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64 .filomédica

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E l Ginkgo biloba L. pertenece a la familia de las ginkgoá-ceas. De este árbol se utilizan las hojas recolectadas enprimavera y desecadas, así como el EGb 761, un ex- '"

tracto estandarizado obtenido a partir de las hojas verdes. Ctnkgo btlob~, Glnk~o:, ,En EE.UU. se encuentra un extracto de hojas de Ginkgo bi- Castellano: Clnkgo, arbol de oro, arbol de las pagadas, arbol

I ba 1 d.,. . F .de los cuarenta escudos.o como sup emento letenco, que en paISes como ranCia, C tal ' . C.

kAl . E -. d tá . d a ano In go.emama y spana se consl era L rmaco autorIZa o, y en E k C.

k, . d 1 d us era: In go.pracncam~nte to o ~ ~un.o se utiliza como un remedio para Gallego y Portugués: Cinkgo.la demencia y otras indicaciones. Inglés: Cinkgo biloba, ginkgo tree, maidenhair tree, kew tree,

oriental plum tree, silver apricot.HISTORIA Alemán: Echter Cinkgobaum, madchen haarbaum.

Italiano: Cinco, nace del giappone.Puede decirse que, como árbol, e! ginkgo es un verdadero Francés: Cinkgo, arbre aux quarante écus, noyer du japon.

fósil viviente, único representante de una familia que, hacemillones de años, pobló extensamente grandes zonas denuestro planeta, como prueba la existencia de numerosos Desde hace más de 4.000 años, la medicina china vienerestos fósiles de la familia de las ginkgoáceas idénticos a la usando cataplasmas de hojas de ginkgo para combatir lo.s mo-morfología actual. Así pues, es la especie de árbol más anti- lestos sabañones. Sus notables propiedades han sido objeto degua que se conoce. numerosas investigaciones científicas, )' actualmente las hojas

En el siglo XVIII se introdujo en Francia, y uno de los pri- de ginkgo, así como sus extractos, fonnan pane de varios pre-meros ejemplares se plantó en el jardín de la Universidad de parados farmacéuticos.

Montpellier.El Ginkgo biloba es u~ árbol.cuyo uso c~mo.planta medici- DESCRIPCIÓN

nal se remonta a la anngua China. Sus aplicaciones aparecenya recogidas en el tratado medicinal Chen Noung Pen Tsao, es- El ginkgo es un árbol de la familia de .las ginkgoáceas quecrito por elherborista Chen Noung (2767-2687 a.c.). Los ex- puede alcanzar hasta 30 m de altura. Es dióico (pies masculi-tractos de sus hojas y semillas se empleaban con diversas nos y femeninos diferentes), con hojas caducas, grue~as, elásti-indicaciones, como por ejemplo, la pérdida de memoria, alte- cas, flabeadas, con una escotadura central, agrupadas en brotesraciones circulatorias de la vejez, deterioro mental general, laterales. Estas hojas tienen una forma de abanico (flabeadas) yasma, problemas auditivos, etc. Por esta razón, puede conside- presentan una característica incisión que las':divide en d~JÓ-jrarse al ginkgo como uno de los medicamentos más antiguos bulos más o menos distintos: de esta particularidad deriva elque todavia se utiliza en la actualidad. nombre de la especie. Por otra pane, su color pasa de una to-

A partir de fósiles encontrados y otros estudios geológicos nalidad verde a un espectacular dorado.se ha demostrado que el ginkgo existe en la tierra desde el pe- Las semillas se presentan rodeadas de un arillo carnoso deriodo Jurásico, hace aproximadamente 200 millones de años, color amarillo; se consumían como alimento, aunque con cier-siendo la única especie actualmente con vida de este género. tas precauciones, ya que el arillo posee sustancias fenólicas tó-Charles Darwin, en su obra El origen de las especies, denomina xicas, como el ácido ginkgólico, ginkgol y bilobol. Sus frutosal ginkgo el "fósil viviente"; otros autores lo han llamado el son unas drupas amarillas, comestibles cuando están frescas,"árbol de la vida", ya que tiene gran capacidad de resistir di- pero malolientes cuando maduran demasiado. ,versos factores medioambientales (por ejemplo, no necesita

Iser tratado. con pesticidas,. gracias a su inmunidad frente a vi- RECOLECCIÓNrus, bacterIas o plagas de Insectos).

Un ejemplo de esta capacidad puede encontrarse en la II Este árbol de hoja caduca tiene una cantidad en principios iGue.rra Mundial: El ~ de ago~to de :945, todo eran ruina~ acti:os (terpenos (ginkgólidos y bilobálido) y.flavonoides.), que .1calcinadas en Hlroshlma: la ciudad japonesa acababa de ser vana a lo largo de los meses de mayo a noVIembre. La droga Mdestruida por el lanzamiento de la primera bomba atómica. presenta su mayor contenido de flavonoides y de bilObálidocen ,' En lo que era un parque público, un majestuoso ginkgo ardió el mes de agosto y el contenido de ginkgólidos A, B Y C es

como si fuera estopa. Para sorpresa de los supervivientes, en mayor en todos los casos, en el mes de octubre.la primavera siguiente a la catástrofe, cuando todavía la ciu-dad seguía siendo poco más que un montón de escombros, jbrotó una yema de los restos de tocón carbonizado. El viejo ORIGEN. DISTRIBUCIÓN. HÁBITAT ~ginkgo retoñó, hasta volver a convertirse en el hermoso árbol .i

!que podemos encontrar hoy en el centro de la Hiroshima re- Es un árbol originario de Asia oriental (China, Japón y !construida. Corea), donde se cultiva en las cercanías de los templos y lu-

Por otra pane, la longevidad y resistencia de este árbol asiá- gares sagrados. Tan sólo crece de fonna silvestre en una remo-tico parece estar de acuerdo con su virtud de ayudar a los hu- ta región montañosa del este de China. El ginkgo se! encuentramanos a afrontar los trastornos de la vejez. cultivado como árbol ornamental en China, Japón, Carea, y i '1

,

lilomédica .65

también en parques y vías públicas de algunas regiones tem- -Polifenoles. sobre todo flavonoides. en una cantidad de al-

pladas de Europa y Estados Unidos de América. rededor 0.5%: Biflavonas 3', 8 (bilobetol ginkgetol, siadoptisi-

na, amentoflavona, isoginkgetol), querce-trósido, miricetrósido.COMPONENTES PRINCIPALES -Fla~onoles libres: Quercetol, kaempferol, isorhamnetol y

heteróSldos de los flavonoles.Se han identificado numerosos compuestos en la hoja: osas, -Procianidoles: Oligómeros del definidol y cianidol.

