T E L E F O N O PARTICULAR:

MATRICULA:

C L A V E :

C 1 a u d i a Gómez A c e v e d o i 5 5 4 - 5 5 - 3 0

8 4 2 3 7 0 4 7

2 3 . 1 2 . 0 2 8 . 8 8

B i o l o g í a E x p e r i m e n t a l

TRIMESTRE: 8 9 - o

H O R A S S E M A N A : 2 0 h o r a s

L U G A R D O N D E S E L L E V O A C A B O : D e p a r t a i n e n t o de F a r r n a c o l o g í a

F a c u l t a d de M e d i c i n a , U N A M

I F E C H A D E I N I C I O : 3 de Octubre de 1 9 8 8

F E C H A D E TERMINACION: 3 1 de Octubre de 1 9 8 9

N O M B R E D E L T U T O R : Prof. I n v . A l f o n s o E . Campos S .

P U E S T O : J e f e d e l L a b o r a t o r i o de T o x i -

c o l o g í a , D e p t o . F a r m a c o l o g í a .

F a c u l t a d de M e d i c i n a , U N A M

L

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€

// I n f l u e n c i a de l a a d m i n i s t r a c i ó n n e o n a t a l d e g l u t a m a t o monosódi c o

s o b r e e l e f e c t o a n a l g é s i c o y l o - I c o m o t o r de l a m o r f i n a en e l r a t ó n

I

FIRMA:

FIRMA D E L T U T O R :

I (

92034

TNFLíIENCTA TJE LA A n f I T N S T I ’ A C Z O N NEONATAL lit GLLITAWATO FdONOSCJPTCf7 SOBOE E L € FECTO

ANALGESTCU Y LUCOFlOTOR Dt LA E4OPFTNA EN E L RATON.

Cí!.audia Mmez Acevedo i i . A. M. TzZapalapa

, , , . .“,L I

;ul. en C . Arturo Preciado López S e c r e t a r i o Académico de l a D.C.B.S. U. A . M. I z t apa lapa P R E S E N T E

Por medio de l a p re sen te me permito informarle que he terminado s a t i s f a c t o r i a m e n t e m i s e r v i c i o s o c i a l , con e l proyecto que tuvo por t í t u l o : I N F L U E N C I A D E L A ADMINISTRACION NEONATAL D E GLUTAYATO MONO- SODIC0 SOBRE E L E F E C T O ANALGESIC0 Y LOCOMOTOR DE LA MORFINA E N EL RATON, del cual ad jun to a l a p re sen te e l correspondiente informe f i n a l . ‘<

Dicho proyecto l o r e a l i c é bajo l a d i r ecc ión del P ro f . Alfonso Ef ra in Campos Sepúl veda, J e f e del l a b o r a t o r i o de Toxicología del Departamento de Farmacología en l a Facultad de Medicina den t ro de l a U . N . A . M .

S in nada que ag rega r por e l momento, agradezco a u d . l a a t enc ión prestada a l a presente.

México D . F . a 31 de Octubre de 1989.

Matr ícula: 84237047

M . en C . A r t u r o P r e c i a d o L Ó e z

U. A. M. I z t a p a l a p a . P R E S E N T E .

S e c r e t a r i o Académico d e l a E . C . B . s .

Con u n c o r d i a l s a l u d o me p e r m i t o i n f o r m a r l e que l a a lumna d e B i o l o g í a E x p e r i m e n t a l C l a u d i a Gómez Acevedo con número d e m a t r í - cul;: 84237047 ha c o n c l u i d o s a t i s f a c t o 1 , i a r n e n t e e l S e r v i c i o S o c i a l .

c o l o g í a d e l Depa r t amen to d e F a r m a c o l o g í a d e l a F a c u l t a d d e Medi- c i n a d e l a U N A M b a j o m i d i r e c c i ó n .

Debo s e ñ a l a r que d u r a n t e su e s t a n c i a en e l l a b o r a t o r i o ( 3 de O c t u b r e de 1988 a 3 1 d e O c t u b r e d e 1 9 8 9 ) l a a lumna Gómez Acevedo cum l i ó c a b a l y e f i c i e n t e m e n t e con l a s a c t i v i d a d e s p r o g r a m a d a s ,

t r e s t r a b a j o s que f u e r o n p r e s e n t a d o s en e v e n t o s a c a d é m i c o - c i e n - t í f i c o s : u n t r a b a j o p r e s e n t a d o en e l I11 Congreso Nac iona l Estu- d i a n t i l d e I n v e s t i g a c i ó n en S a l u d y d o s t r a b a j o s a c e p t a d o s p a r a s e r p r e s e n t a d o s en e l XI11 Congreso Nac iona l de F a r m a c o l o g í a .

A d i c i o n a l m e n t e l a a lumna Gómez Acevedo p a r t i c i p ó a c t i v a m e n t e en l o s s e r x i n a r i o s i n t e r n o s d e a n á l i s i s y d i s c u s i ó n d e r e v i s i ó n b i b l i o g r á f i c a y en p r o y e c t o s d e i n v e s t i g a c i ó n que s e m a n e j a r o n en e l l a b o r a t o r i o . S u a c t i t u d c r í t i c a , p e n s a m i e n t o l ó g i c o e i n i - c i a t i v a , a s i como su d i s p o n i b i l i d a d p a r a el t r a b a j o e x p e r i m e n t a l s o n c u a l i d a d e s que l e han p e r m i t i d o u n Óptimo d e s a r r o l l o en e l p r o c e s o d e f o r m a c i ó n d e n t r o de l a i n v e s t i g a c i ó n b i o m é d i c a .

S i n o t r o p a r t i c u l a r p o r e l momento hago p r o p i c i a l a o c a s i ó n p a r a e x p r e s a r l e l a s s e g u r i d a d e s d e m i c o n s i d e r a c i ó n d i s t i n g u i d a .

