Genética Médica News Número 28

Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 28 14 Julio 2015

2015 | Nuacutem 28 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113

MedigenePress SL

wwwrevistageneticamedicacom

bull El epigenoma durante la vida del linfocito B

bull Deteccioacuten del caacutencer de cabeza y cuello en saliva y sangre

bull Transcripcioacuten antisentido y caacutencer

bull Tres buenas noticias para la lucha contra la fibrosis quiacutestica

bull Javier Garciacutea Planells ldquoLo maacutes importante de un test geneacutetico no es coacutemo hacerlo sino coacutemo obtener la informacioacuten uacutetil para el pacienterdquo

Y mucho maacutes

En este nuacutemero

Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra

Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

ISSN 2386‐5113

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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 28 | 2015

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En este nuacutemero


bull Una mutacioacuten en el microARN‐204 provoca degeneracioacuten de la retina y coloboma 5

bull El epigenoma durante la vida del linfocito B 7

bull Deteccioacuten del caacutencer de cabeza y cuello en saliva y sangre 9

bull La combinacioacuten de inmunoterapia y agentes epigeneacuteticos muestra resultados

prometedores para la leucemia prolinfociacutetica de ceacutelulas T 11

bull La transcripcioacuten antisentido y la formacioacuten de un R loop promueven la activacioacuten

transcripcional en un gen relacionado con caacutencer 12

bull iquestPor queacute algunas mutaciones provocan enfermedad en un organismo y resultan

benignas en otro 15

bull Tres buenas noticias para la lucha contra la fibrosis quiacutestica 17

bull Mutaciones en componentes de la ruta RAS‐MAPK confieren resistencia a la

quimioterapia en pacientes con neuroblastoma 19

bull Evidencias geneacuteticas para el desarrollo de faacutermacos 20

bull Un faacutermaco antidiabeacutetico muestra efectos variables seguacuten la composicioacuten geneacutetica de

los pacientes 21

bull Consideraciones sobre la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas en nintildeos y adolescentes 22

bull Javier Garciacutea Planells ldquoLo maacutes importante de un test geneacutetico no es coacutemo hacerlo sino

coacutemo obtener la informacioacuten uacutetil para el pacienterdquo 24

bull Noticias Cortas 31

bull Cursos y congresos 37



En portada

Linfocito B Imagen BruceBlaus Blausencom staff ldquoBlausen gallery 2014 Wikiversity Journal of Medicine

DOI1015347wjm2014010 ISSN 20018762 [CC BY 30 (httpcreativecommonsorglicensesby30)]







Una mutacioacuten en el microARN‐204 provoca degeneracioacuten de la retina y coloboma

Las distrofias de la retina hereditarias y los desoacuterde‐

nes del desarrollo del ojo constituyen las principales

causas de peacuterdida de visioacuten en el mundo Hasta el

momento se han identificado maacutes de 200 genes cu‐

yas mutaciones pueden alterar la visioacuten a nivel de la

retina o de la estructura del ojo Sin embargo todaviacutea

no se habiacutean identificado mutaciones en los micro‐

ARNs ndash fragmentos de ARN que regulan la expresioacuten

de otros genes ndash como responsables de este tipo de

enfermedades en humanos Un reciente estudio diri‐

gido por la Universidad de Manchester y el Instituto

Telethon de Medicina y Geneacutetica de Naacutepoles ha iden‐

tificado por primera vez una mutacioacuten en un micro‐

ARN como responsable de provocar una distrofia de

la retina hereditaria en humanos

Los investigadores analizaron una familia de 5 gene‐

raciones en la que 9 de sus miembros presentaban

distrofia de la retina asociada a coloboma ocular

(presencia de una fisura en una de las estructuras del

ojo) seguacuten un patroacuten de transmisioacuten hereditaria de

tipo autosoacutemico dominante Mediante la teacutecnica ge‐

neacutetica de anaacutelisis de ligamiento y la secuenciacioacuten de

exomas el equipo identificoacute una mutacioacuten en el mi‐

croARN‐204 que segrega con la enfermedad presen‐

te uacutenicamente en los familiares afectados y ausente

en los sanos

Estudios previos habiacutean indicado que miR‐204 tiene

un papel importante en la diferenciacioacuten y funcioacuten de

las estructuras oculares en las que se expresa durante

el desarrollo como el epitelio pigmentario de la reti‐

na las partes neurales de la misma la lente y el cuer‐

po ciliar La mutacioacuten identificada en la familia se

encuentra en una regioacuten de la estructura del micro‐

ARN esencial para su funcioacuten por lo que los investi‐

Retina Imagen Tom Deerinck National Center for Microscopy and Imaging Research




gadores evaluaron su efecto en un modelo animal en

pez medaka La eliminacioacuten miR‐2014 en la retina del

modelo en pez dio lugar a la alteracioacuten progresiva y

la muerte de las ceacutelulas fotorreceptoras de la retina

sensibles a la luz Esto lleva a los investigadores a

hipotetizar que dado que en humanos tambieacuten se

expresa en el epitelio de la retina en los pacientes

estudiados la mutacioacuten tiene el mismo efecto y pro‐

voca la degeneracioacuten de los fotorreceptores No obs‐

tante los mecanismos exactos por los que miR‐204

lleva a cabo su funcioacuten deberaacuten ser estudiados en

futuros estudios

ldquoPor primera vez hemos sido capaces de demostrar

la importancia del gen miR‐204 en la regulacioacuten del

desarrollo y mantenimiento del ojo y de su contribu‐

cioacuten a la enfermedad ocularrdquo indica Graeme Black

uno de los directores del trabajo ldquoEste descubri‐

miento proporciona un claro conocimiento del con‐

trol del desarrollo temprano del ojo asiacute como ayuda

a mejorar el diagnoacutestico de los pacientes con esta

condicioacuten y posiblemente otros desoacuterdenes del ojo

hereditariosrdquo

En los uacuteltimos tiempos cada vez son maacutes los micro‐

ARNs identificados como piezas clave para la regula‐

cioacuten de muacuteltiples procesos bioloacutegicos desarrollo em‐

brionario funciones del sistema inmune plasticidad

sinaacutepticahellipy ahora tambieacuten la formacioacuten del oacutergano

ocular con la identificacioacuten de miRNA‐204 como co‐

mo regulador maestro del desarrollo del ojo y su

mantenimiento

ldquoEs muy excitante ver el progreso realizado en el pro‐

yectordquo manifiesta Sue Drew directora de enlaces en

la fundacioacuten RP Fighting Blindless ldquoEstamos encan‐

tados de ver la colaboracioacuten cientiacutefica producir resul‐

tados reales para la investigacioacuten de las distrofias de

la retina que ha aumentado el conocimiento sobre la

enfermedad geneacutetica y ayudaraacute al diagnoacutestico en el

futuro Anticipamos futuros desarrollos y esperamos

que este proyecto mostraraacute el gran beneficio de la

investigacioacuten colaborativardquo

Referencia Conte I et al MiR‐204 is responsible for

inherited retinal dystrophy associated with ocular colo‐

boma Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii

201401464 Doi 101073pnas1401464112

Fuente httpwwwmanchesteracukdiscover

newsarticleid=14752

Marta Kulis Intildeaki Martin‐Subero

Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Farmacologiacutea

y Microbiologiacutea Universidad de Barcelona amp Institut

drsquoInvestigacions Biomegravediques August Pi i Sunyer

(IDIBAPS) Barcelona

El Proyecto Genoma Humano fundado en 1990 con

el objetivo de conocer la secuencia competa del ADN

humano despertaba muchas esperanzas en el mun‐

do cientiacutefico conociendo la secuencia de los genes

comprenderemos mejor nuestro organismo Sin em‐

bargo en 2003 con los resultados en la mano los

cientiacuteficos vieron que conocer la secuencia completa

del genoma no era suficiente para entender su fun‐

cioacuten De ahiacute surge la importancia del estudio del epi‐

genoma que representa el conjunto de los mecanis‐

mos moleculares que permiten regular la expresioacuten

de los genes sin modificar la secuencia del ADN Se

podriacutea decir que el epigenoma es el software que

controla las funciones del genoma que en este caso

representariacutea el hardware El intereacutes de conocer este

ldquosoftwarerdquo de nuestro organismo llevoacute a fundar el

Proyecto del Epigenoma Humano un esfuerzo inter‐

nacional para descifrar las diferentes capas de regu‐

lacioacuten epigeneacutetica El artiacuteculo que resumimos en esta

resentildea de investigacioacuten ha sido generado en el con‐

texto del Proyecto Blueprint (wwwblueprint‐

epigenomeeu) el cual representa la contribucioacuten de

la Comunidad Europea al Consorcio Internacional del

Epigenoma Humano

Durante la uacuteltima deacutecada varios estudios de epige‐

noacutemica centrados sobre todo en el estudio de la me‐

tilacioacuten del ADN han demostrado que diferentes

tejidos y tipos celulares muestran un epigenoma di‐

ferente Esto explica por queacute un organismo pese a

tener un solo genoma posee muchos epigenomas

para asiacute poder manifestar variacioacuten fenotiacutepica En

este contexto nuestro grupo de investigacioacuten deci‐

dioacute estudiar el epigenoma durante todo el proceso de

diferenciacioacuten de un solo tipo celular el linfocito B

El linfocito B juega un papel esencial en la inmunidad

adaptativa ya que estaacute implicado en la produccioacuten

de anticuerpos especializados contra distintos antiacute‐

genos y puede mantener durante largo tiempo la

memoria de las infecciones pasadas El desarrollo y

seleccioacuten de linfocitos B es un proceso complejo que

transcurre a traveacutes de varias etapas Todo empieza

en la medula oacutesea donde la ceacutelula B precursora deri‐

vada de las ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas reorga‐

niza los genes de las inmunoglobulinas para poder

reconocer millones de antiacutegenos potenciales Estas

ceacutelulas entran en la circulacioacuten como ceacutelulas B naiumlve

y si no encuentran ninguacuten antiacutegeno mueren despueacutes

de unos diacuteas y son eliminadas En el caso contrario si

reconocen un antiacutegeno las ceacutelulas B se estimulan

comienzan a proliferar y a modificar la secuencia de

los genes de las inmunoglobulinas para mejorar el

reconocimiento del antiacutegeno Algunas de ellas dan

lugar a las ceacutelulas plasmaacuteticas que fabrican copias de

anticuerpos capaces de unirse a las moleacuteculas ajenas

Otras se convierten en las ceacutelulas B memoria que se

El epigenoma durante la vida del linfocito B




Linfocito B Imagen BruceBlaus Blausencom staff ldquoBlausen gallery 2014

Wikiversity Journal of Medicine DOI1015347wjm2014010 ISSN 20018762

[CC BY 30 (httpcreativecommonsorglicensesby30)]




