Dr. David GuerreroResponsable del Grupo de Epigenética del Cáncer

GRUPO DE EPIGENÉTICA DEL CÁNCER:LÍNEA DE TRABAJO PRESENTE Y FUTURA

CENTRO DE INVESTIGACIÓN  NAVARRABIOMED

Áreas de investigación:  Cáncer,  Patologías  de Grandes  Sistemas,  Neurociencias, Salud Mental y Vigilancia Epidemiológica, Salud Pública y Servicios Sanitarios

www.navarrabiomed.es

2002-2013 2014-actual

Centro localizado junto al Pabellón de Radioterapia, en el Complejo Hospitalario de Navarra

Detección de nuevos biomarcadores epigenéticos y moléculas reguladoras de la

expresión génica (smallRNAs) con posible valor pronóstico y de predicción de

respuesta al tratamiento oncológico en pacientes con cáncer de mama esporádico, y

otros tipos de cáncer (cáncer ginecológico y tumores cerebrales).

Colaboraciones

Investigación multicéntrica

+Componentes: Personal básico (pre-doc, post-doc) de Navarrabiomed y clínico investigador de los Servicios de Anatomía Patológica, Cirugía General, Oncología Médica y Oncología Radioterápica del CHN.

OBJETIVO Y COMPONENTES DEL GRUPO DE EPIGENÉTICA DEL CÁNCER

PROYECTOS EN CÁNCER DE MAMA

   Título: Análisis del Metiloma y Proteoma en los subtipos de expresión de cáncer de mama ductal infiltrante.  Investigador principal (IP): Dr. David Guerrero Setas (Epigenética del Cáncer, Navarrabiomed-FMS) (2012-2015)

Title: Analysis of expression profiles of non-coding RNAs by ultra-sequencing. IP: Dr. David Guerrero Setas (Cancer Epigenetics, Navarrabiomed-FMS).  REFBio  Pyrenees  Biomedical  Network  from  European  Union.  (October 2013-February 2015).

    Título:  Análisis de genes alterados por metilación en relación con la respuesta al tratamiento oncológico en pacientes con cáncer de mama de mal pronóstico.  IP: Dr. David Guerrero Setas  (Navarrabiomed-FMS)  (2015). Fundación Caja Navarra. 

Título:  Efectos de agentes anti-neoplásicos en la regulación funcional, epigenética y proteómica de las células mileoides supresoras en cáncer de mama. IP: Dr. Escors  (Immunomodulación del Cancer, Navarrabiomed-FMS). Fundación Sandra Ibarra (2014-2016). 

 Título: Análisis de la expresión diferencial de miRNAs e hipermetilación de genes en relación con el pronóstico y respuesta al tratamiento en cáncer de mama.  IP: Dra. Córdoba (Servicio AP, CHN, SNS). 2011-2013.

Nuevas convocatorias

Título: Análisis de variables clínicas, anatomopatológicas y moleculares en los subtipos de expresión de cáncer de mama.  IP: Dr. Guerrero Setas  (Centro  de Investigación  Biomédica,  SNS.  Departamento  de  Salud,  Gobierno  de  Navarra (2009-2011).

 Título: Análisis de la correlación entre el patrón molecular de los genes CDH-1 y SIAH-1 y las características clínicas y anatomopatológicas de pacientes navarras con carcinoma ductal de mama.  IP:  Dr.  Vicente  (Servicio  de  Cirugía  General  y Digestiva, CHN, SNS). Departamento de Salud, Gobierno de Navarra (2005-2007).

   Título: Estudio de grado de apoptosis, adhesión celular y resistencia in vitro a quimioterápicos como marcadores de agresividad tumoral en pacientes con carcinoma ductal infiltrante de mama. IP: Dr. Vicente (Servicio de Cirugía General y Digestiva, CHN, SNS). Departamento de Salud, Gobierno de Navarra (2003-2005).

