Gestión del Conocimiento en Ciencias de la Salud Dr. J.Bruno Montoro Ronsano Servicio de Farmacia,...

Gestión del Conocimiento en Ciencias de la Salud

Dr. J.Bruno Montoro RonsanoDr. J.Bruno Montoro Ronsano

Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Vall d’Hebron, BarcelonaServicio de Farmacia, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona

Seminario Práctico

‘El modelo médico empleado en la investigación y la práctica clínicas asume que las enfermedades son entidades biológicas o psicofisiológicas universales, resultantes de disfunciones o lesiones somáticas’

‘La misión básica de la medicina es la diagnosis –interpretación de los síntomas del paciente, asociandolos a sus fuentes funcionales- y el tratamiento racional tendente a intervenir en los mecanismos de la enfermedad’

‘La biomedicina es considerada la fuente ‘autorizada’ de la verdad y el conocimiento sobre el cuerpo humano y la enfermedad; cuyo principio epistemológico se fundamenta en la firmeza de la racionalidad y la veracidad del empirismo y el positivismo’

Byron J Good, Medicine, Rationality, and Experience: An Anthropological Perspective, 1994

Medicina: Contexto AntropológicoMedicina: Contexto Antropológico

Medicina: El Nuevo ParadigmaMedicina: El Nuevo Paradigma

Clínica:Variabilidad

Individuo: Principios Éticos

Sociedad: Expectativas/Recursos

MBE

‘El proceso sistemático de búsqueda, evaluación y uso de los hallazgos de la investigación biomédica como base esencial para la toma de decisiones en la práctica clínica’

Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-Based Medicine. A new aproach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992; 268: 2420-

2425.

MBE: DefiniciónMBE: Definición

La MBE pone de relieve las dificultades y el riesgo de obtener conclusiones válidas de las observaciones no sistemáticas, de la opinión de los expertos e incluso de la lectura parcial de los artículos médicos (Introducción y Discusión)

La necesidad de tomar decisiones lo más objetivas posibles en situaciones de incertidumbre, lo que requiere la lectura crítica de las publicaciones científicas (Métodos y Resultados) y el apoyo de otras herramientas como puede ser la epidemiología clínica y la evaluación de tecnologías.

No es sencillo; la extrapolación a un paciente individual del resultado de ensayos clínicos es compleja; no siempre es factible un estudio óptimo, lo que requiere otras fuentes de evidencia; finalmente, los problemas no están aislados como en un estudio experimental sino en un determinado entorno social, donde adquieren particular relevancia los valores individuales y sociales, dificultando la decisión

MBE: Consideraciones, Variabilidad ClínicaMBE: Consideraciones, Variabilidad Clínica

La MBE ayuda a solventar la asignación de recursos sanitarios, contribuyendo a evaluar el coste-oportunidad de las diferentes alternativas.

Ayuda a extender el empleo de herramientas generadoras de evidencia científica a aquellos procedimientos habituales que o bien no han sido nunca evaluados o precisan ser reevaluados de acuerdo con la evidencia científica existente.

En todo caso, deberá tenerse siempre presente el impacto social, ético y legal que el progreso científico y tecnológico implica, a la vez que garantizar la

equidad y solidaridad del sistema.

MBE: Consideraciones, Expectativas/RecursosMBE: Consideraciones, Expectativas/Recursos

El respeto al principio de no maleficencia incluye la no realización de pruebas diagnósticas, tratamientos y cuidados innecesarios que no aporten un valor añadido al paciente.

La relación paternalista, basada en el principio de beneficencia es cuestionada, y adquiere preeminencia el principio de autonomía.

El principio de equidad, motivado por la necesidad de garantizar la disponibilidad y accesibilidad de recursos siempre escasos, adquiere un papel fundamental, pudiendo plantearse importantes problemas éticos entre las necesidades individuales y las poblacionales.

No obstante, los pacientes no se reducen a meros algoritmos, en la prestación de cuidados intervienen otros factores; se requiere un esfuerzo colectivo para incrementar el grado de colaboración e implicación de los profesionales y

usuarios en el proceso (incluida la gestión) de la atención sanitaria.