mantienen en el organismo para destruir raacutepidamen‐

te los patoacutegenos en una segunda infeccioacuten

En este proyecto que ha tomado aproximadamente

4 antildeos de trabajo separamos mediante citometriacutea

de flujo un total de 10 subpoblaciones de linfocitos B

en diferentes estados de maduracioacuten desde la ceacutelula

madre hasta la ceacutelula plasmaacutetica Posteriormente

analizamos la metilacioacuten de su ADN mediante teacutecni‐

cas de secuenciacioacuten masiva y microarrays de alta

resolucioacuten Los resultados del estudio demuestran

que el epigenoma es mucho maacutes dinaacutemico de lo que

se creiacutea un 30 del mismo cambia en el proceso de

maduracioacuten normal del linfocito B lo cual afecta a

millones de regiones El estudio tambieacuten revela que

a diferencia de lo que se habiacutea publicado hasta ahora

respecto a la metilacioacuten del ADN tan solo una pe‐

quentildea proporcioacuten de los cambios en el grado de me‐

tilacioacuten tienen que ver con la expresioacuten de los genes

Los cambios de metilacioacuten del ADN afectaban fre‐

cuentemente a enhancers o regiones reguladoras

distantes de los genes En relacioacuten a dichos enhan‐

cers observamos un viacutenculo interesante entre los

factores de transcripcioacuten y la metilacioacuten de ADN La

unioacuten de estos factores a los enhancers se relaciona

con la peacuterdida de la metilacioacuten Una vez producido

este evento las secuencias se quedan desmetiladas

durante los siguientes pasos de la maduracioacuten de los

linfocitos manteniendo asiacute ldquoel recuerdordquo de la pre‐

sencia de los factores de transcripcioacuten en el pasado

De alguna manera como los cambios de metilacioacuten

durante la diferenciacioacuten son acumulativos podriacutea‐

mos decir que la metilacioacuten es la que imprime en el

ADN la historia de las ceacutelulas desde su origen en la

ceacutelula madre hasta que estaacuten totalmente diferencia‐

das

Uno de los hallazgos maacutes interesantes del estudio es

que una proporcioacuten alta de los cambios de metilacioacuten

no se encontraba en regiones reguladoras sino en

aacutereas del genoma heterocromaacuteticas o reprimidas

Estos cambios que en el pasado se habiacutean descrito

como especiacuteficos de las ceacutelulas tumorales se obser‐

van sobre todo en los linfocitos de larga vida como

las ceacutelulas B memoria y las ceacutelulas plasmaacuteticas Este

descubrimiento inesperado sugiere que la longevidad

celular ya tenga lugar en el contexto del caacutencer o en

ceacutelulas sanas se asocia con caracteriacutesticas epigeneacuteti‐

cas similares Ademaacutes estudiando varias neoplasias

de linfocitos B observamos que entre un 60 y un 80

de los cambios de metilacioacuten que anteriormente se

asumiacutean como especiacuteficos del caacutencer se comparten

con el proceso de diferenciacioacuten normal Esta rela‐

cioacuten entre la maduracioacuten celular normal y el caacutencer

cambia nuestra manera de percibir el epigenoma de

esta enfermedad y nos permitiraacute detectar regiones

que cambian su epigeneacutetica solo en el contexto de la

transformacioacuten tumoral

Referencia

Kulis M et al Whole‐genome fingerprint of the DNA

methylome during human B cell differentiation Nat

Genet 2015 Jul47(7)746‐56 doi 101038ng3291

Una enzima encargada de metilar el ADN sostiene la moleacutecula de ADN mien‐

tras se antildeade el grupo metilo Imagen Dr Kate Patterson Garvan Institute

Australia




Deteccioacuten del caacutencer de cabeza y cuello en saliva y sangre

El carcinoma de ceacutelulas escamosas de cabeza y cuello

es uno de los caacutenceres maacutes comunes en todo el mun‐

do En la actualidad existen pocas terapias para este

tipo de caacutencer y se carece de biomarcadores con los

que diagnosticar su aparicioacuten de forma temprana o

monitorizar la eficacia de los tratamientos Las alte‐

raciones geneacuteticas somaacuteticas mutaciones adquiridas

durante desarrollo del caacutencer han sido consideradas

como buenos biomarcadores potenciales debido a

ser especiacuteficas de las ceacutelulas tumorales (las mutacio‐

nes hereditarias que aumentan la susceptibildad a

este tipo de caacutencer son raras) Sin embargo la baja

concentracioacuten del ADN procedente de las ceacutelulas tu‐

morales en los fluidos corporales ha retrasado sus

posibles aplicaciones

Un estudio dirigido por la Universidad Johnrsquos Hopkins

ha conseguido sobrepasar estas limitaciones teacutecnicas

e identificado ADN tumoral procedente de tumores

de cabeza y cuello en saliva y sangre Los resultados

obtenidos podriacutean abrir el camino hacia el desarrollo

de pruebas diagnoacutesticas y pronoacutesticas para los caacutence‐

res de cuello y cabeza

Los investigadores analizaron las muestras de saliva

yo plasma obtenidas de 93 pacientes diagnosticados

con caacutencer de cabeza y cuello (47 pacientes donaron

saliva y sangre y el resto uacutenicamente saliva) Tras ex‐

traer el ADN de las muestras el equipo rastreoacute la

presencia de los genes del virus del papiloma hu‐

mano (virus presente en aproximadamente un 65

de los caacutenceres orofariacutengeos) o de mutaciones so‐

maacuteticas asociadas al caacutencer de cuello y cabeza En un

76 de las muestras de saliva se detectoacute ADN tumo‐

ral frente al 87 de las muestras de plasma La com‐

binacioacuten del anaacutelisis de saliva y en plasma permitioacute

detectar hasta el 96 de los tumores Algo muy in‐

teresante es que el anaacutelisis permitioacute detectar tam‐

bieacuten los tumores de la cavidad oral en un estadiacuteo

temprano algo extremadamente uacutetil para poder

plantear el tratamiento maacutes adecuado con tiempo

suficiente

ldquoHemos mostrado que el ADN tumoral en la sangre o

saliva puede ser medido con eacutexito para estos caacutence‐

resrdquo indica Nishant Agrawal director del trabajo ldquoEn

nuestro estudio analizar la saliva mostroacute ser la mejor

forma de detectar caacutencer en la cavidad oral y las

pruebas en sangre detectaron maacutes caacutenceres en la

laringe hipolaringe y orofaringerdquo El investigador

plantea que la combinacioacuten del anaacutelisis de saliva y

sangre ofrece las mejores oportunidades para detec‐

tar el caacutencer en cualquiera de las regiones analizadas

La capacidad para detectar el ADN tumoral en la sali‐

va mostroacute variabilidad seguacuten la localizacioacuten anatoacutemi‐

ca Asiacute en el caso de los tumores de la cavidad oral

(que incluyen aquellos que afectan a la boca labios

lengua mejillas y enciacuteas) la sensibilidad fue mucho

mayor que en los tumores maacutes alejados de la cavidad

oral lo que probablemente refleja la accesibilidad al

tejido canceroso Los investigadores indican que al

tomar las muestras de saliva se les indicoacute a los pa‐

cientes que simplemente se enjuagaran la boca y que

en el caso de haberles pedido que hicieran gaacutergaras

probablemente se hubiera identificado un mayor nuacute‐

mero de mutaciones asociadas al caacutencer En el caso

de la deteccioacuten de ADN tumoral en sangre las varia‐

ciones seguacuten la localizacioacuten del tumor fueron mucho

El carcinoma de ceacutelulas escamosas de cabeza y cuello es uno de los caacutence‐

res maacutes comunes Imagen National Human Genome Research Institute

National Institute of Health EEUU (httpwwwgenomegov)




menores

Los investigadores plantean que un panel para detec‐

tar mutaciones en los genes TP53 PIK3CA NOTCH1

CDKN2A y la presencia del virus HPV16 seriacutea capaz

de detectar maacutes del 95 de los caacutenceres de cuello y

cabeza ldquoNuestro uacuteltimo objetivo es desarrollar me‐

jores pruebas de rastreo para encontrar tumores de

cuello y cabeza entre la poblacioacuten general y mejorar

coacutemo monitorizamos la enfermedad en los pacientes

con recurrenciasrdquo indica Bert Vogelstein uno de los

autores del trabajo

Una de las aplicaciones del trabajo podriacutea ser el diag‐

noacutestico de lesiones cliacutenicamente sospechosas algo

que actualmente requiere de la toma de biopsias

aproximacioacuten no oacuteptima ya que en la mayoriacutea de los

casos la deteccioacuten se hace demasiado tarde cuando

los tratamientos ya no son efectivos

Los resultados obtenidos indican que los tumores de

cuello y cabeza liberan fragmentos de ADN con mu‐

taciones especiacuteficas asiacute como ADN del virus del HPV

en los casos en los que existe infeccioacuten por el virus en

la saliva y la circulacioacuten sanguiacutenea El siguiente paso

de los investigadores seraacute repetir los experimentos

en una muestra de mayor tamantildeo que tambieacuten inclu‐

ya personas sanas para asiacute confirmar la efectividad

cliacutenica

En paralelo el equipo llevaraacute a cabo la optimizacioacuten

de las pruebas geneacuteticas para detectar el ADN tumo‐

ral de los caacutenceres de cuello y cabeza en saliva y plas‐

ma El meacutetodo actual resulta todaviacutea poco econoacutemi‐

co Sin embargo Agrawal confiacutea en crear un test que

cueste menos de 50 doacutelares y que pueda ser utilizado

por los meacutedicos o dentistas

Referencia Wang Y et al Detection of somatic mu‐

tations and HPV in the saliva and plasma of patients

with head and neck squamous cell carcinomas Sci

Transl Med 2015 Jun 247(293)293ra104 doi

101126scitranslmedaaa8507

Fuente httpwwweurekalertorg

pub_releases2015‐06jhm‐dsf062315php




La combinacioacuten de inmunoterapia y agentes epigeneacuteticos muestra resultados prometedores para la leucemia prolinfociacutetica de ceacutelulas T

La leucemia prolinfociacutetica de ceacutelulas T es un caacutencer

poco frecuente pero muy agresivo a nivel cliacutenico pa‐

ra el cual no existe curacioacuten El tratamiento con algu‐

nos anticuerpos ha mejorado la tasa de remisioacuten y la

efectividad de la respuesta terapeacuteutica sin embargo

las recaiacutedas y desarrollo de resistencia al tratamiento

son inevitables especialmente si no existe posibili‐

dad de un trasplante

Un tratamiento experimental que combina inmuno‐

terapia y epigeneacutetica ha proporcionado resultados

alentadores para el tratamiento de la leucemia pro‐

linfociacutetica de ceacutelulas T en tanto que ha llevado a la

remisioacuten de la enfermedad en pacientes en los que la

terapia estaacutendar habiacutea fallado ldquoHa habido una revo‐

lucioacuten en los uacuteltimos antildeos en la que se ha visto el eacutexi‐

to de la inmunoterapia y la gente especulaba que

quizaacutes si se combina epigeneacutetica e inmunoterapia

seriacutea maacutes espectacularrdquo indica Thomas P Loughran

director del Centro del Caacutencer de la Universidad de

Virginia y uno de los directores del estudio cuyos

resultados afirma el investigador prueban que las

especulaciones podriacutean ser acertadas

En un trabajo publicado en Science Translational Me‐

dicine los investigadores han presentado ocho casos

de pacientes con leucemia prolinfociacutetica de ceacutelulas T

tratados con el tratamiento inmunoterapeacuteutico de

primera liacutenea alemtuzumab ademaacutes de cladribine

faacutermaco que inhibe la metilacioacuten de histonas y del

ADN y actuacutea como remodelador epigeneacutetico modifi‐

cando la expresioacuten geacutenica Aunque la aproximacioacuten

experimental no fue suficiente para curar a los pa‐

cientes los investigadores obtuvieron resultados

prometedores para la combinacioacuten de la inmunotera‐

pia con los faacutermacos epigeneacuteticos al conseguir la

remisioacuten de la enfermedad en los pacientes Por

ejemplo dos de los pacientes con resistencia inicial al

alemtuzumab cuya esperanza de vida era de 4 me‐

ses vieron extendida su supervivencia a 34 y maacutes de

12 meses (eacuteste uacuteltimo permaneciacutea en remisioacuten a fe‐

cha de la preparacioacuten del manuscrito) Este tiempo

extra podriacutea resultar criacutetico para encontrar candida‐

tos compatibles con los que llevar a cabo un trans‐

plante de ceacutelulas madre (para poder llevar a cabo un

transplante es necesario que el paciente se encuentre

en fase de remisioacuten de la enfermedad)

Los resultados del estudio apoyan que la utilizacioacuten

de agentes epigeneacuteticos puede combatir a la resis‐

tencia desarrollada a la inmunoterapia con alemtuzu‐

mab Ademaacutes el anaacutelisis de la expresioacuten geacutenica y de

proteiacutenas antes y despueacutes del inicio de la terapia epi‐

geneacutetica mostroacute que los agentes epigeneacuteticos acti‐

van la expresioacuten de CD30 en las ceacutelulas tumorales y

que este aumento permite el posterior tratamiento

con faacutermacos anti‐CD30 para contrarrestar la resis‐

tencia al alemtuzumab que se produce en tejidos es‐

peciacuteficos como la piel

El tratamiento experimental todaviacutea presenta algu‐

nas limitaciones como los efectos secundarios aso‐

ciados a la supresioacuten del sistema inmune No obstan‐

te los investigadores se muestran positivos ldquoFue in‐

creiacuteble realmente ver un paciente para el que habiacutea

fallado Campath ndash nombre comercial del alemtuzu‐

mab ndash retroceder literalmente hacia la remisioacutenrdquo

comenta Loughdran ldquoFuimos capaces de conseguir

que todos los pacientes entraran en remisioacutenrdquo El si‐

guiente paso del equipo de Loughdran seraacute confir‐

mar los resultados en una muestra de mayor tamantildeo

a pesar de las dificultades que supone reclutar este

tipo de pacientes

Referencia Hasanali ZS et al Epigenetic therapy

overcomes treatment resistance in T cell prolymphocy‐

tic leukemia Sci Transl Med 2015 Jun 247

(293)293ra102 doi 101126scitranslmedaaa5079

Fuente httpnewsroomuvahealthcomabout

news‐roomarchivesexperimental‐treatment‐sends‐

deadly‐leukemia‐into‐remission




La transcripcioacuten antisentido y la formacioacuten de un R loop promueven la activacioacuten transcripcional en un gen relacionado con caacutencer Raquel Boqueacute‐Sastre1 Manel Esteller123 y Sogravenia

