GENERALIDADES Y TRATAMIENTO DE ONCOLOGÍAAbril Santos PalaciosJusim Mariel Arellano Jacinto

CANCERBIOLÓGICO:

• Alteración del equilibrio entre la proliferacion y los mecanismos normales de

muerte celular.

* Conduce a desarrollo de una clona que tiene la capacidad de invadir y

destruir tejidos adyacentes y diseminarse a otros sitios

distantes

•No son las causas directas•indicadores de factores reales

Factores de

riesgo

•Origen de la transformación maligna•Desencadenan diversos mecanismos genéticos y bioquímicos ( conocido como carcinogénesis u oncogénesis)

Etiología

iniciadorespromotores

Agentes etiológicos

iniciadores

• Actúan directamente sobre los genes involucrados en el control de proliferación celular(protooncogenes y genes supresores)

promotores

• No dañan los genes

• Potencian de manera selectiva el crecimiento de células tumorales

Es necesario, pero no suficiente que una célula acumule varias mutaciones, para superar la oposición a la proliferacion

Factor que distingue a una neoplasia maligna de una benigna: es la capacidad de emitir metástasis

GENESIS DEL CANCER:

• multifactorial

AGENTE ETIOLOGICO MAS IMPORANTE:

• tabaco

Otros factor

es etiológ

icos

ambientales

rayos UV

Radiaciones ionizantes

virus

AGENTES CARCINOGENOS

ACTUAN

SOBRE GENES QUE CONTROLAN LA PROLIFERACION

CELULAR Y CONVIERTEN:

ONCOGEN

PROTOONCOGENEN

MUTACION SOMATICA

Mutaciones que ocurren en la célula

madura

La herencia puede actuar de forma

directa o indirecta

MUTACION GERMINAL

Mutaciones presentes en todas las células desde la morfogénesis de un

organismo

Actúan a través de mutaciones

Agentes

iniciadores

No inducen mutaciones

Aceleran la proliferación de células mutadas

Agentes

promotores

PROBLEMA CLÍNICO… No hay manifestaciones especificas

Signos son consecuencia de la localizacion y volumen del tumor primario.

Muchos tumores son asintomáticos.

Cuando se producen manifestaciones sus repercusiones son de tal magnitud que limitan la posibilidad de curación.

PATRONES DE PRESENTACIÓN METASTASICA

1.-remoción del tumor primario, con aparición pocos meses después de metástasis.

2.-metástasis presente cuando se reconoce el tumor primario

3.-identificación de metástasis, pero no de la masa primaria

4.- tx de tumor, sin aparición durante varios años de metástasis

5.-desaparicion de la metástasis después de extirpar el tumor primario

DX

SISTEMA PARA ESTADIFICAR

T

Tamaño tumoral

N

Estado ganglionar

M

Presencia o ausencia de metastasis

TRATAMIENTO

OBJETIVO:

Curación erradicación

Paliación: prolongación de la supervivencia, con buena

calidad de vida

• El tratamiento depende del paciente, tomando en

cuenta edad, sexo, ocupadacion, estado

funcional etc.

SEGUIMIENTO

El plan de seguimiento lo determina la evolución de la enfermedad, y factores pronósticos.

Cuando se consigue el control del trastorno

EPIDEMIOLOGIA DE CANCERFACTORES:

TabacoOrg. InfecciososQuímicos radiación

externos

Mutaciones hereditariasCondiciones inmunes

internos

RIESGO RELATIVO

•Medida de la fuerza de relación entre los factores de riesgo indeterminado tipo de cáncer, en el que se compara el riesgo de desarrollar la enfermedad en personas con exposición o rasgo

Neoplasias malignas frecuentes en países de 3 mundo:

Cancer estomago

Cancer higado

Cancer cavidad oral

Cancer cervicouterino

Neoplasias malignas frecuentes en países de 1

mundo:Cancer de pulmon

Cancer de mama

Cancer de prostata

Cancer colon y recto

FRECUENCIA CA EN MEXICO

Ca hombres

PróstataPulmón

Colon y rectoVejigaLNH

MelanomaRiñón

Páncreasestomago

Ca mujeres

MamaPulmón

Colon y rectoCaCuLNH

MelanomaTiroidesOvarioRiñón

leucemia

CAUSAS DE MUERTE

hombres

PulmónColon y recto

PróstataPáncreas Leucemia

LNHRiñón

EstomagoMelanomaCav oral

mujeres

PulmónMama

Colon y rectoPáncreas

OvarioLNH

LeucemiaCaCu

Estomagomelanoma

CARCINOGENESIS El cáncer es una anomalía observada en los seres vivos multicelulares

los procesos de crecimiento, división y diferenciación se regulan por la interacción estructural y funcional de cada unidad.