alcoholes, y ácidos grasos, polioles, esteroles, sesquiterpenos, -Esteroles

ácido 6-hidroxi-kinurénico. Los compuestos dotados de activi- -Polioles

dad farmacológica son terpenos y polifenoles. -Ácido 6-hidroxoonurénico

-Terpenos: Diterpenos (ginkgólidos A, B, C y M) Y un ses- -Taninos catéquicos

quiterpeno (bilobálido). Estas moléculas tienen una estructura -Resina. ace~te esencial ~ lípidos

muy particular: tres ciclos lactónicos y un núcleo tetrahidrofu-

ránico unidos a un espiro (4,4) nonano sustituido por un ter- El extracto de Ginkgo biloba (EGb 761), es un producto

butilo, dicha estructura delimita con una cavidad de fuerte complejo que contiene dos grupos de sustancias como princi-

densidad electrónica. pales constituyentes activos: los heterósidos flavonoides ~ los

terpenoides.En el extracto EGb 761 estandarizado, los heterósidos flavo-

noidesconstituyen un 24%, y son compuestos en los que el

aglicon es un flavonol (como la quercetina, el kaempferol o laAGLlCONES DE LOS GINKGO-FLAVONOIDES (FLAVONOLES) isoramnetina) y los componentes glucidicos son1a glucosa o la

R, ramnosa.

R, Los terpenoides se encuentran en una cantidad del 6% del~ EGb 761 Y son moléculas que poseen un .tipo de estructura

HO R, tan especial y única, que se encuentran exclusivamente en el

ginkgo. Presentan tres funciones lactona y un grupo terbutilo

único en el reino vegetal. Este grupo está formado por cuatro

OH o ginkgólidos denominados con las letras A, B,C y M Y el bilo-

balido. Recientemente se ha identificado un quinto ginkgólido

FLAVONOLES R1 R2 R3 denominado J. Los diversos ginkgólidos se diferencian única-

Kempferolo H OH H mente por el número y la posición del grupo hidroxilo (-OH).

Quercetina OH OH H (ver tabla de Principios activos).

Isoramnetina OCH3 OH H El extracto contiene además otras sustancias en menor can-

tidad pero que, al parecer, contribuyen de forma importante

en las acciones del extracto. Posiblemente,)a administración

GINKGOLlDOS de estos componentes por separado presente efectos distintos

o incluso opuestos de los que presenta el extracto cuando se

administra junto al resto de los componentes.

o Bu Como ejemplo de esta interacción, puede citarse que los fla-H vonoides y terpenos del EGb 761 son insolubles en agua, pero

existen otras sustancias que tienen un papel muy importante en

o su hidrosolubilidad; De esta forma, un grupo variado de ácidos

orgánicos hacen que el extracto presente un carácter ácido idó-

GINKGOLlDOS R1 R2 R3 neo para conseguir solubilizar los citados principios activos. EnA (BN-52020) OH H H resumen, el empleo del conjunto del EGb 761 es, al parecer, in-B (BN-52021) OH OH H dispensable para conseguir los efectos terapéuticos estudiados.

C (BN-52022) OH OH OHM (BN-52023) H OH OH "J (BN-52024) OH H OH ACCION FARMACOLOGICA

Se ha demostrado que el EGb 761 puede actuar a todos los

H niveles del torrente circulatorio: anerial, venoso y capilar; he-BILOBALlDE .

cho que ha llevado a algunos autores a llamarlo "tnvasorregu-

o lador". El EGb 761 puede relajar los espasmos arteriales a la

vez que puede aumentar el tono a aquellos vasos que estáno anormalmente dilatados o relajados. Actúa mayoritariamente a

un nivelo a otro, dependiendo del tipo o características o la

situación patológica de los vasos, y puede variar a lo largo del

sistema vascular:

iI, 66 .litomédica

.

~

---

-Acción

Aumenta la

y reduciend

-Acción

paredes de

nuyendo el

tomo sanguí

Estas acciones protectora y venotónica hacen que la irriga-

ción de los tejidos se vea facilitad;! sobre todo en las zonas is-

quémicas. Por ejemplo, sobre diferentes modelos de isquemia,

hipoxias y de edemas cerebrales, se ha demostrado que au-

menta la irrigación cerebral.

~ Acción vasodilatadora a nivel arterial rocianidoles:

Aumenta la perfusión (riego sanguíneo), disminuyendo las re-

sistencias periféricas en las pequeñas arterias. Compensa en

parte los trastornos producidos por la arteriosclerosis. El efec-

to vasodilatador depende en parte, según varios ensayos expe-

rimentales, de la presencia de ún endotelio funcional (capa

única de células directamente e~ contacto con la sangre cir-

culante), que tiene un papel fundamental en la regulación del

tono del músculo liso de los vasos sanguíneos. El factor rela-

jante de origen endotelial (EDRF) parece ser, según muchos-

autores, el óxido nítrico (NO), el cual relaja el músculo liso

vascular y disminuye la agregación plaquetaria. Se ha descri-

to que el EGb 761 es capaz de incrementar la síntesis y ac-

ción del EDRF y además aumentar la generación de

prostagiandina en la célula, la cual posee una acción vasodi-

latadora y antiagregante.

radicales libres, y también a la acción inhibidora del PAF de los-Antiagregante plaquetario: Activa la síntesis de prostacicli- ginkgólidos, especialmente el B.

na, disminuyendo la viscosidad sanguínea y la síntesis de

tromboxano (hipoviscosizante). La acción antiagregante y anti- -Acción antirradicalar rinci ios olifenólicos: Se sabe que

trombótica depende en gran medida del ginkgólido B (BN los polifenoles presentes en el EGb 761 inhiben la peroxida-

52021), porque es un potente antagonista (inhibidor) del PAF- ción lipídica de las membranas. Tiene una gran capacidad se-

aceter (platelet-activating factor): factor intracelular que forma cuestrante de radicales libres, entre otros del radical hidroxilo

parte del proceso de agregación plaquetaria, formación de (OH) o el superóxido (Oi). Este radical superóxido es uno de

trombos, inicio de la formación de ateromas e hiperpermeabi- los inhibidores más activos del EDRt; de manera que el efecto

lidad capilar Además, el EGb 761 contiene flavonoides como antioxidante del EGb 761 hace aumentar la estabilidad del NO.