Guil1

1Programa de Epigeneacutetica y Biologiacutea del Caacutencer

2Departamento de Ciencias Fisioloacutegicas II Facultad de

Medicina Universitat de Barcelona

3Generalitat de Catalunya Institucioacute Catalana de Re‐

cerca i Estudis Avanccedilats

En los uacuteltimos antildeos la visioacuten que teniacuteamos del RNA

ha cambiado radicalmente Gracias al desarrollo de

teacutecnicas de alto rendimiento sabemos que la gran

mayoriacutea del genoma se transcribe De eacuteste soacutelo un

~15 codifica para proteiacutenas y el resto (un 98

aproximadamente) es el llamado RNA no codificante

o ldquogenoma basurardquo ya que hasta no hace mucho se

creiacutea que no teniacutea ninguna funcioacuten Sorprendente‐

mente en los uacuteltimos antildeos hemos podido apreciar la

variedad de funciones independientes de la capaci‐

dad de codificar proteiacutenas de estos RNAs Hasta el

momento los estudios de RNA no codificante de

proteiacutenas se han centrado en RNAs pequentildeos

(sncRNAs) Algunos de eacutestos como los microRNAs

ya estaacuten aceptados como fundamentales en la regu‐

lacioacuten geacutenica Sin embargo todaviacutea estamos lejos de

comprender las funciones de los RNAs no codifican‐

tes largos (lncRNAs que son los que tienen maacutes de

200 nucleoacutetidos de longitud) Eacutestos estaacuten ganando

importancia ya que constituyen la mayor parte del

transcriptoma no codificante de mamiacuteferos En los

uacuteltimos antildeos se ha revelado su papel a diferentes ni‐

veles en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica inclu‐

yendo la remodelacioacuten de la cromatina y el control

transcripcional el procesamiento por splicing o edi‐

ting o incluso la traduccioacuten (Esteller 2011) A conse‐

cuencia de esta variedad de funciones no es extrantildea

su implicacioacuten en muacuteltiples patologiacuteas humanas in‐

cluido el caacutencer La clase maacutes abundante de lncRNAs

son los transcritos naturales antisense (o NATs RNAs

endoacutegenos que se solapan total o parcialmente con

transcritos originados en la cadena contraria) Se es‐

tima que un 50‐70 de los transcritos tienen su co‐

rrespondiente antisense Los NATs poseen caracte‐

riacutesticas de reguladores de la expresioacuten geacutenica con un

impacto importante en el crecimiento y diferencia‐

cioacuten celular y tambieacuten en la etiologiacutea y la progresioacuten

de los procesos tumorales

En nuestro grupo estamos interesados en investigar

el papel regulador de este ldquogenoma oscurordquo que se

transcribe en sentido contrario a genes importantes

en caacutencer para entender a nivel molecular cuaacutel es su

papel en la tumorogeacutenesis hasta ahora muy desco‐

nocido y poder encontrar nuevas dianas terapeacuteuti‐

cas

Estudiamos el locus de la vimentina (VIM) que es un

gen muy importante en la progresioacuten tumoral de dis‐

tintos tipos de caacutenceres Su expresioacuten aumenta du‐

rante la transicioacuten epitelio‐ meseacutenquima y general‐

Una gran parte del genoma humano no codifica para proteiacutenas aunque siacute

tiene funciones reguladoras Imagen Jonathan Bailey (National Human Geno‐

me Research Institute httpwwwgenomegov)




mente se asocia con mayor habilidad para la migra‐

cioacuten e invasioacuten celular (Kang et al 2004) En primer

lugar encontramos que VIM (en sentido sense) tiene

otro gen que se transcribe en direccioacuten contraria cer‐

ca de su inicio de transcripcioacuten llamado VIM‐AS1

(antisense) Queriacuteamos saber si este traacutenscrito anti‐

sense regula la expresioacuten de VIM y coacutemo lo hace Se

sabiacutea que la metilacioacuten del DNA en caacutencer de colon

estaacute asociada con el silenciamiento geacutenico de VIM

(Chen et al 2005) Nosotros hemos visto que esta

hipermetilacioacuten tambieacuten silencia la expresioacuten del VIM

‐AS1 en pacientes con caacutencer colorectal Ademaacutes al

disminuir la expresioacuten de VIM‐AS1 decrece tambieacuten

la de VIM sugirieacutendonos que el antisense estaacute regu‐

lando al sense

Por otro lado encontramos que entre el inicio de

transcripcioacuten de VIM y el de VIM‐AS1 hay una estruc‐

tura de hiacutebrido DNARNA llamada R loop Al princi‐

pio se pensaba que los R loops eran productos raros

de la transcripcioacuten pero especialmente en la uacuteltima

deacutecada muchas evidencias estaacuten mostrando que

estas estructuras se forman maacutes a menudo de lo que

se habiacutea pensado Por eso el campo de los R loops se

encuentra en expansioacuten ya que se estaacute viendo que

pueden ser reguladores potenciales de la expresioacuten

geacutenica aunque tambieacuten una gran amenaza de la esta‐

bilidad genoacutemica Ademaacutes muy recientemente se

han empezado a relacionar con enfermedades neu‐

roloacutegicas y caacutencer posicionando estas estructuras

como posibles dianas terapeacuteuticas (Groh et al 2005

Bhatia V et al 2014) En nuestro estudio vamos un

paso maacutes allaacute ya que hasta ahora soacutelo se habiacutea rela‐

cionado con represioacuten geacutenica y nosotros describimos

el primer caso en el que un R loop promueve la acti‐

vacioacuten transcripcional gracias a la transcripcioacuten del

antisense y la unioacuten de factores de transcripcioacuten co‐

mo el NF‐kB en el gen VIM Esta investigacioacuten confie‐

re a los R loops formados por un transcrito antisense

un papel regulador positivo hasta ahora desconoci‐

do lo que abre las puertas a estudiar este mecanis‐

Presencia de la proteiacutena vimentina (en rojo) en ceacutelulas de caacutencer de ovario Por Ed Uthman MD [CC BY 20 (httpscreativecommonsorglicensesby20]




mo en maacutes genes relacionados con caacutencer

Profundizar en el mecanismo de regulacioacuten de genes

relacionados con caacutencer nos permite poder encontrar

nuevas dianas terapeacuteuticas En el campo de los lncR‐

NAs y de los R loops estamos solo en el comienzo

pero ya podemos ver claramente que tienen un papel

regulador clave

Referencia

Boque‐Sastre R et al Head‐to‐head antisense trans‐

cription and R‐loop formation promotes transcriptional

activation Proc Natl Acad Sci U S A 2015 May 5112

(18)5785‐90 doi 101073pnas1421197112

Bibliografiacutea

Bhatia V et al BRCA2 prevents R‐loop accumulation

and associates with TREX‐2 mRNA export factor

PCID2 Nature 2014 Jul 17511(7509)362‐5 doi

101038nature13374

Chen WD et al Detection in fecal DNA of colon cancer

‐specific methylation of the nonexpressed vimentin

gene J Natl Cancer Inst 2005 Aug 397(15)1124‐32

Esteller M Non‐coding RNAs in human disease Nat

Rev Genet 2011 Nov 1812(12)861‐74 doi 101038

nrg3074

Groh M Gromak N Out of balance R‐loops in human

disease PLoS Genet 2014 Sep 1810(9)e1004630

doi 101371journalpgen1004630

Kang Y Massagueacute J Epithelial‐mesenchymal transi‐

tions twist in development and metastasis Cell 2004

Aug 6118(3)277‐9

Fuente

httpwwwidibellcatmodulnoticiases786cuando

‐los‐genes‐se‐expresan‐al‐reves‐descubierto‐un‐

mecanismo‐de‐regulacion‐del‐adn‐antisentido




iquestPor queacute algunas mutaciones provocan enfermedad en un organismo y resultan benignas en otro

Una variante geneacutetica puede resultar perjudicial en

un contexto genoacutemico y sin embargo no tener efecto

en la secuencia correspondiente en otra especie Es‐

tas diferencias pueden ser debidas a la presencia de

otros cambios en la secuencia de ADN bien en el

mismo gen bien en otras regiones genoacutemicas que

actuacutean como un mecanismo compensatorio para

contrarrestar el efecto patoloacutegico de la variante

Investigadores de la Universidad Duke han llevado a

cabo un estudio en el que compararon las variantes

geneacuteticas que causan enfermedades en humanos con

las regiones geneacuteticas equivalentes en otras espe‐

cies con el objetivo de identificar queacute mutaciones

son patoloacutegicas en todas las especies y en cuales el

contexto geneacutetico puede proteger de sus efectos ne‐

gativos (y por tanto impedir que sean eliminadas por

seleccioacuten purificadora) ldquoHemos encontrado muchos

ejemplos en los que una especie entera deberiacutea tener

una enfermedad seria pero sin embargo eran sanosrdquo

indica Nicholas Katsanis director del Centro de Mo‐

delado de Enfermedades Humanas e investigador

principal del trabajo La idea presentada por Katsanis

es que si podemos entender coacutemo escapan los ani‐

males de la enfermedad a pesar de las graves muta‐

ciones geneacuteticas quizaacutes tengamos una forma de me‐

jorar la especie humana

Comparando las secuencias de diferentes especies y

cruzando la informacioacuten con bases de datos de va‐

riantes con relevancia cliacutenica los investigadores pre‐

dijeron que la mayor parte de los cambios geneacuteticos

que muestran diferencias en su efecto patoloacutegico en

distintas especies pueden ser rescatados mediante

otras sustituciones geneacuteticas de efecto compensato‐

rio A continuacioacuten comprobaron experimentalmen‐

te dicha idea mediante la introduccioacuten en embriones

de pez cebra de mutaciones compensatorias que

contrarrestaron con eacutexito el efecto de mutaciones

patogeacutenicas ldquoAl final parece que se pueden escudar

frente a las mutaciones con un uacutenico cambio en otra

posicioacuten del mismo genrdquo indica Katsanis

Los resultados del trabajo que demuestran coacutemo

ciertos cambios geneacuteticos pueden ser arrastrados

junto con mutaciones responsables de enfermedades

con el resto de la secuencia de ADN en otras especies

y actuar como un escudo para la manifestacioacuten de los

efectos perjudiciales de las variantes patoloacutegicas

podriacutean tener implicaciones en la forma en la que se

aborda el estudio de enfermedades en la actualidad

Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma permiten

introducir mutaciones en organismos modelo o en

cultivo celular para estudiar su efecto Teniendo en

cuenta que los efectos de una mutacioacuten pueden de‐

pender tambieacuten del contexto en el que se encuentra

nuevas aproximaciones seraacuten necesarias para evitar

conclusiones erroacuteneas

Mutaciones en el ADN en la misma posicioacuten no siempre causan enfermeda‐

des en todas las especies animales Imagen modificada de Dcrjsr [CC‐BY‐30

(httpcreativecommonsorglicensesby30)]




ldquoEstamos empezando a entender realmente la com‐

plejidad fundamental del genoma humano y los ge‐

nomas en generalrdquo afirma Katsanis ldquoSoliacutea ser blanco

y negro mutacioacuten como algo malo y ausencia de

mutacioacuten como algo bueno Pero es mucho maacutes

complejo Estamos empezando a ser capaces de

computar el efecto de las mutaciones en el contexto

del resto del genoma No hay duda de que esto me‐

joraraacute nuestra capacidad para interpretar el genoma

humano e informar en la praacutectica cliacutenicardquo

Referencia Jordan DM et al Identification of cis‐

suppression of human disease mutations by compara‐

tive genomics Nature 2015 DOI 101038

nature14497

Fuente httpresearchdukeeduwhy‐what‐makes‐

us‐sick‐benign‐animals

Imagen Andrew Eick (CC BY 40)




Tres buenas noticias para la lucha contra la fibrosis quiacutestica

En los uacuteltimos diacuteas diferentes novedades terapeacuteuti‐

cas han abierto un panorama esperanzador para los

pacientes con fibrosis quiacutestica y sus familias Esta

enfermedad hereditaria que afecta a alrededor de

90000 personas en todo el mundo estaacute causada por

mutaciones en el gen que codifica para la proteiacutena

CFTR y afecta principalmente a los pulmones en los

que se produce la acumulacioacuten de secreciones anor‐

males que interfieren con el funcionamiento normal

de los mismos

En primer lugar la FDA Agencia de Alimentos y Me‐

dicamentos de EEUU ha aprobado el medicamento

Orkambireg una combinacioacuten de los compuestos lu‐

macaftor que aumenta la cantidad de proteiacutena CFTR

en la superficie celular e ivacaftor encargado de au‐

mentar la funcioacuten de la proteiacutena una vez alcanza la

superficie El Orkambireg desarrollado por la empresa

farmaceacuteutica Vertex Pharmaceuticals Incorporated

estaacute indicado especiacuteficamente para los pacientes ma‐

yores de doce antildeos en los que la enfermedad estaacute

causada por la presencia en homocigosis (esto es en

las dos copias del gen CFTR) de la mutacioacuten F508del

una de las maacutes frecuentes y no ha sido probado en

pacientes de otras caracteriacutesticas Vertex ha presen‐

tado Orkambireg para su aprobacioacuten en la Unioacuten Euro‐

pea y se espera que la decisioacuten por parte de la Agen‐

cia Europea de Medicamentos se lleve a cabo a fina‐

les de antildeo

En paralelo en Espantildea el Ministerio de Sanidad ha

aprobado la utilizacioacuten del faacutermaco Kalydecoreg

(ivacaftor) para ocho nuevas mutaciones en el gen

CFTR responsables de la fibrosis quiacutestica Son asiacute

nueve las mutaciones (G1244E G1349D G178R

G551S S1251N S1255P S549N S549R y G551D es‐

ta uacuteltima ya aceptada para la utilizacioacuten del faacutermaco)