Dicha a c t i v i d a d a c a d é m i c a l a r e a l i z ó en e l l a b o r a t o r i o de Tox i -

hec R o que l e p e r m i t i ó f i g u r a r como pr imer a u t o r y / o c o a u t o r d e

A T E N T A M E N T E P O R MI R A Z A H A B L A R A E L ESPIRITU

O c t u b r e d e 1 9 8 9 . /

E . Campos S e p ú l v e d a J e f e d e l L o x i c o l o g í a .

INTKODUCCION.

Diversos e s t u d i o s en e l á r e a de a neurofarmacología han demostrado que e l t r a t amien to neonatal de roedores y o t r a s e s p e c i e s animales con glutama- t o irionosódico (GMS) produce neurotoxicidad (Onley, 1977) . Dentro de l a s a r e a s a f e c t a d a s s e encuentran e l Núcleo del Tracto S o l i t a r i o , l a Eminencia Media del Hipotálamo, l a Re t ina , e l area postrema y e l Núcleo arqueado del Hipotálamo (Romagno, 1982; Onley, 1969; Onley, 1971) . Estas l e s i o n e s dan l u g a r a importantes cambios endócrinos como l a reducción en l o s nive-

l e s de A C T H (Sterman, 1 9 8 8 ) , de l a hormona del crecimiento (Antoni ,1982) y beta-endorf ina en e l hipotálamo medio b a s a l , en e l a r e a p reóp t i ca medial del hipotálamo y en menor proporción en l a amigdala (Kr i ege r & Lio t t a ,1979) a s i como hipot i roidismo e hipogonadismo que s e t r aduce en fenómenos de es te r i 1 i dad ( On 1 ey , 196 9 ) .

Los cambios metabólicos que ocurren por l a exposición temprana a l GMS s e man i f i e s t an por disminución del crecimiento y por obesidad (Onley, 1969) Asi mismo, hay modificaciones conductuales , como a l t e r a c i o n e s en l a inges- t a de al imento y en l a conducta del sueño. En su conjunto a e s t a s e r i e de e f e c t o s endócrinos, metabólicos y conductuales se l e ha denominado como

síndrome del glutamato monosódico ( S r i e g e r , 1979) . Por o t r o l ado , e l Núcleo Arqueado del Hipotálamo ha s i d o involucrado

en l a s í n t e s i s y l i b e r a c i ó n de pépt idos op io ides ( e n c e f a l i n a s , endor f inas y d i n o r f i n a s ) (Gramsch, 1919) por l o que l a n e c r o s i s ocasionada con el t r a t a m i e n t o neonatal con GrhS ha s ido de u t i l i d a d como modelo experimental para c a r a c t e r i z a r l a p a r t i a i p a c i ó n de l a s op iopep t lnas - en d i v e r s a s fun- c iones endóc r inas , mataból icas y conductuales . E n es te s e n t i d o , l a evi- dencia experimental s eña la que e x i s t e una pérdida del e f e c t o h i p e r f á g i c o

de l a morfina y u n incremento del e f e c t o hipofágico de l a naloxona en r a - t a s t r a t a d a s neonatalrgente con GMS (Bodnar, 1986); se han hecho algunos i n t e n t o s para e s t a b l e c e r e l t i p o de r ecep to r op io ide involucrado en t a l e s e f e c t o s (Vanessa, 1988). Algunos e s t u d i o s señalan que l a ana lges i a produ- c i d a por pépt idos op io ides ( d - a l a , d-leu y be t a -endor f ina ) s e ve modifi- cada por l a adminis t ración de GMS (Young, 1983; Bodnar, 1985) . J .F . Lorden ha informado que l a admin i s t r ac ión neonatal de GMS produce una disminución en l a s e n s i b i l i d a d a l e f e c t o convulsivo inducido por l a i n s u l i n a . Ar'más,

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e x i s t e evidencia de que en animales t r a t a d o s neonatalmente con GMS l a duración t o t a l del sueño aumenta (Zhang, 1987), s i n embargo cuando a l o s animales s e l e s p r a c t i c a hipofisectomia s e suprime e l r ebo te del

sueño pa radó j i co (Zhang, 1388).

Por o t r o l a d o , en v i s t a de que el d o l o r es u n fenómeno t a n ant iguo conlo l a humanidad misma, sensación desagradable a l a que ningún s e r ha escapado, uno de l o s grandes o b j e t i v o s de l a farmacoterapia e s e l de c o n t r i b u i r a l abat imiento doloroso del ser humano.

E l d o l o r es considerado como una expe r i enc ia s u b j e t i v a defensiva que nos anuncia l a e x i s t e n c i a de a l t e r a c i o n e s f i s i o l ó g i c a s , l o cual nos per- mite buscar e l o l o s f a c t o r e s que e s t án provocando dicha manifestación dolorosa y de e s t a manera r e c u r r i r a l a t e r a p i a más apropiada para l a r e s t a u r a c i ó n de7 s is tema f i s i o l ó g i c o a l t e r a d o y a s i o t o r g a r b i e n e s t a r a l i nd iv iduo .

Los hechos a n t e r i o r e s han s i d o considerados motivos s u f i c i e n t e s para mantener l a a t enc ión de d i v e r s o s grupos de inves t igac ión en e l mundo sobre e l fenómeno doloroso y l a a n a l g e s i a , cuyos e s t u d i o s s e han aborda- do desde d i f e r e n t e s ángulos t r a t a n d o de i n t e g r a r l o s avances anatómicos, n e u r o f i s i o l ó g i c o s , bioquímicos y farmacológicos de l o s s is temas neurona- l e s que t r ansmi ten y modulan el d o l o r . A pesar de l o s grandes log ros en e s t a promisoria a r e a del conocimiento s e acepta que e l d o l o r s i g u e s iendo uno de l o s más grandes problemas c l í n i c o s ; sobretodo s i consideramos que es s u s t r a t o comun de i n f i n i d a d de e s t ados f i s i o p a t o l ó g i c o s . E n es te s e n t i d o , l a a tenuación del su f r imien to doloroso se ha logrado en gran medida re-

cu r r i endo a l a farmacoterapia con e l empleo de fármacos de na tu ra l eza opiacea y no op iacea .

l i z a d o con f i n e s t e r a p e ú t i c o s destaca e l uso de l a morfina: a l c a l o i d e na tu ra l obtenido de la' p l a n t a Papaver somniferum, a s i como o t r o s fárma- cos a g o n i s t a s s i n t é t i c o s analogos de l a morfina como l a meperidina, me- tadona y e l d-propoxifeno y fármacos con propiedades agon i s t a s -an taqon i s - t a s como l a pentazocina y l a na lbu f ina ; s in embargo su potencial de abu- so para i n d u c i r dependencia y t o l e r a n c i a ha l imi t ado en gran medida su

Dentro del grupo de fármacos de na tu ra l eza opiacea que más s e ha u t i -

uso.