EL CÁNCER SE DESARROLLA CUANDO:

Una célula escapa al desarrollo de control

Del crecimient

o

Division y proliferaci

on anormal

muerte

proliferacion

Da resultado

Celulas cancerosas

Pierden su dependencia de los

factores de crecimiento y con

ello adquieren autonomia

Se multiplican

Hay disminucion para la inhibicion de la

proliferacion

El cambio de las celulas

Es a causa

De grupos genicos:

OncogenesGenes supresores

Genes de reparacion del DNA

oncogen

Requiere una mutación

Gen supresor

Ejercen control negativo sobre la proliferación de células normales

Gen reparacion DNA

La perdida de la función hace a

las células susceptibles a la acumulación de

mutaciones

La interacción de los tres grupos tiene como función principal controlar los mecanismos de proliferación,

diferenciación y muerte celular.

TRANSFORMACIÓN MALIGNA Primera fase carcinogenesis: celulas cancerosas y normales no se diferencian con facilidad

Con el tiempo experimentan cambios La célula transformada reemplaza a las celulas normales El cáncer se desarrolla cuando la celula crece fuera de control.

PROCESO CARCINOGENESISA) InicioAlteracion del DNA celular

B)PromociónAcumulación de alteraciones genéticas

C)ProgresiónLas células alteradas perpetuán su crecimiento y proliferacion e invaden tejidos

Para que una célula pueda transformarse y adquiera características de una célula maligna, requiere de una gran cantidad de daño genético

FACTORES EPIGENETICOSSe refieren a: modificaciones en el DNA o en las proteínas unidas a este, que afectan la expresión de genes o estructura de la cromatina.

Las modificaciones son heredables

La disfunción de los genes puede tener origen genético o epigenetico

Las células cancerosas presentan un fenómeno contradictorio: mientas sufren hipometilacion global, también presentan hipermetilacion

FACTORES CARCINOGÉNICOS

Factores relacionados

con el estilo de vida

Antecedentes fam.

Infecciones crónicas

Exposición a agentes

químicos o físicos

ONCOGENES Y GENES SUPRESORES

GENES BLANCO:

oncogenesGenes supresores

La transformación maligna es consecuencia de la acumulación de alteraciones en un grupo de genes

Resulta en el incremento de la expresión y/o la actividad de componentes de estas vias

GENES PREDOMINANTES EN EL CANCER HUMANO 5q21 carcinoma colorrectal

17q2 cancer de mama13q12-13 cancer ovario

9p21 cancer pulmon

5q21 cancer de colon

6p21 cancer de prostata

18q21 cancer colorrectal

18q21.1 cancer pancreatico

Malignidad: Se debe a la dispersión de células neoplásicas hacia otros órganos y tejidos del organismo

Tumor

Numero variable de

células

Mayor o menor grado

de diferenciación

Células troncales

TUMOR

Origen

clonalDesarrollo a

partir de una celula TUMOR

Durante el desarrollo de un tumor se requiere la perdida de elementos genéticos clave de la célula normales.

VIRUS Virus que inducen la formación de tumores en animales

Genoma de acido ribonucl

eico

virus pequeños de DNA, tumorale

s

Los retrovirus se dividen de acuerdo a su velocidad

Rápidos

Lentos

Virus tumorales: Estimulan la síntesis del material genético de las células huésped en curso de la infección productiva y poseen oncogenes, que contribuyen al desarrollo de tumores

Virus del papiloma humano Cáncer de cuello

uterino

Protooncogenes regulan

proliferación

Diferenciación celular apoptosis

AGRUPACIÓN DE ONCOGENES

Componentes de señalización extracelular

Receptores de superficie para factores diversos , entre ellos de proliferación

Componentes citoplasmaticos, que transmiten señales desde receptores activados por un ligando

Proteínas nucleares que reciben señales del citoplasma y modifican la expresión de genes involucrados (proliferación o diferenciación)

MUTACIONES DE LOS TUMORES

Mutaciones puntuales por cambio de alguna base

Traslocación u otro reordenamiento cromosómico

Amplificación de alguna región del cromosoma

Perdida de material cromosómico por delecion

Inserción de DNA exógeno

Expansión de secuencias repetitivas de nucleótidos

LAS CÉLULAS NEOPLASIAS EN CULTIVO PRESENTAN: Menor requerimiento de factores exógenos de crecimiento No se inhiben por contacto Adquieren la capacidad para dividirse indefinidamente y sin necesidad de anclaje

CAPITULO 5

CICLO CELULAR Y APOPTOSIS

CICLO CELULAR Y APOPTOSIS A diferencia de las células normales que proliferan sólo cuando reciben

señales específicas, las células cancerosas presentan crecimiento descontrolado.