para las que se indica la utilizacioacuten del faacutermaco el

cual deberiacutea estar disponible para ser suministrado a

los pacientes que lo necesiten en los hospitales con

especialistas en la enfermedad

Por uacuteltimo un trabajo publicado en The Lancet Respi‐

Proteiacutena CFTR cuyas presencia de mutaciones es

responsable de la fibrosis quiacutestica Imagen Jawahar

Swaminathan y personal del Instituto Europeo de

Bioinformaacutetica




ratory Medicine ha mostrado los prometedores resul‐

tados de un ensayo cliacutenico basado en terapia geacutenica

llevado a cabo en Reino Unido En eacutel los pacientes

inhalaron moleacuteculas de ADN con la copia ldquosanardquo del

gen CFTR envueltas en esferas lipiacutedicas con el obje‐

tivo de permitir el acceso del ADN a la superficie de

los pulmones Tras recibir el tratamiento una vez al

mes durante un antildeo los pacientes tratados con esta

forma de terapia geacutenica mostraron mejoras en la fun‐

cioacuten pulmonar si bien las diferencias eran modestas

en comparacioacuten con los pacientes que recibieron pla‐

cebo ldquoLos resultados son esperanzadoresldquo indica

Eric Alton coordinador del Consorcio de Terapia Geacute‐

nica de la Fibrosis Quiacutestica en Reino Unido y respon‐

sable del trabajo ldquoSon la base para futuros ensayos

en los que esperamos mejorar el efectordquo

A pesar de los resultados positivos de momento

todaviacutea es pronto para considerar la aproximacioacuten

utilizada como una terapia cliacutenica viable De momen‐

to los siguientes pasos de los investigadores seraacuten

evaluar diferentes frecuencias de las dosis o la com‐

binacioacuten con otros tratamientos ldquoNuestro objetivo

es conseguir un cambio en el tratamiento de la fibro‐

sis quiacutestica enfocado en el defecto baacutesico y no sim‐

plemente en los siacutentomasrdquo comenta Alton ldquoHa lle‐

vado maacutes de 20 antildeos llegar a donde estamos y toda‐

viacutea hay maacutes camino Esperamos que con el tiempo la

terapia geacutenica lleve a que los pacientes con fibrosis

quiacutestica tengan una esperanza de vida normal y su

calidad de vida mejore significativamenterdquo

Desde la identificacioacuten del gen CFTR como responsa‐

ble de la fibrosis quiacutestica la terapia geacutenica ha sido

considerada como una de las viacuteas terapeacuteuticas para

abordar el tratamiento de la enfermedad desde su

raiacutez En la actualidad el Consorcio de Terapia Geacutenica

de la Fibrosis Quiacutestica en Reino Unido estaacute desarro‐

llando una segunda aproximacioacuten terapeacuteutica en la

que se utilizaraacuten virus para suministrar las copias sa‐

nas del gen CFTR a las ceacutelulas pulmonares ldquoEs un

momento extraordinario para el desarrollo terapeacuteuti‐

co en fibrosis quiacutesticardquo manifiesta Ed Owen Director

de la Fundacioacuten de la Fibrosis Quiacutestica en Reino Uni‐

do ldquoContinuaremos invirtiendo en investigacioacuten ge‐

neacutetica innovadora y trabajando con colaboradores

acadeacutemicos y de empresas para desarrollar avances

que permitan obtener progresos hacia nuestro obje‐

tivo final de una vida no limitada por la fibrosis quiacutesti‐

cardquo

Fuentes y referencias

Walton EW et al Repeated nebulisation of non‐viral

CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis a

randomised double‐blind placebo‐controlled phase

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httpinvestorsvrtxcomreleasedetailcfm

ReleaseID=920512

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medicamentosUsoHumanoinformesPublicosdocs

IPT‐ivakaftor‐kalydeco‐aprobado‐GCPTpdf

httpwww3imperialacuknewsandeventspggrp

imperialcollegenewssummarynews_2‐7‐2015‐14‐9‐

39

Algunos tratamientos recientemente aprobados para la fibrosis quiacutestica estaacuten

indicados uacutenicamente para pacientes con mutaciones especiacuteficas en el gen

CFTR Imagen National Institute of Health EEUU httpwwwgenomeorg




Mutaciones en componentes de la ruta RAS‐MAPK confieren resistencia a la quimioterapia en pacientes con neuroblastoma

El neuroblastoma es uno de los tumores pediaacutetricos

maacutes frecuentes Aunque la mayoriacutea de los pacientes

responde inicialmente de forma positiva al trata‐

miento cerca del 60 desarrolla posteriormente

tumores resistentes sin que se conozcan las causas

Con el objetivo de determinar las bases moleculares

de esta resistencia un equipo internacional de inves‐

tigadores ha secuenciado el genoma completo de 23

muestras de neuroblastoma obtenidas en el mo‐

mento de la recaiacuteda y lo ha comparado con el de las

muestras de los pacientes obtenidas en el diagnoacutesti‐

co Los resultados indican que la gran mayoriacutea de las

muestras extraiacutedas durante la recaiacuteda un 78 con‐

teniacutean mutaciones en componentes de la ruta mole‐

cular RAS‐MAPK La deteccioacuten de las mutaciones en

la ruta RAS‐MAPK en las muestras obtenidas durante

la recaiacuteda y no en el momento del diagnoacutestico sugie‐

re que algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales fue‐

ron seleccionadas durante o tras el tratamiento qui‐

mioterapeacuteutico

Estos resultados tienen un gran potencial cliacutenico ya

que en liacuteneas celulares de neuroblastoma con las mu‐

taciones de ideacutentico efecto sobre la ruta molecular

muestran sensibilidad a la inhibicioacuten farmacoloacutegica

de las enzimas MEK (mitogen activated protein kina‐

se)

ldquoNuestros resultados precliacutenicos sugieren consisten‐

temente que los inhibidores de MEK podriacutean benefi‐

ciar directamente a los pacientes con recaiacuteda que

tienen mutaciones en la ruta RAS‐MAPKrdquo indica

John Maris oncoacutelogo en el Childrenrsquos Hospital of Phi‐

ladelphia y uno de los directores del trabajo ldquoLos

pacientes que recaen necesitariacutean obtener una biop‐

sia de sus tumores y secuenciarla para determinar si

son aptos para este tipo de terapia personalizadaldquo

Los investigadores concluyen el trabajo indicando la

necesidad de un ensayo cliacutenico en el que la combina‐

cioacuten de biopsias obtenidas de pacientes con recaiacutedas

y la secuenciacioacuten masiva de las muestras se utilicen

para seleccionar la terapia dirigida maacutes adecuada

Referencia Eleveld TF et al Relapsed neuroblasto‐

mas show frequent RAS‐MAPK pathway mutations

Nat Genet 2015 Jun 29 doi 101038ng3333

Fuente httpwwwprnewswirecomnews‐releases

pinpointing‐mutations‐in‐a‐relapsed‐childrens‐

cancer‐may‐point‐to‐improved‐treatments‐

300106268html

Neuroblastoma de la meacutedula adrenal Imagen Ed Uthman (http

creativecommonsorglicensesby20)




Evidencias geneacuteticas para el desarrollo de faacutermacos

El desarrollo de faacutermacos es un proceso largo y com‐

plejo Ya en la fase inicial de descubrimiento muy

pocos de los muchos compuestos evaluados llegan al

final E incluso una vez alcanzada la fase de ensayos

cliacutenicos en pacientes aproximadamente la mitad de

los faacutermacos no obtienen los resultados esperados

Todo ello lleva a retrasos importantes en la obten‐

cioacuten de faacutermacos adecuados para ciertas enfermeda‐

des asiacute como al ineficiente uso de los recursos eco‐

noacutemicos disponibles para el desarrollo de nuevos tra‐

tamientos

El aumento en el conocimiento de las bases geneacuteti‐

cas de las enfermedades podriacutea contribuir en gran

manera a acelerar el descubrimiento y desarrollo de

nuevos faacutermacos Ahora bien iquestcuaacutel es el peso de es‐

te conocimiento y iquesten queacute grado podriacutean las evi‐

dencias geneacuteticas predecir los mecanismos de accioacuten

de los faacutermacos Un reciente estudio publicado en

Nature Genetics apoya seleccioacuten de dianas farmaco‐

loacutegicas con base geneacutetica para acelerar el descubri‐

miento de nuevos tratamientos e indica que la utili‐

zacioacuten de informacioacuten geneacutetica para seleccionar los

tratamientos minimizaraacute las tasas de fracaso obser‐

vadas en las fases cliacutenicas de desarrollo en la actuali‐

dad

A partir de la informacioacuten de diferentes bases de da‐

tos meacutedicas y geneacuteticas los investigadores obtuvie‐

ron combinaciones de genes y rasgos cliacutenicos asocia‐

dos a enfermedades humanas A continuacioacuten cru‐

zaron esta informacioacuten con la extraiacuteda de la base de

datos Informa Pharmaproject en la que se recogen

los faacutermacos utilizados en investigacioacuten para su uso

en pacientes Asiacute encontraron que del total de genes

utilizados como dianas de faacutermacos aprobados en

EEUU o la Unioacuten Europea consideradas como efec‐

tivas a nivel mecaniacutestico una proporcioacuten significativa

se trataba de genes asociados a la variacioacuten de ras‐

gos humanos Del mismo modo observaron que los

genes considerados de forma tradicional como bue‐

nas dianas de accioacuten de faacutermacos estaban tambieacuten

enriquecidos en genes asociados a enfermedades

humanas

La estimacioacuten de los investigadores es que la selec‐

cioacuten de dianas farmacoloacutegicas en base a resultados

geneacuteticos podriacutea duplicar la tasa de eacutexito de los nue‐

vos faacutermacos Conforme la informacioacuten genoacutemica

funcional siga siendo ampliada es de esperar que au‐

mente la identificacioacuten de mecanismos moleculares

asociados a la enfermedad y con ellos surjan nuevas

dianas farmacoloacutegicas y tratamientos para las pato‐

logiacuteas humanas

Referencia Nelson MR et al The support of human

genetic evidence for approved drug indications Nat

Genet 2015 Jun 29 doi 101038ng3314




Un faacutermaco antidiabeacutetico muestra efectos variables seguacuten la composicioacuten geneacutetica de los pacientes

Diferencias geneacuteticas en el ADN localizadas en el

denominado ldquolado oscuro del genomardquo esto es en la

parte del genoma que no codifica para proteiacutenas

pueden tener un gran efecto en la regulacioacuten de la

expresioacuten geacutenica y por tanto influir en el riesgo a en‐

fermedades o la respuesta a faacutermacos

Esta es la premisa de un trabajo de la Universidad de

Pensilvania en el que se ha evaluado coacutemo la varia‐

cioacuten natural en ciertas regiones reguladoras afecta la

unioacuten del receptor nuclear PPARg

PPARg actuacutea como diana de los tiazolidinedionas

(TZD) compuestos utilizados como terapia para la

diabetes mellitus de tipo 2 por su capacidad para

mejorar la sensibilidad de los tejidos a la insulina Sin

embargo a pesar de sus fuertes efectos antidiabeacuteti‐

cos su utilizacioacuten como tratamiento para la diabetes

se ha visto disminuida debido a la elevada variabili‐

dad en la respuesta por parte de los pacientes

Los investigadores observaron que la variacioacuten geneacute‐

tica natural entre diferentes liacuteneas de ratoacuten en los

puntos de unioacuten de PPARg al ADN modula la expre‐

sioacuten de los genes afectados por dichas regiones de

regulacioacuten y que al verse afectada la unioacuten de PPARg

al ADN se producen diferencias en la respuesta a los

faacutermacos TZD

A continuacioacuten los investigadores evaluaron dicho

efecto en humanos en tejido adiposo donde obtu‐

vieron los mismos resultados los polimorfismos ge‐

neacuteticos pueden alterar la unioacuten de PPARg al ADN

modificar la expresioacuten geacutenica y la respuesta farmaco‐

loacutegica en dicho tejido Ademaacutes puesto que los sitios

de unioacuten de PPARg se encuentran localizados de

forma preferencial en regiones genoacutemicas implica‐

das en rasgos metaboacutelicos los SNPs localizados en

ellos contribuyen al riesgo a desarrollar enfermeda‐

des metaboacutelicas

ldquoNuestro estudio proporciona la prueba de concepto

de que la variacioacuten geneacutetica que tiene lugar de forma

natural en las regiones reguladoras puede afectar la

activacioacuten de genes mediada por receptores nuclea‐

res y de forma maacutes general la respuesta a faacutermacos

en animalesrdquo indica Mitchel Lazar director del tra‐

bajo

ldquoEs posible que en el futuro las aproximaciones que

hemos utilizado en este estudio puedan ser utilizadas

para predecir quien se beneficiaraacute maacutes de los faacuterma‐

cos de tipo TZD por lo que ahora necesitamos deter‐

minar el patroacuten de diferencias de SNPs que podriacutean

mostrar porqueacute estos faacutermacos tienen beneficios o

causan dantildeos a una persona y no a otrardquo manifiesta

Raymond Soccio primer firmante del trabajo ldquoEs

notable que un uacutenico cambio en una de las letras del

ADN determine si PPARg se une a un sitio regulador

en el tejido adiposo y esto altere el riesgo de una per‐

sona al siacutendrome metaboacutelico Este tipo de medicina

de precisioacuten es uno de los principales objetivos de

nuestros esfuerzos en la investigacioacutenrdquo

Referencia Soccio RE et al Genetic Variation Deter‐

mines PPARγ Function and Anti‐diabetic Drug Respon‐

se In Vivo Cell 2015 Jul 2162(1)33‐44 doi 101016

jcell201506025

Fuentehttpwwwuphsupennedunews

Estructura del receptor PPAR formando complejo con diferentes factores

de unioacuten al ADN (en rojo y azul) interaccionando con el ADN (en amari‐

llo)Imagen Protein Data Base‐ 3DZU visualizada con QuteMol (http

qutemolsourceforgenet)




