GENÉTICA POST-

MENDELIANA

Ms.

A.

Lic.

En

riq

ue

Gu

ille

rmo

Ze

pe

da

Ló

pe

z

La entrada en el sig

lo X

X p

roduce u

na

explo

sió

n d

e n

uevos d

escubrim

iento

s q

ue

ya n

o se d

ete

ndrá

n y se continuará

a u

n

ritm

o siem

pre

cre

ciente

. Se resum

irán

bre

vem

ente

los avances p

rincip

ales

En la p

rim

era

década se p

roduce la sín

tesis

de los tra

bajo

s g

enéticos (de h

ibridació

n

experim

enta

l) y citoló

gicos. Esta

sín

tesis

sim

boliza la m

ayoría d

e edad d

e la

Genética, in

iciándose com

o ciencia p

ropia e

independiente

.

El sig

lo em

pieza con el re

descubrim

iento

de

las leyes d

e M

endel por lo

s tra

bajo

s d

e 3

botá

nicos: Carl C

orrens, Hugo d

e V

riesy

Eric V

on Tscherm

ak, a las q

ue el britá

nico

William

Bate

son

dará

un g

ran im

pulso.

Descubrió

los g

enes alelo

s

con h

ere

ncia inte

rmedia al

cru

zar dos variedades d

e la

planta

Don D

iego d

e n

oite:

una h

om

ocig

ótica

dom

inante

(RR) con flo

res

de colo

r ro

ja y otra d

e colo

r blanca h

om

ocig

ótica

recesiva (rr)

De V

rieses n

oto

rio en la

histo

ria d

e la B

iolo

gía p

or

haber in

iciado lo q

ue

pare

cía u

na explicació

n d

e

la evolu

ció

n b

ioló

gica

superior en la m

uta

ció

n.

Erich von

Tscherm

akBió

logo,

botá

nico y agró

nom

o austríaco

codescubridor de las Leyes d

e

Mendel; independiente

mente

de

los otros d

os científicos

William

Bate

son

(*

Whitby, 8 d

e agosto

de 1

861 -

Merton, 8

de febre

ro d

e 1

926)

fue u

n b

iólo

go y

genetista

inglés, uno

de los

redescubridore

s d

el

trabajo

de M

endel,

razón p

or la q

ue es

consid

era

do u

no d

e

los fundadore

s d

e la

genética m

odern

a.

Se p

roduce u

na inte

gra

ció

n inm

ediata

de

los estu

dio

s g

enéticos y citoló

gicos.

En 1

902, Boveri y S

utton

se p

erc

ata

n, de

form

a independiente

, de la existe

ncia d

e u

n

estrecho p

ara

lelism

o entre los p

rincip

ios

mendelianos recién d

escubiertos y la

conducta

de los cro

mosom

as en la m

eio

sis.

Theodor Boveri

Walter

Stanborough

Sutton

Theodor Boveri, em

briólo

go alem

án.

investigóel papel del núcleo y el

citoplasm

a en el desarrollo em

brionario. Su

gra

n o

bje

tivo consistió

en d

esentrañar las

relacio

nes fisio

lógicas entre la estructu

ra y

los p

rocesos celu

lare

s.

Walter Sta

nboro

ugh

Sutton

(* 5

de abril de

1877 -

10 d

e n

oviem

bre

de 1

916) fu

e u

n

médico y g

enetista

esta

dounid

ense cuya

contrib

ució

n m

ás sig

nificativa a la b

iolo

gía

fue su teoría d

e q

ue las leyes m

endelianas

de la h

ere

ncia p

odían ser aplicadas a los

cro

mosom

as a n

ivel celu

lar.

En 1

905 B

ate

son

acuñó(e

n 1

901

había introducid

o los

térm

inos alelo

morfo,

hom

ocig

oto

y

hete

rocig

oto

) el

térm

ino g

enética

para

desig

nar "la

ciencia d

edicada al

estu

dio

de los

fenóm

enos d

e la

here

ncia y d

e la

variació

n".

En 1

909 el danés W

ilhelm

Johannsen

introduce el té

rmin

o g

en com

o "una

palabrita

... útil com

o expre

sió

n p

ara

los

facto

res u

nitarios... que se h

a d

em

ostrado

que está

n en los g

am

eto

s p

or lo

s

investigadore

s m

odern

os d

el m

endelism

o".