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~l a i s l a m i e n t o , i d e n t i f i c a c i ó n y c a r a c t e r i z a c i ó n de pép t ido i con pro- piedades s i i r i i lares a l a morfina como l a s e n c e f a l i n a s ( l e u - y rnct- encefa- l i n a ) a s i como l a s endor f inas ( a l f a , beta y gama e n d o r f i n a ) y l a s d ino r - f i n a s han s i d o cons ideradas l o s l igandos endógenos del r ecep to r opiode debido a su capacidad para unirse e s t e reoespec í f i camen te a l o s s i t i o s de unión de l o s op io ides ubicados en e l Sistema Nervioso Central y a n ive l Peri f é r i co .

Los e s t u d i o s sobre l a f i j a c i ó n de fármacos opiáceos y pépt idos o p i o i - des en determinados s i t i o s del encé fa lo y o t r o s Órganos a s i como l o s e s t u d i o s farmacológicos, bioquímicos e inmunocitoquímicos sugieren l a e x i s t e n c i a de por l o menos 5 t i p o s d e r ecep to res opio ides : kappa, m u , sigma, d e l t a y e p s i l o n ; que se encuentran amplia e i r regularmente d i s t r i - buidos en e l Sistema Nervioso Central y a n ive l P e r i f é r i c o .

La ev idenc ia experimental obtenida del uso de modelos farmacológicos bioquímicos e his toquímicos ha permit ido d e l i m i t a r parc ia lmente l o s

e f e c t o s que son mediados por cada uno de l o s r ecep to res .p ropues tos : La a c t i v a c i ó n de r ecep to res mu por morfina produce a n a l g e s i a supra-

e sp ina l , mios i s , depres ión r e s p i r a t o r i a y vasomotora, e u f o r i a , dependen- c i a f í s i c a e i n h i b i c i ó n de l a con t r ac tu ra del í l e o de cobayo mostrando correspondencia entre l a po tenc ia para produci r d ichos e f e c t o s y l a a f i n i d a d por e s t o s r e c e p t o r e s .

Por su p a r t e l a a c t i v a c i ó n de r ecep to res kappa por e l agon i s t a pro- t o t i p o c e t o c i c l a z o c i n a modula e l e f ec to ana lgés i co e c p i n a l , l a mios i s , el e f e c t o sedan te y l a i n h i b i c i ó n de l a s c o n t r a c t u r a s de l conducto de- ferente del r a t ó n .

La a c t i v a c i ó n de r ecep to res sigma inducida por l a n-a l inor fenazoci - na interviene en e l e f e c t o d i s f o r i z a n t e , a l u c i n a t o r i o , m i d r i á t i c o , es- t imu lan te r e s p i r a t o r i o y vasomotor.

En r e l a c i ó n a l o s o t r o s áos r ecep to res , su a c t i v i d a d no ha s i d o bien t i p i f i c a d a ; para e l r e c e p t o r e p s i l ó n s o l o se conoce actualmente su ago-

n i s t a p r o t o t i p o que es l a be ta -endorf ina . El r ecep to r d e l t a por su p a r t e es ac t ivado por leu- y met- ence fa l ina y por be ta -endorf ina , aun cuando e s t o s neuropépt idos op io ides poseen grados v a r i a b l e s de a f i n i d a d sobre los o t r o s tres t i p o s de r e c e p t o r e s ( m u , kappa y sigma)

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Lo a n t e r i o r ind ica que l a mayoria de l o s op io ides endógenoc y exó- genos poseen grados v a r i a b l e s de a f i n i d a d para l o s d ive r sos r ecep to res l o que determina su amplio rango de a c t i v i d a d , desde agon i s t a s puros, agon i s t a s p a r c i a l e s , agon i s t a s -an tagon i s t a s y a n t a q o n i s t a s puros.

La be ta -endorf ina , l a met-encefal ina y o t r o s análogos de l a s encefa-

1 inas como 1 a D-ala-D1 eu-encefal i na ( D A D L ) aumentan el umbra l del do l or después de su adminis t rac ión cen t r a l (Loh, 1 9 7 6 ) . Asi mismo, l a admi- n i s t r a c i ó n exógena de fármacos opiaceos induce u n e f e c t o s i n é r g i c o so- bre e l e f e c t o ana lgés i co e induce t o l e r a n c i a cruzada con l o s péptidos op io ides . Estos e f e c t o s parecen e s t a r mediados a t r a v é s de d i f e r e n t e s subpoblaciones de r ecep to res op io ides . El hecho de que l a adirnis t ración neonatal de GMS induzca l e s i o n e s de l o s sis temas neuropept idérg icos en c i e r t a s a r e a s del Sistema Nervioso C e n t r a l , s u g i e r e que puede haber cambios en l a s e n s i b i l i d a d a l o s e f e c t o s c a r a c t e r i s t i c o s de l o s op io ides endógenos y/o exógenos.

