GENÉTICA DE OBESIDAD..

7/23/2019 GENTICA DE OBESIDAD..

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OBESIDAD

La obesidad es una enfermedad crnica caracterizada por un exceso de grasa corporalque se traduce en un incremento del peso. Es reconocida como una enfermedad a partirdel ao 1985 y se produce principalmente como consecuencia de un desbalance entre el

aporte y el gasto de energa, resultando en un balance energtico positivo mantenido enel tiempo (Rev Md Chile 2009; 137: 1225-1234) (MARTNEZ JA. Body-weightregulation: causes of obesity. Proc Nutr Soc 2000; 59: 337-45.)

De acuerdo a la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) la obesidad y el sobrepesotienen caracteres epidmicos, a nivel mundial existen por lo menos 400 millones deadultos obesos en el mundo, y la cifra aumenta cada ao, esperndose que para el ao2015 existan 2, 300 millones de adultos con sobrepeso y ms de 700 millones obesos.La prevalencia de obesidad es generalmente ms alta entre mujeres que entre hombres yha aumentado de forma exponencial en las ltimas dcadas en la mayora de los pasesindustrializados, y avanza de forma alarmante en los pases en vas de desarrollo.

Al igual que en otros pases en Chile el exceso de peso presenta una prevalencia alta ycreciente desde los primeros aos de vida. La obesidad afecta al 9,4% en los menores de6 aos a 23,1% en escolares de 1er ao bsico y es del orden de un 25% en adultos yadultos mayores (http://www.minsal.gob.cl). Si se considera adems el sobrepeso, msde la mitad de la poblacin nacional se encuentra en esta condicin. Por otro lado, elsedentarismo afecta a ms del 90% de la poblacin chilena, siendo ste otro factordeterminante de obesidad y enfermedades crnicas.

Aunque antiguamente ofreci ventajas selectivas en el proceso evolutivo del serhumano y pas a ser un signo de estatus social, hoy en da la obesidad es considerada

como la epidemia del siglo XXI

La preocupacin por la obesidad se debe a que es una causa importante de morbilidad ymortalidad dado a sus efectos directos en la salud y a su asociacin con las principalesenfermedades crnicas de nuestro tiempo, constituyendo un factor de riesgoindependiente para el desarrollo de estas enfermedades.

Los adultos con obesidad tienen tasas ms altas de enfermedad cardiovascular y demortalidad por todas las causas. Hasta 66% de la diabetes tipo 2, 52% de colelitiasis,29% de hipertensin y 22% de enfermedad cardiovascular pueden ser atribuidas aobesidad. Adems de algunos tipos de cncer, alteraciones respiratorias, depresin,

problemas de las articulaciones y algunas enfermedades de la piel.En relacin con el cncer, en EE.UU. la obesidad es responsable del 14% de todas lasmuertes por cncer en hombres y del 20% en mujeres. Los costos econmicos directosde la obesidad se estiman en 5% de los costos totales en atencin mdica, en pasesindustrializados.

Desde el mbito de la salud pblica, resulta particularmente preocupante el aumentoprogresivo de la obesidad infanto-juvenil, sobre todo al considerar el mayor riesgo deconstituirse como un adulto obeso, con las complicaciones mdicas asociadas, entre lasque se cuentan el aumento de la presin arterial, dislipidemia e hiperinsulinismo,

condiciones fisiopatolgicas que preceden a las enfermedades cardiovasculares, las queconstituyen una de las principales causas de mortalidad del adulto (Burrows R., 2000).


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De los diez factores de riesgo identificados por la OMS como claves para el desarrollode las enfermedades crnicas, cinco estn estrechamente relacionados con laalimentacin y el ejercicio fsico. Por estas razones, puede afirmarse que lasconsecuencias de la obesidad hacen de esta enfermedad uno de los mayores retos de la

salud pblica para el siglo XXI.

