaseleccióndelospacientes.32

◊ Uso de vacunas bacterianas en inmunoterapia específica con alergenos*

Se recomienda

- Considerar el uso de productos bacterianos en pacientes con enfermedades alérgicas e infecciones recurrentes, para reducir la frecuencia de infecciones.

Se sugiere

- Considerar el uso de productos bacterianos en conjunto con alergenos en la inmunoterapia, para reducir sus efectos adversos y aumentar su impacto sobre el sistema inmune.

* Comentario: La calidad de evidencia para sostener un aumento en la eficacia de la ITE con productos

bacterianos es aún incompleta y baja (bacterias completas)-moderada(productos de ADN bacteriana

- CpG, ISS, LPS-).

5.4 Lugar de la aplicación de ITSC

5.4.1 Reacciones adversas de la ITSC a nivel interna-cional

Seencuentrabiendocumentadalaeficaciadelain-munoterapia,sinembargopuedecausarreaccionesadversaslocalesysistémicasdegradovariable.LaaplicacióndelaITSCserelacionaconunamorta-lidadmuybajaporanafilaxia.Conbaseenloan-terior,serecomiendaquelaITSCseapliqueenelconsultoriodelmédico.Enalgunoscasosnohabráotraopciónqueaplicarlaeneldomiciliodelpa-ciente,conindicacionesclarasylafirmadecartadeconsentimientobajoinformación.

La prevalencia de reacciones adversas loca-lesextensas(RALext)porITSCestáentre26%y86%.177(Calidaddeevidenciabaja).Losprimerosinformesmostraronque lasRALext no sonpre-dictivasdeunareacciónsistémica.178(Calidadde




evidenciabaja).Sinembargo,RALextrepetidas,síparecenaumentarelriesgodeunareacciónadver-sasistémica.Enunestudioretrospectivoseencon-tróunafrecuenciadereaccionessistémicascuatrovecesmayorenpacientes conRALext repetidas,queloscontrolespareadossinRALext.179(Calidaddeevidenciamoderada).

5.4.2 Eventos adversos con inmunoterapia: Datos mexi-canos

EnunestudioretrospectivoenMéxicoenma-yores de cinco años se señalaron reaccionessistémicasporinmunoterapiaypruebascutá-neasenunodecada57pacientes,180 (calidaddeevidenciamoderada)yunareacciónsisté-mica leveen254pacientes181 (calidaddeevi-dencia moderada). En todos estos casos, lasreacciones sistémicas se presentaron los pri-meros 30 minutos posteriores a la aplicaciónde los alergenos. Con los resultados de unaencuesta nacional se estimó una frecuenciade casos casi fatales enMéxico de 0.005 porconsultorio,queseestimaen1.5casosalañoentodoelpaís.182

5.4.3 Seguridad de ITSC en consultorio de otro médico o domicilio del paciente

Enuna seriemuy extensa, se aplicaron 748 431dosisenelconsultoriodelalergólogotratante,789837dosisenelconsultoriodeotrosmédicosy2006335dosisporelpacienteounfamiliarensudomicilio.Deltotalde3554603dosisaplicadas,hubouncasofatalenelconsultoriodeunmédicogeneral,sindescribir laaplicacióndeepinefrina.Los autoresno informande la frecuencia de re-acciones sistémicas no fatales.183 En este reportehubounamuerteporcada2900000dosisaplica-dasenlacasadelospacientes,queresultamenoraotrosestudiosdondeaplicaronlavacunaenelconsultoriodelmédico.46,184

Siunpacienteserefiereaotroalergólogonodeberíaimplicarunaumentoenelriesgodereac-cionesanafilácticas,siempreycuandosenotifiqueenformaclaraycompletaelesquemadeITEuti-lizado.Loanteriordifícilmentesucedeenlaprác-tica,yelespecialistadebedecidirsicontinuarlainmunoterapiasincambiosoverificarlasensibi-lidaddelpacienteyaplicarunnuevoesquemadeinmunoterapia(opinióndeexpertos).

◊ Lugar de la aplicación de la inmunoterapia

Es obligatorio

- Firmar la carta de consentimiento bajo información.- Se exija carta de consentimiento firmado. (Anexo 2)

Se recomienda

- Aplicar la ITSC en el consultorio del médico tratante, si esto es posible- Observar al paciente en el consultorio al menos 30 minutos después de la inyección.

Se sugiere

- Si por razones logísticas no se puede aplicar la ITSC en consultorio del médico tratante, aplicarla otra unidad médica o eventualmente en el domicilio del paciente. En este caso: - Se dan indicaciones escritas precisas y claras de:- El esquema de aplicaciónReglas de seguridad (no aplicar con fiebre, exacerbación, ejercicio físico recién, etc.)- Las reacciones adversas que se puedan presentar- Cómo actuar en caso que se presente una de ellas o en caso de emergencias.

6. Inmunoterapia específica con alergenos por vía sublingual (ITSL)

Coordina:AlfredoArias-CruzCo-autores: Sandra Nora González-Díaz, Alejan-draMacías-Weinmann,MaríadelCarmenZárate-Hernández,MarisolBelindaTreviño-Salinas

6.1 Indicaciones para la inmunoterapia sublin-gual con alergenos

Enformasimilaraloqueocurreconlainmuno-terapiasubcutáneaconalergenos,lainmunotera-pia sublingual puede ser considerada como unaopción terapéutica enpacientes con síntomasdeenfermedad alérgica en quienes se demuestre laexistencia de sensibilización a alergenos clínica-menterelevantes.

Las guías de tratamiento propuestas porARIA (siglas en inglésdeRinitisAlérgica y suImpacto en el Asma), aceptan a la ITSL comounaalternativaalaITSCparaeltratamientode

Preguntas:Indicaciones para la ITSL1. ¿A partir de qué edad se aplica la ITSL?2. ¿Cuál será la dosis de mantenimiento probablemente eficaz

en relación con la dosis de la ITSC? 3. ¿Con qué frecuencia se aplica la ITSL?4. ¿Cuál es la duración mínima recomendable para ITSL?5. ¿Dónde se aplica la ITSL?