la rutina, de los que se ha demostrado su acción antitrombóti- Pero debe tenerse en cuenta, que en algunas ocasiones la libe-

ca y antiagregante. ración en exceso de NO puede resultar tóxica para las células,

como por ejemplo cuando los macrófagos en algunas patolo--Aumenta la oxigenación cerebral (terpenos). gias incrementan la producción de NO y de anión superóxido

a la vez, los cuales interaccionan dando lugar a nuevos radica--Neurotrófico (terpenos): El ginkgo es una droga que pre- les libres con un elevado poder oxidante. En este caso, el EGb

senta un efecto neurotrófico (protector de las neuronas), que 761 actúa por una parte secuestrando los radicales libres, in-

se manifiesta por un incremento en la nutrición y manteni- cluso el exceso de NO, y también inhibiendo la producción de

miento de los tejidos regulados por influencia nerviosa, lo que NO en macrófagos. Sobre la retina, tejido particularmente rico

acelera la recuperación funcional tras las agresiones sobre el en ácidos grasos y muy sensible a la lipoperoxidación por radi-

sistema nervioso. cales libres, el extracto de ginkgo tiene un efecto protector ante

El extracto acuoso de ginkgo reduce la oxidación de las neu- las retinopatias inducidas de forma experimental por la admi-

ronas cerebrales y aumenta su contenido en glucosa y ATp, nistración crónica de cloroquina, sustancia que induce una in-

permitiendo cierta tolerancia a la hipoxia (falta de oxígeno). flamación de la retina y la producción de radicales libres.

Esta acción se debe a las flavonas y antocianósidos, que inhi-

ben la peroxidación lipídica de las membranas eliminando los -Diurético volumétrico (flavonoides ).

litomédica .61

r- -

ARTERIAS CAPILARES VENAS

PATOLOGíA ESPASMO TROMBO- ATONíA IMPERMEABI- FRAGILIDAD ESPASMO PARÁLISIS

ARTERIAL ARTERIOSIS VASCULAR LIDAD CAPILAR VENOSO VENOSA

CAPILAR

EFECTO Relajación Disminución Restitución del Efecto directo Aumento de Efecto tónico Antagonismo

FARMACOLÓ- hiperagregabi- tono arteria! la resistencia directo

GICO lidad capilar

MECANISMO Liberación de Liberación de Efecto (l-adre- Efecto directo Efecto directo Efecto directo Inhibición de

DE ACCIÓN EDRF PGI2 nérgico sobre e indirecto vía la actividad de

membrana potenciación la PDE; libe-

de efet:to (l- ración de PG

adrenérgico con actividad

vasodilatadora

EDRF = Endothelium Derived Relaxing Factor;

PDE = Fosfodiesterasa; PG = prostaglandinas

i

-Por vía externa: Los flavonoides favorecen y normalizan la cula¡; acroparestesias (pies o manos "dormidos"), sabañones.

secreciÓn sebácea.

..-Varices. flebitis. piernas cansadas. edemas maleolares (to-, billos hinchados): En estas afecciones circulatorias de las ex-

INDICACIONES TERAPEUTICAS tremidades, se recomienda combinar el uso por vía oral con

El. Ginkgo biloba es una droga empleada profusamente en las aplicaciones por vía tópica (aplicaciones externas): com-

geriatría para combatir síntomas funcionales de insuficiencia presas, cataplasmas, maniluvios y pediluvios.

circulatoria cerebral, habiéndose comprobado que aumenta la

velocidad de procesamiento de la información y la memoria El Ginkgo biloba. también se utiliza en las situaciones si-

reciente. ggientes: prevención del parkinsonismo, recuperación de neu-

Está indicado terapéuticamente en los casos siguientes: ropatías, oliguria, síndrome premenstrual, prostatitis,

hemorroides, claudicación intermitente, retinopatías diabéti--Insuficiencia vascular cerebral falta de rie o san íneo en cas, uveítis, prevención de trombo-embolismos, y recupera-

el cerebro): Está indicado como tratamiento de esta patología, ción post-infarto de miocardio. Por vía tópica, es deci¡;

ya que mejora los trastornos, tanto funcionales (cefalea, vérti- aplicado externamente, está a su vez indicado en casos de se-

go, problemas de memoria y de dicción, acufenos -o zumbi- quedad de piel, ictiosis, psoriasis y eczemas secos.

dos en los oídos-), como de comportamiento (disminución de la presencia de ciertos componentes en el Ginkgo biloba

la conciencia, desorientación, agresividad, incoherencia, angus- que inhiben el PAF-aceter hace pensar que el extracto puede

tia, etc). "Despeja la cabeza", afirman quienes usan el ginkgo. evitar la constricción bronquial en el asma, además de preve-

nir el shock endotóxico u otras alteraciones de origen alérgico-Secuelas de accidentes vasculares cerebrales (trombosis, o inmunológico.

embolias. etc ): Acelera la recuperación y mejora ia motilidad En determinados modelos experimentales, se ha demostra-

de estos pacientes. do que la capacidad de impedir la formación de trombos por

pane del extracto de ginkgo, es análoga al ácido acetilsalicílico.-Anerio atlas de los miembros inferiores falta de rie o

sanggineo en las piernas): Permite andar más distancia sin te- FARMACOCINÉTICA

'ner que pararse por dolor.