Consideraciones sobre la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas en nintildeos y adolescentes

Si la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas en personas

adultas ya conlleva importantes implicaciones eacuteticas

legales y sociales su utilizacioacuten en nintildeos y adolescen‐

tes debe de ser una cuestioacuten considerada y evaluada

de forma cuidadosa para asegurar el bienestar de los

mismos y no comprometer su futuro Especialmente

debido a la falta de capacidad de los menores para

tomar este tipo de decisiones lo que hace que sean

otros los que las tomen por ellos siempre bajo el me‐

jor intereacutes para los menores Por esta razoacuten en 1995

la Sociedad Americana de Geneacutetica Humana publicoacute

una guiacutea en la que se incluiacutean los puntos a tener en

cuenta para la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas en

nintildeos y adolescentes en el contexto cliacutenico y en in‐

vestigacioacuten asiacute como una serie de recomendaciones

al respecto

Veinte antildeos despueacutes el raacutepido desarrollo que han

experimentado los meacutetodos de anaacutelisis y la extensa

cantidad de informacioacuten genoacutemica disponible han

incrementado excepcionalmente el potencial diag‐

noacutestico y pronoacutestico de las enfermedades humanas

asiacute como de otros rasgos de intereacutes para la salud co‐

mo por ejemplo la respuesta a faacutermacos o la toleran‐

cia a ciertos alimentos Esta evolucioacuten de las pruebas

geneacuteticas junto con la informacioacuten recogida durante

estos antildeos sobre su impacto en las personas que se

someten a ellas ha llevado a la Sociedad Americana

de Geneacutetica Humana a actualizar sus recomendacio‐

nes incluyendo nuevos aspectos

ldquoHace veinte antildeos las pruebas geneacuteticas estaban

siendo introducidas por primera vez en la medicina

cliacutenica y estaban enfocadas en los desoacuterdenes pro‐

ducidos por un uacutenico gen en el contexto de la histo‐

ria familiar y el cribado poblacionalrdquo indica Jeffrey R

Botkin director del grupo de trabajo encargado del

comunicado ldquoEn ese momento teniacuteamos informa‐

cioacuten limitada de coacutemo las pruebas geneacuteticas afectan

a los nintildeos y sus familias y generalmente sugeriacutean

que a menos que los datos geneacuteticos proporcionaran

beneficios cliacutenicos inmediatos al nintildeo las pruebas

deberiacutean ser aplazadas hasta la edad adultardquo

El comunicado actual comienza con el resumen del

informe llevado a cabo en 1995 y la descripcioacuten de los

uacuteltimos avances en las tecnologiacuteas geneacuteticas y genoacute‐

micas aplicadas al aacuterea de la salud A continuacioacuten se

exponen los diferentes puntos a considerar en la ac‐

tualidad

Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)




bull Contextos en los que se recomiendan las pruebas

geneacuteticas predictivas y coacutemo pueden los diferen‐

tes miembros de la familia hacer frente a ellas

ademaacutes de coacutemo introducir dichas pruebas a ni‐

ntildeos y adolescentes

bull La secuenciacioacuten de exomas o genomas comple‐

tos como aproximacioacuten cuando no existe otra

prueba geneacutetica alternativa para los menores de

edad afectados de un probable desorden heredi‐

tario

bull Formas de abordar la posibilidad de resultados

secundarios o hallazgos inesperados no directa‐

mente relacionados con la enfermedad por la

que se llevan a cabo los anaacutelisis geneacuteticos

bull Recomendaciones sobre la utilizacioacuten de anaacutelisis

de microarrays cromosoacutemicos y sus limitaciones

bull Consideraciones sobre las pruebas para detectar

en adolescentes la presencia de mutaciones que

en una uacutenica copia no son suficientes para oca‐

sionar la enfermedad pero que en homocigosis

(cuando se presentan en las dos copias) dan lugar

a la misma

bull Precaucioacuten ante las pruebas geneacuteticas directas al

consumidor en cuya solicitud anaacutelisis o interpre‐

tacioacuten no intervienen las autoridades sanitarias

correspondientes

bull Recomendaciones para las pruebas farmacoge‐

neacuteticas o de respuesta a faacutermacos

bull Aspectos sobre los cribados neonatales e incor‐

poracioacuten de nuevos genes a analizar en ellos

bull Consideraciones a tener en cuenta en casos de

adopcioacuten consanguinidad o identificacioacuten de

parentescos

bull Necesidad de formacioacuten en geneacutetica meacutedica por

parte de los pediatras profesionales destinados a

interpretar y comunicar informacioacuten geneacutetica y

pautas de informacioacuten y realizacioacuten de informes

en los laboratorios de diagnoacutestico

ldquoLas pruebas geneacuteticas proporcionan informacioacuten

poderosa sobre el futuro de un individuo y el de su

familia lo cual permite la toma de decisiones infor‐

madas sobre la salud el estilo de vida y la reproduc‐

cioacuten ndash especialmente impactante para los nintildeos y

adolescentes quienes estaacuten al inicio de sus vidasrdquo

manifiesta Joseph D McInerney vicepresidente de la

Sociedad Americana de Geneacutetica Humana ldquoAl mis‐

mo tiempo esta informacioacuten es probabiliacutestica lo que

hace difiacutecil comunicarla claramente a los pacientes y

sus padres ademaacutes de que podriacutea provocar estigma

o discriminacioacutenrdquo McInerney concluye que estas ra‐

zones hacen que sea especialmente importante con‐

siderar las implicaciones de los anaacutelisis geneacuteticos en

nintildeos y adolescentes asiacute como elegir la mejor forma

de implementar estas nuevas tecnologiacuteas

Referencia Botkin JR et al Points to Consider Ethi‐

cal Legal and Psychosocial Implications of Genetic

Testing in Children and Adolescents Am J Hum Ge‐

net 2015 Jul 297(1)6‐21 doi 101016

jajhg201505022


pub_releases2015‐07asoh‐aip063015php

Prueba del taloacuten en neonatos Imagen US Air Force photoStaff Sgt Eric T

Sheler (USAF Photographic Archives)





Javier Garciacutea Planells (Valencia 1970) es doctor en

Bioquiacutemica y Biologiacutea Molecular por la Universidad

de Valencia y actualmente ejerce como director cien‐

tiacutefico en el Instituto de Medicina Genoacutemica de Valen‐

cia (Imegen) Ademaacutes lidera la compantildeiacutea Genagen

dedicada a facilitar el acceso a los servicios de geneacuteti‐

ca a traveacutes de la informacioacuten Desde 2011 tambieacuten

dirige el curso de Postgrado en Geneacutetica Meacutedica de

la Universidad de Valencia

Presidente de la Asociacioacuten Espantildeola de Diagnoacutestico

Prenatal (AEDP) y miembro de la junta directiva de la

Asociacioacuten Espantildeola de Geneacutetica Humana (AEGH) el

Dr Garciacutea Planells promueve el asesoramiento geneacute‐

tico como un proceso necesario para aquellas perso‐

nas que quieren tener hijos y cuentan con alguacuten ante‐

cedente de enfermedades hereditarias en su familia

Por su experiencia en el sector defiende a capa y es‐

pada la creacioacuten de empresas spin‐off pues conside‐

ra que esta combinacioacuten de iniciativa puacuteblica y priva‐

da es el mejor meacutetodo para aplicar de forma praacutectica

el conocimiento cientiacutefico de manera sostenible y

eficiente

Como presidente de la Sociedad Espantildeola de Diag‐

noacutestico Prenatal iquestcuaacutel es la situacioacuten de este sector

en Espantildea

En lo que respecta al diagnoacutestico prenatal estamos

viviendo una verdadera revolucioacuten Por un lado el

gran avance de las teacutecnicas de anaacutelisis por imagen

nos permite ofrecer un diagnoacutestico y cuidado prena‐

tal mucho maacutes seguro y eficaz Por otro lado el desa‐

rrollo sin precedentes de las tecnologiacuteas de secuen‐

ciacioacuten masiva o NGS (Next Generation Sequencing)

nos proporciona la capacidad de analizar un gran nuacute‐

mero de datos de una manera muy eficaz y reduce

tiempos y costes

Esto nos permite abordar algo que hasta hace poco

era impensable en diagnoacutestico prenatal analizar el

ADN fetal sin tener que practicar una prueba invasi‐

va Mediante estas tecnologiacuteas podemos analizar el

ADN fetal a partir de una muestra de sangre de la

madre y llegar a diferenciarlo del propio ADN ma‐

terno

De esta manera y en determinadas circunstancias

no necesitamos recurrir a teacutecnicas invasivas tales

como la amniocentesis o la biopsia corial que tienen

Javier Garciacutea Planells ldquoLo maacutes importante de un test geneacutetico no es coacutemo hacerlo sino coacutemo obtener la informacioacuten uacutetil para el pacienterdquo

El Dr Javier Garciacutea Planells director cientiacutefico en el Instituto de Medicina

Genoacutemica presidente de la Asociacioacuten Espantildeola de Diagnoacutestico Prenatal

(AEDP) y miembro de la junta directiva de la Asociacioacuten Espantildeola de Geneacutetica

Humana (AEGH) Fotografiacutea Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez (Medigene Press SL)