EVALUACION CLINICA DE OBESIDAD

La obesidad es la presencia de un exceso de grasa corporal debida a una ingesta energticasuperior a las necesidades calricas del individuo.Se considera que la cantidad de grasa corporal es excesiva cuando sta comporta un riesgo

para la salud.Existen distintos mtodos para evaluar la grasa corporal:

Absorciometra de energa dual de rayos X (DEXA)

Activacin de neutronesAntropometra (IMC, permetros de cintura y cadera, pliegues cutneos)Conductividad elctrica corporal total (TOBEC)DensitometraEcografaImpedanciometraInteractancia infrarroja o absorciometra por infrarrojosResonancia magntica nuclear (RMN)Tcnicas dilucionales (medicin corporal total de agua, potasio o grasa)Tomografa axial computerizada (TAC)Ultrasonidos (ecografa)

Tcnicas de medida de la grasa corporal.

Segn la OMS, el ndice de masa corporal (IMC) constituye la medida tanto individualcomo poblacional ms til para identificar el sobrepeso y la obesidad.El IMC se define como el cociente del peso medido en kilogramos por el cuadrado de latalla medida en metros.-Se define como sobrepeso un IMC mayor o igual a 25 y obesidad como un IMC mayor oigual a 30.

Estas clasificaciones solo sirven para el individuo adulto; para la poblacin infantil y

juvenil se pueden utilizar las curvas y tablas de crecimientoEn la poblacin infantil, el estado nutricional, considera la edad y el IMC. Se clasifica de acuerdo alcriterio de CDC (Centro de Control de las enfermedades de Atlanta) en: Los nios y nias con IMC equivalente a percentiles entre el 85 y el 95 se consideran

poblacin con sobrepeso, y los nios y nias con IMC equivalente a percentiles superioresal 95 se consideran obesos segn fuentes del programa Perseo auspiciado por la AgenciaEspaola de Seguridad Alimentaria y Nutricin. (Comparar con tablas chilenas)

El permetro de cintura es un buen indicador de obesidad porque tiene correlacin msestrecha con la cantidad de grasa perivisceral y en los cambios que se producen por la

prdida de peso.El permetro de cintura es tambin un buen marcador de riesgo cardiovascular y metablico.

Aumenta el riesgo si el permetro de cintura es mayor que 88 cm en mujeres y 102 enhombres en los estudios americanos; 80 cm y 94 cm segn los estudios europeos.


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La relacin permetro de cintura / permetro de cadera tambin tiene un valor

predictivo, siendo el lmite de 0,85 en mujeres y 1 en hombres el valor a partir del cualexiste un mayor riesgo cardiovascular.La limitacin de esta proporcin est en individuos con IMC mayor a 35kg por metro

cbico.CLASIFICACION DE OBESIDAD

-En el estudio del paciente obeso es necesario conocer la distribucin de la grasa, no solo lacantidad, ya que est relacionada directamente con la morbilidad y el riesgo cardiovascular.- Para ello se distinguen tres tipos de obesidad segn la distribucin de la grasa:obesidad mixtaobesidad androideobesidad ginoide

-Obesidad mixta es aquella en que el exceso de grasa corporal se halla sin predominar enningn rea concreta.-Obesidad glteo-femoral o ginoide es ms frecuente en mujeres, acumulndose la grasa anivel de caderas y muslos, siendo mucho menor la grasa perivisceral. Se representa por laforma de una pera.Este tipo de obesidad presenta un cociente cintura-cadera menor de 1 en varones y menor a0,85 en mujeres.Los individuos con este tipo de obesidad presentan una mayor prevalencia de trastornoscirculatorios, respiratorios y mecnicos.-Obesidad abdominal o androide es ms frecuente en varones.Se ha asociado a la hipertrofia e hiperplasia de las clulas del tejido adiposo perivisceral,que son metablicamente ms activos, ya que aumentan la liberacin de cidos grasos a la

circulacin portal, afectando al aclaramiento de insulina a nivel heptico, provocandoimportantes alteraciones metablicas.Hay dos tipos de obesidad androide en funcin de la localizacin de la grasa:-Obesidad androide de localizacin subcutnea abdominal.-Obesidad androide de localizacin intra-abdominal.