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larinitisalérgicatantoenniñoscomoenadul-tos.68Porotrolado,aunqueenlaactualidadlosparámetrosparalaprácticadelainmunoterapiaconalergenosenlosEstadosUnidosdeAméricaestablecenqueenesepaís,laeficaciayseguri-daddelaITSLseconsideraaúnenestudio,re-conocentambiénqueexisteevidenciacientíficasobre sueficacia enel tratamientode la rinitisalérgicayelasmaalérgicaenniñosyadultos.49

SibienlaeficaciaterapéuticadelaITSLhasidoevaluadaprincipalmente enpacientes conmani-festacionesalérgicasrespiratorias(rinitisoasma),existendiversosestudiosclínicosenlosquesehainvestigadosuposibleutilidadeneltratamientodeotrospadecimientosalérgicos.61

AligualqueloqueocurreenlaindicacióndelaITSC,laITSLdeberáserconsideradasólosiexis-teunaevidenciaclaraderelaciónentrelaapari-cióndesíntomasylaexposiciónaalergenosaloscualeselpacienteestésensibilizado.61

LamayorpartedelosestudiosclínicosenlosquehasidoevaluadalaeficaciadelaITSLenpa-decimientosalérgicosrespiratorioshansidoreali-zadosutilizandoextractosalergénicosdepólenes(principalmentedepastos)ydeácarosdepolvodecasa(Dermatophagoides pteronyssinus).49,61

6.1.1 ITSL en el tratamiento de la rinitis alérgica

LamayoríadelosestudiosclínicospublicadosenlosquesehaevaluadolaeficaciadelaITSLhansidoconducidosenpacientesconrinitisorinitisyasma,tantoenniñoscomoenadultos.61En2005se publicó el primer meta-análisis sobre el usode ITSLenrinitisalérgica,enelcual incluyeron22 estudios con 979 pacientes y se observó quela ITSL fue significativamente más efectivaqueelplacebo.185En2010,elmismogrupodetra-bajopublicóunaactualizacióndelmeta-análisis,con un aumento considerable del número depacientes,yseconfirmólaeficaciadelaITSL.186Otrometa-análisisrealizadoenelsub-grupodeni-ñosdecuatroaochoañosdeedad,conrinitis,enelcualseincluyeron10estudios(484pacientes),demostróeficaciasignificativadelaITSLcompa-rada conplacebo, evaluadamediantepuntajedesíntomas y uso de medicamentos de rescate.187Enunmeta-análisismás reciente, realizado conla finalidad de evaluar la eficacia de la ITSLcon alergenos de pastos en pacientes con rinitisalérgicaestacional,seanalizaron19ensayosclí-nicos con un total de 2971 pacientes, niños yadultos,yencontraronquelaITSLfuesuperioral

placeboenelcontroldesíntomasyenlareduccióndelusodemedicamentos, conunmayorbenefi-cioclínicoenadultos.188Aunquelosmeta-análisiscomentadosincluyeronensayosclínicosmetodoló-gicamentebuenos,engenerallosestudiosanaliza-dosfueronmuyheterogéneos,porloquesólopro-veenevidenciasugestiva.67Alevaluarlarespuestaa la ITSLenpacientesconrinitisalérgica,sehaencontrado que su eficacia es dependiente de ladosis.52,189-190 Por otro lado, algunos estudioshansugeridoquelaITSLpuedeprevenirelriesgodenuevas sensibilizaciones y reducir el desarrollodeasmaenniñosconrinitisalérgica.191-194

6.1.2 ITSL en el tratamiento del asma

Diversos estudios han mostrado que la ITSL eseficazeneltratamientodelasmaalérgica.Enunmeta-análisisenelqueseevaluólaeficaciadelaITSLenniñosasmáticos,seencontróqueennueveestudiosqueincluyeron441niños,sereportóunareducciónenelpuntajedesíntomasyenelusodemedicamentoderescateenlosniñosquerecibie-ronITSL,lamayoríaconextractodeácarosdepol-vocasero,encomparaciónconlosquerecibieronplacebo.195Enotrometa-análisis,seevaluaron25estudios,algunosdeellosabiertos,enadultosyenniñosasmáticos.Enestemeta-análisissedemostróquelaITSLtuvounefectoestadísticamentesigni-ficativoenlareduccióndelusodemedicamentosderescate,funciónpulmonarymejoríaglobaldelasma,196aunque tambiénestemeta-análisis tienesusdebilidades.197

6.1.3 ITSL en el tratamiento de otras enfermedades alérgicas

AlgunosestudioshansugeridoquelaITSLpodríaserdeutilidadeneltratamientodeladermatitisatópica(leveamoderada),198alergiaaalimentos,199alergia a látex200,201 y reacciones locales grandesporvenenodehimenópteros.202Losensayosclíni-cos que se han realizado con estas indicacionestienen buen diseño, pero considerando que aúnsonpocos,actualmentetodavíaseconsideraelusodelaITSLeneltratamientodeestasenfermedadescomoexperimental.61

6.1.4 Consideraciones especiales

AntesdelaindicacióndelaITSL,deberáevaluarselacapacidaddelpacienteparalaadecuadaadmi-nistracióndelasdosisdelosextractosalergénicos.




Muchosehadiscutidoacercadelanecesidaddemantenerlasgotasenellechosublingualdurantedosminutos.Estoserádifícildecumplirparapre-escolares. Allam y colaboradores, comprobaronconbiopsiasdediversoslugaresdelacavidadoral,quelarelacióncélulasdendríticas/célulascebadas(relacionadasconeficaciayeventosadversos,res-pectivamente)esaúnmejorenotraslocalidadesintra-oralesyóptimoenelvestíbulo(calidaddeevidenciamoderada).EstoaunadoalhechodequelaITSL es espesa, dado que su diluyente contiene50%glicerinaylaeficaciademostradoapartirdedos,203tres204ycuatroaños,205(calidaddeeviden-cia desde baja a moderada) el ‘no deglutir pordosminutos’nopareceserunaindicaciónrígida.Es recomendable no beber, comer o lavarse losdientesdurante losdiezminutos siguientes a laaplicación, para facilitar la permanencia de losalergenosin situ.