Por vía oral, el extracto de Ginkgo biloba se absorbe rápida--An '0 atlas enfermedades de los vasos san ineos tras- mente; las concentraciones en sangre de flavonoides alcanzan

tornosva~omotores: Enfermedad de Reynaud, fragilidad vas- valores máximos unas 2 ó 3 horas después de la ingesta. No

68 .fitomédica'

1\

'j

se sabe si se metabolizan en el organismo. LOs extractos radio-marcados se excretan por la orina y las heces yse espiran conla respiración; la vida media es de aproximadamente 5 horasO. Kleijnen y P. Knipschild, Lancet 1992; 340: 1136). Cinkgo biloba:

-Uso interno:ENSAYOS CLÍNICOS I~fu~ión: 40-60 g de hojas por litro de agua. Se toman 3 tazas

diarias.En pacientes afectados de claudicación intermitente, se vio Extracto fluido: De 30 a 50 gotas, una a tres veces al día.

que los extractos de ginkgo aumentaban en un 45% la distan~ Extracto seco (5:1): Cápsulas de 300 mg (1 g equivale aS g decia recorrida, reduciendo de forma considerable los dolores. planta seca); 1-6 cápsulas/día repartidas en 2-3 tomas.En otro estudio a doble ciego con pacientes con claudicación

no intermitente por oclusión arteriosclerótica de grado 11, se ob- -Uso externo:

servó por oximetría transcutánea una rápida acción antiisqué- Compresas: Con la misma infusión, aunque más concentradamica, con reducción de la zona isquémica valorada en un 38%. (hasta 100 g por litro). Se aplican sobre las manos o pies con

En los pacientes con insuficiencia venosa se ha visto que el problemas circulatorios.éstasis sanguíneo causa hipoxia en la pared venosa, afectando Cataplasmas: De hojas hervidas con agua y conservadas con

~e en primer lugar a las células endoteliales por la falta de oxíge- alcohol, que se aplican sobre la zona afectada.I de no. En modelos in vitro, el extracto acuoso de ginkgo mostré) Maniluvios (baños de manos) y pediluvios (baños de pies): Con

~- un efecto protector muy superior a la diosmina y a los procia- una infusión de hasta 100 g de hojas de ginkgo por cada litroG nidoles, atribuible a la acción de los terrenos sobre el metabo- de agua. Se aplican tibios o calientes, 1-2 veces diarias.

~d lismo energético celularora En estudios a doble ciego, el Ginkgo biloba redujo la agrega- Los mejores resultados se obtienen combinando el uso interno

ción de los eritrocitos (glóbulos rojos) en un 15% y aumentó por vía oral, con la aplicación externa.la síntesis de nuevos capilares en un 57%.

El extracto de ginkgo disminuyó, en individuos voluntariossanos, el estrés oxidativo (formación de radicales libres) sobrelas células epidérmicas inducido por radiaciones ultravioleta(fotoenvejecimiento), de forma superior al ~-caroteno y a lavitamina E (tocoferol).

El bilobálido inhibe, in vitro e in vivo, el crecimiento deNeumocystis carinii, a concentraciones similares al trimeto-prim-sulfametoxazol. También se ha visto que los extractosacuoso y alcohólico de ginkgo inhiben, in vitro, la acción cola-genolítica de Porphyromonas gingivales y su acción tóxica a ni-vel celular sobre los fibroblastos gingivales, de forma superiora la ejercida por el clorhidrato de tetraciclina.

En un gran número de estudios clínicos, se ha observadoque el extracto de Ginkgo biloba es eficaz en el tratamiento dela "insuficiencia cerebral" y otros trastornos asociados al enve-jecimiento. Excepto un estudio, todos mostraron resultadospositivos, normalmente a dosis de 120 mg/ dia durante 4 a 6semanas.

En un estudio aleatorio a doble ciego de un año de dura-ción en 309 pacientes con grados variables de demencia (en-fermedad de Alzheimer o demencia por multiinfarto) seapreció una puntuación mayor en las pruebas de rendimientocon 120 mg de extracto de ginkgo que con placebo.

CONTRAINDICACIONES. -

El Ginkgo biloba está contraindicado en casos de hipersen-sibilidad a sus extractos.

EFECTOS SECUNDARIOS

A las dosis recomendadas no es tóxico ni tiene efectos secun-darios. No presenta incompatibilidades. Tiene una acción ligera-

..filomédica .69r--

,===

~IIIIIII.-

HOJAS CORTADAS DE GINKGO BILOBA

Extracción -+ ..¡,

2-4 % flavonoidesEXTRACTO CRUDO (GROSERO) -+ Estandarización:

Mínimo de 2%

..¡,

Varias etapas de purificación:-extraccion líquido/líquido -+-precipitación .-concentración

..¡,

EXTRACTO SECO ENRIQUECIDODE FLAVONOIDES Y TERPENOS

..¡,

ESTANDARIZAClÓN:24% FLAVONOIDES

6% TERPENOS

mente antiagregante plaquetaria y aceleradora de la fibrinolisis.

Los posibles efectos adversos que pueden aparecer incluyen

dolor de cabeza, vértigo, palpitaciones, alteraciones gastrointes-

tinales y reacciones de hipersensibilidad curnnea.

En la mayor parte de los estudios clínicos, la incidencia de

reacciones adversas con el extracto no ha sido distinta de la ob-

I servada con placebo, presentando por tanto buena tolerabilidad.

En un estudio de farmacovigilancia alemán, con una población

de 10.815 pacientes dementes, sólo 183 (1.7%) presentaron al-

guna reacción adversa, que en la mayor pane de las ocasiones

fue leve y transitoria. En tres pacientes tratados con el extracto

de Girikgo, se produjeron hemorragias graves (dos hematomas

subdurales y un episedio de sangrado del iris en la cámara an-

terior); uno de los pacientes se estaba tratando simulrnneamen-

te con ácido acetilsalicílico y los otros dos con warfarina.--'

TOXICIDAD

Se ha demostrado en estudios con animales que la toxici-

dad crónica del extracto de Ginkgo es nula: no se observa en

Jata ninguna modificación biológica o histológica tras adminis-

tración prolongada (30 a 60 mg/kg/día, per os). la DLSO (ra-

tón i.p.) es de 1.65 g/kg.

10 .litomédica -

VÍAs DE ADMINISTRACIÓN

las vías de administración emplead¡¡s son la vía oral yla vía

tópica. la administraciónparenteral de Ginkgo hilaba, ha sido

retirada del mercado en Alemania por la agencia federal de

medicamentos (BfArM) por diversas razones. la administra-

ción intravenosa del ginkgo se ha asociado con reaccionesalér-

gicas severas que incluyen shock anafiláctico, elevación de

enzimas hepáticos, acidosis metabólica, leucocitosis, frío, fie-

bre, vértigo, náuseas y diarrea.

También se han empleado dosis únicas inyectables de 50

mg o dosis diarias de 50 a 100 mg por vía intramuscular o in-

yección lenta intravenosa (infundida entre 10 a 30 minutos),. o

también dosis de 100 a 200 mg/día por vía intravenosa (dilui-

dos en 250 mI de solución e infundidos entre 30 a 60 minu-

tos). Sin embargo, estas dosis y administración no han sido

suficientemente validadas mediante ensayos clínicos.