Distribucin de grasa mediante tomografa.a: paciente con obesidad visceral; b: paciente con obesidad perifrica.Fuente: Mataix, J. 2008Es esta ltima la que est asociada de forma importante con el sndrome plurimetablico ycon alto riesgo cardiovascular.


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Para poder valorar esta distribucin ser necesario realizar una tomografa axialcomputarizada (TAC) o una resonancia magntica nuclear (RMN), no siendo suficientes losdems mtodos.En general en consulta, los sistemas ms utilizados para valorar el grado de obesidad son elndice de masa corporal (IMC), los permetros de cintura y cadera y su proporcin, la

bioimpedancia y los pliegues cutneos. Son normalmente suficientes, poco costosos y slodependen de la habilidad profesional.Los dems sistemas, aunque ms fidelignos (TAC, resonancia magntica) sonexcesivamente caros para su uso habitual.

CAUSAS DE OBESIDAD

La causa de la obesidad es una ingesta calrica superior al gasto energtico delindividuo. Se considera un sndrome de etiologa multifactorial, en la que se hanimplicado factores ambientales y genticos.

A nivel ambiental han ocurrido cambios determinantes en las ltimas cuatro dcadas,que explicaran mayormente el brusco aumento en la prevalencia de sobrepeso yobesidad, tendencia que se cumple en gran parte de los pases industrializados y algunosen vas de desarrollo, como es el caso chileno. Dentro de los principales factoresimplicados se revelan la ingesta calrica aumentada y la disminucin de la actividadfsica, propias de los estilos de vida ms occidentalizados. A estos factores de riesgomodificables se suman variables que contribuyen a mantener malos hbitos alimentariosy el sedentarismo, como son la publicidad de alimentos de alta densidad energtica yalto contenido de nutrientes crticos (sodio, azcares, grasas saturadas y trans), elaumento en el tamao de las porciones, el entorno familiar que influye en los hbitos deingesta y estilos de vida del nio y de adolescentes (Kain J. et al, 2005).

El desarrollo de la obesidad se debe en buena medida a los cambios ambientales ysociales que han tenido lugar en dcadas recientes. Estos incluyen varios factores comoel aumento en la ingestin energtica, un estilo de vida sedentario y causas

psicosociales. En suma, la obesidad es el resultado no solamente de varios factoresambientales de riesgo sino tambin de la predisposicin gentica.

-Hasta ahora el fracaso teraputico del tratamiento de la obesidad es importante, por loque el avance de la comprensin de los factores implicados y su abordaje estn encontinua investigacin.

-El importante desarrollo de la gentica molecular ha permitido la comprensin de partede los mecanismos que intervienen en la gentica de la obesidad.El conocer las mutaciones y polimorfismos implicados en la obesidad permite un mejorabordaje teraputico de este problema, y su progreso llevar a el poder personalizar ladieta en funcin de los genes.

GENTICA DE LA OBESIDAD HUMANA.


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En la mayora de los casos la obesidad tiene una base polignica compleja, coninteracciones entre estos y el ambiente, lo que dificulta su investigacin. No obstante, yahay estudios que avalan la implicacin de determinados genes en el desarrollo de laobesidad.Distintos autores dan un peso a la gentica en el desarrollo de la obesidad de hasta un 70%,

mientras que para otros representa tan solo el 30%.

OBESIDAD MONOGNICA

La obesidad monognica solo se da en un pequeo porcentaje de casos, pero suidentificacin ha permitido abrir lneas de investigacin, comprobando qu genesinicialmente implicados en la obesidad monognica, pueden tener importancia en laobesidad polignica.

GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD MONOGNICALas formas de obesidad monognica aunque no son frecuentes, tienen gran importancia ya

que constituyen los prototipos para la comprensin de los mecanismos moleculares deformas frecuentes de obesidad. Constituyen herramientas para el diseo de nuevos frmacospara tratar esta enfermedad.

