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DIRECCION GENERAL DE MEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS

INFORME TECNICO Nº 43 - 2007

Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI (Solución oftálmica)

II. EVALUACION DE LA SOLICITUD: Alternativas del PNME:1 Gentamicina 3mg/mL sol oft

Sulfacetamida sódica 150mg/ml sol oft Ciprofloxacina 0.3% sol oft

ATC/DCI:2 D06AX20

DDD: 2 No se consigna

Inclusión en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS:3

No está incluido

Fecha de búsqueda bibliográfica: Noviembre 2007

Condición(es) clínicas evaluadas: Infecciones oculares (conjuntivitis-chalazión-uveítis)

INTRODUCCION

• Se estima que entre el 2% y el 5% de todas las consultas de la práctica general se relacionan con el ojo4 y de éstas la mayoría se relaciona con infecciones.5 Aunque las infecciones oculares pueden ser leves y autolimitadas, otras necesitan una intervención agresiva para preservar la visión. Entre las más frecuentes se encuentran: conjuntivitis, blefaritis, queratitis, orzuelo y celulitis. 5,6

• La conjuntivitis bacteriana es la inflamación aguda de la conjuntiva producida en mayor

frecuencia por: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Los pacientes refieren hiperemia conjuntival, secreción purulenta e irritación ocular.7 Frecuentemente los síntomas son unilaterales. En ocasiones se presentan hemorragias petequiales subconjuntivales, quemosis y adenopatías pre-auriculares. Se debe cultivar el exudado, sobretodo si es purulento. Se debe obtener frotis y realizar tinción Gram para identificación de bacterias.8,9




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• Las bacterias causales de conjuntivitis son contagiosas y se propagan por inoculación mano-ojo y por fomites. Para evitar transmitir la infección, se debe mejorar los hábitos básicos de higiene (pe. lavado de manos, no compartir toallas de personas contaminadas). La conjuntivitis bacteriana suele ser autolimitada, persiste hasta 3 semanas sin tratamiento y 1-2 días con tratamiento. Si se sospecha infección bacteriana debe utilizarse un antimicrobiano durante 7-10 días. La respuesta clínica escasa tras un periodo de 2 o 3 días indica que la causa es una bacteria resistente, un virus o una reacción alérgica. El antibiótico puede modificarse según los resultados de los cultivos y del antibiograma.9,10

• El chalazión es la dilatación granulomatosa crónica de una glándula de Meibomio a causa de

una obstrucción de su drenaje, a menudo asociada a inflamación de la glándula y del tejido circundante. Al inicio el chalazión puede ser indistinguible del orzuelo, con edema palpebral, tumefacción e irritación. Tras unos días desaparece la inflamación y queda en el párpado una masa redondeada e indolora de crecimiento lento.11,12

• La piel puede desplazarse libremente sobre la tumoración que puede verse en el lado tarsal del párpado como una masa subconjuntival roja o grisácea. El chalazión suele desaparecer a los pocos meses. Las compresas calientes durante 10-15 minutos 3-4 veces al día pueden acelerar su resolución. Si no desaparece después de 6 semanas se puede recurrir a la incisión y raspado o a la administración de corticoides dentro de la lesión.11,12

• La uveítis es la inflamación de cualquier parte del tracto uveal (iris, cuerpo ciliar o coroides). Puede acompañarse de inflamación de la retina suprayacente (retinitis) o del nervio óptico (neuritis óptica). La uveítis suele clasificarse anatómicamente como anterior, intermedia, posterior o difusa. La uveítis anterior se localiza en el segmento anterior del ojo y puede ser iritis o iridociclitis. La uveítis intermedia, también llamada uveítis periférica, se centra en el área inmediatamente posterior al cuerpo ciliar y la pars plana, de ahí las denominaciones alternativas de “ciclitis” y “pars planitis”. La uveítis posterior abarca cualquier forma de retinitis, coroiditis o neuritis óptica. La uveítis difusa implica inflamación de todas las partes del ojo, incluyendo estructuras anteriores, intermedias y posteriores.13,14

• Los síntomas y signos de la uveítis pueden ser sutiles, variando considerablemente según la localización y la intensidad de la inflamación. Las complicaciones oculares de las uveítis pueden producir una pérdida profunda e irreversible de visión, especialmente si no se diagnostican a tiempo o se tratan en forma inapropiada. Las complicaciones más frecuentes comprenden la catarata, el glaucoma, el desprendimiento de retina, la neo-vascularización de la retina, el nervio óptico o el iris y el edema macular quístico, que es la causa más frecuente de disminución de visión en pacientes con uveítis. Por tanto, los pacientes con sospecha de uveítis deben ser enviados inmediatamente al oftalmólogo.13,14

