GLIOBLASTOMA MULTIFORME.

Diferents aspectes del seu abordatge

Neurocirurgia

Dra. M. Romero Rosich

Servei Neurocirurgia

H. Mútua Terrassa

GBM. Aspectes generals (I)

-Representa el 80% dels tumors cerebrals malignes

-Incidència 2-3 casos/100.000 hab (EEUU)

-13.000 morts i 18.000 casos nous cada any (EEUU)

-GBM és el tipus de glioma més freqüent (grau IV clasif. OMS)

-És el de pitjor pronòstic

-El tractament estàndar aconsegueix supervivències de 14 mesos

-Cada GBM és diferent (importància de l’aspecte molecular i genètic del tumor)

IMPLICA UN REPTE PEL TRACTAMENT

GBM. Aspectes generals (II)

>90%

GBM. Aspectes generals (III)

90-95% unicèntrics

Caràcter infiltratiu (emigració de cèl.lules i infiltració de teixit sa a >

2cm del tumor)

Disseminació per substància blanca:

Cos callós glioma en ales de papallona

Pedúncles cerebrals (mesencèfal)

Càpsula interna (nuclis basals)

Fascicle uncinat (frontal i temporal)

Comissura intertalàmica (gliomes talàmicos bilat.)

Disseminació per LCR (subaracnoidea): (10-25%) Meníngia i

ventricular

Menys freqüent: disseminació per neuroeix i quasi anecdòtic

metàstasi fora del SNC

Predilecció per determinades àrees cerebrals (evolució citogenètica)

GBM: consideració anatòmica

Concepte topogràfico giral vs. lobar (Yasargil)

Sustancia blanca:

◦ Central

◦ Periférica (d’on s’originen els gliomes malignes)

◦ Subcortical subgiral girallobar

* Recordant patró vascularització arterial o venosa i la migració de la

neuroglia

DIAGNÒSTIC GBM: CLÍNICA

En funció de: localització i velocitat creixement

·Generals (no localitzadors)

CEFALEA (>50%)

Deteriorament cognitiu / Canvis psíquics

Bradipsiquia /trastorns del nivell de consciència

Hipertensió intracranial (nauseas, vòmits, papiledema)

Convulsions

·Síndroms topogràfics (localitzadors)

Alteracions llenguatge (afasies/disfasies)

Trastorns moviment (hemiparesia)

Hemianopsia/Trastorns visuals

·Falsos signes de localització

Paràlisi del VI pc

Proves diagnòstiques GBM

TC cranial: Reforç en anell centre d’hipodensitat és necrosis. Reforç en anell és part tumoral RM cranial: T1 heterogenis, gran tamany, necrosis central, paret gruixuda i irregular, augment vascularització. T2 àreas hipersenyal. Captació de contrast Espectroscopia RMN

Patró metabòlic de glioblastoma primari, amb absència

de mioinositol

Colina +++ NAA - Lípids +++ mInositol -

Tractament GBM. Pauta STUPP

Radioterapia fraccionada: dosis total 60 gy (2Gy diaris/30 dies)

Temozolamida adjuvant a la Rdt: dosis 75 mg/m2 7 dies a la setmana

durant la Rdt, durant almenys 49 dies

Després de 4 setmanes de descans: 6 cicles temozolamida (150-200

mg/m2) durant 5 dies cada 28 dies

Profilaxis contra pneumocystis jirovecii

Tractament GBM. Pauta STUPP

El tractament concomitant de radioterapia + quimioterapia amb

temozolamida després de la cirurgia del GBM ofereix millors resultats

inclús en els subgrups d’edat més desfavorables (60-70 anys)

Alguns pacients dels grups de pronòstic més favorable sobreviuen més

de 5 anys

Metil.lació del promotor de MGMT és el factor pronòstic més important

per preveure l’efecte de la temozolamida

Cirurgia en el GBM

Primer pas del tractament

Objectiu: Cirurgia macroscòpicament completa

Factors a tenir en compte:

Edat ?

Karnovsky (estat basal del pacient)

Àrees eloqüents (funcionalitat neurològica) (àrea motora, àrea

llenguatge)

Àrees topogràficament dificils d’accedir (cos callós, tronc

encefàlic)

Caràcter infiltratiu de la lesió (resecció completa?):

Com a mínim biopsia diagnòstica

Importància resecció quirúrgica macroscópicament completa (I)

GBM comporta dos problemes per al neurocirurgià:

Caràcter INFILTRATIU TUMOR

Dificultat per diferenciar teixit sa/tumoral

Especial dificultat per distingir els MARGES de la lesió

Importància resecció quirúrgica macroscópicament completa (II)

L’extensió de la resecció influencia en la supervivència

Cirurgia óptima ha de buscar la major resecció màxima i segura

Factors analitzats que influencien en la resecció del GBM:

Pacient (edat, comorbilitats, status): no hi ha diferències estadísticament

significatives, per tant, no influencien en la ressecabilitat de la lesió

Tumor: àrees eloqüents, localitzacions profundes: sí que influencien en la

resecció

Tècnica: dificultat per diferenciar teixit sa de patològic a pesar dels

avenços tècnics actuals

Tècniques per incrementar la resecció quirúrgica completa (I)