Se clasifica en:1-obesidad monognica no sindrmica2-obesidad monognica sindrmica

1-obesidad monognica no sindrmica

Est constituda por las formas no sindrmicas de obesidad producidas por mutaciones raras

responsables del 2 al 4% de los casos de obesidad humana.Los genes implicados hasta ahora en la obesidad monognica no sindrmica son:-el gen del receptor 4 de la melanocortina (MC4R).-el gen de la leptina (Lep)-el gen del receptor de la leptina (Rlep)-el gen de la propiomelanocortina (POMC)

EL GEN MC4R.La deficiencia de MC4R es la causa ms comn de obesidad de herencia monognica enhumanos en la infancia y de inicio precoz.El receptor de la melanocortina se expresa en el hipotlamo provocando la inhibicin de

ingesta, mediante la estimulacin de las vas orexgenas. Estos nios se caracterizan por unaumento de talla, de peso corporal, de su ndice de masa corporal (IMC), de la masa magray la masa grasa, as como un significativo aumento de la densidad mineral sea.Los determinantes genticos de las formas monognicas de obesidad, se solapan con loscorrespondientes a las formas polignicas que veremos en su apartado correspondiente.

2-obesidad monognica sindrmica

Est provocada por mutaciones de un gen nico disfuncional y representa un grupo pequeode casos severos que aparecen en la edad infantil y se acompaan de fenotipos muy severoscon alteraciones neuroendocrinas, del desarrollo y la conducta.

Existen aproximadamente treinta sndromes que presentan obesidad como parte del cuadroclnico.


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Generalmente la obesidad se acompaa de retraso mental y dismorfismos.Los ms frecuentes son:El sndrome de PraderWilli(PWS),el Sndrome de Alstrom,El sndrome de Bardet-Biedl(BBS),el sndrome de Cohen, el sndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann y laOsteodistrofia Hereditaria de Albright.

Principales formas sindrmicas de la obesidad.

Sndrome Localizacin cromosmica Modo de Herencia

Prader-Willi (PWS) 15q1113 Defecto con prdida depaternidad

Alstrom 2p13 Autosmico recesivoBardet-Biedl (BBS) 11q13, 16q21

3p121315q22232q31, 20p124q27, 14q32

Oligognica: autosmica

recesiva

Cohen 8q2223 Autosmico recesivoBorjesonForssmanLehmann

Xq26 Dominante ligada a X

Osteodistrofia hereditariade Albright

2q37 Anormalidad cromosmicade novo o herencia de

portador de translocacin

balanceada

Sndrome de Prader-Willi (PWS)Es el caso ms frecuente de obesidad sindrmica. Es un trastorno autosmico dominanteque se caracteriza por baja actividad fetal, obesidad temprana, hiperfagia, baja estatura,hipotona muscular e hipogonadismo hipogonadotrpico que se desarrolla entre los 12 y 18meses de edad.Su incidencia es de 1 cada 25.000 nacimientos.

La causa de la hiperfagia parece ser debida a una alteracin en el hipotlamo que provocaalteraciones endocrinas. Tambin se cree que hay un aumento de la secrecin de grelina porel estmago, lo que podra aumentar el apetito al interactuar con las neuronas hipotalmicasPOMC/CART y NPY.Sndrome de AlstrmSe caracteriza por obesidad, distrofia de retina, sordera neurosensorial y diabetes.Bardet-Biedl (BBS)Se caracteriza por obesidad, dismrfismo de las extremidades, distrofia de retina oretinopata pigmentaria, hipogonadismo y anomalas estructurales del rin o insuficienciarenal funcionalEl sndrome de CohenCaracterizado por prominentes incisivos centrales, oftalmopata, microcefalia y obesidad.Sndrome de Borjeson -Forssman -LehmannCaracterizado por dedos afilados, ginecomastia y obesidad

Osteodistrofia hereditaria de Albright


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Los afectados por este sndrome presentan obesidad, estatura baja, braquidactilia yosificacin ectpica de los tejidos blandos ms resistencia a las varias hormonas (porejemplo, la hormona paratiroidea).