MBE: Consideraciones, Principios ÉticosMBE: Consideraciones, Principios Éticos

MBE: Escenarios de Toma de DecisiónMBE: Escenarios de Toma de Decisión

Tipo Ejemplo

Práctica clínica Estreptoquinasa vs r-TPA en el IAM

Salud pública Estrategia de cribaje prenatal para la detección del Síndrome de Down

Administración de recursos Gestión de listas de espera

Política sanitaria Cartera de servicios

MBE: Metodología de RealizaciónMBE: Metodología de Realización

1. Búsqueda de evidencia directa e indirecta: bases bibliográficas y/o diseño de estudios específicos2. Presentación de la evidencia: tablas y matrices de evidencia3. Clasificación de la evidencia:

- Escala basada en niveles de evidencia- Rigor metodológico del diseño y análisis de estudios específicos

4. Síntesis de la evidencia:- Metaanálisis- Cross-design synthesis

5. Integración de la evidencia:- Análisis de decisiones- Análisis de políticas sanitarias- Análisis económico- Análisis de idoneidad- Análisis del impacto social

6. Elaboración de recomendaciones basadas en la evidencia (puntos 1 a 5):- Recomendaciones para la práctica profesional y para la salud pública- Guías de práctica clínica

MBE: Escala de EvidenciaMBE: Escala de Evidencia

Scottisch Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

MBE: Escala de RecomendaciónMBE: Escala de Recomendación

Scottisch Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

MBE: Escala de EvidenciaMBE: Escala de Evidencia


Centre for Evidence-Based Medicine, UD Psychiatry, Warneford Hospital, Oxford


Agència d’Avaluació de Tecnologia Mèdica de Cataluña

‘La publicación de un estudio en una revista de prestigio no garantiza la calidad intrínseca metodologica del mismo’

‘El análisis en profundidad de un artículo puede revelar aspectos críticos que matizan sino invalidan las conclusiones iniciales’

Ejemplos:-Celecoxib (CLASS), Drotrecogina (PROWESS), THS (WHI), Rasburicasa

La publicación de los resultados de los ensayos clínicos pivotales (para la solicitud de registro y la autorización de comercialización) es de especial interés (lista-guía CONSORT)

MBE: Evaluación crítica de la EvidenciaMBE: Evaluación crítica de la Evidencia

La calidad de un estudio publicado:

Validez interna: Grado en que las conclusiones del estudio se corresponden con la realidad del estudio

Validez externa: Grado en las conclusiones del estudio son aplicables al universo exterior del estudio

Relevancia: Grado en que la magnitud del efecto tiene importancia clínica

Evaluación crítica de la EvidenciaEvaluación crítica de la Evidencia

‘La validez interna expresa si los resultados de un estudio responden a la pregunta planteada, sin sesgos en el diseño, desarrollo y análisis’

Factores básicos:

Asignación a los gruposSeguimiento de los casosVariables de estudioAnálisis de los datos

Evaluación crítica de la Evidencia, Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna

Asignación a los grupos:

Estudios controlados

Asignación aleatoria: La asignación aleatoria a los grupos de estudio garantiza la distribución equilibrada de todas las variables, tanto conocidas como desconocidas

La única excepción: la intervención

Asignación estratificada / Comparabilidad de los grupos


Seguimiento de los casos:

Todos los casos, de todos los grupos, son seguidos con la misma intensidad, para evitar una evaluación diferencial del efecto

Análisis de abandonos –drop outs- y retiradas –withdrawals- en el estudio:

-los grupos deben ser comparables al final del seguimiento-las pérdidas no deben estar relacionadas con la intervención

Diagrama de flujo de pérdidas: análisis de pérdidas por fases


Variables de estudio:

Evaluación del efecto: El enmascaramiento garantiza la no influencia de las expectativas del paciente –simple ciego- y/o del investigador –doble ciego- sobre la evaluación de la respuesta

Variables de evaluación: Las variables deben medir adecuadamente el efecto de la intervención

-Variable intermedia, vicariante, frente a variable directa-Variable blanda, frente a variable dura


-Predictora de la enfermedad o del riesgo, biológicamente plausible-Clínicamente disponible-Fiable, reproducible, cuantificable, con efecto ‘dosis/respuesta’-Sensible, específica, valor predictivo positivo/negativo aceptable-Susceptible de control de calidad-Reflejo de la respuesta al tratamiento, con normalización en caso de curación/remisión