TomandoencuentaquetantolaITSCcomolaITSLhanmostradosereficaceseneltratamientodelarinitisyelasmaalérgicas,ambasformasdeinmunoterapiapuedenserconsideradasdentrodelplandetratamientoparalospacientespediátricosoadultosque sufrendeestospadecimientos.Laelección de una u otra forma de inmunoterapiadeberárealizarseenelcontextodecadacasoenparticular,analizandoenconjuntoconelpaciente(ylospadresdelpacienteenloscasosdemenoresdeedad),factorestalescomolaformadeadminis-tración,ellugarrecomendadoparalaadministra-ción,elriesgodereaccionesadversas,loscostosylafactibilidaddeapegoaltratamiento.138

La ITSLpuedeserconsideradacomoalter-nativadetratamientoenpacientesquehanpre-sentado reacciones sistémicas con la adminis-tración de ITSC o cuando el paciente rechazarecibirlasinyeccionesdeextractosalergénicosdelaITSC.

◊ Indicaciones de la inmunoterapia específica con alergenos por vía sublingual

Se recomienda

- Considerar la ITSL como alternativa a la ITSC en niños y adultos con rinitis alérgica y/o asma alérgica, en quienes esté indicada la inmunoterapia específica con alergenos (ver capítulo 2), con sensibilización a pólenes y/o ácaros de polvo de casa, y que:-- a juicio del médico especialista tratante, tengan un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas sistémicas por la administración de ITSC;-- han presentado reacciones adversas sistémicas con ITSC;-- rechazan el tratamiento con inyecciones pero aceptan la vía sublingual

Se sugiere

- Considerar la indicación de ITSL en casos selectos de pacientes con alergia a alimentos, dermatitis atópica (con sensibilización a aero-alergenos), alergia a látex o reacciones locales grandes por picadura de himenópteros, en quienes, a juicio del médico especialista, pudiera conseguirse un beneficio clínicamente significativo, adicional al obtenido sólo con los tratamientos convencionales ac-tualmente recomendados.

6.2 Uso de ITSL en relación a la edad de los pacientes

Debidoprincipalmenteaquelasinyeccionesrepe-tidasde la ITSC suelen seruna experiencia trau-máticaenlosprimerosañosdevida,ademásdeladificultaddelosniñospre-escolaresparaexpresarclaramente síntomas relacionados con reaccionesadversassistémicas,laITSCnoescomúnmentere-comendadaparalosmenoresdecincoaños.DebidoaquelaITSLhamostradosereficazyseguraenniñosdemayoredadyadolescentesconrinitisalér-gicay/oasma,sehasugeridoalaITSLcomounaalternativaparaeltratamientoespecíficodeenfer-medadesalérgicasenmenoresdecincoaños.206

Sibienlamayoríadelosestudiosclínicosso-breITSLsehanllevadoacaboenmayoresdecin-coañosdeedad,otrosestudioshanevaluado laseguridadylaeficaciadeITSLenniñosapartirdelosdosañosdeedad,conextractosdepólenesyácarosdelpolvocasero.203,204,207,208Porlotanto,laevidenciaactualconsideraa la ITSLcomountratamientoseguroenniñosdedosacincoaños.Seestimaque5%a15%delosniñostratadosconITSL llegan a presentar alguna reacción adversadurantesu tratamiento, lamayoríade lascualessonauto-limitantesydeintensidadleveamodera-da,manifestadasprincipalmentecomoreaccioneslocales(pruritoy/oedemaoral).Sehareportadouna frecuencia de reacciones adversas de entre0.08a1.8porcada1000dosisdeITSL.Hastaaho-ranosehandocumentadomuertes relacionadascon la administración de ITSL enningún grupoetario.49,61,209

Porotrolado,laITSLhamostradosersegu-ra en adultos. No parece haber diferencia en lafrecuencia de reacciones adversas entre niños yadultos.210Asimismo,lamayoríadelasreaccionesadversas en adultos son también de intensidadleveamoderada.Aunquesehanpublicadorepor-tadoalgunoscasosdeanafilaxia,enningunodeelloshasidofatal.211-213LaanafilaxiainducidaporITSLparecesermáscomúnenpacientesquenotoleranlaITSC.214,215




39

Considerandolaeficaciaobservadaeneltrata-mientodelarinitisalérgicayelasma,asícomosuperfildeseguridadenadultos,laITSL,podríaserindicadasinunlímitesuperiordeedadenpacien-tesadultosquetenganindicacióndeinmunotera-piaespecífica,siempreycuandonocoexistaalgúnfactorderiesgosignificativo(porejemplo:usodeb-bloqueadores,hipertensiónarterial,enfermedadcoronaria,enfermedadcerebro-vasculary/oarrit-miascardiacas).61

◊ Uso de ITSL en relación a la edad de los pacientes

Se recomienda

- Considerar la indicación de ITSL a partir de los cuaro años, siempre y cuando el paciente reúna los criterios recomendados para su indicación (ver sección 6.1).

Se sugiere

- Considerar la indicación de ITSL en niños de dos a tres años de edad con rinitis alérgica y/o asma alérgica, si se reúnen los criterios recomendados para ITSL (ver sección 6.1).- No indicar ITSL en pacientes con factores de riesgo que puedan complicar re-acciones adversas sistémicas (hipertensión arterial de difícil control, enfermedad coronaria, enfermedad cerebro-vascular, arritmias cardiacas)- Evaluar si se indica ITSL en pacientes que toman medicamentos que pueden interferir con el tratamiento en caso de anafilaxia (uso de b-bloqueadores). - De-berá intentar cambiar estos medicamentos no deseables por otros que no inter-fieren antes del inicio de la ITSL

6.3 Dosis de la ITSL en comparación con las dosis recomendadas para la inmunoterapia subcutánea

Laeficaciayseguridaddelainmunoterapiaespecí-ficaestánestrechamenterelacionadasconlacanti-daddealergenoqueseadministraenlospacientesquerecibenestetipodetratamiento.EnelcasodelaITSC,laexperienciaclínicayelgrannúmerodeestudiosdesarrolladosalolargodesuscienañosdehistoria,hanpermitidoestablecerlasdosisdemantenimiento que probablemente sean eficacesparalosalergenosmásrelevantes(vercapítulo3).ParalosprimerosestudiosconITSL,porlogenerallasdosisfueronelegidasenformaempírica.216Nohasidohasta recientementequeel reportede ladosisexactasearequeridoporloseditoresdelasrevistas indizadas, loqueobliga a los investiga-doresaestablecerlacantidaddemicrogramosdelalergenoprincipalaplicadoencadadosis.