ENTREVISTA




un riesgo de peacuterdida fetal asociada Es importante

que un genetista le indique a la paciente cuaacuteles son

esas circunstancias en las que estariacutea indicado el uso

de una teacutecnica invasiva o no invasiva

iquestEste campo se encuentra liderado por la iniciativa

puacuteblica o por la privada

El Anaacutelisis Prenatal no Invasivo (NIPT) estaacute liderado

por la iniciativa privada baacutesicamente por dos cuestio‐

nes la primera es que la aplicacioacuten de teacutecnicas de

deteccioacuten de aneuploidiacuteas (variaciones en el nuacutemero

de copias de los cromosomas) en sangre materna se

encuentra protegida por patentes por lo que su uso

estaacute restringido El segundo motivo es que la tecno‐

logiacutea empleada todaviacutea es cara y el sistema puacuteblico

especialmente en la situacioacuten econoacutemica en la que

nos encontramos no lo puede asumir De lo contra‐

rio estas pruebas se podriacutean realizar de

manera universal a cualquier mujer em‐

barazada y con total seguridad para el

feto

Para que comenzara a implantarse en

la sanidad puacuteblica tendriacutean que cam‐

biar muchas cosas definir criterios de

riesgos y uso en funcioacuten de esos ries‐

gos y los necesarios estudios de coste‐

beneficio Desde el punto de vista praacutec‐

tico esta teacutecnica aporta un valor indu‐

dable Fundamentalmente estaacute dirigida

a la deteccioacuten del siacutendrome de Down

aunque pueda detectar tambieacuten otras

aneuploidiacuteas Es un procedimiento que ofrece resul‐

tados de una manera muy eficaz y con una precisioacuten

muy alta pero todaviacutea es una prueba de cribado

Resulta de gran importancia destacar que el prenatal

no invasivo no es el sustituto de la amniocentesis

sino una teacutecnica alternativa a la amniocentesis y al

resto de teacutecnicas que se usan en diagnoacutestico prena‐

tal Su uso deberaacute ser prescrito por su meacutedico o ge‐

netista despueacutes de haber recibido la informacioacuten y el

asesoramiento adecuados De cualquier otra mane‐

ra se vulneran derechos fundamentales del paciente

tales como el derecho al acceso voluntario e informa‐

do a una prueba geneacutetica

iquestCoacutemo ha evolucionado la peticioacuten de diagnoacutestico

prenatal en los uacuteltimos antildeos iquestHan registrado un

aumento de estas consultas

En la actualidad el diagnoacutestico prenatal es una preo‐

cupacioacuten muy importante En las sociedades desarro‐

lladas como la nuestra la prevencioacuten de los defectos

congeacutenitos se ha convertido en un aspecto crucial de

salud puacuteblica Ademaacutes nuestro modo de vida nos

lleva a un incremento sustancial de la edad materna

y una planificacioacuten minuciosa del embarazo Asiacute se

depositan grandes expectativas y preocupaciones en

un proceso tan natural como el proceso de gestacioacuten

Este aumento de la edad reproductiva de la pareja va

unido a un mayor riesgo de defectos congeacutenitos ‐

especialmente siacutendrome de Down‐ y un incremento

sustancial de los problemas de fertilidad

Estas circunstancias ‐ junto con el au‐

mento de las teacutecnicas que nos propor‐

cionan informacioacuten que puede resultar

de gran utilidad para la planificacioacuten del

embarazo‐ hacen que las consultas pre‐

concepcionales poco a poco se vayan

convirtiendo en un recurso cada vez

maacutes necesario

iquestCuaacutel es el perfil de los usuarios que

piden un diagnoacutestico prenatal

Normalmente son parejas con un nivel

cultural y adquisitivo un poco maacutes alto

que la media y que estaacuten muy informa‐

das Algunas personas incluso lo piden

sin que exista un riesgo concreto por sus anteceden‐

tes familiares simplemente tienen claro que se lo

quieren hacer como un proceso para disponer de una

mayor informacioacuten y asumir menos riesgos durante

el embarazo

iquestEn queacute casos es recomendable llevar a cabo un

diagnoacutestico prenatal

Siempre que haya una sospecha de enfermedad ge‐

neacutetica en la familia En el aacutembito prenatal tenemos la

dificultad antildeadida de que muchas veces las posibles

patologiacuteas no se diagnostican con tiempo suficiente

para que la pareja pueda tomar una decisioacuten sobre

Lo maacutes importante

de una tecnologiacutea

no es la tecnologiacutea

en siacute misma sino el

uso que hacemos de

ella y la calidad de

informacioacuten que

podemos obtener




esa gestacioacuten

Hay personas que saben que en su familia ha habido

enfermedades hereditarias graves pero no se preo‐

cupan hasta que no tienen constancia de un embara‐

zo A partir de ese momento el tiempo corre en

nuestra contra pues tenemos que utilizar teacutecnicas

bastante complejas para poder identificar la muta‐

cioacuten o mutaciones familiares todo ello en plazos

muy cortos que pueden complicar o incluso imposibi‐

litar el acceso a un diagnoacutestico prenatal con garan‐

tiacuteas

Siempre resulta maacutes conveniente y seguro llevar a

cabo una consulta preconcepcional planificar y po‐

der asiacute realizar el anaacutelisis de estas mutaciones con

tiempo suficiente y con las condiciones maacutes adecua‐

das de muestra y procedimiento para garantizar un

diagnoacutestico prenatal correcto en el caso de que sea

necesario

Porque en cuestiones prenatales el tiempo es un

factor esencialhellip

Exacto El correcto manejo de los tiempos gestacio‐

nales es uno de los principales escollos del diagnoacutesti‐

co prenatal Una vez entra la muestra prenatal en el

laboratorio se pone el cronoacutemetro en marcha Tene‐

mos que movernos en unos tiempos limitados mar‐

cados por la edad gestacional en la que es posible

El Dr Javier Garciacutea Planells en las instalaciones del Instituto de Medicina Genoacutemica Fotografiacutea Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez (Medigene Press SL)

Uno no se dedica a la ciencia por una

cuestioacuten personal para acumular

conocimiento y llevaacuterselo a casa y

resulta evidente que tampoco lo hace

por una cuestioacuten econoacutemica




realizar la toma de muestra y los tiempos en los cua‐

les resulta posible actuar cliacutenicamente

Si este proceso se planifica adecuadamente a traveacutes

de una consulta pregestacional o incluso en los mo‐

mentos maacutes tempranos del periodo prenatal el eacutexito

del diagnoacutestico tiene muchas garantiacuteas de eacutexito

Cuando esto no es asiacute la limitacioacuten en el tiempo o la

falta de informacioacuten puede llevarnos a tener que

emitir un informe con resultados parciales a asumir

cierto riesgo o incluso a aceptar que el proceso del

diagnoacutestico prenatal resulte inviable

iquestSe recomienda tambieacuten llevar a cabo un consejo

geneacutetico antes de planear tener familia

Para miacute es la clave en cualquier cir‐

cunstancia tanto si se estaacute pensan‐

do en un embarazo como si eacuteste ya

estaacute en marcha Antes de hacerse

una prueba geneacutetica hay que recibir

asesoramiento geneacutetico y estable‐

cer su pertinencia dentro del contex‐

to cliacutenico y familiar Ademaacutes este

proceso debe realizarse siempre en

el aacutembito sanitario De hecho la

legislacioacuten vigente a traveacutes de la

Ley de Investigacioacuten Biomeacutedica

(LIB142007) asiacute lo establece

De cualquier forma lo maacutes impor‐

tante del test geneacutetico no es hacerlo sino obtener la

informacioacuten que le sea uacutetil al paciente y la uacutenica for‐

ma de compartir esas conclusiones es a traveacutes del

asesoramiento

iquestCoacutemo actuacutean las empresas que venden directa‐

mente sus servicios a los consumidores

El acceso a las pruebas geneacuteticas cada vez es maacutes

sencillo En la actualidad existen portales web que

promueven el acceso a este tipo de pruebas median‐

te el enviacuteo de kits de toma de muestras de saliva o

sangre directamente al domicilio del consumidor

Ese proceso se lleva a cabo sin mediacioacuten de ninguacuten

profesional sanitario que establezca la pertinencia de

la prueba para las necesidades del usuario y sin pro‐

porcionar ninguacuten tipo de informacioacuten En ocasiones

con un exceso de afaacuten comercializador se lanzan

mensajes que apelan a la responsabilidad como pa‐

dres para su realizacioacuten incluso fomentan el consu‐

mo de este tipo de servicios a traveacutes de mensajes

que no se ajustan a la realidad

La facilidad de acceso a este tipo de pruebas y la falta

de informacioacuten al paciente sobre su utilidad y tipo de

resultados contribuyen en muchos casos a generar

incertidumbre y desconfianza ademaacutes de situacio‐

nes complejas de manejar fuera de un entorno cliacuteni‐

co

Las pruebas geneacuteticas son un sector tremendamente

delicado motivo por el cual se encuentra muy regu‐

lado Es labor de las asociaciones cientiacuteficas ndash como

la AEDP y AEGH‐ concienciar a la

poblacioacuten de los riesgos asociados

a este tipo de servicios tan accesi‐

bles Resulta de gran importancia

estar informados adecuadamente

para evitar situaciones complica‐

das

Desde tu punto de vista iquestqueacute pa‐

sos seriacutean los recomendados para

que el proceso de diagnoacutestico ten‐

ga todas las garantiacuteas

Lo primero es conocer por queacute

esas personas quieren hacerse esa

prueba queacute riesgos geneacuteticos tie‐

nen y explicarles queacute informacioacuten se les va a dar y

queacute otra informacioacuten no van a poder conseguir a tra‐

veacutes de la prueba Tambieacuten hay que hablarles de los

plazos que tienen estos mecanismos y de las conse‐

cuencias de que sus resultados salgan positivos o ne‐

gativos Una vez tienen toda esta informacioacuten se

han resuelto todas sus dudas y deciden seguir ade‐

lante el proceso es el mismo que el de cualquier otra

accioacuten cliacutenica

iquestCuaacuteles son los retos que tiene por delante el diag‐

noacutestico prenatal

Para miacute uno de los principales retos y a la vez uno

de los maacutes sencillos es conseguir que la consulta pre‐

concepcional y el asesoramiento geneacutetico se convier‐

tan en una pieza clave del proceso a traveacutes de las

cuales se evaluacuteen los riesgos se discuta sobre ellos

La ausencia de

especialidad sanitaria de

Geneacutetica ha contribuido a

la falta de procedimientos

especiacuteficos de diagnoacutestico

prenatal y esto a su vez ha

provocado la existencia de

vaciacuteos asistenciales y de

informacioacuten




se planteen las pruebas maacutes pertinentes en teacuterminos

de coste‐eficacia y se facilite una toma de decisiones

libre y debidamente informada Con la correcta pla‐

nificacioacuten y la informacioacuten cliacutenica y familiar necesaria

es posible realizar un diagnoacutestico prenatal eficaz de

un amplio rango de situaciones cliacutenicas

La ausencia de especialidad sanitaria de Geneacutetica ha

contribuido a la falta de procedimientos especiacuteficos

de diagnoacutestico prenatal y esto a su vez ha provocado

la existencia de vaciacuteos asistenciales y de informacioacuten

En esa situacioacuten el paciente llegaba a los servicios de

prenatal a traveacutes de viacuteas muy diferentes y en situa‐

ciones muy diversas La reciente creacioacuten de la espe‐

cialidad de Geneacutetica permitiraacute la ordenacioacuten de este

tipo de procedimientos y el acceso de los pacientes a

traveacutes de viacuteas establecidas

Las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de genomas y exo‐

mas han mostrado un gran potencial en la investi‐

gacioacuten de enfermedades raras iquestseraacute factible su

implementacioacuten en los laboratorios de diagnoacutestico

cliacutenico

Siacute por supuesto En Imegen estamos usando la se‐

cuenciacioacuten masiva de manera rutinaria para el diag‐

noacutestico cliacutenico de enfermedades geneacuteticas Actual‐

mente llevamos maacutes de 2000 informes emitidos para

maacutes de 70 enfermedades y fenotipos cliacutenicos diferen‐

tes

El uso de la NGS (Next Generation Sequencing) a nivel

cliacutenico es ya una realidad Hoy en diacutea podemos anali‐

zar grandes cantidades de informacioacuten genoacutemica con


En los paiacuteses que cuentan con un

nivel de I+D muy alto las spin‐off

encuentran muchas maacutes facilidades

ya que se entiende que son algo

necesario para la sociedad




una gran precisioacuten y reduciendo el tiempo y los cos‐

tes de manera significativa Lo maacutes importante de

una tecnologiacutea no es la tecnologiacutea en siacute misma sino

el uso que hacemos de ella y la calidad de informa‐

cioacuten que podemos obtener

El uso de la NGS a nivel cliacutenico nos obliga a ser cons‐

cientes de sus limitaciones tecnoloacutegicas e informaacuteti‐

cas Para ello es necesario definir su sensibilidad y

especificidad teacutecnica y cliacutenica asiacute como sus liacutemites

de deteccioacuten mediante una correcta validacioacuten com‐

paraacutendola con las teacutecnicas gold standard

iquestQueacute papel juegan las spin‐off que surgen del en‐

torno universitario

El papel que juegan las spin‐off universitarias resulta

de una gran importancia ya que permiten acercar a

la sociedad las investigaciones y el trabajo de grupos

de investigacioacuten que llevan antildeos generando conoci‐

miento en un determinado campo Con frecuencia

vemos al cientiacutefico como una persona que trabaja en

cierto modo desconectado de la sociedad y es labor

de los investigadores que esta imagen que muchas

personas tienen deje de ser asiacute

Uno no se dedica a la ciencia por una cuestioacuten perso‐

nal para acumular conocimiento y llevaacuterselo a casa y

resulta evidente que tampoco lo hace por una cues‐

tioacuten econoacutemica Uno investiga para obtener un cono‐

cimiento que pueda ser uacutetil a la sociedad o al menos

yo quiero pensar que es asiacute Por este motivo conside‐

ro que las spin‐off son un mecanismo muy eficaz para

que este proceso de transferencia del conocimiento a

la sociedad se realice

iquestQueacute barreras se puede encontrar un investigador

que decide poner en marcha una spin‐off

Las principales barreras que nos encontramos en Es‐

pantildea son la burocracia y la escasez de ayudas institu‐

cionales En los paiacuteses que cuentan con un nivel de

I+D muy alto las spin‐off encuentran muchas maacutes

facilidades ya que se entiende que son algo necesa‐

rio para la sociedad

iquestCuaacuteles son las principales ventajas de este tipo de

empresas en comparacioacuten con las que son completa‐

mente independientes del aacutembito acadeacutemico

La mayor ventaja es que se canaliza un conocimiento

que ya existe No es como empezar una empresa de

cero pues las piezas que te hacen falta ya las tienes

en tu grupo de investigacioacuten Ademaacutes se tiene un

acceso muy raacutepido y muy faacutecil a las nuevas tecnolo‐

giacuteas Digamos que estaacutes en una zona intermedia en‐

tre los funcionamientos puramente acadeacutemicos y los

puramente empresariales

iquestEn queacute aacutereas de conocimiento se estaacuten generando

maacutes spin‐off y por queacute

Sin duda a nivel biotecnoloacutegico estaacuten surgiendo un

gran nuacutemero de spin‐off Por una parte se estaacute obte‐

niendo una gran cantidad de conocimiento cientiacutefico

a nivel biomeacutedico y por otra parte el impresionante

desarrollo tecnoloacutegico estaacute permitiendo la aplicabili‐

dad de este conocimiento a problemas reales que

hasta ahora no podiacutean ser abordados Otro campo de

gran desarrollo es el del sector de las TICs ya que

cada vez tenemos una mayor cantidad de datos a

nuestro alcance y mucha dificultad para convertirlos

en informacioacuten uacutetil







Descubierta una nueva clase de ARNs pequentildeos

SHOT‐ARNs derivados de los ARN de transferen‐

cia y dependientes de hormonas sexuales que se

producen en los caacutenceres de proacutestata y caacutenceres de

mama dirigidos por hormonas

Honda S et al Sex hormone-dependent tRNA hal-ves enhance cell proliferation in breast and prosta-te cancers Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 29 pii 201510077