En 1

909 acuño el té

rmin

o

gen (a p

artir d

el griego "que

origin

a...") com

o abre

viatu

ra

de la p

alabra

pangen,

acuñada p

or Hugo d

e V

ries

en 1

889. Tam

bién acuñó

las

palabra

s "genotipo" y

fenotipo" en 1

911.

Dura

nte

la segunda d

écada d

el sig

lo

Thom

as H

unt Morg

an y su g

rupo d

e la

Univers

idad d

e C

olu

mbia inician el estu

dio

de la g

enética d

e la m

osca d

el vin

agre

Dro

sophilam

elanogaste

r.

Pre

mio

Nobel de Fisio

logía o

Medicin

a en 1

933 p

or la

dem

ostració

n d

e q

ue los

cro

mosom

as son p

ortadore

s

de los g

enes, lo

que se

conoce com

o la teoría

cro

mosóm

ica d

e S

utton

y

Boveri.

Gra

cias a su tra

bajo

, Dro

sophila

melanogaste

rse

convirtióen u

no d

e los

princip

ales

org

anism

os m

odelo

en

Genética.

En 1

910 d

escubre

n la

here

ncia lig

ada al X y

la b

ase cro

mosóm

ica

del ligam

iento

.

En 1

913 A

. H. Stu

rtevantconstruye el prim

er

mapa g

enético y en 1

916 C

alvin

Bridges

dem

uestra d

efinitivam

ente

la teoría

cro

mosóm

ica d

e la h

ere

ncia m

ediante

la n

o

disyunció

n d

el cro

mosom

a X

En 1

927 H

. J. M

uller publica su tra

bajo

en el

que cuantifica m

ediante

una técnica d

e

análisis g

enético (la técnica C

lB) el efe

cto

in

ducto

r de los rayos X

leta

les lig

ados al sexo

en D

rosophila.

Herm

ann Joseph M

uller (N

ueva

York

1890-1

967). B

iólo

go y

genetista

. Renovador de la

genética. Auto

r de n

ota

bles

estu

dio

s acerc

a d

e la acció

n d

e

los rayos X

com

o p

roducto

res

de m

uta

ció

n la acció

n d

e las

radiacio

nes sobre

célu

las

En 1

931 H

arriet Cre

ighto

ny B

arb

ara

McClinto

ck en el m

aíz y G

unte

r Ste

rn en

Dro

sophiladem

uestran q

ue la recom

bin

ació

n

genética está

correlacio

nada con el

inte

rcam

bio

de m

arc

adore

s citoló

gicos.

Todos esto

s d

escubrim

iento

s conduje

ron a la

fundació

n conceptu

al de la G

enética clásica.

Los facto

res h

ere

ditarios o g

enes era

n la

unid

ad b

ásica d

e la h

ere

ncia, ente

ndid

a tanto

fu

ncio

nal com

o estructu

ralm

ente

(la u

nid

ad

de estructu

ra se d

efinía o

pera

cio

nalm

ente

por re

com

bin

ació

n y p

or m

uta

ció

n).

Los g

enes, a su vez, se encuentran lin

eal y

ord

enadam

ente

dispuesto

s en los

cro

mosom

as com

o p

erlas en u

n collar.

Para

lelam

ente

a esto

s avances, otro conflicto

que h

abía surg

ido con el Origen d

e D

arw

in

em

pezó

a resolvers

e. Era

el pro

blem

a d

e la

natu

raleza d

e la variació

n sobre

la q

ue se

pro

duce la evolu

ció

n.

En 1

908 se form

ula la ley d

e H

ard

y-W

ein

berg

que relacio

na las fre

cuencias g

énicas con las

genotípicas en p

oblacio

nes p

anm

ícticas.

Poblacio

nes en las q

ue la p

robabilid

ad d

e q

ue

un alelo

esté

pre

sente

en u

n zig

oto

de la

genera

ció

n sig

uiente

es igual a la fre

cuencia

de d

icho alelo

en la p

oblació

n.

Cuando los individ

uos d

e la p

oblació

n

apare

an tota

lmente

al azar la p

oblació

n se

denom

ina p

anm

ícticay las fre

cuencias

genotípicas se p

ueden calcular a p

artir d

e las

gam

éticas.