Existe una gran variabilidad entre las dosisempleadasenlosdiferentesestudiosenlosquesehanevaluadolosefectosde la ITSL.188,190,206Aun-quepareceserquelaeficaciadelaITSLdepende

directamentedeladosis,sedesconocesiestarela-ciónesigualparatodoslosalergenos.189,216

Engeneral,seaceptaqueladosisdealergenoparalaITSLdebeserbastantemayorqueparalaITSC.Ademássehademostradoquelaaplicacióndiariaesmáseficazpara inducircambios inmu-nológicos,quelasaplicacionesdosotresvecesporsemana(calidaddeevidenciamoderada),217verlasección6.4.LosestudiosenbúsquedadeladosisdeITSLcongramíneasconcluyeronqueladosisópti-madiariaparaITSLerasemejantealadosismen-sualdemantenimientodeITSC.52,218Resultamuydifícilhacerunacomparaciónabsolutaparatodoslos alergenos entre lasdosisde la ITSLy lasdelaITSC,debidoa lasdiferenciasentre lasprepa-racionesdelosextractosalergénicosusadasparaunayotraformadeinmunoterapia.61,131,219Enlosprimerosestudiosdehacediezaños,en losquesehaevaluadolaITSLdemaneraaleatoria,dobleciegoycontroladaconplacebo,ladosisdealerge-noempleadahavariadodetresa375vecesladosismensualcorrespondientedeITSC.209

Elprimerestudiodosis-efectodeITSLenni-ñosserealizócondosdosisdeextractodepolendeabedul.Enesteestudio,losniñosquerecibie-ronmenordosis(1.6mcg)mostraronmejoríaensussíntomas,peroenlosquerecibieronmayordo-sis(13mcg),nosóloseredujeronlossíntomassinotambiénlanecesidaddemedicamento220(calidaddeevidenciamoderada).

En su meta-análisis sobre la eficacia de laITSLconalergenosdepastosenrinitisalérgica,seencontró que las dosis mensuales de alergenomayor utilizadas en los 19 estudios analizados,varióde3mcga1200mcg,mientrasque lado-sismensualpromedioparaelalergenomayordePhleum pratense(Phl-p-5)fuede450mcg.Lame-jor respuesta clínica al tratamiento con ITSL sepresentó en pacientes que recibieron una dosismensual>276mcgdealergeno,ynohubodiferen-ciaentreladosisde450mcgylasdosis>600mcg,loquesugierequelamejordosiscosto-efectivapo-dríaserde450mcgalmes,exactamente treintavecessudosismensualrecomendadaparaITSC.188

Enestudiosrecientes(unoenniñosyadoles-centesyelotroenadultos),sedeterminóqueladosisdiariaóptimademantenimientoparaelaler-genomayor,Phl-p-5,administradoentabletas,esdecincoa25mcg,loquerepresentacercade30vecesladosismensualdeITSC221,222(ambosconcalidaddeevidenciaalta).




Sehasugeridoporconsensodeexpertosquela dosis mínima diaria de alergeno mayor paraITSLdebeserde5mcg216(opinióndeexpertosnomexicanos).Serequieredeunmayornúmerodeensayosclínicoscontrolados(enniñosyadultos)paradeterminarenformamásprecisaladosisefi-cazparaotrosalergenosrelevantesutilizadosenlaITSL.

◊ Dosis de ITSL en comparación con las dosis de ITSC

Se sugiere

-Usar aplicaciones diarias en ITSL- Utilizar al menos el equivalente a 5 mcg diarios de alergeno mayor como dosis de mantenimiento para la ITSL.- Para alergenos no estandarizados dosis diaria de mantenimiento de ITSL similar a la dosis mensual de ITSC de mantenimiento.- Alcanzar si es posible una dosis de 15 mcg/día del alergeno mayor del gru-po cinco (450 mcg mensuales) como dosis de mantenimiento para la ITSL con gramíneas.

6.4 Frecuencia de administración de la ITSL

ElrégimendeadministracióndelaITSLpuedevariardeunavezaldíaaunavezalasemana,enlosprimerosestudiospublicadosdeITSL.Encercade50%delosestudiospublicados,sehautilizadounesquemadeadministracióndiaria.En los ensayos publicados los últimos años, latendenciaesdeunaaplicacióndiariaoalmenoscincodíaspor semana. Sin embargo,haymuypocosestudios223,224quecomparanlaeficaciadelosdiferentes esquemasde la ITSL (calidaddeevidenciabaja).

Algunos estudios han sugerido que podríaprescindirsedelafasedeinduccióndetoleran-ciaenlaITSL,demodoquedesdeeliniciodeltratamientoseadministraríaladosisdeman-tenimientocorrespondiente.Estaformadead-ministraciónde la ITSLaumenta la frecuenciadereaccionesadversaslocaleslasprimerasse-manas,peronopareceincrementarelriesgodereaccionesadversassistémicas(calidaddeevi-denciaalta).221,222,225-227

ParalaITSLconextractosdepólenessehanpropuesto los esquemas de administración con-tinuo, pre-estacional, estacional y pre-estacional–estacional.Elesquemamásutilizadoenensa-yosclínicoshasidoelpre-estacional–estacional.AunqueenotrosestudiossehadocumentadolaeficaciaparalosdistintosesquemasdeITSLconextractosdepólenes,éstosnohansidocompara-dosdirectamenteentresí.216

LaITSLpre-estacional-estacionalconadmi-nistracióndiariadedosisaltasdepolendegra-míneas en tabletas, es eficaz en el tratamientodelarinitisalérgicaestacionalenlosniños,deacuerdoadosestudiosconmásde200pacientescada uno, (calidad de evidencia alta).205,228 Losresultadosmostraronunareducciónsignificativaenlossíntomasyenelusodemedicamentosdu-rantelatemporadadepolen,conunefectoaúnmayordurantelatemporadapicodepolen.