OBESIDAD POLIGNICA.Es el tipo ms frecuente y da cuenta de ms del 95% de todos los casos de obesidad.Resulta de complejas interacciones entre factores ambientales y factores genticos. Esosgenes se consideran de susceptibilidad y cada uno en forma individual, tiene un pequeoefecto sobre el peso, pero en conjunto, o cuando se asocian a un ambiente obesognico setorna significativo. Dentro de los factores ambientales se ha demostrado una altacontribucin de la alimentacin poco saludable y el sedentarismo. La alimentacin pocosaludable se caracterizada por ser rica en alimentos de alta densidad energtica, alta ensodio, baja en fibra y baja en una serie de micronutrientes. El sedentarismos esconsecuencia del desarrollo tecnolgico que ha modificados los hbitos y costumbres de lo

pases desarrollados y en el caso de la poblacin infantil se ha producido una revolucin ensus horas de juegos y esparcimiento, producto del excesivo uso de video juegos,computadores y televisin (Hammond RA, 2010).

Se le conoce tambin como HERENCIA POLIGNICA o DE ALELIS-MO MLTIPLEporque aqu intervienen varios genes localizados en diferentes locus y diferentescromosomas, generalmente de accin dbil pero aditiva, o sea que se va sumando una poruna, la accin leve de cada uno de los genes que intervienen. A esto hay que agregar lamarcada influencia de los factores externos y ambientales, para que puedan aparecer lasalteraciones.La Herencia Polignica tiene tambin una evidente participacin en muchas de las

caractersticas fisiolgicas del ser humano, tal como la estatura, el peso, el color del cabello,la inteligencia, el parecido familiar, la configuracin de los derma-toglifos, y se le puededefinir como una tendencia fisiolgica o patolgica, pero siempre regida por el efecto

aditivo de los mltiples genes de accin dbil y cir-cunscrita, que intervienen,condicionados por las influencias no genticas del medio ambiente. Los individuos

presentan una tendencia a determinadas caractersticas como por ejemplo: tendencia a

padecer de hipertensin arterial, cncer, etc.

El Proyecto Genoma Humano, completado el ao 2003 es un proyecto de 13 aos duracin,en los cuales se definio la secuencia de los 3 billones de pares de bases y adems seconcluy que la informacin gentica humana posee un 99,9% de similitud entre individuos(http://genomics.energy.gov). Posterior, y en base a esta informacin, se ha creado el

proyecto HapMap, que inicia el 2002 y que tiene por objetivo asociar este 0,1% dediferencias(que determina la gentica individual) con diferentes rasgos o

patologas(fenotipos), para descubrir factores genticos de susceptibilidad a determinadasenfermedades. Con este proyecto se reconoce que la variabilidad genotpica de cadaindividuo es un punto clave para determinar dicha susceptibilidad a variadas enfermedades,siendo los polimorfismos de tipo SNP o mutacin simple, los que se llevan casi un 90% delas variaciones (The International HapMap Consortium, 2003).

Toda esta informacin ha permitido la creacin de grandes consorcios deestudios de asociacin de genoma completo (sus siglas en ingles GWAS) que han abordadola epidemiologa gentica para diversas patologas, entre ellas la enfermedad coronaria,diabetes mellitus tipo 1 y 2, artritis reumatoide, desorden bipolar, hipertensin, y lo que es

objeto de nuestro estudio, la obesidad, entre otras (http://gwas.nih.gov).


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En consecuencia, nos encontramos en la era post-genmica en donde el conocimientogenerado de todos estos estudios es radicalmente importante para la medicina humana, porejemplo para prevenir o retardar el desarrollo de diversas patologas, ya que es posibledeterminar la susceptibilidad individual en una etapa muy precoz de la vida, idealmentedesde el momento del nacimiento. As, en el caso de la obesidad, la tecnologa del anlisis

de polimorfismos genticos en el laboratorio clnico puede ser til para planificar ypromover estilos de vida saludable, y evitar la aparicin de esta patologa.