Variable intermedia ideal:

Análisis de los datos:

El análisis puede incluir a todos los sujetos o únicamente a los que se consideren evaluables

Pacientes evaluables: Los que han completado adecuadamente el protocolo (tratamiento, seguimiento, evaluación)

Tipo de análisis:

-Por protocolo-Por intención de tratar




N = 653N = 653 Lopinavir/Lopinavir/

RitonavirRitonavir

NelfinavirNelfinavir PP NNTNNT

PCR-VIH <400 (ITT)PCR-VIH <400 (ITT) 75%75% 63%63% <0.001<0.001 8.38.3

PCR-VIH <400 (PP)PCR-VIH <400 (PP) 93%93% 82%82% <0.001<0.001 9.19.1

(Estudio M98-863, Lopinavir/Ritonavir frente a Nelfinavir asociados a d4T/3TC, en pacientes naive)



(Voriconazol versus Anfotericina B deoxicolato, en aspergilosis invasora. Herbrecht et al, N Eng J Med, 2002)

Análisis por intención de tratar (ITT): Pacientes reclutados y aleatorizados (n = 391)

Análisis de seguridad: Pacientes reclutados y aleatorizados, que han recibido al menos una dosis del tratamiento correcto por grupo (n = 379)

Análisis por intención de tratar modificado: ITT + Diagnóstico confirmado independiente de infección fúngica sistémica (n = 277)

Análisis por criterios de evaluación: Similar al análisis por protocolo (PP) (n = 242)

‘La validez externa expresa la aplicabilidad de las conclusiones del estudio a la población general, objeto del problema de salud de interés’

Eficacia Efectividad

Evaluación crítica de la Evidencia, Evaluación crítica de la Evidencia, Validez externa

Estrategia de Investigación: Etapas de Desarrollo

Estudio Exploratorio Estudio Confirmatorio

Estudio Explicativo Estudio Pragmático



FactorFactor EficaciaEficacia EfectividadEfectividad

Número de pacientesNúmero de pacientes 101022 - 10 - 1033 10104 4 - 10- 1077

Problema en estudioProblema en estudio Bien definidoBien definido Mal definido, comorbilidadMal definido, comorbilidad

ExposiciónExposición Días – SemanasDías – Semanas Días - AñosDías - Años



PoblaciónPoblación Se excluyen pacientes Se excluyen pacientes con contraindicaciones con contraindicaciones potenciales, mujeres potenciales, mujeres gestantes, niños, gestantes, niños, ancianosancianos

Potencialmente toda la Potencialmente toda la población; mayor población; mayor heterogeneidadheterogeneidad

PatologíaPatología Bien definida, más Bien definida, más evolucionadaevolucionada

Mal definida, menos Mal definida, menos evolucionadaevolucionada

SeguimientoSeguimiento Riguroso, mayor Riguroso, mayor informacióninformación

Laxo, menor informaciónLaxo, menor información



TratamientoTratamiento Dosis fijasDosis fijas Dosis variablesDosis variables

Otros tratamientosOtros tratamientos No permitidosNo permitidos PermitidosPermitidos

DosisDosis

DuraciónDuración

FijasFijas

LimitadaLimitada

VariablesVariables

IlimitadaIlimitada

¿Estadísticamente significativo o clínicamente significativo?

La significación estadística demuestra un efecto, pero no su importancia

La evaluación de la relevancia es un compromiso entre la magnitud del efecto descrita y el valor mínimo considerado relevante (delta)

-Las sociedades científicas y/o agencias reguladoras establecen los valores de delta adecuados

VIH+, PCR-VIH (-), 10 –12%

-La opinión de expertos o la propia consideración: según variable, eficacia base y proceso patológico

Evaluación crítica de la Evidencia, Evaluación crítica de la Evidencia, RelevanciaRelevancia

¿Estadísticamente significativo o clínicamente significativo?