NEURONAVEGACIÓ

Un dels principals problemes dels cirurgians es el fenòmen de “brain shift” que

es produeix per la pèrdua de LCR en l’abordatge quirúrgic i que es tradueix en un

canvi morfològic de cm d’error

NEURONAVEGACIÓ INTEGRADA

AL MICROSCOPI QUIRÚRGIC

Tècniques per incrementar la resecció quirúrgica completa (II)

RESONÀNCIA MAGNÈTICA INTRAOPERATORIA

(I) Per resoldre el problema del brain shift una de les solucions és obtenir

imatges intraoperatòries

Estudi de Senft C. et al. de Lancet Oncology 2011: estableix una evidència

Clase I recolzant la utilització de la RM cranial intraoperatòria

Tècniques per incrementar la resecció quirúrgica completa (II)

RESONÀNCIA MAGNÈTICA INTRAOPERATORIA (II)

World neurosurgery, 2014 i-MRI low fields

Problema de qualitat d’imatges i

acondicionament del quiròfan

La Rm intraoperatòria incrementa el

grau de resecció en casos de resecció

completa i també la incompleta

Incrementa el temps de cirurgia però

és raonable (aprox. 1h)

Combinació i-MRI amb altres tècniques

Tècniques per incrementar la resecció quirúrgica completa (III)

FLUORESCÈNCIA (I)

5-ALA FLUORESCEINA

RESECCIÓ

TOTAL

MILLORIA

SUPERVIVÈNCIA

Tècniques que permeten distingir teixit sa del patològic in situ a la

cirurgia

Els estudis sobretot demostren efectivitat del 5-ALA

Tècniques per incrementar la resecció quirúrgica completa (III)

FLUORESCÈNCIA (II)

World neurosurgery 2014

Espectroscòpia fluorescència (TR-LIFS)

Microscopi fluorescència (FLIM)

Àcid 5-Aminolevulènic (5-ALA)

Hipericina

Verd d’indocianina

Fluoresceïna sòdica

Tècniques per incrementar la resecció quirúrgica completa (III)

5-ALA (Àcid 5-aminolevulènic)

La formació de ALA es el primer pas limitant per a la síntesi de porfirina

L’administració exògena de 5-ALA provoca l’acumulació de protoporfirina IX (PpIX)

en els teixits en la vía de biosíntesis del grup hemo

Els gliomes malignes acumulen grans quantitats PpIX

Amb el filtre adequat al microscopi el teixit patològic adquireix fluorescència

vermella

Problemes: no aprovada per la Food and Drug Administration

problemes marges de la lesió

fotosensibilitat

Un estudi randomitzat (Stummer et al.): demostren GTR 65% amb ALA vs 36%

sense ALA. ALA incrementa el temps lliure de malaltia, però no influeix sobre la

supervivència global

Tècniques per incrementar la resecció quirúrgica completa (III)

Fluoresceïna

No hi ha estudis randomitzats sobre la Fluoresceïna que demostrin increment de la

supervivència, tot i que sí s’evidencia increment en el grau de resecció sense que hi

hagi diferències estadísticamente significatives

Futur: Microscopis confocals: filtres

Milloria fluoroflors

Nanopartícules

Tècniques per incrementar la resecció quirúrgica completa (IV)

ELECTROENCEFALOGRAFIA INTRAOPERATORIA CONTINUA (CEEG)

ELECTROMIOGRAFIA CONTINUA (FREE RUN EMG) CEMG

POTENCIALS EVOCADOS MOTORS TRANSCRANIALS (TcMEP)

POTENCIALS EVOCATS SENSITIUS

IDENTIFICACIÓ D’ARRELS NERVIOSES

IDENTIFICACIÓ DE NERVIS PERIFÈRICS

MONITOREIG DEL NERVI FACIAL

POTENCIALS AUDITIUS DE TRONC CEREBRAL

POTENCIALS EVOCATS VISUALS

MAPEIG DE FUNCIONS CORTICALS

ARCS REFLEXES

Predictors de llarga supervivència en pacients amb GBM

•Cada GBM és únic. La diferent naturalesa de cada pacient amb GBM

produeix que eludeixi la resposta a les diferents teràpies i dificulta el

target sobre el qual actuar

•Diferents factors: pacient, localització tumor, cirurgia, curs

postoperatori, tractament adjuvant, característiques radiològiques del

tumor, característiques cromosòmiques, genètiques i mol.leculars del

tumor

Predictors de llarga supervivència en pacients amb GBM

Edat i tractament del GBM

•Benefici de GTR persisteix en tots el grups:

<75 anys GTR incrementa Sx 3 mesos respecte fer resecció subtotal

>75 anys GTR incrementa Sx 2 mesos respecte fer resecció subtotal

•Per tant, la decisió d’intentar una GTR no ha de ser condicionada per l’edat

•En els pacients >70 anys és important individualitzar el cas: important parlar

amb el pacient I la familia, informar de la Sx amb la GTR, informar de les

expectatives de la cirurgia I l’impacte de la Qx en la qualitat de vida

Futur en el tractament del GBM

A pesar de tot el tractament Qx+Rdt+Qt supervivència als 5 anys és < 2%

IMMUNOTERAPIA:

- Vacunes cèl.lules dendrítiques

- Vacunes receptor EGF

- Vacunes contra antígens associats a tumors: TRP-2, MAGE-1 i contra

mutacions oncogèniques (EGFRvIII) que faciliten la immunitat de l’hoste

enfront el tumor

- Sinergisme entre vacunes i el tractament estàndar

MOLTES GRÀCIES