Por l o a n t e r i o r , e l o b j e t i v o del presente t r a b a j o fue el determinar l a i n f l u e n c i a del p re t r a t amien to neor;atal con GMS sobre l o s e f e c t o s ana lgés i co y locomotor de l a morfina en el r a tón .

c

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I

M A T E R I A L Y METODO

Ratones a d u l t o hembrd de l a cepa Taconic de 20 a 30 gramos de peso cor - poral fueron apareados con r a tones a d u l t o macho de l a misma cepa ( 4 hem- bras y 1 macho ) y fueron mantenidos en j a u l a s acceso l i b r e a l agua y a l imento con un c i c l o - temperatura ambiental de 2 2 - + 1 'C .

A l o s 15 d í a s l a s hembras fueron colocadas me tá l i cas ( 2 8 x 2 0 ~ 1 6 cm) y mantenidas en l a s m descri t a s an ter iormente .

metál i c a s (28x20x16cm) con uz oscur idad de 1 2 horas y una

individualmente en j a u l a s smas condiciones ambienta les

E l d í a del nacimiento l a s c r í a s fueron d i v i d i d a s a l ea to r i amen te en 2 grupos: con t ro l y exper imenta l , y se i n i c i o e l t r a t amien to con glutamato monosódico (GIIIS) o con so luc ión s a l i n a ba jo e l s i g u i e n t e esquema:

El 2" y 4" d í a después del nacimiento l o s animales del grupo experimen- t a l r e c i b i e r o n 2 mg/gr de GMS (Sigma) d i s u e l t o en so luc ión f i s i o l ó g i c a s a l i n a (NaC1 0.9>) y l o s d í a s 6" ,8" y 10'10s ra tones r e c i b i e r o n 4 rng/gr de GMS d i s u e l t o en so luc ión f i s i o l ó g i c a s a l i n a (NaC1 0 . 9 % ) (Young,1983)

Las c r í a s del grupo con t ro l r e c i b i e r o n solamente so luc ión f i s i o l ó g i c a s a l i n a (0 .01 ml /g r del peso corporal ) s iguiendo e l mismo ca l enda r io de adminis t rac ión que e l grupo exper imenta l .

fue por v í a subcutánea. E n todos l o s casos l a adminis t rac ión del fármaco o d e - c o l u i i ó n s a l t a a

A. Curva d o s i s respues ta a l e f e c t o locomotor inducido por l a morf ina. 60-65 d í a s después del i n i c i o del t r a t amien to con GMS o con so luc ión

s a l i n a se r e a l i z ó l a curva d o s i s r e spues t a a l e f e c t o locomotor inducido por l a morfina a t res n i v e l e s de d o s i s (1, 3 y 10 mg/Kg) adminis t rada v í a subcutánea y d i s u e l t a en so luc ión f i s i o l ó g i c a s a l i n a . La a c t i v i d a d locomotora fue c u a n t i f i c a d a en u n s i s tema e l e c t r ó n i c o de c u a n t i f i c a c i ó n de a c t i v i d a d locomotora (SECAL) du ran te 60 minutos p o s t e r i o r e s a l a admi n i s t r a c i ó n del opiáceo.

Basicamente e l SECAL c o n s i s t e en una c a j a sonoamortiguada p r o v i s t a de

y fo toce ldas que permiten r e g i s t r a r el número de cuentas cada 4 minutos acumular l a s t o t a l e s du ran te 60 minutos.

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Se r e g i s t r 6 simul taneamente l a a c t i v

( 2 experimentales y u n cont ro l o 2 cont dos a l ea to r i amen te .

dad locomotora de 3 animales

o l e s y u n experimental ) asigna-

B. Curva d o s i s respues ta a l e f e c t o ana lgés ico de l a morfina.

sa l ina l o s grupos de animales sometidos a l a prueba del e f ec to inductor de a c t i v i d a d locomotora por l a morf ina, fueron u t i l i z a d o s para l a r e a l i - zación de l a curva d o s i s respues ta a l e f e c t o ana lgés ico de l a morfina a t r e s n ive l e s de dos i s (1 , 3 y 10 ing f i g ) administrada v í a subcutánea y d i s u e l t a en so luc ión f i s i o l ó g i c a s a l i n a . E l e f e c t o ana lgés ico del op ia- ceo s e evaluó a l o s 30 y 90 minutos p o s t e r i o r e s a l a adminis t rac ión del fármaco de acuerdo a l método de l a p l a t i n a c a l i e n t e mantenida a 55°C (Eddy & Leimbach, 1 9 5 7 ) . Como c r i t e r i o de respues ta a l a ap l i cac ión

70-75 d í a s después del i n i c i o del t ra tamiento con GMS o con s o l u c i ó n .

del es t ímulo nocicent ivo s e determinó e l tiempo de l a t e n c i a para e l levantamiento de extremidades, conducta de larr ida, enderezamiento y con- ducta de escape y se consideró como tiempo l í m i t e para l a manifesta- c ión de l a s 4 conductas 150 segundos.

En todos l o s casos l o s experimentos s e r e a l i z a r o n e n t r e l a s 13:OO y l a s 2O:OO horas .

C

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R E S U L T A D O S

De l o s r e s u l t a d o s o b t e n i d o s s e d e s p r e n d e que h a ~ e s a r de que \ s e l o g r a n camadas con u n a d e c u a d o número de c r í a s ( d e 8 a 10 r a - t o n e s ) y e l i n i c i o d e l t r a t a m i e n t o n e o n a t a l corn GMS o con s o l u -

c i ó n s a l i n a e s s a t i s f a c t o r i o , s e o b t u v o u n a l t o í n d i c e de m o r t a - l i d a d en l a s f a s e s i n i c i a l e s d e l t r a t a m i e n t o p a r t i c u l a r m e n t e en l o s g r u p o s de n e o n a t o s g l u t a r n a t i z a d o s , fenómeno que h i z o n e c e s a -

r i o i n c r e m e n t a r s i g n i f i c a t i v a m e n t e l o s g r u p o s de r a t o n e s que f u e - r c n p r e t r a t a d o s con GMS; a l t e r m i n o d e l t r a t a m i e n t o con e l n e u r o - t ó x i c o l a m o r t a l i d a d no s e i n c r e m e n t ó de manera s i g n i f i c a t i v a en r e l a c i ó n a l g r u p o de a n i m a l e s c o n t r o l .