Esta proliferación aberrante se debe a un desajuste en el ciclo celular, que son las etapas por las que transita la célula para dividirse.

FASES DEL CICLO CELULAR Se puede dividir en dos grandes momentos: Interfase y Mitosis

ETAPAS DE LA MITOSIS Se divide en 5 etapas.

PUNTOS DE REVISIÓN DEL CICLO CELULAR Existen 3 puntos de revisión (checkpoints) que para asegurar el éxito del

ciclo, detiene el proceso, lo revisa y verifica que fluye como está establecido.

ONCOGENES Y PROTOONCOGENES

Tanto el paso de una etapa a otra durante el ciclo celular, como los puntos de revisión son controlados por diferentes proteínas.

La proteína P-53, un regulador negativo del ciclo celular, está alterada en 50% de los tumores.

Protooncogenes --> Frenan el ciclo

Oncogenes --> Aceleran el ciclo

Protooncogenes

P-21

P-16

RB

P-53

Oncogenes

Ciclinas

CDC

RB

E2F

MEDICAMENTOS ANTINEOPLÁSICOS La mayor parte de los medicamentos actúan bloqueando alguna etapa del

ciclo.

Metafase

•Vinblastina•Vincristina

Síntesis de ADN

•Metotrexato•Raltitrexedo•Cisplatino

Fase S, G-2

•Camptosar

G2, M•Etopósido

APOPTOSIS Y CÁNCER La célula de cáncer no sólo prolifera más, sino que sobrevive en condiciones

adversas, evade mecanismos como la apoptosis,

A nivel morfológico, una célula apoptósica se reconoce por su clara disminución de volumen, fragmentación del DNA y formación de cuerpos apoptósicos o vesículas que contienen organelos y material celular.

Existen dos principales vías del proceso apoptósico: la vía extrínseca y la intrínseca.

APOPTOSIS

TRATAMIENTO Las terapias más comunes como quimioterapia, radiación, inmunoterapia o

terapia génica, ejercen su efecto antitumoral al inducir muerte celular por apoptosis.

La quimioterapia causa estrés oxidativo y desencadena la vía intrínseca de la apoptosis porque modifica las cifras de varios miembros de la familia Bcl-2.

Aumenta la expresión de receptores de membrana que desencadenan la vía extrínseca de la apoptosis,

La alteración de las vías apoptóticas puede deberse a mutaciones de los genes de proteínas clave en la apoptosis.

CAPITULO 6

FACTORES DE CRECIMIENTO Y SEÑALIZACIÓN EN CÁNCER

INTRODUCCIÓN Las células reciben señales de su entorno para realizar acciones

importantes como proliferar, moverse o morir.

La transducción de señales se refiere a las acciones de comunicación celular efectuadas por un sistema de proteínas muy especiales constituido por factores de crecimiento.

Los factores de crecimiento transfieren la información a la célula a través de sistemas de detección, denominados receptores.

FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN CELULAR Con el descontrol de la proliferación celular, la célula tumoral adquiere la

capacidad de producir nuevos factores de crecimiento que actúan en forma autocrina, paracrina o endocrina.

FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN CELULAR

La célula evade G-0 del ciclo celular y los estados post-mitóticos (limita su capacidad de diferenciación)

La primera clase de señales de proliferación en el desarrollo del cáncer está representada por los factores de crecimiento y sus receptores.

En pacientes con ciertos cánceres se ha reportado producción elevada de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF) y del factor crecimiento transformante beta (TGF-B)

Los receptores TK y GPCR inducen cambios intracelulares que conducen a la fosforilación de proteínas plasmáticas, lo que inicia la cascada de señalización.

Se utilizan medicamentos que intervienen con estos factores de crecimiento, como el bevacizumabo, cetuximabo y trastuzumabo.

FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROGRESIÓN TUMORAL La diseminación de las células del tumor primario a órganos distantes es el

aspecto más temido del cáncer, ya que el 90% de las muertes se debe a metástasis.

Algunas teorías proponen que las células tumorales se distribuyen de manera uniforme a todos los órganos y atribuyen la selectividad a los factores de crecimiento, que proporcionan las señales de proliferación y atracción química necesarias para su desarrollo en sitios específicos.