LaeficaciaclínicadelaITSLpre-estacional–estacionalparecerelacionarseconladuracióndela administración pre-estacional y se sugiere unperiodomínimodeocho semanasde tratamien-topre-estacionalparaobtenerunabuenaeficacia,(calidaddeevidenciamoderada).229

Porotro lado, enunensayo clínicode ITSLconextractosdepólenesdeárbolesadosisinter-media,engotascincovecesalasemana,seen-contróqueesteesquemadeITSLfueeficazparalareduccióndelossíntomasydelusodemedica-mentosenniñosconrinitisalérgica.Enestees-tudio laeficaciaestuvo relacionadacon ladosisadministrada,(calidaddeevidenciamoderada).220

Durante la última década hay pocos estu-diosparaevaluarlaeficaciadelaITSLenrinitisalérgicaperenneconsensibilizaciónaácarosdepolvocasero.EnunestudioaleatorizadodeITSLoITSCconextractosdeácarosdepolvocaseroenadolescentesyadultosdurantetresaños,conseguimientoyevaluacióndesíntomasypruebascutáneas tresañosdespuésdesuspender la in-munoterapia, la ITSLadosisbajaadministradatresveces a la semana, causóunamejoría sig-nificativaenelpuntajedesíntomasalfinaldelperiododeobservación.Sinembargo,lamedica-ciónnopudoserevaluada,yaquealospacientesselespermitiótomarantihistamínicos,(calidaddeevidenciabaja).230

Porotraparte,enunestudioqueevaluólaefi-caciade la ITSL conácarosdelpolvo caserodosvecesporsemanadurante tresañosenniñosas-máticosseobservóquelaITSLseasocióaunare-ducciónimportanteenelusodecorticoesteroidesinhalados.Sinembargo,elestudiotuvoungrupocontrolabiertoyunaaltadeserciónenelgrupoacti-voduranteeltercerañodebidoaloscostos,(calidaddeevidenciamuybaja).231

Aunque se requiereunmayornúmerode es-tudiosque evalúeny comparen los diferentes es-quemasdeITSL,deacuerdoalaevidenciaactual,




41

consideramosrecomendablelaadministracióndia-riacontinuadeITSLenpacientesconrinitisalérgi-caperenney/oasmaalérgicosalosácarosdelpolvocasero,yquepuedevalorarselaindicacióndeunesquema pre-estacional – estacional en pacientesconrinitisalérgicaestacional.

◊ Frecuencia de administración de la ITSL

Se recomienda

- Administrar la ITSL mediante un esquema diario continuo, sobre todo en pacien-tes con rinitis alérgica perenne y/o asma con sensibilización a ácaros de polvo de casa.

Se sugiere

- Considerar la indicación de un esquema diario pre-estacional – estacional en pacientes con rinitis alérgica estacional, con una fase pre-estacional de al menos ocho semanas.

6.5 Duración del tratamiento con ITSL

AunquelaITSLhasidoutilizadacadavezconma-yorfrecuenciaenlaprácticaclínicadurantelasúl-timasdosdécadasyenalgunospaísesenEuropayaes lavíadeadministraciónmás frecuentedeinmunoterapia, existen pocos estudios acercadelosefectosalargoplazo.Laduraciónóptimadeltratamientoaúnesuntemadecontroversia.

Elanálisisde losdiferentesestudiosdeITSLrevelaunaampliavariedadenladuracióndeltra-tamiento, tanto para la dosis acumulativa comoparalademantenimiento.Laheterogeneidadeneldiseñodelosestudios,delosextractosalergénicosempleadosydelasmedicionesdelosresultados,representa una gran dificultad para obtener unmeta-análisis adecuadode la eficacia de la ITSLdeacuerdoaladuracióndeltratamiento.232Enunmeta-análisisyrevisiónsistemáticaacercadelusodeITSLenpacientesconrinitisalérgicayasma,seencontróqueencuatrodelos15estudiosanaliza-dosseemplearonesquemasinterrumpidosdead-ministracióndelaITSL.Aunqueexistióunagranvariaciónenladuracióndelostratamientos,elme-jorefectosedemostrócuandoeltratamientoinclu-yóalmenosunañodeadministracióncontinua.196

Enunode los ensayos clínicosmás grandesderino-conjuntivitisalérgica,tratadacontabletasdeextractos estandarizados de pastos se logró unamejoríaclínicaconcambiosinmunológicossigni-ficativosypersistentesunañodespuésdel trata-miento,233(calidaddeevidenciaalta).

OtrodelosefectosobservadosconlaITSLesladisminución de la hiperreactividad bronquial a

lametacolina,enniñosasmáticosalérgicosaáca-rosdelpolvocaseroypólenestresañosdespuésdesuspendereltratamiento,234(calidaddeevidenciamoderada).

Enniñosconrinitisalérgicaapólenesdepas-tos,querecibierontratamientomédicoelriesgodedesarrollarasmafue3.8vecesmayorquelosniñosquefuerontratadosconITSLportresaños.193

YutaycolaboradoressugierenqueladuracióndeltratamientoconITSLdebeserdetresacuatroañosdependiendodelarespuestaclínicadecadapaciente.Ensuestudioanalizaronlaeficaciaclí-nicadelaITSLenpacientesjaponesesconalergiaalpolendel cedro, administradaporuno,dosocuatroaños.Compararontambiénlarespuestaenlospacientesquerecibieroneltratamientosóloportresañosconlaobservadaenlosquelorecibieronporloscuatroaños.Encontraronquetantolare-ducciónenlossíntomas,comoelusodemedica-mentosfueronsignificativamentemejoresduranteelcuartoañodetratamientoconITSL.235

Existenpocosestudiosdeseguimientoalargoplazodespuésde la suspensiónde la ITSL.UnodelosprimerosestudiosaesterespectorealizadoporDiRienzo y colaboradores demostraronunareducciónenlossíntomasdeasmadespuésdecin-coañosdetratamientoconITSLconácaros.236

Enunestudioretrospectivoenelqueseeva-luóelefectodelaITSLen65pacientesconrinitisalérgica,alérgicosaácarosdepolvodecasa,seen-contróqueuntratamientodecuatroañostieneunefectoprolongadodeeficaciaclínicadehastasieteaochoañosdespuésdehaberloconcluido.237Ma-rognaycolaboradorestambiénpublicaronrecien-tementeunestudioprospectivo,abierto,desegui-mientoaquinceañosen78pacientesconalergiarespiratoriamono-sensibilizadosaácarosdepolvodecasa,enelqueevaluaronlaeficaciadeltrata-mientoconITSLportres,cuatroocincoaños,encomparacióncontratamientofarmacológicosolo.ÚnicamentelospacientesquerecibieronITSLmos-traronunamejoríaclínicasignificativa,asícomounareducciónenlahiperreactividadbronquialyen la cuenta de eosinófilos nasales. El beneficioclínicopersistióporsieteañosenlospacientesquerecibierontresañosdeITSLyporochoañosenlosquelarecibieronporcuatroocincoaños.Mientrastodos lospacientesenelgrupocontrolpresenta-ronnuevassensibilizaciones,estoocurriósóloenmenosdel25%delosquerecibieronITSL,locualfuemenosfrecuenteenlosquelarecibieronpor




cuatroocincoaños.Estosresultadossugierenque,encuantoaladuracióndeltratamientoconITSL,unperiododecuatroañospareceserlamejorop-ción,238 (calidad de evidencia baja a moderada).Porlotanto,aúncuandolaevidenciaactualnoesdeltodoclaraconrespectoaladuracióndeltrata-mientocon ITSL, la informaciónderivadade losestudiosdeseguimientoalargoplazosugierequeeltratamientodeberíaadministrarseporunperio-donomenordetresaños.Aestamismaconclu-siónllególaopiniónconsensadadelosalergólogosmexicanos.AdemássepodríasugerirprolongarlaITSLhastaun totaldecuatroaños,siemprequeseaposible.