ASOCIACIÓNEn el tratamiento de trastornos circulatorios como son la in-

suficiencia venosa, trombosis, flebitis, hemorroides, etc; el

Ginkgo hilaba puede asociarse a otras drogas vegetales de de-

mostrada acción beneficiosa en el tratamiento de estas afeccio-

nes. Entre estas drogas coadyuvantes, se pueden citar el

roscus.. castaño de indias, vid roja o el harpagofito. Riego cerebral

Extracto de ginkgo 200 mg

FORMULACIONES Extracto de vinca : 100 mg .

-Para 1 cápsula de 300 rng. De '!- a 6 cápsulas/día, 2 enDecocción: Droga troceada (hojas). El líquido colado de la cada toma, entre comidas.

decocción puede ser endulzado con miel, pudiéndose tomar

varias tazas al día. la proporción puede ser de una cucharadi- ~

ta de planta por taza de agua. Extracto de :meliloto " : : 50mg

Extracto de ginkgo 50 mgExtracto líQuido: Extracto de hojas frescas. Se recomienda Extracto de cola de caballo 50 mg

tomar tres veces al día de 20 a30 gotas disueltas en un poco Extracto de harpagofito ; ,:..; 50mg

de agua y antes de las comidas. Se puede empezar con una Extracto de .ulmaria 50 mg

dosis menor y aumentarlapaulatinamente. Extracto de rosco ;.., , ; 50 mg

-Para 1 cápsula de 300 mg. De'!- a 6 cáps~lcas/ día; 2 enInsuficiencia venosa varices iernas esadas secuelas fl -cada toma, antes de las comidas.

~Ruscus aculeatus 30 g Hemorroides

Hammamelis virginiana 15 g Extracto de rosco , 125 mg

Ginkgo biloba 30g Extracto de hamamelis 75 mg.

Chrysantellum americanum """"""""""""""""" 15 g Extracto de castaño de Indias 50 mg

Crataegus oxyacantha .""""""."""""""""""""""'" 10 g Extracto de ginkgo ¡ ::... 50 mgM.S.A. -Para 1 cápsula de .300 mg. De '!- a 6 cápsulas/ día, 2 en

-1 taza después de comer y de cenar. 1 cucharada por taza. cada toma, antes de las comidas.

Prevención trombosis ProstatitiS

Extracto de ginkgo 75 mg Extracto de gayuba , ; 75 mg

Extracto de piña 75 mg Extracto de cebolla 75 mgI Extracto de ajo 50 mg Extracto de hamamelis """"""""""""""""""""'" 50 mg

Extracto de vid roja 50 mg Extracto de ginkgo 50 mg

Extracto de cola de caballo : 50 mg Extracto de erigero , 50 rng

-Para 1 cápsula de 300 mg. De 4 a 6 cápsulas/día, 2 en -Para 1 cápsula de 300 mg. De 4 a 6 cápsulas/día, 2 en'

cada toma, entre comidas. cada toma, antes de las comidas.

fitomédica .11

,"r-' ==

-,,-

."Stoichiometric And Kinetic Studies On nous vein endothelium". Arnould T; Michiels tratadas o con placebo.

Cinkgo biloba extract and related antioxi- C; Janssens D; Berna N; Remacle J. J ."A Cinkgo biloba extract (ECb 761) pre-

dants". Shi H; Niki E. Lipids. 1998 Apr. 31(4). Cardiovasc Pharmacol. 1998 Mar 31 (3). P vents mitochondrial aging by protecting

P 365-70. 456-63 against oxidative stress". Sastre J; Millan A;

Debido al interés cada vez en aumento Este estudio evalua los efectos del Cinkor García de la Asunción J; Pla R; Juan C;

por conocer más sobre la peroxidación lipí- Fort, un medicamento venotrópico com- O=Connor E; Martín JA; Droy-Lefaix MT; Vi-

dica y el estrés oxidativo in vivo, llama la puesto de extracto de Cinkgo biloba, troxe- na J. Free Radic Biol Med. 1998 Jan 15.

atención el papel que desempeñan y la eva- rutina y heptaminol, en la adherencia de 24(2). P 298-304.

luación de los antioxidantes. El extracto de neutrófilos al endotelio de los capilares san- Se estudia en este trabajo el efecto del en-

Cinkgo biloba (GBE), se conoce como una guíneos. Cuando los capilares venosos se in- vejecimiento en índices de daño oxidativo

droga eficiente contra desórdenes inducidos cuba n 2 horas en condiciones de hipoxia, se en la mitocondria de la rata a la vez que se

por radicales libres y por ello resulta intere- observa que la adherencia de neutrófilos al valora el efecto del extracto de Cinkgo bilo-

sante su utilización como antioxidante. En el endotelio aumenta de cinco a seis veces. ba EGb 761. El DNA mitocondrial del híga-

presente estudio, se establece un método Mediante microscopio electrónico, puede do y cerebro de ratas viejas, muestran un

para determinar la actividad del GBE como observarse que el Ginkor Fort administrado a daño oxidativo altamente significativo com-

donante de hidrógeno a la vez que se com- 0.3 mg/ml es capaz de inhibir este incremen- parado con ratas jóvenes. El glutation mito-

para con varios antioxidantes como son el to un 69%. La no formación de anión supe- condrial en las ratas viejas está también más

alfa-tocoferol, propil galato y dos de los fla- róxido, demuestra que el Ginkor Fort oxidado que el de las jóvenes. La formación

vonoides encontrados en el GBE: quercetina también inhibe la subsiguiente activación de de peróxidos en la mitocondria es más ele-

y kempferol. Se ha encontrado que habían estos neutrófilos. Se ha estudiado el meca- vada en los animales ancianos. De acuerdo

6.62 x 1019 hidrógenos activos en 1 gramo nismo bioquímico de esta inhibición de la con parámetros morfológicos, hay dos tipos

de extracto de ginkgo (GBE). En el caso del adherencia de neutrófilos, mediante el culti- de mitocondrias. Una mitocondria es larga y

alfa-tocoferol, el estudio muestra que una vo de células endoteliales. En este estudio, compleja y la otra es más pequeña y menos

molécula reacciona con una molécula de ra- se observan también las diferentes etapas de compleja. El hígado y el cerebro de las ratas

dical galvinoxil. Para la quercetina, kempfe- la activación de las células endoteliales por ancianas tienen mayor proporción de la lar-

rol y propil galato, los valores hallados son la hipoxia: la activación de fosfolipasa A2 y ga y compleja comparados con los mismos

de 4.0, 1.9 Y 3.1, respectivamente. La velo- la disminución del contenido de adenosina órganos de las ratas jóvenes. El tratamiento

cidad de reacción de los antioxidantes con trifosfato (ATP). Para prevenir la primera eta- con EGb 761 previene parcialmente los

galvinoxil en etanol, se determinaron espec- pa de la cascada de disminución en el con- cambios morfológicos de las mitocondrias

trofotométricamente. tenido de ATP, Ginkor Fort bloquea tanto el del hígado y cerebro de las ratas viejas.