• Las enfermedades sistémicas que son causa de uveítis son: espondilitis anquilosante (uveítis anterior), artritis reumatoide juvenil (iridociclitis crónica bilateral), síndrome de Behçet (uveítis anterior), pars planitis (uveítis intermedia idiopática), toxoplasmosis (retinitis en inmunocompetentes), citomegalovirus (retinitis en inmunodeprimidos), toxocariasis (retinitis infantiles), sífilis, tuberculosis y sarcoidosis ocular.13,14




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FARMACOLOGIA

• Gramicidina, neomicina y polimixina B son agentes antimicrobianos utilizados en preparaciones

oftálmicas para el tratamiento de infecciones oculares bacterianas. La combinación también se ha usado como profilaxis cuando existe el riesgo de infección. Gramicidina es la mezcla de tres pares de antimicrobianos (gramicidina A, B y C) y es producida por el crecimiento de una cepa de Bacillus brevis. Neomicina es un antibiótico aminoglucósido derivado de cultivos de Streptomyces fradiae. Polimixina B es un antibiótico polipeptídico derivado de cepas de Bacillus polymyxa. Gramicidina es activo contra una gran variedad de organismos gram-positivos; polimixina B es activo contra una gran variedad de organismos gram-negativos y neomicina contra una gran variedad de organismos gram-negativos y gram-positivos. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la combinación gramicidina-neomicina-polimixina B solución oftálmica en 1968.15,16

• Gramicidina, neomicina y polimi xina B se combinan para solución oftálmica para el tratamiento

de infecciones superficiales de la parte externa del ojo. La combinación antibiótica es bactericida. El mecanismo de acción de la gramicidina consiste en incrementar la permeabilidad de la membrana celular de la bacteria para el ingreso de cationes inorgánicos. La gramicidina se une a la membrana celular y forma una red de canales a través de la doble capa lipídica.15,16

• El mecanismo de acción de la neomicina consiste en inhibir, de forma irreversible, la síntesis protéica en la bacteria. Esto se logra uniéndose a la subunidad ribosomal 30S de las bacterias susceptibles. Se interfiere la interacción ARN mensajero con la subunidad ribosomal lo cual lleva a la producción de proteínas no funcionantes y a la inadecuada lectura del ADN de la bacteria. La polimixina B se une a la membrana fosfolipídica de las bacterias gram-negativas. Esta unión destruye las membranas de las bacterias mediante un mecanismo tipo detergente e incrementa la permeabilidad de la membrana celular que conlleva a la pérdida de metabolitos esenciales para la subsistencia de la bacteria.15,16




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• Los siguientes organismos se consideran generalmente susceptibles a gramicidina-neomicina-polimixina B: Enterobacter sp, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo), Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivo), Klebsiella sp, Neisseria sp, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (MSSA) Staphylococcus aureus (MRSA) y Streptococcus sp incluyendo Streptococcus pneumoniae. Gramicidina-neomicina-polimixina B no es activa contra Serratia marcescens.15,16

• Neomicina/Polimixina B/Dexametasona es una combinación de principios activos no considerada en la 15º lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud,3 ni en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales (PNME) vigente.1

• En el Perú, a Noviembre del 2007, la combinación de principios activos:

Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI (solución oftálmica), cuenta con un (1) registro sanitario vigente (E16287).17 Al revisar el inserto del producto se encuentra que las indicaciones incluyen el tratamiento de corta duración superficial externo de blefaritis bacteriana, blefaroconjuntivitis, conjuntivitis bacteriana, queratitis bacteriana y queratoconjuntivitis bacteriana. No se menciona como indicación el tratamiento para chalazión ni uveítis.18 EFICACIA

• Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional en las

diferentes bases disponibles (Scielo, Pubmed, Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) se encontró escasa información sobre la eficacia de la combinación a dosis fija de Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI solución oftálmica.

• Según la información disponible de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados

Unidos (FDA) no se encuentra el registro de la combinación de principios activos: Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI presentación solución oftálmica. Sí se encuentra registrada la combinación Gramicidina/Neomicina/Polimixina B eq 1,75mg base/ml; 10,000 UI/ml solución oftálmica (ANDA #064047, ANDA #065187, ANDA #060582) pero no se dispone de acceso al inserto del producto registrado.19

• La información disponible en el DRUGDEX®(MICROMEDEX®) señala que la combinación Gramicidina/Neomicina/Polimixina B está indicada para el tratamiento de infecciones oculares superficiales. La dosis que se recomienda es de 1 a 2 gotas en el ojo afectado, 2 a 4 veces al día, por 7 a 10 días. Para casos agudos se debería instilar 1 a 2 gotas cada 15 a 30 minutos inicialmente, con disminución progresiva de la frecuencia según la respuesta clínica.16