◊ Duración del tratamiento con ITSL

Se recomienda

- Administrar la ITSL durante un periodo de por lo menos tres años.

Se sugiere

- Prolongar el tratamiento con ITSL hasta completar cuatro años siempre que sea posible.

6.6 Lugar recomendado para la administración de la ITSL

Elprincipal riesgo relacionadocon laadminis-tración de inmunoterapia con alergenos es laposibilidad de reacciones adversas, incluyendoanafilaxia.DebidoaqueesteriesgoesmayorenpacientesquerecibenITSC,laadministracióndeéstadebesersupervisadaporunmédico,motivoporelcualserecomiendaquelaaplicacióndelaITSCserealicepreferentementeenunaclínicaoconsultoriomédico.138,239

Debidoasumenorriesgodeanafilaxia,encom-paraciónconlaITSC,laITSLhasidoconsideradacomoun tratamientoquepuedeseradminis-trado en elhogardel paciente. Sin embargo, te-niendoencuentaquelamayoríadeloscasosdeanafilaxia por ITSL han ocurrido después de laprimeradosis,serecomiendaqueentodoslosca-soslaprimeradosisdeITSLseaadministradaenelconsultoriodelmédicotratante.138

Si además consideramos que la mayor partedelasreaccionesadversasporITSLocurrenenelcursodelosprimerostreintaminutosposterioresalaadministracióndelosextractosalergénicos,serecomiendaquedespuésdelaadministracióndelaITSLenelconsultoriomédico,elpacienteesperealmenosmediahoraantesderetirarseparaconti-nuarconeltratamientoensucasa.134,196,240

Para cualquier tratamiento ambulatorio, elapegoporpartedelpacienteesfundamentalparapoder alcanzar resultados óptimos. A diferenciadeloqueocurreconlaITSC,elhechodequeporsuperfildeseguridadlaITSLpuedaserauto-ad-ministradaenelhogar,facilitaunmejorapegoaltratamientoenpacientesconindicacióndeinmu-noterapia.241

En un estudio sobre el impacto económicodelaITSLvs.el tratamientofarmacológicoenelasma,ArianoycolaboradoresencontraronquealadministrarselaITSLencasa,sereducenloscos-tosdeatencióndelpaciente.242

AlindicarlaadministracióndelaITSLenelhogardel paciente, deberáproporcionarse al pa-ciente(oalospadresdelpacienteencasodeme-noresdeedad),informaciónprecisaenrelaciónala técnica de administración, cómo identificar ytratar reaccionesadversas,quéhacerencasodeinterrupcionesnoplaneadas, cuándoycómo re-portaralmédicoeventosrelacionadosconeltrata-mientoyencuálessituacionesdeberáevitarselaadministracióndelaITSL(porejemplo:infecciónorofaríngea,úlcerasorales,gastroenteritisaguda,exacerbacionesdelasma,etc.).61

◊ Lugar recomendado para la administración de la inmunoterapia específi-ca con alergenos por vía sublingual

Se recomienda

- Administrar la primera dosis de ITSL en el consultorio- Esperar 30 minutos después de su administración para evaluar posibles reac-ciones adversas.- Es posible administrar dosis subsecuentes de la ITSL en domicilio del paciente- Proporcionar información precisa sobre los cuidados y precauciones que deberá seguir el paciente para la administración de la ITSL en casa.




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7. Eventos adversos (EA) con inmunoterapia subcutánea

Coordina:AlanEstradaCo-autores:MaríadeJesúsAmbrizMoreno

Loseventosadversos(EA)provocadosporlainmunoterapia subcutánea específica se clasifi-can en 2 categorías: reacciones adversas locales(RAL) y reacciones adversas sistémicas (RAS),anafilaxia. Las RAL pueden manifestarse comoeritema,edema,calor,pruritoydolorenelsitiodeaplicación. Las RAS pueden variar en severidaddeleveamuygrave,queenocasionesponenenriesgolavida.EnMéxicoenunestudiorealizadoenel2006porLarenasycolaboradores,acercadeEA relacionados con inmunoterapia específicasubcutánea,59%de421alergólogosencuestados,informóalgúnEAgraverelacionado.182

LosEAlocalesgeneralmentesetratanconlaaplicacióntópicadehieloounantiinflamatoriooeventualmenteconunantihistamínicosistémico.ParareducirlafrecuenciadeEAlocalesconapli-caciones posteriores de inmunoterapia, se puedepre-medicar al paciente con un antihistamínicounaodoshoraantesdelaaplicacióny/oconunanti-leucotrieno.Estoreduce la frecuenciade losEAsistémicos,aligualquesuseveridad.243

Dadoquenosepuedesaberenquémomentounareacciónadversasistémicalevepuedeevolu-cionar hacia anafilaxia, el reconocimiento tem-prano de sus primeros síntomas es primordialpara iniciar el tratamiento oportunamente. UnaRASqueiniciaminutosdespuésdelaaplicacióndelalergenooqueinvolucradosomássistemasorgánicos,sedebeconsiderarcomoanafilaxia.125El tratamiento inicial de elección es epinefrina(Adrenalina®,1:1000o1mg/mL)IMencaraex-ternadelmuslo,eventualmenteacompañadoporunbroncodilatadorinhaladoencasodesíntomasdebroncoconstricción.Losantihistamínicosyloscorticoesteroidessistémicossonmedicamentosde

Preguntas:1. ¿Cuál es el tratamiento de primera línea para una reacción

adversa sistémica de la ITE?2. ¿Cuál es el tratamiento para una reacción adversa local de

la ITE? 3. ¿Cuáles son las características de los tres fármacos más

usados para el tratamiento de reacciones adversas a la ITE?

segunda línea respectivamente, dado su efectomuchomáslimitadooretardado.