."Effect Of Chronic Administration Of aumento de adherencia de neutrófilos como ."Analysis of Flavonoids In Tablets and urine

Cinkgo biloba extract orGinkgolide on the la activación de estos neutrófilos. Este estu- by gas chromatography/mass spectrometry

hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the dio explica el efecto beneficioso de este me- and liquid chromatography/mass spectro-

rat". Marcilhac A; Dakine N; Bourthim N; dicamento en el tratamiento de pacientes metry". Watson DG; PittAR. Rapid Commun

Guillaume V; Grino M; Drieu K; Oliver c. con insuficiencia crónica venosa. Mass Spectrom. 1998. 12(4). P 153-6

Life Sci. 1998.62(25). P 2329-40. ."Pretreatment Of Skin Wiyh a Cinkgo bilo- Se desarrolla un método para analizar y

La hipersecreción de glucocorticoides du- ba extract/sodium carboxymethyl-beta-1 ,3- caracterizar la quercetina y el kempferol en

rante la exposición a varios estresantes, pue- glucan formuation appears to inhibit the orina después de la ingestión de comprimi-

de inducir o empeorar estados patológicos elicitation of allergic contact dermatitis in dos de Cinkgo biloba. El método utilizado es

en individuos predispuestos. Por ello, es in- man". Castelli d; Colin L; Camel E; Ries G. la cromatografía de gases. También se utiliza

teresante evaluar drogas capaces de reducir Contact Dermatitis. 1998 Mar. 38(3). P 123-6 cromatografía líquida para caracterizar la

la secreción de glucocorticoides. Se ha de- Ensayo clínico realizado con 22 mujeres compleja mezcla de glucósidos presentes en

mostrado recientemente, que el extracto de caucasianas de edad comprendida entre 22- los comprimidos de Cinkgo biloba.

Cinkgo bilo~a (EGb 761) inhibe el estres in- 55 años con dermatitis de contacto alérgica ."The Bioavailability Of Ginkgolides in

ducido por la hipersecreción de corticoste- debida a varias sustancias estándar. El ensa- Cinkgo biloba extracts". Li CL; Wong VV.

rona mediante una reducción de la cantidad yo se realiza a doble ciego comparando fren- Planta Med. 1997 Dec. 63(6). P 563-5.

de receptores benzodiacepinas adrenal peri- te a placebo una formulación con extracto Se prepara un nuevo extracto de hojas de

féricas. El presente estudio, analiza el efecto de Cinkgo biloba y carboximetil-beta-1 ,3- Cinkgo biloba, BioGinkgo 27/7, usando un

del EGb 761 Y uno de sus componentes: glucano. El medicamento se aplica dos ve- método que permite enriquecer el extracto

Ginkgolido B en la biosíntesis y secreción de ces al día sobre piel intacta durante dos con ginkgolido B. Este estudio ensaya la bio-

CRH y AVP: neurohormonas hipotalámicas semanas y se demuestra que puede mitigar disponibilidad de los ginkgolidos de este ex-

que regulan el eje adrenal-pituitario. La ad- la dermatitis de contacto alérgica. Durante tracto en conejos comparándolo con un

ministración crónica de EGb 761 (50 o 100 el tratamiento se toman fotografías represen- extracto comercializado estandarizado en

mg/kg/día durante 14 días) reduce la secre- tativas de las zonas tratadas con medicamen- 24/6. Se determina que, después de adminis-

ción de corticosterona basal y el subsiguien- to, con placebo y las zonas no tratadas. El trar una sola dosis, se mantiene mayor con-

te incremento de CRH y AVP. 68.2% de los panelistas, mostraron una re- centración de ginkgolidos durante más

."Effect Of Ginkor Fort On Hypoxia-indu- ducción significativa de la reactividad cutá- tiempo que el encontrado con el extracto co-

ced neutrophil adherence to human saphe- nea en las zonas tratadas frente a las no mercializado.

12 .fitomédica .

811Effects of Cinkgo Bi/oba Extract (EGb 761) cia tipo Alzheimer y la demencia multi-in- ratas, y frente al anión superóxido general-

on learning and possible actions on aging". farto a la vez que se determina la buena to- mente implicado en el daño celular.

Cohen-Salmon C et al. J Physiol París. 1997 lerancia del mismo. 8 IIEEG Profile OfThree Different Extractions

Dec 91 (6). P 291-300. 8 IIThe neuroprotective Properties of the of Cinkgo hilaba". Kunfel H. Neuropsycho-Estudio del efecto del extracto de Ginkgo Cinkgo Biloba leaf: a review of the posible biology. 1993.27(1). P 40-5. -

biloba (EGb 761) en el aumento de aprendi- relationship to platelet-activating factor Mediante dos estudios experimentales, se

zaje de ratones adultos y ancianos. Un análi- (PAF)". Smith PF; et. al. J Ethnopharmacolo- aprecian los efectos electroencefalográficos

sis de los ratones, confirma la sensibilidad al gical. 1996 Mar 50 (3). P 131-9. de tres dosis distintas de un extracto total de

EGb 761, pero dependiente del esfuerzo y Este artículo recoge una revisión sobre las Cinkgo hilaba (EGb 761) Y tres extracciones

con diferentes efectos a diferentes edades. principales acciones farmacológicas e indica- diferentes de C. Biloba. El medicamento fue

los resultados parecen indicar que existe una ciones terapéuticas del extracto de ginkgo. probado frente a un placebo mediante un es-

relación entre la capacidad de aprendizaje y Describe sus propiedades neuroprotectoras en tudio a doble ciego por 12 individuos varo-

la estructura histológica del hipocampus. condiciones límite de hipoxia/isquemia y tras- nes sanos para cada experimento, y se8 IIEfectos de los flavonoides de Cinkgo hilaba torno nervioso periférico. Uno de los compo- administró durante 3 días. las diferencias

en preparados antienvejecimiento cutáneo". nentes del ginkgo, el ginkgólido B, es un encontradas en los efectos de los dos estu-

Ricard M.D; Parra C. VIII Congreso Nacional potente antagonista del factor activador pla- dios, se discuten en el presente estudio.

de Dermofarmacia. Cáceres. Abril 1996. quetario (PAF). Aunque la fracción terpénica 8 "Collagen-induced Thrombocyte Aggrega-

En este trabajo se describe el estudio rea- puede contribuir a las propiedades protectoras tion In Parenteral Therapy using Cinkgo bilo-

lizado sobre 11 voluntarias sanas de piel neuronalesdelahojadeginkgo,probablemen- ha". KoltriQger P; Eber O. Wien Med

seca, con edades comprendidas entre 42 y te la fracción de flavonoides, la cual contiene Wochenschr. 1989 Mar 15. 139(5). P 92-4.