La expresión del efecto se realiza a través de la estimación de la magnitud y de la precisión

Tres tipos de variables:

-Binarias -Continuas -C. Supervivencia


Variables binarias

La expresión habitual de las variables finales/duras de los grandes estudios pivotales (proporción o porcentaje de mortalidad, respuesta, curación, remisión)

La forma de presentación del efecto es una modificación o índice de la variable binaria:


Medidas absolutas Medidas relativas

Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) Reducción Relativa del Riesgo (RRR)

Número Necesario a Tratar (NNT) Riesgo Relativo (RR)

Odds Ratio (OR)

Variables binarias, Medidas absolutas

Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)La diferencia absoluta entre dos proporciones

(Riesgo A – Riesgo B)

Número Necesario a Tratar (NNT)El número necesario de pacientes a tratar para obtener una unidad adicional de eficacia

(1/RAR)


Variables binarias, Medidas relativas

Riesgo Relativo (RR)La relación relativa –cociente- entre dos proporciones

(Riesgo A / Riesgo B)

Odds Ratio (OR)La Odds es la razón entre la probabilidad de que ocurra un suceso y su contrario

La razón de Odds es la relación relativa –cociente- entre dos Odds

(Razón A (a/1-a) / Razón B (b/1-b))




ExitoExito FracasoFracaso

Grupo 1Grupo 1 AA BB

Grupo 2Grupo 2 CC DD

RR = (A / A + C) / (B / B + D)

OR = (A / C) / (B / D) = AD /CB

Para eventos de baja incidencia (<10%), RR y OR tienden a coincidir


Reducción Relativa del Riesgo (RRR)La diferencia entre dos proporciones, dividida por la proporción de referencia

(Riesgo A - Riesgo B) / Riesgo B

Parámetros de interés:El RR y el OR son más difíciles de interpretar en términos de beneficioEl RAR y el NNT son los más indicativos(Si se conoce el riesgo en el grupo control, RR y RAR se pueden relacionar)


Variables binarias, Precisión de la estimación

El valor verdadero de la magnitud es desconocido. El valor obtenido es una estimación.

Intervalo de confianza 95% (intervalo en el cual está el valor verdadero, al 95%)

En RAR o RRR, si el IC95 excluye el 0, hay significación estadísticaEn RR o OR, si el IC95 excluye el 1, hay significación estadística

Interesa conocer si el IC95 incluye el valor de relevancia clínica


Variables continuas

Media, Mediana, ModaMedidas de centralidad

Intervalo, Desviación estándarMedidas de dispersión

Diferencia Absoluta de medias e IC95%:

(Media 1 – Media 2) ± 1.96 (SD 12/n1 - SD 22/n2)1/2

(Poblaciones grandes, Ley Normal)


Curvas de Supervivencia

La función de riesgo (Hazard) es el riesgo de desarrollar un evento, en un momento dado, no habiéndolo desarrollado hasta el momento

La razón de riesgos (Hazard Ratio) expresa la relación de riesgos entre los grupos comparados, a lo largo del periodo de seguimiento del estudio. Es una medida relativa que expresiva de todo el periodo de seguimiento

La razón de riesgos permite calcular el RAR y el NNT para un tiempo de seguimiento determinado


Formulación de la Hipótesis:

Estudios de Superioridad; un grupo es superior estadísticamente a otro. No se fija activamente el valor de delta (lo define el lector)

El IC95% del estadístico (RAR, Media) de un grupo es superior al valor del otro grupo

El IC95% del estadístico de un grupo es superior al valor del otro grupo + delta (diferencia clínica relevante)

Estudios de Equivalencia y No inferioridad; fija el valor de delta


Formulación de la Hipótesis: Equivalencia/No Inferioridad


+-

Equivalencia observada

I ntervalo de confianza para evaluar ensayos de equivalencia

No observada

-

No-inferioridad observada

I ntervalo de confianza para evaluarensayos de no- inferioridad

0 Umbral de Equivalencia

Umbral de I nferioridad

Formulación de la Hipótesis: Superioridad


+

I nterpretación de los resultados de un experimentoIC de la diferencia

0Efecto importanteEfecto no importante

Análisis de Subgrupos:

Análisis del efecto diferencial por subgrupos de pacientes y condiciones de uso

Tamaño del subgrupo

Hipótesis definida con anterioridad

Consistencia con otros estudios

Escepticismo hasta que no se formule y confirme una hipótesis al efecto


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