Oebe s e ñ a l a r s e que l o s r a t o n e s e x p e r i m e n t a l e s p r e s e n t a r o n e l t í p i c o s í n d r o m e d e l g l u t a m a t o monosódico d e s c r i t o en l a l i t e r a t u r a ( K r i e g e r , 1 9 7 9 ) .

Una p r i m e r a d i f e r e n c i a que f u e e v i d e n t e en l o s g r u p o s de a n i - m e l e s t r a t a d o s con GMS s e r e f i e r e a l a d i f i c u l t a d p a r a e f e c t u a r e l s e x a d o en e l momento d e l d e s t e t e ya que l a b o l s a e s c r o t a l n o

e r a f a c i l m e n t e i d e n t i f i c a b l e en c o m p a r a c i ó n con e l q r u p o c o n t r o l . E s t e e f e c t o no f u e c u a n t i f i c a d o y s o l o s e i n f o r m a en t é r m i n o s c u a l i t a t i v o s .

En r e l a c i ó n a l p e s o c o r p o r a l , l o s g r u p o s de r a t o n e s g l u t a m a - t i z a d o s y c o n t r o l e s s e p e s a r o n d u r a n t e e l t r a t a m i e n t o y , p o s t e - r i o r m e n t e a p a r t i r d e l momento d e l d e s t e t e , s e p e s a r o n a i n t e r - v a l o s s e m a n a l e s . La F i g . 1 m u e s t r a l a e v o l u c i ó n ternDora1 en l o s p e s o s c o r p o r a l e s de l o s a n i m a l e s . Se o b s e r v a que aun cuando a l i n i c i o d e l t r a t a m i e n t o ( s e g u n d o d í a d e n a c i m i e n t o ) no hay d i f e - r e n c i a s s i g n i f i c a t i v a s en e l p e s o c o r p o r a l ; l a d i f e r e n c i a s e va

i n s t a l a n d o 1 e n t a y s o s t e n i d a m e n t e d u r a n t e e l t r a t a m i e n t o ( h a s t a e s t e momento no s e h i z o d i f e r e n c i a e n t r e r a t o n e s hembra y m a c h o ) ; a p a r t i r d e l momento d e l d e s t e t e y s e x a d o s e o b s e r v ó que t a n t o en l o s g r u p o s de r a t o n e s macho como en l a s hembras e l p e s o c o r - p o r a l f u e s i g n i f i c a t i v a m e n t e menor ( ~ ( 0 . 0 5 ) en r e l a c i ó n a l o s r e s p e c t i v o s g r u p o s c o n t r o l . Fue e v i d e n t e l a marcada o b e s i d a d en l a e t e p a a d u l t a d e l o s a n i m a l e s g l u t a m a t i z a d o s ( F i g . 2 ) y r e - d u c c i ó n en e l c r e c i m i e n t o c o r p o r a l en r a l a c i ó n a l o s c o n t r o l e s .

e

- l -

R e s p e c t o a los e f e c t o s l o c o m o t o r y a n a l q é s i c o , l o s r e s u l t a - d o s s e ñ a l a n que e l p r e t r a t a i r i i e n t o n e o n a t a l c o n G M S m o d i f i c a l a s e n s i b i l i d a d a l o s e f e c t o s a n a l q é s i c o y l o c o m o t o r de l a m o r f i - n a .

E n l a F i g . 3 s e o b s e r v a que l o s q r u p o s de a n i m a l e s que f u e - ron e x p u e s t o s n e o n a t a l m e n t e a l GMS f u e r o n menos s e n s i b l e s a l i n c r e m e n t o de l a a c t i v i d a d l o c o m o t o r a ( A L ) i n d u c i d o s p o r e l o p i a c e o i n d i c a d a p o r e l d e s p l a z a m i e n t o a l a d e r e c h a de l a c u r -

va d o s i s r e s p u e s t a ( C D R ) a l a m o r f i n a en r e l a c i ó n a l a C D R que m o s t r a r o n l o s g r u p o s de a n i m a l e s c o n t r o l .

po c o n t r o l ( F i g . 4 ) s e o b s e r v a que e l GMS p r e v i n o c o n s i s t e n t e - mente e l i n c r e m e n t o en l a A L e n t r e u n 1 5 y u n 2 5 % p a r a l a do-

s i s de m o r f i n a e s t u d i a d a s en r e l a c i ó n a l g r u p o c o n t r o l .

t o d o d e l a p l a t i n a c a l i e n t e a 5 5 + 1 ° C y c o n s i d e r a n d o como c r i t e r i o s de r e s p u e s t a a l e s t í m u l o n o c i c e p t i v o l a l a t e n c i a de p r e s e n t a c i ó n de l e v a n t a m i e n t o de p a t a s a n t e r i o r e s ( c o n d u c t a I ) , d e l a m i d a de l a s mismas ( c o n d u c t a 1 1 ) , l a t e n c i a de p r e s e n t a - c i ó n de e n d e r e z a m i e n t o ( c o n d u c t a 1 1 1 ) y l a c o n d u c t a de e s c a p e ( c o n d u c t a IV) s e o b s e r v ó que e l p r e t r a t a m i e n t o con GClS modi- f i c a l a s e n s i b i l i d a d a l e f e c t o a n t i n o c i c e p t i v o d e l o p i a c e o .