• La Agencia Europea para la evaluación de productos médicos (EMEA) no registra la combinación de Gramicidina/Neomicina/Polimixina B.20 El formulario nacional británico (BNF) 54, actualizado para septiembre 2007,19 señala que la mayoría de casos de conjuntivitis bacteriana son auto-limitados. Sólo de ser necesario debe utilizarse gotas o ungüento oftálmico. La pobre respuesta a estos medicamentos sugerirían que el proceso es viral o




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quizás alérgico. La conjuntivitis gonocócica se trata con antimicrobianos sistémicos. Se cuenta con un único registro de la combinación Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 25 unidades/1700 unidades/5000unidades/mL (Neosporin® PLIVA).21

• Luego de la búsqueda sistemática en las diferentes bases de información (Scielo, Pubmed, Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) sólo se obtuvo 3 fuentes primarias que consideraban la combinación Gramicidina/Neomicina/Polimixina B.

• En la publicación “Comparación de dexametasona-tobramicina tópica versus dexametasona-neomicina-polimixina versus neomicina-polimixina-gramicidina para el control de la inflamación posterior a la cirugía por catarata: Resultados de un estudio multicéntrico, prospectivo, de tres brazos, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado y con grupo paralelo” el objetivo principal de la investigación se enfocó en la comparación de las dos asociaciones con corticoides; es decir, la combinación antibiótica neomicina-polimixina-gramicidina sirvió únicamente de grupo control ya que no presentaba el ingrediente anti-inflamatorio. No se evaluó la tasa de infección.22

• Según la publicación “Eficacia de la combinación antibiótica oftálmica en el tratamiento de orzuelo posterior a la incisión y curetaje: Estudio aleatorizado, placebo-control: Estudio piloto” se concluye que la combinación antibiótica no es más efectiva que el placebo.23

• En la publicación “Eficacia y seguridad de neomicina-polimixina-gramicidina para el tratamiento de la ulceración bacteriana corneal” se concluye que dicha combinación sí sería eficaz y segura. Cabe citar que la combinación utilizada de neomicina-polimixina-gramicidina fue a concentraciones de 3500 UI/ml, 7500 UI/ml y 0.02 mg/ml respectivamente y no la solicitada. Asimismo al realizar el análisis crítico de la información se encuentra ciertas deficiencias metodológicas (estudio retrospectivo sin aleatorización ni enmascaramiento y el análisis se realizó por protocolo y no por intención a tratar).24 SEGURIDAD

• Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional en las diferentes bases disponibles (Scielo, Pubmed, Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) se encontró escasa información sobre la seguridad de la combinación a dosis fija de Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI solución oftálmica.

• La combinación antibiótica Gramicidina/Neomicina/Polimixina B está contraindicada en

aquellos pacientes alérgicos a cualquiera de sus componentes (incluyendo hipersensibilidad a los aminoglucósidos). Los síntomas y signos de hipersensibilidad a los antibióticos tópicos incluyen prurito, eritema y edema de conjuntiva y/o párpado. El uso prolongado puede conllevar el riesgo de desarrollar hipersensibilidad. Puede presentarse reacción cruzada con los siguientes antibióticos: kanamicina, paromomicina, estreptomicina y posiblemente gentamicina.15,16




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• Se recomienda que durante el tratamiento antibiótico se evite el uso de lentes de contacto. La combinación antibiótica Gramicidina/Neomicina/Polimixina B es considerada dentro del grupo C según la FDA para riesgo en el embarazo. Estudios sobre reproducción en animales no se han llevado a cabo. A pesar que estos antibióticos no son absorbidos sistémicamente se sugiere su uso sólo de ser necesario en el caso de gestantes. Asimismo se conoce que los aminoglucósidos se pueden excretar por la leche materna por lo que se recomienda no dar de lactar mientras dure el tratamiento antibiótico. La seguridad del uso de Gramicidina/Neomicina/Polimixina B en niños no ha sido establecida.15,16

• En relación a los artículos científicos encontrados (fuentes primarias) sobre el uso de la combinación antibiótica Gramicidina/Neomicina/Polimixina B se encuentra que sólo en uno de ellos se aborda el tema de seguridad. La publicación “Eficacia y seguridad de neomicina-polimixina-gramicidina para el tratamiento de la ulceración bacteriana corneal” refiere que los eventos oculares indeseables fueron leves y se resolvieron sin intervención alguna. Del total de 91 pacientes que iniciaron el estudio, en 4 de ellos se presentó un punteado tóxico y en 3 más signos y síntomas de hipersensibilidad (edema palpebral, quemosis e hiperemia conjuntival).24

COSTOS

• Según los medicamentos incluidos en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales

(PNME) utilizados en el tratamiento para infecciones oculares solicitadas se obtiene el siguiente análisis de costos:

Medicamento Costo

Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI (frasco 10 ml) (Solución oftálmica)a

24,00

Gentamicina 3mg/ml (frasco 15ml)25,26 (Solución oftálmica)

1,00

Sulfacetamida sódica 150mg/ml (frasco 12 ml) 25,26 (Solución oftálmica)

5,00

Ciprofloxacino 0.3% (frasco 5 ml) 25,26 (Solución oftálmica) 12,00

a Propuesta formulada.