48 años en el que se valora la hidratación mediadores anti-radicales libres, también par- En este ensayo clínico, se parte de 24 pa-

cutánea, las propiedades biomecánicas de la ticipa de forma importante en esta acción. cientes con desórdenes arterioscleróticos los

piel (elasticidad, firmeza, tonicidad), la inte- 8 "Cinkgo Biloba Extract (EGb 761) Protects cuales se dividen en 2 grupos. Un grupo re-

gridad de la barrera cutánea y el microrelie- human low density lipoproteins against oxi- cibe una solución de 25 mi de extracto de

ve cutáneo; antes y después de efectuar un dative modification mediated by copper". Cinkgo hilaba disuelto en 250 mi de NaCl

tratamiento de 28 días de duración con Van lJ; et. al. Biochem Biophys Res mientras que los 12 restantes fueron tratados

Activity@ cápsulas antienvejecimiento, a la Commun. 1995 Ju117. 212 (2). P 360-6. con 250 mi de cloruro sódico sin el extractodosis de 2 cápsulas al día (una antes de de- En este estudio, se evaluan por varias téc- planta disuelto. Se determinó el colágeno in-

sayunar y otra antes de cenar). Se demuestra nicas los efectos antioxidantes del extracto ducido por agregación plaquetariaantes de

mediante técnicas no invasivas que el pro- de Ginkgo biloba en la modificación oxida- la administración parenteral, inmediatamen-

ducto aumenta significativamente lahidrata- tiva de la lipoproteína de baja densidad te después y al cabo de un día. la' agrega-

ción y la elasticidad cutánea y reduce la (lDl) humana mediada por el cobre. El ma- ción plaquetaria incrementa en ambos

profundidad de las arrugas. Se explican los terial utilizado consiste en lDl humana (0.5 grupos después de la infusión. Transcurridas

resultados por la presencia de flavonoides de mg/ml) en solución tampón fosfato a pH 7.4, 24 horas, los valores vuelven a la normali-

Cinkgo hilaba como activadores de la mi- incubada con 10 microM de sulfato cúprico dad en el grupo tratado con extracto de

crocirculación cutánea, antiradicales libres e a 371 C durante 8 horas y 24 horas en pre- Cinkgo hilaba, mientras que la agregación

inhibidores de la degradación del colágeno sencia de varias concentraciones de EGb sigue aumentada en el grupo placebo.

y elastina. 761. A concentraciones de EGb 761 meno- 8 IIMicrocirculation In Parenteral Cinkgo bilo-8 "Proof of Efficacy of the Cinkgo hilaba spe- res de 100 microgramos/ml, se inhibía el in- ba Extract therapy". Koltringer P; Eber O;

cial extract EGb 761 in outpatients suffering cremento de lDl apoB carbonilación, la Klima G; Rothlauer W; Wakoning P;

from mi Id to moderate primar degenerative peroxidación lipídica, la movilidad electro- langsteger W; lind P. Wien Klin Wochenschr.

dementia of the Alzheimer type or multi-in- forética de la apoB y la fluorescencia de la 1989 Mar 17. 101 (6). P 198-200.

farct dementia". Kanowski S; Hermann WM; lDl. Esta inhibición, dependía de la concen- Mediante un ensayo clínico realizado con

Stephan K; Wierich W, Horr R. Pharmacopsy- tración de EGb 761. Por tanto, el extracto de 15 pacientes con lesiones arterioscleróticas

chiatry. 1996 Mar 29(2). P47-56. Ginkgo biloba EGb 761 presenta un potente en las arterias cerebrales, se justifica el em-

En este estudio se realiza un ensayo clínico efecto antioxidante en la modificación oxi- pleo de extracto de Cinkgo hilaba en altera-

por el que se investiga la eficacia del extrac- dativa mediada por el cobre de la lipoproteí- viones vasculares. Estos pacientes

to de Cinkgo hilaba EGb 761 en pacientes na de baja densidad (lDl). seleccionados aleatoriamente, fueron trata-

con presenil y senil demencia degenerativa 8 IIComparative Antilipoperoxidant, Antine- dos con 25 mi de extracto de Cinkgo hilaba

primaria de tipo Alzheimer y demencia mul- crotic and Scavening Properties of terpenes disueltos en 250 mi suero fisiológico y admi-

ti-infarto, según un estudio prospectivo, ran- and biflavones from Ginkgo and some flavo- nistrados por via parentéral. Un segundo gru-

domizado, doble-ciego, placebo-control, noids". Joyeux M; lobstein A; Anton R; Mortier po también formado por 15 pacientes, fueronmulti-centro. Después de un período de 4 F. Planta Med. 1995 Apr. 61(2). P 126-9. tratados parenteralmente únicamente con

semanas, se incluyen 216 pacientes en el El extracto de Cinkgo hilaba es conocido 250 mi de suero fisiológico como placebo.

tratamiento randomizado de 24 semanas. por su eficacia en alteraciones asociadas a la Se determinó la microcirculación cutánea in

Todos ellos reciben una dosis oral diaria de formación de radicales libres. Este estudio vivo en cada una de las 4 extremidades. El

240 mg de EGb 761 o placebo. Se confirma compara el efecto in vitro de algunos compo- riego sanguíneo incrementa significativamen-

la eficacia clínica del extracto de Cinkgo bi- nentes del Ginkgo frente a la peroxidación li- te en el grupo tratado con extracto de Cinkgo

loba EGb 761 en el tratamiento de la demen- pídica y necrosis celular de hepatocitos de hilaba comparado con el grupo control.