c i a de p r e s e n t a c i ó n de l a c o n d u c t a I t a n t o en l o s g r u p o s de a n i - m a l e s e x p e r i m e n t a l e s como en l o s c o n t r o l e s ; e l GMS i n c r e m e n t ó

l a s e n s i b i l i d a d a l e f e c t o a n t i n o c i c e p t i v o de l a m o r f i n a , p a r - t i c u l a r m e n t e con l a s d o s i s d e 3 y 10 m g / K g ; u n e f e c t o s i m i l a r s e o b s e r v ó con l a d o s i s de 1 0 m g / K g en l o s r a t o n e s macho g l i i -

t a m a t i z a d o s ( F i g . 6 ) . S i s e c o n s i d e r a como c r i t e r i o de r e s - p u e s t a l a c o n d u c t a C I I ( l a m i d a de p a t a s ) t a m b i é n f u e e v i d e n t e q u e e l GMS i n c r e m e n t ó l a S e n s i b i l i d a d a l e f e c t o a n a l g é s i c o de l a m o r f i n a en l o s r a t o n e s macho ( F i g . 7 ) 5 fenómeno s o l o e v i d e n -

S i l a A L s e e x p r e s a en t c r m i n o s p o r c e n t u a l e s r e s p e c t o a l g r u -

E n r e l a c i ó n a l e f e c t o a n a l g é s i c o v a l o r a d o m e d i a n t e e l mé-

-

La F i g . 5 ( r a t o n e s hembra) c o r r e s p o n d e a l a C D R de l a l a t e n -

t e con l a s d o s i s mayores en e l c a s o d e l o s r a t o n e s hembra ( F i g . 8 ) .

!

- 8 -

La l a t e n c i a de p r e s e n t a c i ó n de l a c o n d u c t a 1 1 1 ( e n d e r e z a - m i e n t o ) t a m b i é n s e i n c r e m e n t ó en l o s a n i m a l e s g l u t a m a t i z a d o s macho y hembra , e f e c t o a u e s o l o o c u r r i ó con l a d o s i s d l t a de l

o p i a c e o ( 1 0 m g / K g ) ) F i g . 9 y 1 0 ) . R e s p e c t o a l a c o n d u c t a de e s c a p e ( I V ) e l GMS i n c r e n i e n t ó

d i s c r e t a m e n t e l a l a t e n c i a de su p r e s e n t a c i ó n en l o s r a t o n e s

hembra ( F i g . 11) r e s p e c t o a l g r u p o c o n t r o l en t a n t o q u e en l o s a n i m a l e s macho g l u t a m a t i z a d o s e l i n c r e m e n t o en l a l a t e n c i a f u e mayor ( F i g . 1 2 ) p a r a l a s d o s i s de 3 y 10 n i g / K g .

Por o t r a p a r t e s i l a c o n d u c t a I V s e c o n s i d e r a como c r i t e - r i o de r e s p u e s t a a l a a p l i c a c i ó n d e l e s t í m u l o t é r m i c o y e l e f e c t o a n t i n o c i c e p t i v o d e l a m o r f i n a s e e x p r e s a en t é r n i i n o s de máximo p o s i b l e e f e c t o a n a l g é s i c o ( M P A ) de a c u e r d o a l a s i g u i e n t e f ó r m u l a : % MPA= ( t i e m p o d e p r u e b a ( s e g ) - b a s a l / l 5 0 s e g - b a s a 1 ) x 1 0 0

Se o b s e r v a que e l p r e t r a t a m i e n t o con GMS i n c r e m e n t ó e l e f e c t o a n a l g é s i c o d e l a s d o s i s de 3 y 1 0 m g / K g de m o r f i n a en r e l a c i ó n a l o s g r u p o s c o n t r o l que s o l o r e c i b i e r o n neona- t a l m e n t e e l v e h í c u l o d e l GMS ( F i g . 1 3 ) .

c

- 9 -

- ,. .. . _ _ _ I_ .. .

.

30

29

1(!

o

> --t

.o 0-

-

s ’ ,’

x’ ,”

F i g . 1. Curva d e l a e v o l u c i ó n t e m p o r a l d e l peso c o r p o r a l en l o s a n i m a l e s p r e t r a t a d o s n e o n a t a l m e n t e con GMS ( c í r - c u l o s o s c u r o s ) o con v e h í c u l o d e GMS ( c í r c u l o s b l a n - c o s ) . Lor; c u a t r o s p r i m e r o s p u n t o s c o r r e s p o n d e n a l o s

p e s o s c o r p o r a l e s d u r a n t e l a f a s e d e t r a t a m i e n t o s i n d i f e r e n c d t a r e l s e x o d e l a s c r í a s . Del q u i n t o p u n t o en a d e l a n t e , y a s e x a d o s y d e s t e t a d o s l o s r a t o n e s s e e s p e c i f i c a n p o r s e x o . Machos g l u t a m a t i z a d o s ( c í r c u l o s o s c u r o s ) ; machos c o n t r o l ( c í r c u l o s b l a n c o s ) ; hem- b r a s g l u t a m a t i z a d o s ( a s t e r i s c o s ) ; hembras c o n t r o l ( t r i á n g u l o s b l a n c o s ) . * p70.05 r e s p e c t o a l g r u p o c o n t r o l .

i

,.

F i g . 2 . F o t o g r a f í a c o r r e s p o n d i e n t e a d o s r a t o n e s d e s e i s meses d e e d a d , u n o d e e l l o s p r e t r a t a d o n e o n a t a l m e n t e c o n GMS ( o b e s o ) y e l o t r o p r e t r a t a d o c o n e l v e h í c u l o d e l GMS.

c

-i. 2000

7 L -

Z O 500 4

F i g . 3. C u r v a d o s i s r e s p u e s t a a e l i n c r e m e n t o en l a a c t i v i d a d l o c o m o t o r a i n d u c i d o p o r l a m o r f i n a en l o s g r u p o s d e a n i m a l e s g l u t a m a t i z a d o s ( c í r c u l o s ) o en l o s g r u p o s de a n i m a l e s c o n t r o l ( a s t e r i s c o s ) . L o s r e s u l t a d o s s e e x - p r e s a n comd e l p romedio + E . S . de l número de c u e n t a s d u r a n t e 60 m i n u t o s .