Variantes raras en el gen A2ML1 confieren suscep‐

tibilidad a la otitis media

Santos‐Cortez RL et al Rare A2ML1 variants confer

susceptibility to otitis media Nat Genet 2015 Jun 29

doi 101038ng3347

Los inhibidores de PI3K una de las principales dia‐

nas terapeacuteuticas en caacutencer podriacutean empeorar el

avance del caacutencer promoviendo un comporta‐

miento maacutes agresivo del tumor y aumentando la

capacidad para invadir otros tejidos

Caino MC et al PI3K therapy reprograms mitochon‐

drial trafficking to fuel tumor cell invasion Proc Natl

Acad Sci U S A 2015 Jun 29 pii 201500722

La proteiacutena supresora de tumores AIM2 contribuye

a prevenir el caacutencer de colon mediante la restric‐

cioacuten de la moleacutecula de sentildealizacioacuten Akt

Wilson JE et al Inflammasome‐independent role of

AIM2 in suppressing colon tumorigenesis via DNA‐PK

and Akt Nat Med 2015 Jun 24 doi 101038

nm3908

Nueva aproximacioacuten para construir genomas com‐

pletos mediante la combinacioacuten de secuenciacioacuten

masiva de ADN y mapeo genoacutemico

Pendleton M et al Assembly and diploid architecture

of an individual human genome via single‐molecule

technologies Nat Methods 2015 Jun 29 doi 101038

nmeth3454

Un estudio identifica variantes geneacuteticas asociadas

a la resistencia oacutesea en la infancia

Chesi A et al A trans‐ethnic genome‐wide associa‐

tion study identifies gender‐specific loci influencing

pediatric aBMD and BMC at the distal radius Hum

Mol Genet 2015 Jun 3 pii ddv210

Una revisioacuten sobre patofisiologiacutea y geneacutetica de las

enfermedades autoinmunes

Cho JH Feldman M Heterogeneity of autoimmune

diseases pathophysiologic insights from genetics and

implications for new therapies Nat Med 2015 Jun 29

doi 101038nm3897

La vitamina B12 modula la expresioacuten geacutenica de la

microbiota de la piel y contribuye a la patogeacutenesis

del acneacute

Kang D et al Vitamin B12 modulates the transcripto‐

me of the skin microbiota in acne pathogenesis Sci


101126scitranslmedaab2009

Los microARN intervienen en la formacioacuten de la

memoria indica un estudio llevado a cabo en Dro‐

sophila

Busto GU et al microRNAs That Promote or Inhibit

Memory Formation in Drosophila melanogaster Gene‐

tics 2015 Jun200(2)569‐80 doi 101534

genetics114169623

Un modelo en ratoacuten de la fibrosis pulmonar idiopaacute‐

tica desarrollado en el CNIO apunta a que la enfer‐

Noticias cortas




medad se origina como consecuencia de las altera‐

ciones en los teloacutemeros abriendo nuevas viacuteas al

desarrollo de terapias

Povedano JM et al Mice with Pulmonary Fibrosis Dri‐

ven by Telomere Dysfunction Cell Rep 2015 Jul 1 pii

S2211‐1247(15)00640‐3 doi 101016

jcelrep201506028

La mayor diversidad geneacutetica en la especie huma‐

na estaacute asociada a un aumento en la altura y a me‐

jores habilidades cognitivas indica un estudio de

la Universidad de Edimburgo

Joshi PK et al Directional dominance on stature and

cognition in diverse human populations Nature 2015

Jul 1 doi 101038nature14618

Proteiacutenas de tipo prion son criacuteticas para el mante‐

nimiento de la memoria a largo plazo en ratones

Fioriti L et al The Persistence of Hippocampal‐Based

Memory Requires Protein Synthesis Mediated by the

Prion‐like Protein CPEB3 Neuron 2015 Jun 1786

(6)1433‐48 doi 101016jneuron201505021

Una mutacioacuten muy frecuente en melanoma reacti‐

va el metabolismo de las ceacutelulas tumorales y las

hace dependientes de una enzima

Kang HB et al Metabolic Rewiring by Oncogenic

BRAF V600E Links Ketogenesis Pathway to BRAF‐

MEK1 Signaling Mol Cell 2015 Jul 1 pii S1097‐2765

(15)00438‐4 doi 101016jmolcel201505037

Hacia la vacuna universal para la gripe

Wang TT et al Anti‐HA Glycoforms Drive B Cell Affi‐

nity Selection and Determine Influenza Vaccine Effica‐

cy Cell 2015 Jul 2162(1)160‐9 doi 101016

jcell201506026

Una revisioacuten sobre el proceso alternativo del ARN

mensajero en el sistema nervioso de mamiacuteferos

Raj B Blencowe BJ Alternative Splicing in the Mam‐

malian Nervous System Recent Insights into Mecha‐

nisms and Functional Roles Neuron 2015 Jul 187

(1)14‐27 doi 101016jneuron201505004

Una terapia geacutenica basada en ceacutelulas madres con

la capacidad de generar respuesta inmune contra

el virus del VIH muestra resultados prometedores

en ratones

Zhen A et al HIV‐specific Immunity Derived From Chi‐

meric Antigen Receptor‐engineered Stem Cells Mol

Ther 2015 Jun 8 doi 101038mt2015102

La eliminacioacuten de un gen aumenta la regeneracioacuten

de axones del tracto corticoespinal

Du K et al Pten Deletion Promotes Regrowth of Corti‐

cospinal Tract Axons 1 Year after Spinal Cord Injury J

Neurosci 2015 Jul 135(26)9754‐9763

Brave New Genome Reflexiones sobre la edicioacuten

del genoma humano

Lander ES Brave New Genome N Engl J Med 2015

Jul 2373(1)5‐8 doi 101056NEJMp1506446

Un estudio analiza las mutaciones somaacuteticas y he‐

matopoyesis clonal en la anemia aplaacutesica

Yoshizato T et al Somatic Mutations and Clonal He‐

matopoiesis in Aplastic Anemia N Engl J Med 2015

Jul 2373(1)35‐47

Descubierto un nuevo mecanismo de reparacioacuten

del ADN

Pestov NA et al Structure of transcribed chromatin is

a sensor of DNA damage Science Advances 2015

July 3 Doi 101126sciadv1500021

Origen y evolucioacuten de la peste pneumoacutenica La ad‐

quisicioacuten de un uacutenico gen por parte de la bacteria

Geneacutetica Meacutedica News responsable de la Peste Negra fue el gran desenca‐

denante de la severidad de la epidemia neumoacuteni‐

ca

Zimbler DL et al Early emergence of Yersinia pestis

as a severe respiratory pathogen Nat Commun 2015

Jun 3067487 doi101038ncomms8487

Por queacute los oacutevulos humanos no envejecen bien

Sakakibara Y et al Bivalent separation into univa‐

lents precedes age‐related meiosis I errors in oocytes

Nat Commun 2015 Jul 167550 doi 101038

ncomms8550

La combinacioacuten de dos principios activos permite

la remisioacuten de un modelo en ratoacuten para el sarcoma

de Ewing planteando potencial opcioacuten terapeacuteuti‐

ca para nintildeos con esta enfermedad

Ordoacutentildeez JL et al The PARP inhibitor olaparib enhan‐

ces the sensitivity of ewing sarcoma to trabectedin

Oncotarget 2015 May 27

Fragmentos de ADN que actuacutean como repuesto

cuando el genoma sufre dantildeos

Fleming AM et al A Role for the Fifth G‐Track in G‐

Quadruplex Forming Oncogene Promoter Sequences

during Oxidative Stress Do These ldquoSpare Tiresrdquo Have

an Evolved Function ACS Cent Sci 2015 Doi

101021acscentsci5b00202

Un estudio analiza los cambios geneacuteticos adquiri‐

dos por ciertos hongos para adquirir resistencia a

los faacutermacos Candida albicans sufre 240 cambios

geneacuteticos asociados a la resistencia que tambieacuten

lo hacen maacutes deacutebil

Ford CB et al The evolution of drug resistance in clini‐

cal isolates of Candida albicans Elife 2015 Feb

34e00662 doi 107554eLife00662

La proteiacutena Ezrina coordina diversas funciones en

la ceacutelula tumoral permitiendo que sobreviva a las

condiciones de estreacutes producidas durante la me‐

taacutestasis De este modo facilita la propagacioacuten del

osteosarcoma

Ccedilelik H et al Ezrin binds to DEAD‐box RNA helicase

DDX3 and regulates its function and protein level Mol

Cell Biol 2015 Jul 6 pii MCB00332‐15

Desarrollado un nuevo test que detecta trazas de

metabolitos proteiacutenas o ADN que indiquen la pre‐

sencia de enfermedades infecciosas

Liu M et al Biosensing by Tandem Reactions of Struc‐

ture Switching Nucleolytic Digestion and DNA Ampli‐

fication of a DNA Assembly Angew Chem Int Ed Engl

2015 Jun 26 doi 101002anie201503182

Los ARN de transferencia se revelan como una im‐

portante fuente de diversidad molecular a nivel de

tejido geacutenero o poblaciones

Telonis AG et al Dissecting tRNA‐derived fragment

complexities using personalized transcriptomes reveals

novel fragment classes and unexpected dependencies

Oncotarget 2015

La proteiacutena B2M cuyos niveles aumentan con la

edad bloquea la regeneracioacuten de las ceacutelulas cere‐

brales y promueve el debilitamiento cognitivo

Smith LK et al β2‐microglobulin is a systemic pro‐

aging factor that impairs cognitive function and neuro‐

genesis Nat Med 2015 Jul 6 doi101038nm3898

Cambios en el fluido espinal durante la madurez

podriacutean contribuir a identificar a las personas con

mayor riesgo a desarrollar Alzheacuteimer posterior‐

mente

Sutphen CL et al Longitudinal Cerebrospinal Fluid

Biomarker Changes in Preclinical Alzheimer Disease

During Middle Age JAMA Neurol 2015 Jul 6 doi

101001jamaneurol20151285



Investigadores de la Universidad de Tokio y la Uni‐

versidad de Kioto monitorizan al ARN de interfe‐

rencia en tiempo real y observan los mecanismos

moleculares por los que el complejo RISC fragmen‐

ta el ARN diana

Yao C et al Single‐Molecule Analysis of the Target

Cleavage Reaction by the Drosophila RNAi Enzyme

Complex Mol Cell 2015 Jul 259(1)125‐32 doi

101016jmolcel201505015

Un estudio revela que la capacidad tumorigeacutenica

de las ceacutelulas madre del glioblastoma podriacutea estar

determinada epigeneacuteticamente y no geneacuteticamen‐

te

Kozono D et al Dynamic epigenetic regulation of glio‐

blastoma tumorigenicity through LSD1 modulation of

MYC expression PNAS 2015 Doi 101073

pnas1501967112

Un rastreo con ARN de interferencia identifica ge‐

nes esenciales para la meiosis en los oocitos de

mamiacuteferos

Pfender S et al Live imaging RNAi screen reveals ge‐

nes essential for meiosis in mammalian oocytes Natu‐

re 2015 Jul 6 doi 101038nature14568

Funciones clave para CEP63 gen mutado en el Sin‐

drome de Seckel en desarrollo cerebral y fertili‐

dad

Marjanovic M et al CEP63 deficiency promotes p53‐

dependent microcephaly and reveals a role for the cen‐

trosome in meiotic recombination Nat Comm 2015

July 9 Doi 101038ncomms8676

Asociacioacuten entre el riesgo a desarrollar caacutencer en‐

dometrial y factores hormonales en mujeres con

Siacutendrome de Lynch

Dashti SG et al Female Hormonal Factors and the

Risk of Endometrial Cancer in Lynch Syndrome JAMA

2015 Jul 7314(1)61‐71 doi 101001jama20156789

RNAMiner una herramienta para el manejo de da‐

tos genoacutemicos basados en ARN

Li J et al From Gigabyte to Kilobyte A Bioinformatics

Protocol for Mining Large RNA‐Seq Transcriptomics

Data PLoS One 2015 Apr 2210(4)e0125000 doi

101371journalpone0125000

Un estudio en el que participan la Universidad de

Valencia y IGenomix revela que las anormalidades

cromosoacutemicas en los embriones obtenidos por fe‐

cundacioacuten in vitro pueden predecirse durante las

primeras 30 horas de desarrollo

Vera‐Rodriguez M et al Prediction model for aneu‐

ploidy in early human embryo development revealed

by single‐cell analysis Nat Commun 2015 Jul

767601 doi 101038ncomms8601

Una nueva ola de terapias basadas en anticuerpos

para combatir el VIH

Hayden EC Almighty antibodies A new wave of anti‐

body‐based approaches aims to combat HIV Nat Med

2015 Jul 721(7)657‐659 doi 101038nm0715‐657

Un panel de cuatro genes predice la respuesta a la

terapia con inhibidores de aromatasas en pacien‐

tes con caacutencer de mama

Turnbull AK et al Accurate Prediction and Validation

of Response to Endocrine Therapy in Breast Cancer J

Clin Oncol 2015 Jun 1 pii JCO2014578963

La alteracioacuten del funcionamiento de las mitocon‐

drias puede llevar al crecimiento tumoral

Srinivasan S et al Disruption of cytochrome c oxidase

function induces the Warburg effect and metabolic re‐

programming Oncogene 2015 Jul 6 doi101038

onc2015227


34| Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 28 | 2015


Geneacutetica Meacutedica News El microARN 375 producido por las ceacutelulas del paacuten‐