Elriesgodeanafilaxiageneralmentesemani-fiestadentrodelosprimeros30minutosdespuésdelaaplicacióndelaITSC.125

7.1 Epinefrina (Adrenalina®)

Esunagonistaalfaybetaadrenérgicoconefectofarmacológicobidireccionalmediado a travésdela adenosina-monofosfato en los órganosblanco.Esto da como resultado vasoconstricción, incre-mentodelaresistenciavascularperiférica,dismi-nucióndeledemademucosaydelaliberacióndemediadoresdelascélulascebadas.Tieneunefectoinotrópico,cronotrópicopositivoycausabronco-dilatación, ademásde queprobablemente dismi-nuyelaabsorcióndelantígeno,aunqueesteúltimopuntonohasidosistemáticamenteestudiado.244

La adrenalina es el fármaco de elección re-comendadoentodaslasguíasinternacionalesdeanafilaxia.245-248 La primera dosis de adrenalinaesde0.01mL/kg(=0.01mg/kg)sindiluir,dosisde0.3mLa0.5mL(=0.3-0.5mg)enadultosyde0.3mL(=0.3mg)enniños.Paraeltratamientodeanafilaxiasedebeadministrardeformaintra-muscular,depreferenciaenlacaraantero-lateralexterna(vastoexterno)delmuslo(Figura 7.1)

Estadosispuedeserrepetidacadacincoa15minutossiesnecesario.Enunestudioretrospec-tivorealizadoenelHospitalPediátricodeMassa-chusetts, en niños con antecedente de alergia aalimentoslanecesidaddeadministracióndemásdeunadosisserelacionóconelaccesolimitadoalosserviciosdeemergenciayelretrasodelaad-ministracióndelaprimeradosis.249Laadrenalinaaplicadaenbajasconcentraciones(0.001mg/kg)puede condicionar paradójicamente vasodilata-ciónehipotensióneincrementodelaliberacióndemediadoresinflamatorios.250

Laeficaciaencuantoalavíadeadministra-ción subcutánea (SC) o intramuscular (IM), nohasidoevaluadaeneleventoagudodelaanafi-laxia,sinembargolaabsorciónescompletaymásrápidaenlaformaIM.251,252Elretrasoenlaadmi-nistracióndeadrenalinadurante laanafilaxiaesrelacionadaconanafilaxiafatal,asícomoelincre-mentodelriesgodelarespuestabifásicadeanafi-laxia.253,254Enunestudioprospectivoseadministróuntotalde10932inyeccionesdealergenosaunto-talde330individuos.Seinformó0.31%deRASpor




inyección, de las cuales 85% requirió de admi-nistración de adrenalina. En 23% de los casosocurrieron reaccionesbifásicas.Losautores con-cluyeronqueelprincipalfactorrelacionadoeselretrasodelaadministracióndeadrenalina.255Poresto se recomienda que los pacientes con riesgodepresentarunaRASportenunaplicadorportá-til de epinefrina (Epipen®). Para países como elnuestro,dondeaúnnoexisteestedispositivoenelmercado,recientementesehademostradoqueunadosisde0.3mLdeepinefrinasemantienees-tabledurante tresacuatromesesen jeringasnoselladasdeinsulina,aúnatemperaturaambiental(hasta38°C).256

7.2 Antihistamínicos H1

Durante las reacciones de hipersensibilidad in-mediataungrannúmerodemediadoresinflama-torios son liberados desde las células cebadas ylosbasófilos.Lahistaminajuegaunpapelprin-cipalenlafaseagudadelainflamaciónalérgica,queinvolucraotrosmediadoresyvíasdeseñaliza-ción,incluyendolatriptasa,carboxipeptidasa,fac-toractivadordeplaquetas,prostaglandinas,leuco-trienosycitocinas.Porende,durantelaevolucióndeunaRASsepuedellegarapresentarunaampli-ficacióndelareacción,detalmaneraqueéstayanorespondaaunsoloantagonista.257

◊ Figura 7.1. Instructivo para la aplicación de adrenalina en anafilaxia por inmunoterapia específica.

Llene con 0.3 mL (=0.3 mg) directo del vial de adrenalinaSIN DILUIR

1. Jeringa de 3 mL con aguja #32

En algunas clínicas se entrega un frasco de adrenalina junto con el frasco de vacuna en pacientes con riesgo elevado para reacciones adversas sistémicas

Inyectar en la parte lateral del tercio medio del muslo (cuadriceps) por vía intramuscular, (en emergencias hasta puede ser sobre la ropa)

Jale el émbolo, para asegurarse que no aspire sangre por la aguja

Inyecte los 0.3 mL (en caso de aspirar sangre, retira la aguja e inyecte en otro lugar del muslo)

Aplicación de adrenalinaen anafilaxia por inmunoterapia específica

4 pasos esenciales:

1

22

33 4

40.5

11.5

22.5

3mL




45

Paraminimizarlosefectosclínicosdelalibe-racióndehistamina,losantihistamínicosH1sonfrecuentemente utilizados. Estos medicamentosactúan como agonistas inversos: se combinan yestabilizanlaformainactivadelreceptorH1,impi-diendolaunióndeesteconlahistaminaliberada.Sinembargo,no inhiben la liberacióndemedia-doresapartirde lascélulascebadasybasófilos.Existen dos clases funcionales de antihistamíni-cosH1: antihistamínicos de primera generación,loscualesposeenefectosedante,ylosdesegundageneración.