Entre 1

918 y 1

932 la larg

a p

olém

ica entre

bio

métricos y m

endelianos se zanja

finalm

ente

: Ronald

Fisher, S

ewallW

right y J.

B. S. Hald

ane llevaro

n a cabo la sín

tesis d

el

darw

inism

o, el m

endelism

o y la b

iom

etría y

fundan la teoría d

e la G

enética d

e

poblacio

nes.

Fisher dem

uestra en

1918 q

ue la variació

n

cuantita

tiva es u

na

consecuencia n

atu

ral

de la h

ere

ncia

mendeliana.

El desarrollo d

e m

odelo

s m

ate

máticos d

e

acció

n d

e la selecció

n d

espejó

las d

udas en

cuanto

a si la selecció

n p

odía o n

o p

roducir

cam

bio

s im

portante

s inclu

so cuando sus

coeficiente

s era

n d

ébiles: la selecció

n volvió

a adquirir u

n p

apel pre

pondera

nte

com

o

agente

evolu

tivo.

En la G

enética d

e p

oblacio

nes la teoría d

e la

evolu

ció

n se p

resenta

com

o u

na teoría d

e

fuerz

as -la selecció

n, la m

uta

ció

n, la d

eriva

genética y la m

igra

ció

n-

Esta

s fuerz

as actú

an sobre

un acerv

o

genético q

ue tiende a p

erm

anecer in

variable

com

o consecuencia d

e la ley d

e H

ard

y-

Wein

berg

que a su vez es u

na consecuencia

de la exte

nsió

n d

e la p

rim

era

ley d

e M

endel a

las p

oblacio

nes

Esta

blece q

ue si se cru

zan d

os razas p

ura

s

para

un d

ete

rmin

ado cará

cte

r, los

descendiente

s d

e la p

rim

era

genera

ció

n

será

n todos iguales entre sí(igual fe

notipo e

igual genotipo) e iguales (en fenotipo) a u

no

de los p

rogenitore

s.

Esta

blece q

ue la

com

posició

n g

enética

de u

na p

oblació

n

perm

anece en

equilib

rio m

ientras n

o

actú

e la selecció

n

natu

ral ni nin

gún otro

facto

r y n

o se

pro

duzca n

inguna

muta

ció

n.

La G

enética d

e p

oblacio

nes se esta

bleció

com

o el núcleo teórico, el com

ponente

explicativo, de la teoría d

e la evolu

ció

n

La inte

gra

ció

n d

e la G

enética d

e

poblacio

nes con o

tros

pro

gra

mas d

e investigació

n

evolu

tiva -ta

les com

o la b

iolo

gía

de p

oblacio

nes experim

enta

l, la

siste

mática, la p

aleonto

logía, la

zoolo

gía y la b

otá

nica-

pro

duje

ron d

ura

nte

el periodo

de 1

937-1

950 la teoría sin

tética

o n

eodarw

inista

de la evolu

ció

n.

En ella se p

roduce la m

ayor in

tegra

ció

n d

e

discip

linas, nunca ante

s alcanzada, de u

na

teoría evolu

tiva

Desde 1

940 en adelante

: el

acceso al nivel m

olecular

Tra

s la segunda g

uerra m

undial se p

roduce el

verd

adero

asalto a la n

atu

raleza física d

el

mate

rial here

ditario. La g

enética d

e

pro

cariota

s inicia los n

uevos h

orizonte

s d

e

indagació

n

Se esta

blece fin

alm

ente

el ADN com

o la

substa

ncia g

enética. A ello le sig

ue el

descubrim

iento

del dogm

a d

el flujo

de la

info

rmació

n g

enética: ADN -> A

RN ->

pro

teín

as

Tam

bién se p

roducen g

randes avances en el

conocim

iento

de la estructu

ra y funció

n d

e

los cro

mosom

as

Por últim

o los sete

nta

pro

ducen las técnicas

de m

anip

ulació

n d

e A

DN q

ue afe

cta

rán

revolu

cio

nariam

ente

a todas las d

iscip

linas

de la g

enética.