creas encargadas de la produccioacuten de insulina es

liberado a la sangre cuando eacutestas empiezan a mo‐

rir por lo que podriacutea utilizarse como marcador pa‐

ra permitir el diagnoacutestico temprano de la diabetes

Latreille M et al miR‐375 gene dosage in pancreatic β

‐cells implications for regulation of β‐cell mass and

biomarker development J Mol Med (Berl) 2015 May

28

Mutaciones en el gen POLR1C responsables de un

10 de los casos de un tipo de leucodistrofia por

medio de la alteracioacuten de la produccioacuten de la ARN

polimerasa III

Thiffault I et al Recessive mutations in POLR1C cause

a leukodystrophy by impairing biogenesis of RNA poly‐

merase III Nat Commun 2015 Jul 767623 doi

101038ncomms8623

Enzimas sinteacuteticas ldquointeligentesrdquo capaces de dife‐

renciar entre genes activos e inactivos y estimular

la expresioacuten de los primeros

Fimiani C et al Upregulating endogenous genes by an

RNA‐programmable artificial transactivator Nucl

Acids Res 2015 July 7 Doi 101093nargkv682

Un estudio relaciona la ausencia de determinados

elementos de ARN en el esperma con la infertilidad

idiopaacutetica

Jodar M et al Absence of sperm RNA elements corre‐

lates with idiopathic male infertility Sci Transl Med

2015 July 8 Doi 101126scitranslmedaab1287

Una mutacioacuten en el gen IGF2 implicada en proble‐

mas del crecimiento

Megenmann M et al Paternally Inherited IGF2 Muta‐

tion and Growth Restriction N Engl J Med 2015 July

8 Doi 101056NEJMoa1415227

La vitamina A es necesaria para guiar a ciertos ti‐

pos de ceacutelulas inmunes hacia el intestino

Kim MH etl Retinoic Acid Differentially Regulates the

Migration of Innate Lymphoid Cell Subsets to the Gut

Immunity 2015 Jun 26 pii S1074‐7613(15)00231‐9

doi 101016jimmuni201506009

Fotofarmacologiacutea Faacutermacos que se activan al ser

expuestos a luces de determinada longitud de on‐

da

Borowiak M et al Photoswitchable Inhibitors of Mi‐

crotubule Dynamics Optically Control Mitosis and Cell

Death Cell 2015 Doi 101016jcell201506049

Se identifica el modo en que adenovirus se intro‐

ducen en las ceacutelulas lo que podriacutea contribuir a me‐

jorar las teacutecnicas de terapia geacutenica que utilizan es‐

tos virus

Luisoni S et al Co‐option of Membrane Wounding

Enables Virus Penetration into Cells Cell Host Microb

2015 Doi 101016jchom201506006

Los pacientes con esquizofrenia acumulan maacutes

mutaciones deleteacutereas de baja frecuencia en las

regiones codificantes del genoma indica un estu‐

dio de la Universidad de California Los Angeles

Olde Loohuis et al Genome‐wide burden of delete‐

rious coding variants increased in schizophrenia Nat

Comm 2015 July 9 Doi 101038ncomms8501

La proteiacutena prioacutenica normal tiene funciones neuro‐

protectoras frente a la epilepsia

Carulla P et al Involvement of PrPC in kainate‐

induced excitotoxicity in several mouse strains Scien‐

tific Reports 2015 July 9 Doi 101038srep11971

La forma de la corteza cerebral correlacionada con

los linajes geneacuteticos



Fan CC et al Modeling the 3D Geometry of the Corti‐

cal Surface with Genetic Ancestry Current Biol 2015

July 9 Doi 101016jcub201506006

Las inserciones de elementos geneacuteticos moacuteviles

son frecuentes en el caacutencer esofaacutegico

Paterson AL et al Mobile element insertions are fre‐

quent in oesophageal adenocarcinomas and can mis‐

lead paired‐end sequencing analysis BMC Genomics

2015 Doi 101186s12864‐015‐1685‐z

Mutaciones en el gen RORC confieren vulnerabili‐

dad en el sistema inmune a la infeccioacuten por hongos

o micobacterias

Okada S et al Impairment of immunity to Candida

and Mycobacterium in humans with bi‐allelic RORC

mutations Science 2015 July 9 Doi101126

scienceaaa4282

Implicaciones cliacutenicas de las alteraciones genoacutemi‐

cas en el caacutencer pancreaacutetico

Sausen M et al Clinical implications of genomic alte‐

rations in the tumour and circulation of pancreatic can‐

cer patients Nat Comm 2015 July 7 Doi 101038

ncomms8686

Asociacioacuten de la enfermedad arterial coronaria y la

expresioacuten geacutenica en monocitos y macroacutefagos con

regiones del genoma de herencia recesiva

Christofidou P et al Runs of Homozygosity Associa‐

tion with Coronary Artery Disease and Gene Expres‐

sion in Monocytes and Macrophages Am J Hum Ge‐

net 2015 Doi 101016jajhg201506001

Bases geneacuteticas de los fenotipos mendelianos

Chong JX et al The Genetic Basis of Mendelian Phe‐

notypes Discoveries Challenges and Opportunities

Am J Hum Genet 2015 Doi 101016

jajhg201506009

Diferencias geneacuteticas entre los pacientes podriacutean

ayudar a explicar la distinta efectividad de un faacuter‐

maco utilizado contra el VIH

Lade JM et al Discovery of Genetic Variants of the

Kinases that Activate Tenofovir in a Compartment‐

Specific Manner EBioMedicine 2015 Doi 101016

jebiom201507008







Aportaciones de la Geneacutetica a la Biomedicina

Fechas 1072015 al 2172015

Organizacioacuten Universidad de Extremadura

Informacioacuten httpwwwunexesorganizacion

servicios‐universitariossecretariadospostgrado

funcionescursosperfeccionamientoaportaciones

20genetica20biomedicina

Maacutester en Geneacutetica Meacutedica y Genoacutemica

Fecha de inicio Septiembre 2015

Organizacioacuten ADEIT‐Fundacioacuten Universitat Empre‐

sa Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegraven‐

cia

Informacioacuten httpmedicinagenomicacommaster‐

genetica‐medica‐genomica

httppostgradoadeit‐uvesescursossalud‐7


datos_generaleshtmVZFZ2EZPJM4

Diploma en Geneacutetica Meacutedica

Fechas de inicio Octubre 2015 (modalidad presen‐

cial) Noviembre 2015 (modalidad online)



cia

Informacioacuten httpsmedicinagenomicacom

Diploma en Teacutecnicas de Diagnoacutestico Geneacutetico

Fechas inicio Febrero 2016



cia


Diploma en Asesoramiento Geneacutetico

Fecha inicio Enero 2016



cia


Certificado en Principios de Geneacutetica Humana

Fechas de inicio Septiembre 2015 (modalidad pre‐

sencial) Octubre 2015 (modalidad online)



cia


Cursos

Geneacutetica Meacutedica News La revista Geneacute ca Meacutedica acepta ar culos enviados para su publicacioacuten en las secciones de

Actualidad y opinioacuten

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bull Resentildeas de inves gaciones de los autores

Trabajos de inves gacioacuten

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Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los trabajos

Seccioacuten de actualidad y opinioacuten

Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial

Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes

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Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten

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en la seccioacuten correspondiente)

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Normas de edicioacuten para los casos cliacutenicos (ar culos de correla-cioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes)

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men tablas pies de figuras y anexos

bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre

afiliacioacuten y contacto)


bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica

incluyendo referencias y fuentes

bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguien-do el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)

bull Agradecimientos (opcional)

bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo

bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)

bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-

to

Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)

Formato Word













to

En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de reproduccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos

Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores

Responsabilidades de los autores

Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan

bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-

mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente

bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en

el trabajo enviado

bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en

lo que se refiere a derechos de autor y editor

Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original

Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses

Normas bibliograacuteficas

Referencias bibliograacuteficas en el texto

Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)

Referencias

La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores

El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente

‐ Ar culos

En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al

Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0

‐ Libros y capiacutetulos de libro

Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0

‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)

Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]

‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta

Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf

Responsabilidades eacute cas

Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores

Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental

Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)

NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES



Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra

Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU


ISSN 2386‐5113


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cDoctor Moliner 50

Burjassot (Valencia)

ESPANtildeA

Oficina Editorial

redaccionmedigenees

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Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso


Dra Amparo Tolosa

Redaccioacuten y edicioacuten


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Loreto Crespo

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Marketing y presencia en

Internet


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Comiteacute Editorial y Cientiacutefico

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En este nuacutemero










benignas en otro 15






los pacientes 21








En portada



































en los sanos
























futuros estudios










hereditariosrdquo








mantenimiento














201401464 Doi 101073pnas1401464112


newsarticleid=14752





(IDIBAPS) Barcelona
























Epigenoma Humano












































































das






















Referencia



Genet 2015 Jul47(7)746‐56 doi 101038ng3291



Australia












































suficiente
































menores










autores del trabajo















cliacutenica























































































tipo de pacientes












Guil1


















































cas

























lando al sense




































regulador clave

Referencia




(18)5785‐90 doi 101073pnas1421197112

Bibliografiacutea




101038nature13374





Rev Genet 2011 Nov 1812(12)861‐74 doi 101038

nrg3074






Aug 6118(3)277‐9

Fuente


















































































nature14497

















de los mismos


















les de antildeo
















Bioinformaacutetica



















































cardquo






‐2600(15)00245‐3


ReleaseID=920512

httpwwwaempsgobes





39



























mioterapeacuteutico






se)





















300106268html

















tamientos














dad

















humanas









logiacuteas humanas



Genet 2015 Jun 29 doi 101038ng3314





























faacutermacos TZD


















bajo


















jcell201506025

























al respecto































tualidad














tario












a la misma




correspondientes







parentescos

























net 2015 Jul 297(1)6‐21 doi 101016

jajhg201505022






























eficiente



en Espantildea










tiempos y costes







terno









ENTREVISTA























feto















































maacutes necesario











el embarazo












uso que hacemos de



podemos obtener




esa gestacioacuten










tiacuteas







necesario
















































asesoramiento






















co










das
























La ausencia de








informacioacuten
























cliacutenico






tes

























torno universitario



































































doi 101038ng3347















nm3908







nmeth3454












doi 101038nm3897



del acneacute







sophila



tics 2015 Jun200(2)569‐80 doi 101534

genetics114169623



Noticias cortas









S2211‐1247(15)00640‐3 doi 101016

jcelrep201506028













(6)1433‐48 doi 101016jneuron201505021







(15)00438‐4 doi 101016jmolcel201505037




cy Cell 2015 Jul 2162(1)160‐9 doi 101016

jcell201506026






(1)14‐27 doi 101016jneuron201505004




en ratones



Ther 2015 Jun 8 doi 101038mt2015102





Neurosci 2015 Jul 135(26)9754‐9763


del genoma humano


Jul 2373(1)5‐8 doi 101056NEJMp1506446





Jul 2373(1)35‐47


del ADN








ca



Jun 3067487 doi101038ncomms8487





ncomms8550






















34e00662 doi 107554eLife00662





osteosarcoma










2015 Jun 26 doi 101002anie201503182







Oncotarget 2015










mente











ta el ARN diana




101016jmolcel201505015




te




pnas1501967112



mamiacuteferos






dad










2015 Jul 7314(1)61‐71 doi 101001jama20156789















767601 doi 101038ncomms8601





2015 Jul 721(7)657‐659 doi 101038nm0715‐657












onc2015227












28




polimerasa III




101038ncomms8623









idiopaacutetica





mas del crecimiento



8 Doi 101056NEJMoa1415227






doi 101016jimmuni201506009



da







tos virus



2015 Doi 101016jchom201506006



















July 9 Doi 101016jcub201506006






2015 Doi 101186s12864‐015‐1685‐z



o micobacterias




scienceaaa4282






ncomms8686







net 2015 Doi 101016jajhg201506001





jajhg201506009







jebiom201507008








Fechas 1072015 al 2172015










cia











cia






cia






cia







cia


Cursos


















bull Formato Word










bull Formato Word









bull Formato Word













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Bibliografiacutea




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nrg3074






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Bibliografiacutea




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Bibliografiacutea




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Bibliografiacutea




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Bibliografiacutea




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onc2015227












28




polimerasa III




101038ncomms8623









idiopaacutetica





mas del crecimiento



8 Doi 101056NEJMoa1415227






doi 101016jimmuni201506009



da







tos virus



2015 Doi 101016jchom201506006



















July 9 Doi 101016jcub201506006






2015 Doi 101186s12864‐015‐1685‐z



o micobacterias




scienceaaa4282






ncomms8686







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jajhg201506009







jebiom201507008








Fechas 1072015 al 2172015










cia











cia






cia






cia







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Cursos


















bull Formato Word










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to


Formato Word













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el trabajo enviado








Referencias



‐ Ar culos
































doi 101038ng3347















nm3908







nmeth3454












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del acneacute







sophila



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Noticias cortas









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en ratones



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osteosarcoma










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pnas1501967112



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polimerasa III




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del genoma humano


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osteosarcoma










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polimerasa III




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Genética Médica News Número 28

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