Los estudios de obesidad polignica se basan en anlisis de polimorfismos de nucletidonico (SNP) o la repeticin de las bases (polyCAS o microsatlites) situados dentro o cercade un gen candidato.Un gen candidato es aquel que cumple una serie de requisitos, como estar prximo a unlocus de rasgos cuantitativos, o tener un efecto fenotpico tras su manipulacin gentica.Las variantes de un gen candidato, estudios in vitro y en modelos animales, y su asociacincon el fenotipo de obesidad, pueden ser examinados en casos y estudios de familia. Sinembargo, a diferencia de la obesidad mono gnica, hay muchos genes implicados en ladefinicin del fenotipo de obesidad comn.Estos genes han sido implicados en muchas funciones biolgicas como:

la regulacin de la ingesta de alimentos. el gasto de energa. la regulacin del metabolismo de los lpidos. la regulacin del metabolismo de la glucosa. la termorregulacin.

La evolucin en el conocimiento de nuevos polimorfismos genticos asociados a obesidad,hace que cada da se descubran nuevas variables relacionadas con la obesidad.En la herencia polignica de la obesidad, cuanto mayor sea el nmero de genes anmalos,ms probabilidad de que su patologa sea ms grave; y sus familiares de primer gradoconstituirn una poblacin de riesgo a la que los cambios medioambientales pueden

producir alteraciones cuando a otros individuos no les afectaran, y a su vez son susceptiblesde una modificacin del mismo favorable para la prevencin de la aparicin de la obesidad.

GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD POLIGNICA

Se han descrito un gran nmero de polimorfismos genticos relacionados con el desarrollode obesidad tanto en nios como en adultos. Dentro de los cuales el gen FTO (Fat Mass andObesity associated gene) es uno de los mas fuertemente asociados. Recientemente, elconsorcio GWAS (Genome Wide Association Study) ha confirmado 6 nuevos locus

asociados a esta patologa descritos en la tabla III.

Tabla: Seis nuevos locus asociados a obesidad polignica.Gen Protena

TMEM18 Protena de transmembrana 18

KCTD15 Dominio de tetramerizacin del canal de potasio 15

GNPDA2 Glucosamina-6-fosfato deaminasa 2

NEGR1 Regulador de crecimiento neuronal 1

MTCH2 Transportador mitocondrial homlogo 2


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SH2B1 Protena adaptadora SH2B1

Se sugiere que cada uno de los genes participantes en el desarrollo de obesidad comncontribuye a la magnitud del IMC y que en conjunto estos genes adicionan su efecto,

confiriendo una respuesta individual frente a la dieta, ejercicio fsico y en general al estilode vida que posee.

EL GEN FTO (Fat mass and obesity associated gene) rs9939609.

Est situado en el cromosoma 16

Figura: cromosoma 16, gen FTO.Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

El FTO se encuentra codificado en el cromosoma 16 y presenta varios polimorfismos detipo SNP (syngle nucleotide polimorphism) en su primer intrn (Figura). En este tipo de

polimorfismos se cambia un solo nucletido de su secuencia. Durante el desarrollo de estatesis analizamos la prevalencia del polimorfismo rs9939609 en poblacin chilena, cuyamutacin corresponde al reemplazo de una timina por una adenina en la posicinChr16:53820527 (www.Hapmap.org) (Loos RJ, 2008).Este polimorfismo se encuentra con mayor frecuencia en sujetos adultos e infanto-juvenilescon obesidad (Dina C, 2007).


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Polimorfismos tipo SNP del gen FTO asociados con IMC. Modificado de StratigopoulosG, 2008.

El rol preciso del producto de este gen, una demetilasa nuclear de cidos nucleicosdependiente de 2-oxoglutarato (Figura, no ha sido dilucidado an. Sin embargo, dado

que es expresado en una variedad de tejidos, como msculo, grasa y el ncleo arquatodel hipotlamo, FTO podra estar jugando un rol en la regulacin del metabolismotanto central como perifrico, y se le ha relacionado con inhibicin de la sensacin desaciedad, sensibilidad cerebrocortical a insulina (Lpez-Bermejo, 2008), posiblementemediante la regulacin de la expresin gnica de molculas involucradas en esta rutasy de otras an no elucidadas.