A continuació

n se exponen, m

uy b

revem

ente

, lo

s p

rincip

ales h

itos d

e este

periodo

A p

artir d

e los 1

940 se aplican las técnicas

moleculare

s siste

máticam

ente

y con

extraord

inario éxito en G

enética. El acceso al

nivel m

olecular ha em

pezado: la estructu

ra y

funció

n d

e los g

enes es el pró

xim

o fre

nte

del

avance g

enético.

1941: Georg

e B

eadle

y E. L. Tatu

min

troducen la revolu

ció

n d

e N

euro

spora

esta

bleciendo el concepto

de u

n g

en-u

na

enzim

a: lo

s g

enes son elem

ento

s p

ortadore

s

de info

rmació

n q

ue codifican enzim

as.

George Beadle

Lederberg, E. L. Tatum

1944: Oswald

Avery

, Colin M

cLeod y M

aclyn

McCartydem

uestran q

ue el "p

rincip

io

transfo

rmador"

es el ADN.

1953: Este

año repre

senta

un m

om

ento

culm

inante

. Ja

mes W

ats

on y Fra

ncis C

rick

inte

rpre

tan los d

ato

s d

e d

ifra

cció

n d

e rayos X

de M

aurice W

ilkin

s junto

con d

ato

s d

e

com

posició

n d

e b

ases d

e Erw

inCharg

aff

conclu

yendo q

ue la estructu

ra d

el ADN es

una d

oble h

élice, fo

rmada p

or dos cadenas

orienta

das en d

ireccio

nes opuesta

s

(antipara

lelas).

James Watson

Francis Crick

Maurice Wilkins

ErwinChargaff

La estructu

ra 3

-D se

mantiene g

racias a enlaces

de h

idró

geno entre b

ases

nitro

genadas q

ue se

encuentran orienta

das h

acia

el in

terior de las cadenas.

Dicha estructu

ra sugería, de u

n m

odo

inm

ediato

, com

o el m

ate

rial here

ditario

podía ser duplicado o replicado.

Una estructu

ra sim

ple p

roveía la explicació

n

al secre

to d

e la h

ere

ncia: la b

ase m

ate

rial

(ADN), la estructu

ra (doble h

élice 3

-D) y la

funció

n b

ásica (portador de info

rmació

n

codificada q

ue se expre

sa y se tra

nsm

ite

ínte

gra

mente

entre g

enera

cio

nes) del

fenóm

eno g

enético era

, por fin, in

teligib

le.

No d

ebe sorp

rendern

os q

ue el

descubrim

iento

de la d

oble h

élice se

consid

ere

el m

ás revolu

cio

nario y

fundam

enta

l de toda la b

iolo

gía.

1958: Matthew M

eselson

y Fra

nklin S

tahl

dem

ostraro

n q

ue el ADN se replicaba

sem

iconserv

ativam

ente

El pro

blem

a d

e com

o la secuencia d

el ARN se

traduce en secuencia p

rote

ica se em

pieza a

resolver

Un triplete

de b

ases codifica u

n am

inoácid

o.

Rápid

am

ente

se esta

blece el flujo

de la

info

rmació

n g

enética (el dogm

a).

Ese m

ism

o año A

rthur Korn

berg

aísla la

polim

era

sa d

el ADN y u

n año d

espués S

evero

Ochoa aísla la A

RN p

olim

era

sa, con la q

ue

inicia la elu

cid

ació

n d

el códig

o.

1961: Sid

ney B

renner, Fra

nçois

Jacob y

Meselson

descubriero

n el ARN m

ensaje

ro.

1966: Mars

hall N

irenberg

y H

arGobin

dKhora

nate

rmin

an d

e d

esvelar el códig

o

genético

Sim

ultáneam

ente

a esto

s d

escubrim

iento

s,

Seym

our Benzerpublica en 1

955 su p

rim

er

trabajo

sobre

la estructu

ra fin

a d

el lo

cus rII

en el fa

go T4.

En 1

961

Jacob y

Jacques

Monod

pro

ponen el

modelo

del

operó

n com

o

mecanism

o

de regulació

n

de la

expre

sió

n

génica en

pro

cariota

s.