.filomédica .13

I._.\, J:\ i

~ ~.

CONTROL DE CALIDAD

Se trata de las hojas del Ginkgo hilaba L., de la familia de las

ginkgoáceas. -Planta:

Flavonoides: No inferiores a un 0.5%

Farmacopea: Cenizas totales: No superiores a un 10%.

...Pérdida por desecación: No superior a un 10%.El G:nkgo b¡/o~a.se encuentra d~~cnto en la a~tual farmaco- Materia orgánica extraña: No superior a un 5%.

pea chma, prescnbIendo la decocclon de las semillas como re~ Elementos extraños: Inferiores al 3 % (BHP 1996).medio para el asma y la bronquitis. Se encuentra en el Cenizas totales: Inferiores al15 % (BHP 1996).

Martindale 31 ed. como Ginkgo hilaba, donde se describen las Cenizas insolubles en ácido clorhídrico: Inferiores a 3,5 %

indicaciones terapéuticas y los posible~ .efectos secu~~rios así (BHP 1996).

como se constata su empleo en mediCIna homeopauca y los Extracto soluble en agua: Superior al18 % (BHP 1996).

distintos preparados registrados con Ginkgo hilaba. En el

Martindale 31 ed. también aparecen descritos los ginkgolidos -Extracto estandarizado (EGb 761):

A, B, C: M y J, c~~ sus. respectivas aplicaciones terapéuticas. Ginkgoflavonoides glicósidos: 24% (HPlC).

El GInkgOestá IncluIdo en la BHP 1996. Total terpenolactonas: 6% (HPlC).

Humedad: 2.5 %.Características macroscópicas: Aspecto: Polvo marrón amarillento.

Cenizas: 0.85 %~ hoja de ~nkgo es poli~orfa: puede ser muy dividida,..bi- Total de bacterias: < 500/g

lobulada o cas!. ente~a:El pecIolo consta de ~os hac~s de tejIdo Grupo de la Escherichia coliforme: Ausencia.

conductor que se diVIden en lapane supenor de este y tam- Bacterias patógenas: Ausencia.

bién en el limbo según un modo dicotómico, dando a esta dro- Metales pesados: < 1 O mg/kg

ga un aspecto estriado (sobre las dos caras) muy característico,

con aspecto de abanico (flabeladas).

en la planta. No resulta posible una detenninación detallada, ., ..de la composición cualitativa y cuantitativa de las agliconas. En

CaractenstlcaS organoleptlcaS. el caso del Ginkgo biloba, este método no es reproducible, pro-

El olor es escasó' yel sabor es ligeramente amargo. bablemente por la gran cantidad de proantocianidinas presen-

tes que alteran el resultado. Por otra pane, sí constituye un.., método de análisis selectivo de los flavonoides del ginkgo, la

IdentrncaClon: cromatografía líquida de alta resolución en fase Teversa y pos-

-Detenninación cualitativa de flavonQid~ terior detección diode-array.

Un método clásico de detenninación de la concentración

de flavonoides en un extracto de planta, consiste en la hidróli- -Detenninación cualitativa de terpenos

sis de los glucósidos y su detección espectrofotométrica como El análisis de las lactonas terpénicas resulta dificultoso debido

complejo quelado de cloruro de aluminio. Este método descri- a su baja concentración en el polvo de la hoja. Estos componen-to en varias ~nnacopeas, no es muy específico y pennite úni- tes presentan un espectro ultravioleta muy débil y adeniás de-

camente una estimación aproximada del total de flavonoid~s ben extraerse primero mediante una matriz altamente compleja.

,. ~/~ ~ ." h~~ .~ ~~~~~~ ~ ~ ~ :: '8<.f//f¿fI1¡:"""'" .:.;;; O ...A AJ 'V-/~ =- r ~

~ ~ I -.'.---<- -

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A B C D E

El polvo es fino y de color verde-marrón. A) Epidermis de células muy grandes y sinuosas. B) Vasos espiralados. C) Cristales gran-des de oxalato cálcico, algunos rotos. D) Vasos reticulados de paredes gruesas. E) Canales secreto res con gotas.

14 .filomédica

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Exite una Cromatografia en capa fina (CCF) en la BHP las agliconas tlavonoides se analizan por CLAR en fase re-(1996), en el libro de Wagner i Blat (1996); así como una versa usando un gradiente metanol-agua con 0.5% V/V deidentificación por CCF y HPLC de las hojas del ginkgo en elli- ácido onofosfórico y detección UV a 370 nm.

, bro "Ginkgólidos", Vol l. Ed. ~ Braguet. Francía, 1988. o

-Determinación cuantitativa de ter¡2enos., En la literatura, se encuentran métodos de valoración que

VaIOraCIOn: consisten en la extracción selectiva delactonas terpénicas de la ~~\,

-Determinación cuantitativa de tlavonoides planta en polvo del Ginkgo biloba con metanol yagua (10:90) ~En la actualidad, existen pocos métodos para la separa- o de fitomedicamentos con agua,analizándose~ediante CLAR

ción y determinación cuantitativa de los flavonoides del en fase reversa con agua-metan61 (67:33). cóm01ase móvil yGinkgo biloba. posterior detección infrarroja.

Algunos autores aponan ensayos de cuantificación debi-flavonas mediante c~omatografi~ líquida de ~lta. resolu~ión Falsificación / adulteración: I(CLAR). Otros describen tres metodos de anahsls selecuvoscon CLAR, los cuales determinan los flavonoides en el No se presentan falsificaciones ni adulteraciones, debido aGinkgo biloba polvo, extractos y fitomedicamentos. que es una droga inconfundible.

Para empezar, elaboran un método CLAR que requiere lahidrólisis de los glucósidos flavonoides, el cual resulta nece- C ose ación.sano debido a la gran cantidad de los mismos en la planta. O rv '.

Como resultado se obtiene un método simple, rápido y re- Su conservación es larga, de dos años. Debe estar protegidoproducible para cuantificar las tres agliconas: kempferol de la luz, el calor y la humedad.quercetina e isoramnetina. ea.,

El procedimiento de trabajo consiste básicamente en dosetapas: hidrólisis y extracción de los glucósidos y puesta a Cisar Arbonés Soler

,!! punto de la muestra. Licenciado en grado en Fannacia y Master en Gestión Empresarial~

fitomédica .15

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