-

3

4

F i g . 4 . E f e c t o d e l t r a t a m i e n t o n e o n a t a l c o n q l u t a m a t o m o n o s ó d i c o s o b r e e l i n c r e m e n t o en l a a c t i v i d a d l o c o m o t o r a i n d u c i d o

p o r l a m o r f i n a . L o s r e s u l t a d o s s e e x p r e s a n en t é r m i n o s p o r c e n t u a l e s d e a c t i v i d a d l í o c o m o t o r a r e s p e c t o a l g r u p o c o n t r o l p a g a l a s d o s i s de m o r f i n a que s e i n d i c a n en l a g r á f i c a .

..

4

X -3

, /

/ / ,

/ / , ,. T /

*-c-.~r* CCNTROL o m m G M S

10 O

DOSIS DE MORFINA

F i g . 6 . Curva d o s i s r e s p u e s t a a l e f e c t o a n t i n o c i c e p t i v o de l a m o r f i n a en l o s g r u p o s de r a t o n e s macho n e o n a t a l m e n t e t r a t a d o s con GMS ( c í r c u l o s ) y en l o s g r u o o s de an ima- l e s que r e c i b i e r o n n e o n a t a l m e n t e e l v e h í c u l o d e l GMS ( a s t e r i s c o 3 ) . L o s r e s u l t a d o s c o r r e s p o n d e n a l promedio

de l a t e n c i a s ( s e g ) de p r e s e n t a c i ó n de l a c o n d u c t a I ) l e v a n t a m i e n t o de p a t a s ) - * E.S..

I

20

W /

I .-- I .

I -- o I I

/

o 10 Z W I

!--

/ . _ - - - 5 E - - - - - -

cccc* CONTROL o m w G M S

DOSIS DE M0F:FINA (mg/kg)

F i g . 7 . Curva d o s i s r e s p u e s t a a l e f e c t o a n t i n o c i c e p t i v o de l a m o r f i n a en l o s g r u p o s de r a t o n e s macho n e o n a t a l m e n t e t r a t a d o s con GMS ( c í r c u l o s ) y en l o s g r u p o s c o n t r o l ( a s t e r f s c o s ) . Los r e s u l t a d o s c o r r e s p o n d e n a l p romedio de l a t e n c i a s ( s e g ) de p r e s e n t a c i ó n de la c o n d u c t a I 1 ( l a m i d a de p a t a s - + E.S.)

C

I

,.. *I .. /^I . I . _

iL1 # W

/ , , /

/ /

/

I -L-----I w / / - -& _ _ _ - - - - - 5 1 x 5 I -

- CONTROL O W W G M S

I I I I I I I \

DOSIS DE M¿>F?FIT\i4 ( ing/kg)

2 3 I 5 6 7 8 9 1-

I 10

F i g . 8 . I n f l u e n c i a de l p r e t r a t a m i e n t o n e o n a t a l con GMS ( c i r c u - l o s ) o . v e h í c u l o de GMS ( a s t e r í s c o s ) s o b r e l a l a t e n c i a de p r e s e n t a c i ó n de l a c o n d u c t a I 1 ( l a m i d a d e p a t a s ) en r e s p u e s t a a l a a p l i c a c i ó n d e l e s t í m u l o n o c i c e p t i v o a l a a d m i n i s t r a c i ó n d e m o r f i n a a l a s d o s i s que s e i n d i - c a n . R e s u l t a d o s c o r r e s p o n d i e n t e s a l o s g r u p o s d e r a t o - nes hembra . X 2 E.S.

-* CONTROL o w w G M S

1 LU

n c3 W v, 100 W

0 o Z W t- 5 50]

>: -I

T /

/ /

f - _ - _ _ _ r - - - - -

O r I

DOSIS DE MORFINA (mg/kg) 10

F i g . 9 . Latencia de presentación de l a conducta I 1 1 (endereza- miento) , \en respuesta a l a apl icac ión del estímulo t é r - mico en animales glutamatitados ( c í r c u l o s ) o controles ( a s t e r i s c o s ) y que recibieron l a s dosis de morfina que se indican en l a f i g u r a . Ratones macho. X + E.S.

C

-

I 5 O 1

- - - -

O

- CONTROL o w m G M S

I.

I I 1 I I I I I I 4 5 8 7 8 9

F i g 10. Latencia de presentación de la conducta I 1 1 (endereza- miento) de los ratones hembra glutamatizados (círculos) o controles (asteriscos) en respuesta a la plicación del estímulo nociceptivo y que recibieron las dosis de morfina inficadas en la figura. X - + E.S.

.......... " , .,", - . ,. . . " .

3

150

v, W

o 100

Q

X 50

T

- CONTROL O w m G M S

I 1 i I I I I i i I 2 3 4 5 6 7 8 3

10 DOSIS DE MORFINA (mg/kg)

F i g . 11. Curva dosis respuesta a l a morfina en los grupos de ratones hembra g l utamatizados neonatalmente ( c í r c u - los) o c o n t r o l e s ( a s t e r i s c o s ) . Los resul tados s e ex - presan cdmo el promedio de l a t e n c i a s de presentación de l a conducta I V ( e s c a p e ) . Z - + E.S.

t

T

X 1 - CONTROL 0m-G M S

DOSIS DE MORFINA (mg/kg) 'O i

F i g . 1 2 . Curva dosis respuesta a el incremento en l a l a t e n c i a de presentación de l a conducta I V (escape) en r e s - puesta a l a morfina en l o s grupos de ratones macho neonatalmente glutamatizados ( c í r c u l o s ) o controles ( a s t e r i s c o s ) . x+E.S. 4

c

-

, /

/ ,

i

I I

I 1 o , l

3 I

DOSIS DE MORFINA (n?g/kg)

F i g . 1 3 . Influencia del pretratamiento neonatal 'con GMS ( c í r - c u l o s o con vehículo de GMS ( a s t e r i s c o s ) sobre el e f e c t o ant inocicept ivo de l a morfina. Los resultados

s e expresPn en porcentaje de máximo posible efecto analgésico (ordenadas) a l a s dosis d e morfina que se indican ( a b s c i s a s ) .