En 1

966 R

. Lewontin, J. L. Hubbyy H

. Harris

aplican la técnica d

e la electrofo

resis en g

el

de p

rote

ínas al estu

dio

de la variació

n

alo

zím

icade las p

oblacio

nes n

atu

rales,

obte

niéndose las p

rim

era

s estim

as d

e la

variació

n g

enética d

e u

n sin

núm

ero

de

especies.

Charles Y

anofskyy

su equip

o

dem

uestran la

colinearidad

entre

genes y sus

pro

ducto

s p

rote

icos

en 1

964.

La teoría n

eutralista

de la

variació

n m

olecular

introducid

a p

or el ja

ponés M

. Kim

ura

en 1

968 sum

inistra

la p

rim

era

explicació

n

satisfa

cto

ria al exceso d

e

variació

n h

allada.

En 1

980, dos g

enes d

e la h

em

oglo

bin

a fuero

n

secuenciados. Aunque am

bos codificaban el

mism

o p

roducto

, sus secuencias d

e

nucleótidos d

iferían en el 0'8

% si sólo

se

tenían en cuenta

las sustitu

cio

nes d

e u

n

am

inoácid

o p

or otro, y en u

n 2

'4%

si se

inclu

ían en la com

para

ció

n los am

inoácid

os

pre

sente

s en u

n g

en y ausente

s en otro.

La m

ayoría d

e los g

enes m

uta

nte

s son

selectivam

ente

neutros, es d

ecir, no tienen

selectivam

ente

ni m

ás n

i m

enos venta

ja q

ue

los g

enes a los q

ue sustitu

yen; en el nivel

molecular, la m

ayoría d

e los cam

bio

s

evolu

tivos se d

eben a la d

eriva g

enética d

e

genes m

uta

nte

s selectivam

ente

equivalente

s

Los 7

0 p

resencian el advenim

iento

de las

técnicas d

e m

anip

ulació

n d

el ADN.

En 1

970 se aíslan las p

rim

era

s endonucleasas

de restricció

n y H

. Tem

iny D

. Baltim

ore

descubre

n la tra

nscripta

sa invers

a.

En 1

972 se construye

en el labora

torio d

e

PaulBerg

el prim

er

ADN recom

bin

ante

in

vitro

.

El año 1

977 fue p

ródig

o: se p

ublican las

técnicas d

e secuenciació

n d

el ADN d

e W

alter

Gilbert y d

e Fre

derick S

anger; S

angery sus

colegas p

ublican, a su vez, la secuencia

com

pleta

de 5

387 n

ucleótidos d

el fa

go f

X171; varios auto

res d

escubre

n q

ue los

genes eucariota

s se encuentran

inte

rrum

pid

os (in

trones).

Los p

rim

ero

s rato

nes y m

oscas tra

nsgénicos

se consig

uen en 1

981-8

2. Thom

as C

ech

y

Sid

ney A

ltm

an, en 1

983, descubre

n la

auto

catá

lisis

del ARN.

Este

mism

o año M

. Kre

itm

an

publica el

prim

er estu

dio

de variació

n intraespecíficaen

secuencias d

e A

DN d

el lo

cus A

dh

de

Dro

sophilam

elanogaste

ry S

. Arn

old

y R

. Landein

troducen el análisis correlacio

nala

los estu

dio

s d

e selecció

n fenotípica en la

natu

raleza.

En 1

986 K

ary

Mullis

pre

sentó

la técnica d

e

la reacció

n en cadena

de la p

olim

era

sa. En

1990 Lap-C

heeTsui,

Michael Collin

s y John

Rio

rdan

encontraro

n

el gen cuyas

muta

cio

nes alélicas

son las responsables

princip

ales d

e la

fibro

sis q

uística.

Ese m

ism

o año

Wats

on y m

uchos

otros lanzan el

pro

yecto

del genom

a

hum

ano p

ara

cartogra

fiar

com

pleta

mente

el

genom

a h

um

ano y,

finalm

ente

, dete

rmin

ar su

secuencia d

e b

ases.

No es h

asta

1995 q

ue

se secuencia el prim

er

genom

a com

pleto

de

un org

anism

o celu

lar,

el de H

aem

ophilus

influenzae. En 1

996 se

obtiene en el

labora

torio d

e I.

Wilm

utel prim

er

mam

ífero

cló

nico (la

oveja

Dolly) obte

nid

o

a p

artir d

e célu

las

mam

arias

difere

nciadas.