PUBLICACIONES DEL GRUPO

•Perez-Janices N, Torrea N, Blanco-Luquin I, y cols. Differential involvement of RASSF2 hypermethylation in breast cancer subtypes and their prognosis. Oncotarget 2015  (accepted). Factor de impacto 2013 (FI): 6.63

•Blanco-Luquin  I,  Guarch  R,  Ojer  A,  y  cols.  Differential  role  of  gene  hypermethylation  in adenocarcinomas,  squamous  cell  carcinomas  and  cervical  intraepithelial  lesions  of  the  uterine cervix. Pathol Int 2015 (under review).

•Perez-Janices N, Blanco-Luquin  I, Tuñón M, y cols. EPB41L3, TSP-1 and RASSF2 as new clinically relevant prognostic biomarkers in diffuse gliomas. Oncotarget 2015 Jan 1;6(1):368-80. FI: 6.63

•Guerrero-Setas  D,  Pérez-Janices  N,  Blanco-Fernandez  L,  y  cols.  RASSF2  hypermethylation  is present and related to shorter survival in squamous cervical cancer. Mod Pathol 2013; 26(8):1111-22. PMID: 23542458. FI : 6.364

•Guerrero-Setas  D,  Pérez-Janices  N,  Blanco-Fernandez  L,  y  cols.  Differential  gene hypermethylation  in  genital  lichen  sclerosus  and  cancer:  a  comparative  study.  Histopathology 2013; 63(5):659-69. PMID: 23998425. IF 2013: 3.301 

•Arrazubi V, Suarez J, Guerrero D, y cols. Prognostic significance of thymidylate synthase polymorphism in rectal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Colorectal Dis 2013; 15(4):428-35. PMID: 22958523. FI: 2.081

•  Guerrero  D,  Guarch  R,  Ojer  A,  y  cols.  Hypermethylation  of  the  thrombospondin-1  gene  is associated with poor prognosis  in penile squamous cell carcinoma. BJU  Int 2008; 102(6):747-55. PMID: 18336597. FI: 3.13

•  Bertolo  C,  Guerrero  D,  Vicente  F,  y  cols.  Differences  in molecular  and  immunohistochemical parameters in the subtypes of infiltrating ductal breast cancer. Am J Clin Pathol 2008; 130(3):414-24. PMID: 18701415. FI: 3.005

Nuevas publicaciones en cáncer de mama:

Tres nuevos artículos en preparación, de trabajos ya realizados:

-Estudio realizado en aprox. 700 pacientes acerca de los subtipos tumorales.

-Estudio molecular en ganglio centinela.

-Descripción de nuevos genes metilados en subtipos tumorales.

Nuevas publicaciones con los resultados de los proyectos en desarrollo.

• Guerrero D, Guarch R, Ojer A, y cols. Differential hypermethylation of genes in vulvar cancer and lichen sclerosus coexisting or not with vulvar cancer. Int J Cancer 2011; 128 (12): 2853-64. PMID: 20734389. FI: 6.198

PUBLICACIONES EN COLABORACIÓN CON OTROS GRUPOS

•  Liechtenstein  T,  Perez-Janices  N,  Gato  M,  y  cols.  A  highly  efficient  tumor-infiltrating  MDSC differentiation  system  for  discovery  of  anti-neoplastic  targets, which  circumvents  the  need  for tumor establishment in mice. Oncotarget 2014;5(17):7843-57. FI: 6.63

• Kochan G, Escors D, Breckpot K, Guerrero-Setas D. Role of non-classical MHC class I molecules in cancer immunosuppression. Oncoimmunology 2013; 2(11):e26491. PMID: 24482746. FI: 6.28 

•  Escors  D,  Liechtenstein  T,  Perez-Janices  N,  y  cols.  Assessing  T-cell  responses  in  anticancer immunotherapy  dendritic  cells  or  myeloid-derived  suppressor  cells?.  Oncoimmunology  2013; 2(10):e26148. PMID: 24244902. FI: 6.28

•  Liechtenstein  T,  Perez-Janices  N,  Bricogne  C,  y  cols.  Immune  modulation  by  genetic modification  of  dendritic  cells  with  lentiviral  vectors.  Virus  Res  2013;  176(1-2):1-15. PMID:23726846. FI: 2.812