Esta variante del gen FTO fue asociada en un comienzo con Diabetes Mellitus Tipo 2(DMT2) y dislipidemias, sin embargo, esta asociacin desapareca luego de realizarajustes por IMC, debido a la mayor ndice de masa corporal de los casos de diabetesen comparacin a controles no diabticos indicando que el producto del gen FTOactuara primeramente como regulador de la masa grasa (Loos RJ 2003).

La confirmacin de este efecto en el peso corporal se obtuvo en 13 cohortes con untotal de 38.759 personas dentro de un meta-anlisis que muestra que un alelo de lavariante rs9939609 (intrn 1) se asoci con un 31% ms de riesgo de desarrollarobesidad y con un 18% de desarrollar sobrepeso (Razn de Odds (OR) de estepolimorfismo para sobrepeso es 1.18 y para obesidad es 1.32) con una prevalencia delpolimorfismo de 45%(Frayling TM, 2007).

Entre los adultos 16% eran homocigotos para este alelo de riesgo, cuando secompararon con los individuos que no poseen ninguna copia del alelo de riesgo, tenanun 1,67 veces ms de probabilidades en relacin con la obesidad.

El estudio GWAS indic que la el cambio del IMC por cada uno de los alelos mutadoses de un 0.33 Kg/m2. (Willer C, 2009)

FTO fue uno de los genes de relieve en GWAS de tipo 2diabetes mellitus (DMT2) [95, 96].

Se ha demostrado en diversos estudios que la presencia de un ambienteobesgeno, con la falta de actividad fsica como uno de los factores, es un requisitopara la asociacin de la variante rs9939609 del gen FTO con la obesidad.

GEN TMEM18 RS6548238

El gen TMEM18 est codificado en el cromosoma 2 y posee un polimorfismode tipo SNP, que en este caso la Timina es reemplazada por una Citocina en laposicin Chr2:634905 (www.Hapmap.org). Este gen codifica para una protenatransmembrana altamente conservada (Figura 16), que se expresa en elhipotlamo y su funcin se ha relacionado con la migracin de clulas neuronalesin vitro (Jurvansuu J, 2008).


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El GWAS indic que la prevalencia de este polimorfismo es de un80% y el cambio del IMC por cada uno de los alelos mutados fue de 0.26 Kg/m2(Willer C, 2009). Un estudio en poblacin infanto-juvenil caucsica demostr queexiste una diferencia significativa en el peso al nacer de los portadores del estepolimorfismo tanto a la forma hetero como homocigota, sin embargo, no seencontr datos de impacto metablico de este polimorfismo en sujetos adultos(Almn MS, 2010).

Gen MC4R rs17782313

El receptor MC4 es codificado por un gen situado en el exn nicoen el cromosoma18q22 a 56.19 Mb (NCBI Asamblea construir 36,3), que cuenta con 1438 pares debases (pb) de los cuales 999 pb (que son de codificacin) se traducen en 332aminocidos.En este locus se encuentra situado a 500 kb aguas abajo (en Chr18q21.32 en 55.72Mb) de MC4R el gen PMAIP (phorbol-12-myristate-13-acetateinduced protein1)convirtiendose en el gen ms cercano. El gen del Receptor de melanocortina-4(MC4R) se expresa en varios sitios en el cerebro y se ha implicado en la mediacin dela mayor parte de los efectos de la melanocortina en el consumo de alimentos y elgasto energticoMC4R es un receptor de membrana acoplado a protena G que activa la adenilatociclasa rs17782313 y rs12970134, son las dos variantes que se identific por primera

Figura: Esquema de la protena TMEM18. Posee 3 -hlice transmembrana. El extremoN-terminal y el segundo loop se encuentra con orientacin hacia el ncleo, mientras queel primer loop y el extremo C-terminal se encuentran orientados hacia el citoplasma. Elsegundo loop contiene un sitio de fosforilacin marcado con una estrella azul, y en elextremo N-terminal se indican con pentgonos rojos los sitios de glicosilacin. Extradode Almn MS, 2010


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vez se asocia con el IMC y circunferencia de la cintura a travs de la estudios deasociacin genmica.

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