10

DISCUSION Y CONCLUSION

I n f e r i m o s que e l p r e t r a t a m i e n t o n e o n a t a l con GMS i n d u j ó n e u r o t o x i c i d a d , i n d i c a d a p o r l a p r e s e n t a c i ó n de l c a r a c t e r í s t i -

' co s í n d r o m e d e l g l u t a m a t o monosód ico , y a que l a o b e s i d a d y r e d u c c i ó n d e l c r e c i m i e n t o h a n s i d o c o n s i d e r a d o s como c r i t e r i o d e l e f e c t o n e u r o t ó x i c o de l a s a l de l a m i n o á c i d o , no o b s t a n - t e que l a l e s i ó n s e c o n f i r m a c o n los e s t u d i o s h i s t o l ó g i c o s d e l n ú c l e o a r q u e a d o de l H i p o t á l a m o , e s t u d i o s que en n u e s t r o c a s o e s t á n en p r o c e s o . E l hecho que e l GMS haya r e d u c i d o e l i n c r e m e n t o en l a AL i n d u c i d a p o r l a m o r f i n a s u g i e r e que l o s a n i m a l e s n e o n a t a l m e n t e p r e t r a t a d o s c o n GMS son menos s e n s i b l e s a e s t e e f e c t o c a r a c t e r í s t i c o de l o s o p i a c e o s , . f e - nómeno que e s t á de a c u e r d o con l a d i s m i n u c i ó n de l e f e c t o h i p e r f á g i c o de l a m o r f i n a i n d u c i d o p o r el t r a t a m i e n t o neo- n a t a l con GMS en e l r a t ó n ( B o d n a r , 1 9 8 6 ) y l a p o t e n c i a c i ó n d e l e f e c t o h i p o f á g i c o i n d u c i d o p o r l o s a n t a g o n i s t a s de o p i a - c e o s como l a n a l o x o n a p e r o n o p o r l a f e n f l u o r a m i n a ( ü a w s o n ,

' 19831, hecho que apoya l a p a r t i c i p a c i ó n de l o s s i s t e m a s o p i o - p e p t i d é r g i c o s en l a l e s i ó n i n d u c i d a con GMS.

Los cambios en l a s e n s i b i l i d a d a l e f e c t o a n a l g é s i c o de l a

m o r f i n a i n d u c i d o s po r e l GMS y que s e m a n i f i e s t a n como i n c r e - mento en l a s e n s i b i l i d a d a l e f e c t o a n t i n o c i c e p t i v o d e l o p i a - c e o i n d i c a n que el d e t e r i o r o t emprano d e l o s n ú c l e o s h i p o - t á l a m i c o s p r o d u c t o r e s de b e t a - e n d o r f i n a y e n c e f a l i n a s dan l u g a r a fenómenos p l á s t i c o s d e r e g u l a c i ó n d e l número de r e - c e p t o r e s p a r a compensar l a d i s f u n c i ó n d e l d e f i c i t d e l i g a n d o s e n d ó g e n o s . En e s t e s e n t i d o YoungS Ondey y A k i l ( 1 9 8 3 ) h a n i n f o r m a d o q u e e l p c r e t r a t a m i e n t o con GMS i n c r e m e n t e s e l e c t i v a - mente e l número d e r e c e p t o r e s d e l t a d e l o s o p i a c e o s en el Tálamo, sin o b s e r v a r cambios en e l número de r e c e p t o r e s m u de l o s o p i a c e o s . E s t u d i o s de c o m p e t e n c i a de un ión a r e c e p t o - res i n d i c a n l a b a j a p o t e n c i a de l a m o r f i n a p a r a d e s p l a z a r a H - D A D L ( D - a l a , D- leu- e n c e f a l i n a ) en Tálamo d e r a t o n e s neo- n a t a l m e n t e t r a t a d o s con GMS.

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E s t e fenómeno p e r m i t e e x p l i c a r e l modes to i n c r e m e n t o en l a s e n s i b i l i d a d a l e f e c t o a n a l g é s i c o de l a m o r f i n a en l o s an ima- l e s g l u t a m a t i z a d o s ( s i c o n s i d e r a m o s que e s ú e o p i a c e o e j e r c e u n e f e c t o agon i S t a predomi n a n t e m e n t e s o b r e l o s r e c e p t o r e s m u ) , en r e l a c i ó n a l a s u p e r s e n s i b i l i d a d de r e s p u e s t a a n a l g é s i c a i n d ú c i d a p o r DADL en r a t a s t r a t a d a s n e o n a t a l m e n t e con GMS,

n e u r o t ó x i c o que i n d u c e i n c r e m e n t o s e l e c t i v o de l o s r e c e p t o r e s d e l t a de l a s o p i o p e p t i n a s e n d ó g e n a s , como h a s i d o r e p o r t a d o ( B o d n a r , 1 9 8 5 ) .

F i n a l m e n t e , e l hecho que e l t r a t a m i e n t o n e o n a t a l con GMS i n c r e r n e n t e a l g u n o s e f e c t o s ( a n a l g e s i a ) y d i s m i n u y a o t r o s ( A L )

de l a m o r f i n a , s u g i e r e que e l GMS a f e c t a d i f e r e n c i a l m e n t e l a s u b p o b l a c i ó n de r e c e p t o r e s o p i a c e o s , r e s p o n s a b l e s de m e d i a r l o s d i f e r e n t e s e f e c t o s c a r a c t e r í s t i c o s d e l o s o p i o i d e s endó- genos y / o e x ó g e n o s . Se h a c e n e c e s a r i o u n a s e r i e d e e x p e r i m e n - tos a d i c i o n a l e s p a r a l a c a b a l c a r a c t e r i z a c i ó n de l a s a l t e r a - c i o n e s de l o s e f e c t o s p r o p i o s de l o s o p i a c e o s i n d u c i d o s p o r e l p r e t r a t a r n i e n t o n e o n a t a l con GMS en e l r a t ó n .

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