• Lopez-Serra L, Ballestar E, Ropero S, y cols. Unmasking of epigenetically silenced candidate tumor suppressor genes by removal of methyl-CpG-binding domain proteins. Oncogene 2008; 27(25):3556-66. PMID: 18223687. IF 2013: 8.559

• Agrelo R, Cheng WH, Setien F, y cols. Epigenetic inactivation of the premature aging Werner syndrome  gene  in  human  cancer.  Proc  Natl  Acad  Sci  USA  2006;  103(23):8822-7.  PMID: 16723399. IF: 9.809

ENFOQUE DE ESTUDIOS: PASADO Y PRESENTE

Ahora: Múltiples genes al mismo tiempo

Selección de genes alterados

Antes: Gen a Gen

ESQUEMA GENERAL DE TRABAJO DE LABORATORIO

Selección de genes alterados

Estudio de la frecuencia de las alteraciones en tumores de distintos subtipos y análisis de su implicación clínica

Arrays de metilaciónSecuenciación de última Generación (NGS)Técnicas de Proteómica

Estudio funcional en líneas celulares mediante lentivirus

LÍNEA DE FUTURO

Selección de nuevos genes candidatos que pueden metilarse o expresarse de forma anómala, que ya han sido detectados mediante técnicas de última generación.

Análisis in vitro de su papel funcional, incluyendo estudios de toxicidad frente a fármacos habituales en clínica.

Análisis del valor clínico de los genes candidatos en pacientes con cáncer de mama de distintos subtipos patológicos.

PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRIPLE-NEGATIVO (ER, PR, HER2 -)

Tumor sólido Biomarcador Fármaco Centros Año de inicio

Tipo de técnica

Cáncer de colon Mutaciones de genes K-RAS, N-RAS

Cetuximab CHN, HRS 2009 (K-RAS) /2014 (N-

RAS)

Molecular

Cáncer de pulmónMutaciones del gen EGFR Erlotinib,

GefitinibCHN, HRS 2011 322

Cáncer de mama Amplificación del gen HER2 Trastuzumab CHN 2009 Citogenética (FISH)

Cáncer de mama Amplificación del gen HER2 Trastuzumab CHN 2009 Citogenética (FISH)

Tipo de cáncer Biomarcador Clínica Centros Año de inicio

Tipo de técnica

Cáncer de colon Mutaciones del gen BRAF Pronóstico CHN, HRS 2013 Molecular

Oligodendroglioma Codeleción 1p/19q Pronóstico CHN 2009 Citogenética (FISH)

LABORATORIO DE BIOLOGIA MOLECULAR

Biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento oncológico o con valor pronóstico

Cáncer de pulmón

Mutaciones del gen EGFR Erlotinib, Gefitinib

CHN, HRS Mar_2011 Molecular

Reordenamientos EML-ALK Crizotinib CHN, HRS Nov_2011 Citogenética (FISH)

HOSPITAL REINA

SOFIA,TUDELA

CONVENIO DE COLABORACIÓN CON LA ASOCIACIÓN SARAY: MAYO 2015-MAYO 2016.

Agradecimientos…

Anatomía PatológicaCirugía General y DigestivaOncología Médica y Oncología Radioterápica

SARAY

Departamento de Salud (Gobierno de Navarra)

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, Madrid)Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (IDIBELL, Barcelona)Laboratorio de Epigenética del Cáncer (IUOPA, Oviedo)

PACIENTES

BiobancoDocumentación GráficaUnidad de Gestión de ayudas y personal administrativoGrupo de investigación en Inmunomodulación Grupo de investigación Clínica en Oncología MédicaPersonal técnico (TEL y TEAP)Plataforma de ProteómicaUnidad de Metodología

Fundación Vasca de Investigación e Innovación Sanitarias (BIOEF)

Plataforma de Genómica, Centro de Investigación Biomédica de La Rioja (CIBIR)

¡Muchas Gracias!

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Dr. David GuerreroResponsable del Grupo de Epigenética del Cáncer

dguerres@navarra.es