• Asumiendo que para el tratamiento completo de las infecciones oculares en cuestión sólo se

necesite un frasco del medicamento seleccionado se puede apreciar que el costo de la combinación antibiótica Gramicidina/Neomicina/Polimixina B solución oftálmica es bastante superior en relación a los costos considerados con el uso de medicamentos alternativos contemplados en el PNME: aproximadamente dos veces el precio de ciprofloxacino, cinco veces el precio de la sulfacetamida sódica y más de diez veces el precio de la gentamicina.




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III. CONCLUSIONES

• Se estima que entre el 2% y el 5% de todas las consultas de la práctica general se relacionan con el ojo y de éstas la mayoría se relaciona con infecciones. Aunque las infecciones oculares pueden ser leves y autolimitadas, otras necesitan una intervención agresiva para preservar la visión. Entre las más frecuentes se encuentran: conjuntivitis, blefaritis, queratitis, orzuelo y celulitis.

• Gramicidina, neomicina y polimixina B son agentes antimicrobianos utilizados en preparaciones

oftálmicas para el tratamiento de infecciones oculares bacterianas. Los siguientes organismos se consideran generalmente susceptibles: Enterobacter sp, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo), Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivo), Klebsiella sp, Neisseria sp, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (MSSA) Staphylococcus aureus (MRSA) y Streptococcus sp incluyendo Streptococcus pneumoniae.

• La combinación de principios activos Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI (Solución oftálmica) no se encuentra considerada en la 15º lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, ni en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales (PNME) vigente. En el Perú, a Noviembre del 2007, esta combinación cuenta con un (1) registro sanitario vigente.

• Al momento de realizar el presente informe técnico, no existe evidencia científica suficiente para considerar que la combinación de principios activos Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI solución oftálmica sea eficaz y segura para el tratamiento de infecciones oculares (conjuntivitis-chalazión-uveítis).

• En el análisis para determinar si el beneficio terapéutico justifica el costo adicional en el uso de la combinación Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI, se observa que el costo de dicho tratamiento sería notablemente superior a los tratamientos alternativos incluídos en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales del Ministerio de Salud.

• En base a la información revisada, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas, considera que la adquisición de Gramicidina/Neomicina/Polimixina B 0.025mg/1,7mg/5000UI solución oftálmica, no se encuentra justificada para el tratamiento de infecciones oculares (conjuntivitis-chalazión-uveítis), ya que existen otras alternativas más costo-efectivas consideradas en el PNME.

IV. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales.

2005 2. WHO collaborating Centre for Drug Static Methodology. Anatomical Therapeutic

Chemical (ATC) and Defined Daily Dose (DDD) index 2006. Con acceso en http://www.whocc.no/atcddd




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3. World Health Organization 2007. WHO Essential Drug List Nº 15. Medicamentos esenciales 15th edición. (marzo 2007)

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2007. www.emedicine.com 13. Dynamed (EBSCOhost) Anterior uveitis. Last Updated: Nov 06, 2007.

http://dynamed102.ebscohost.com/Detail.aspx?id=219075 14. Farooqui S. Uveitis, classification. eMedicine Specialties>Ophthalmology>Iris And Ciliary

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Enero del 2007 17. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Base de Datos de Registro Sanitario del Perú.

PERUDIS. 18. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Base de Datos de Registro Sanitario del Perú.

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http://www.emea.europa.eu/ 21. British National Formulary. 54 ed. London: British Medical Association and Royal

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TobraDex Study Group. Prophylactic effectiveness of tobramycin-dexamethasone eye drops compared with tobramycin/vehicle eye drops in controlling post-surgical inflammation in cataract patients : prospective, randomised, double-masked, two-arm, parallel-group, placebo-controlled, multicentre study. Clin Drug Investig. 2004;24(9):523-33.

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24. Bosscha MI, van Dissel JT, Kuijper EJ, Swart W, Jager MJ. The efficacy and safety of topical polymyxin B, neomycin and gramicidin for treatment of presumed bacterial corneal ulceration. Br J Ophthalmol. 2004 Jan;88(1):25-8.

25. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Formulario Nacional de Medicamentos Esenciales. http://www.digemid.minsa.gob.pe/daum/indexurm.html

26. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Observatorio Peruano de Precios de Medicamentos. Actualizado al 30 de setiembre del 2007.

Lima, 11 de diciembre de 2007 SVL/PCJ/pcj

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