La era

genóm

ica

El pro

yecto

Genom

a h

um

ano, con u

na

pre

supuesto

de 3

mil m

illo

nes d

e d

ólare

s y la

particip

ació

n d

e u

n C

onsorc

io P

úblico

Inte

rnacio

nal, form

ado p

or EEUU, Rein

o

Unid

o, Ja

pón, Fra

ncia, Alem

ania, Chin

a y

otros p

aíses, te

nía com

o o

bje

tivo p

rincip

al la

consecució

n d

e la secuencia com

pleta

del

genom

a h

um

ano, el te

xto

lin

eal fo

rmado p

or

la secuencia d

e las cuatros b

ases q

uím

icas

del ADN q

ue contiene las instruccio

nes p

ara

construir u

n ser hum

ano.

Iniciado en 1

990, el pro

yecto

se d

io p

or

conclu

ido en el 2003, dos años ante

s d

e lo

pre

visto

.

Otros obje

tivos d

el pro

yecto

era

n la

secuenciació

n d

e g

enom

as d

e otros

org

anism

os m

odelo

s sobre

los q

ue se tenía

un am

plio conocim

iento

pre

vio

, com

o la

bacte

ria Escherichia

coli, la levadura

Saccaro

mycescere

visiae, el gusano

Caenorh

abditis

elegans, o la m

osca d

el

vin

agre

Dro

sophilam

elanogaste

r, y el

consid

era

r las im

plicacio

nes éticas, legales y

sociales q

ue suscitarían los resultados d

el

pro

yecto

.

Ocho años d

espués d

el

inicio

del pro

yecto

público

apare

ció

en escena u

na

em

pre

sa p

rivada, Celera

genom

ics, pre

sid

ida p

or un

brillante

y revolu

cio

nario

científico, Cra

ig J. Vente

r,

que lanzóel re

to d

e

conseguir la secuencia

hum

ana en u

n tiem

po

récord

, ante

s d

el pre

visto

por el Consorc

io P

úblico.

Pro

ponía u

na estrate

gia d

e secuenciació

n

altern

ativa a la secuenciació

n jerá

rquica q

ue

seguía el Consorc

io, la secuenciació

n

aleato

ria (shotg

un), con la q

ue h

abía

conseguid

o secuenciar el prim

er genom

a

celu

lar en 1

995, el de la b

acte

ria

Haem

ophilus influenzae.

Em

pieza a p

artir d

e ese m

om

ento

una carrera

apasio

nante

por la conquista

del genom

a

hum

ano, que acabaría fin

alm

ente

en tablas.

El 26 d

e Junio

de 2

000, en u

n acto

auspiciado

por el pre

sid

ente

Bill Clinto

n y q

ue tuvo com

o

escenario la C

asa B

lanca, se encontraro

n los

dos m

áxim

os repre

senta

nte

s d

e las p

artes en

com

petició

n, Vente

rpor Celera

, y el directo

r del Consorc

io P

úblico, Fra

ncis C

ollin

s.

Se anunció

de form

a conju

nta

la consecució

n

de d

os b

orradore

s d

e la secuencia com

pleta

del genom

a h

um

ano.

Las p

ublicacio

nes correspondiente

s d

e am

bas

secuencias n

o apare

ciero

n h

asta

Febre

ro d

e

2001.

El Consorc

io p

ublicósu secuencia en la

revista

Natu

re, m

ientras q

ue C

elera

lo h

izo

en S

cience.

Tre

s años d

espués, en 2

004, el Consorc

io

publicó

la vers

ión fin

al o com

pleta

del

genom

a h

um

ano.

El pro

yecto

genom

a h

um

ano h

abía conclu

ido

con u

n éxito rotu

ndo y, en p

alabra

s d

e F.

Collin

s, se iniciaba u

na n

ueva era

de

investigació

n b

asada en la g

enóm

ica q

ue

afe

cta

ría cru

cialm

ente

a la b

iolo

gía, a la

salu

d y a la sociedad.

Con ello se inaugura

una n

ueva era

, que d

ada

la coin

cid

encia con el nuevo sig

lo, bien

podríam

os d

efinir con el lem

a, el sig

lo X

XI, el

sig

lo d

el la G

enética