Losantihistamínicossonefectivosparalasre-accionesalérgicaslocalizadasylosEAsistémicosmenosgraves:conlossíntomasderinitisayudanadisminuirlarinorreaelpruritoydiscretamentelacongestión;enlaconjuntivitisalérgicaayudanadisminuirelprurito,laepiforayeleritema;yenurticariaayudanadisminuirlaronchayelerite-ma,deapariciónnoinmediatadespuésdelaapli-cacióndelaITSC.258-259Nosehalogradoencontraraltacalidaddeevidenciadesuusoenlaanafilaxiaapesardequeenalgunasguías internacionalescomoen laBritánicadeanafilaxia losantihista-mínicos forman parte del manejo después de laadrenalina259Losantihistamínicossondeutilidadparamejorar lossíntomascutáneosy la rinorrea,peronoparaelaliviodelaobstrucciónbronquialo para el alivio de síntomas gastrointestinales.Después de la administración oral de antihista-mínicoseltiempoaproximadodesdesuabsorciónhastaeliniciodesuacciónesdeaproximadamenteunaadoshoras.257

Losantihistamínicosnuncasustituyenelpa-peldelaadrenalinaeneventosdereaccionesalér-gicasagudasgraves(anafilaxia).Sinembargo,laadministraciónconcomitantedeéstoscomopartedeltratamientodelosEA-eventualmenteencom-binaciónconantihistamínicosH2-puedeayudara disminuir la sintomatología nasal y cutánea,aunquenodeformacompletaporlaexistenciadeotrosmediadoresparticipantescomolosleucotrie-nos.260,261

LosantihistamínicosH1másrecomendadosson losde segundageneración,porque son rela-tivamente libres de efectos secundarios y hanmostradopocos efectos tóxicos enescenariosdesobredosis.262-266Algunosantihistamínicosorales,incluyendolaloratadina,lacetirizinaylalevoceti-rizinasonconsideradosrelativamentesegurosaún

parausoprolongadoenlaedadpediátrica266,267ysuusoduranteelembarazoy la lactancia(Food and Drug Administration) está clasificado comocategoríaB.268

7.3 Glucocorticoides

Losglucocorticoidessonimportantesparaeltra-tamiento de las enfermedades alérgicas como elasmayladermatitisatópica.Estábienestablecidoquedurantelafaselatentedelarespuestainflama-toriasonrequeridosporsuacciónanti-inflamatoriamediadaatravésdelauniónconsureceptorintra-celular,loscambiosenlaaccióndelfactornuclearkappaBenelcitosolylainduccióndelasíntesisdeproteínasfuncionales.LaLipocortinaesunadeestasproteínas,lacualescapazdeinhibirlaacti-vidaddelafosfolipasaA2,resultandoenladismi-nucióndelaproduccióndemediadoreslipídicos,incluyendo leucotrienos, tromboxano A2, prosta-glandinasyel factoractivadordeplaquetas.269,270EstoseconfirmaenelestudiodeSchleimeryco-laboradores,llevadoacaboencultivosdecélulascebadasextraídasdetejidopulmonarhumanoendondeseobservalapocautilidaddelosglucocor-ticoidesenlafaseagudadelainflamaciónalérgicamostrandonuloefectosobrelaliberacióndehista-mina.271Tambiénotrosensayosprevioshabíanyaindicadoclaramentequeelefectodelcorticoeste-roideenenfermedadesalérgicasconsisteenunapotentemodulacióndelafasetardíadelainflama-ciónalérgica,perosólotieneunefectodébilenlafasetempranadelareacciónalérgica.272,273

Esalarmantequeenrecientesestudiosmulti-céntricos, que retrospectivamente investigan elperfildeprácticadelosmédicosenlosserviciosdeurgenciasestadounidenses,sedemostróquelosglucocorticoidesformanpartedelaresucitacióninicialdelpacienteconanafilaxia.274-276TambiénenunaencuestarealizadaenMéxico,elmedica-mentoqueseadministraconmayor frecuenciapara contrarrestar un EA sistémico grave post-inmunoterapia fue el corticoesteroide IM.182 Sinembargo, un recientemeta-análisismostró quenoexisteevidenciaquejustifiqueelusodeglu-cocorticoides en el tratamiento de un eventoagudodeanafilaxia,277encontrasteconsupapelimportanteenlaprevenciónyeltratamientodelainflamacióncrónicadelasmaydeotrostras-tornosalérgicos.




◊ Tratamiento de EA locales y sistémicos

Se recomienda

- Considerar una RAS, después de la aplicación de ITSC, como grave (es decir inicio de anafilaxia) si se cumplen uno o ambos de los siguientes puntos:- Inicia en los primeros minutos después de la aplicación (mientras menos tiempo haya transcurrido entre aplicación y reacción, mayor su gravedad)- Involucra dos o más aparatos o sistemas.- El tratamiento inmediato de una reacción adversa sistémica grave es Epinefrina (ADRENALINA®) IM sin diluir. La dosis en adultos es de 0.3-0.5 mL, en niños se administra 0.01 mL/kg máximo 0.3 mL. Esta dosis puede repetirse cada cinco a 15 minutos de ser necesario.- Reducir la frecuencia y gravedad de EA locales y sistémicos: Pre-medicando con antihistamínico no sedante una a dos horas previas a la administración ITSC o antihistamínico más anti-leucotrieno.- En lo posible, mantener el paciente en observación durante 30 minutos después de la aplicación de la inmunoterapia.

Se sugiere

- Como tratamiento de segunda línea para anafilaxia considerar antihistamínicos y/o corticoesteroides sistémicos. Nunca sustituyen a la epinefrina.- El tratamiento de una RAL después de la ITSC son compresas de hielo en el lugar de la aplicación y/o un antiinflamatorio tópico y/o un antihistamínico tópico o sistémico según el caso- En caso de RAS el tratamiento debe de ser enfocado según la gravedad y el órgano afectado. - En caso de sintomatología nasal exclusiva sólo manejo con antihistamínico no sedante- En caso de sintomatología cutánea exclusiva como prurito, ronchas, urticaria leve sólo manejo con antihistamínico no sedante- Si la reacción inicial es broncoespasmo su tratamiento de elección es epinefrina, aunado a broncodilatadores. Se puede considerar agregar un corticoesteroide sistémico.

Se sugiere las siguientes acciones para reducir la frecuencia y severidad de EA sistémicos

- Reducir la dosis de ITSC, después de una reacción adversa sistémica, según la gravedad de la reacción (vea tabla 4.1.c) a una dosis previa tolerada o a la decima parte de la dosis.- Valorar riesgo/beneficio de la ITSC- Considerar no incrementar o reducir la dosis de inmunoterapia en pacientes muy sensibles en periodos de alta concentración de alergenos - No administrar inmunoterapia en pacientes sintomáticos- Realizar toma de flujometría previo a la administración de ITSC-Cambiar la vía de administración de ITSC a ITSL, evitando un aumento demasiado rápido durante la fase de inducción de tolerancia para la ITSL.

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