Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria

en el Adulto

Carlos Chiurchiu

Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes RenalesHospital Privado-Centro Médico de Córdoba

Córdoba, Argentinae-mail: cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar

Esclerosis Focal Segmentaria

- Es una lesión no un diagnóstico

- Fisiopatología: Podocitopatía

- Formas primarias dan lugar a secundarias

- Grandes avances en la genética

- Escasos avances en la terapéutica

- Respuesta a esteroides: factor pronóstico

Causas de SN: Distribución racial

Incidencia de esclerosis: Subestimación con el analisis histopatológico convencional

KI 1999

Analisis morfomètrico tridimensional

Glomerulo colapsadoHipertrofia-Hiperplasia podocitaria

Lesión segmentaria próxima al origen del túbulo proximal

Hipercel .endocapilar con oclusión del lumen (25 % del penacho)

Consolidación con matriz ECobliterando el lumen capilar

(variante perihiliar)

Clasificación Morfológica

Significación de las Variantes HistológicasJASN 2004

Pacientes que lograron remisión Pacientes que no lograron remisión

Significación de las Variantes Histológicas II

KI 2006

Categorías Etiológicas de la GEFS

Formas Idiopáticas (en disminución)

Formas Genèticas Sindrómicas (Alport, Fabry, etc.)

No sindrómicas (SNF, NPHS2 etc.)

Formas Reactivas Postadaptativa (Obesidad, HTA, RVU) Drogas (CyA, Pamidronato, IFN)Infecciones (HIV, Parvo)

PATOGENESIS

Podocito

Célula post-mitóticaAltamente especializadaArquitectura única

Funciones

PermeselectividadSoporte estructuralRemodelado de la MBEndocitosis proteica

Slit diafragmaCitoesqueleto de actinaMedioambiente (MB)Señales bioquímicas

dependen de

Patogénesis de GEFS: Modelos animalesNephrol Dial Transplant (2003)

Nephrol Dial Transplant (2003)

Nephrol Dial Transplant (2003)

Lesiones de GEFS son comunes en Nefropatía IgA Adhesiones: 72% (cohote:126)

Adhesiones sin lesiones subyacentes: 41%

Inmunohistoquímica: Cambia marcación de componentes podocitarios hacia componentes epiteliales parietales en lesiones mas severas

33 pacientes con recurrencia post Tx Edad: 29 añosAltos valores de permeabilidad para albúminaFactor circulante: unión a prot A (50 Kd)

- Recurrencia de la proteinuria post-Tx

- Respuesta a la plasmaferesis/inmunoabsorción

- Inducción de proteinuria con infusión de plasma

- Cardiotrophin-like cytokine-1 (CLC-1): Disminución expresión nefrina

Niveles > 100 veces en pac con GEFS

-Soluble urokinase receptor (suPAR) Borramiento pies podocitarios

Factores Circulantes de PermeabilidadCJASN 2010

FORMAS GENÈTICAS DE GEFS CON EXPRESIÓN EN EL ADULTO

IntracitoplasmáticaLocalización exclusiva en la región del slitDireccionamiento de la nefrinaFormación del slit-diafragma

PODOCINA

9/30 Familias estudiadas con mutacionesFormas primarias de GEFS (91 controles): 3,6%

Edad media: 35 años

A.Pereyra. KI 2004; 65: 1026

Mutación de NPHS2 R229Q y microalbuminuria en población general

RR = 2,77

INF2 gen que codifica Formina Proteína reguladora de actina Interacción con nefrina

Screening de 54 familias con GSFSMutaciones: 17% (78 pacientes)

Controles: casos esporádicos de GSFSMutaciones: 1 caso (84 pacientes)

- Actinina 4: proteína relacionada con los enlaces cruzados de los filamentos de actina-La actinina mutada se une mas fuertemente a los filamentos-Proteinuria moderada luego de la adolescencia- Lenta progresión a la IRC con GEFS

Borramiento parcheado de los pies podocitariosMutaciones de la actinina 4: 3,5% de GEFS familiar 1% de los esporádicos

Enfermedad agresivaProteinuria masiva (3-4 década)ERCT: 60%Tiempo SN-ERCT: 10 años

Canales TRP: mecanosensación, homeostasis iónica, crecimiento celular e ingreso de Ca a la célula

Genes mutados: cromosoma 11q21–22 and subsequently identified as the transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6 (TRPC6) gene

La activación del receptor muscarínico activa el canal TRPC6 en células neuronales

La activación del canal se asocia con la formación de un complejo multiproteico

El complejo mantiene estable el canal

Participa de este complejo multiproteico la calcineurina

- MYH9 codifica cadena 9 de la miosina no muscular (miosina II)- Miosina II se une a actina (motilidad celular)-MYH9 se expresa en podocitos, cel mesangiales y arteriolas

HIVAN

70 veces mas común en negros

Evento tardío

Mal pronóstico

20% de los homocig (E1) desarrollan HIVAN

Forma de GEFS colapsante

Podocitos transgénicos:Aumento de proliferación espontánea, perdiendo inhibición de contacto

FORMAS REACTIVAS

Proteinuria (mean 10.1 g/d; range 1.3 to 26.3 g/d) Renal insufficiency (creatinine 3.0 mg/dl; range 1.3 to 7.8) Three (30%) patient presented with nephrotic syndrome.

Respuesta a los esteroides en formasde GEFS del adulto

KI 2002

Mutations in the NPHS2 gene represent a frequent cause of SRNS, occurring in approximately 20 to 30% of sporadic cases of SRNS

44Mathieson P. N Engl J Med 2008

El efecto antiproteinúrico de los anticalcineurínicos

Edad promedio 39 añosCaucásicos: 87%Creat: 1,4 mg/dlProteinuria . 7-8 g/día26 semanas de Trat.Placebo (n:23) CyA (n: 26)Todos con esteroidesCyA: 3,5 mg/Kg/díaNiveles: 125-225 ng/dl

Reducción del 50% en ClCr: 25% GT y 52% GC (p<0.05)

KI 1999

Edad promedio 31 añosMDRD: 84 ml/minProteinuria . 4,7 g/día26 semanas de Trat.Control (n:17) MMF (n: 16)Todos con esteroides*MMF: 2 g/día

*Grupo MMF recibió mitad dosis: 0.5 mg/kg/día

Muchas Gracias