&

FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROGRESIÓN TUMORAL Hay una correlación entre la expresión de la oncoproteína Ras y la

capacidad metastásica de las células tumorales; al menos en fases experimentales, su inhibición resulta en muerte de la célula tumoral y disminución de metástasis.

La interacción entre el endotelio vascular y el tumor es compleja, pero se reconoce su potencial de angiogénesis.

Uno de los principales mediadores del proceso es VEGF; que su inhibición en algunos cánceres ha resultado en periodos libres de enfermedad.

Otros intermediadores son FGF-1 y 2, Integrinas, Molécula mediadora de señalización SRC (trombospondina 1 y su receptor TK)

FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROGRESIÓN TUMORAL

CAPITULO 7

ANGIOGÉNESIS, INVASIÓN Y METÁSTASIS.

ANGIOGÉNESIS Los procesos angiógenos se caracterizan por la aparición de nuevos vasos

sanguíneos en diversas situaciones fisiológicas y fisiopatológicas.

A la fecha se conocen tres procesos para nuevos vasos sanguíneos:

1. Angiogénesis

2. Vasculogénesis

3. Arteriogénesis

TIPOS DE FORMACIÓN DE NUEVOS VASOS

Arteriogénesis.- Resulta del surgimiento de nuevas arterias a partir de vasos sanguíneos colaterales preexistentes.

Nuevos capilares a partir de microvasculatura preexistente.

Ocurre durante el desarrollo embrionariogeneración de vasos a partir de célulasTroncales o madre pluripotenciales.

ANGIOGÉNESIS En caso específico del cáncer, se han definido dos mecanismos por los

cuales el interruptor angiógeno se activa:

1. Hipoxia. (Tumor mayor de 1 a 2 mm)

2. Activación constitutiva de oncogenes o pérdida de la función de genes supresores.

FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR

Los VEGF son los que se le atribuye la formación de vasos sanguíneos.

VEGF-A, B, C o D y el PLGF (placental growth factor).

El receptor de VEGF, VEGFR-2 es más importante en procesos de angiogénesis, ya que su activación induce mitosis, motilidad endotelial y permeabilidad vascular.

Los inhibidores de VEGF, bloquean el crecimiento tumoral.

FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS El PDGF tiene efectos angiógenos, de la familia, PDGF-BB es muy

importante, ya que se une al receptor PDGF beta y aumenta la proliferación y migración de pericitos.

Asimismo, aumenta la expresión de VEGF en células endoteliales de músculo liso, lo que promueve su proliferación y supervivencia.

ANGIOPOYETINAS Las angiopoyetinas (Ang-1 y Ang-2) son ligandos de receptores de cinasa

que muestran expresión selectiva en endotelio vascular.

En estudios, la sobreexpresión de Ang-1 + VEGF resulta en la producción de hipervasculatura profunda.

Con Ang-2 en tumores, se demostró que la vasculatura se remodela.

INHIBIDORES ANGIÓGENOS

Fármacos

Endógenos Sintéticos

Desarrollo notable

INHIBIDORES ANGIÓGENOSFármaco Tumor

Bortezomibo Mieloma múltiple

Talidomida Mieloma múltiple

Bevacizumabo Cáncer de colon y pulmón

Erlotinibo Cáncer de pulmón

Endostatina Cáncer de pulmón

Sorafenibo Cáncer de pulmón

Lenalidomida Síndrome mielodisplásico

Sunitinibo GIST, Cáncer de riñón

INVASIÓN Y METÁSTASIS Algunos tumores primarios crecen hasta alcanzar grandes tamaños sin

provocar síntomas, pero tarde o temprano alteran las funciones del órgano donde se originan.

90% de los pacientes mueren por crecimientos en lugares lejanos o metástasis.

1. Pérdida de la capacidad de adhesión entre células

2. Degradación e invasión de membrana basal

3. Degradación de matriz extracelular

4. Capacidad de entrar a vasos sanguíneos y sobrevivir a la circulación

5. Identificar órgano para establecerse y dejar la circulación

ADHESIÓN ENTRE CÉLULAS Las células malignas se caracterizan por la pérdida de su adhesividad y

cambios secundarios en su polaridad.

Existen cuatro tipos de moléculas de adhesión, su pérdida resulta en un incremento en la invasividad y movilidad de las células.

DEGRADACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

La invasión de la membrana basal es el resultado de una fuerza mecánica y de la degradación de sus componentes mediante enzimas secretadas por el tumor:

1. Metaloproteasas

2. Serinoproteasas

3. Heparanasas

BIBLIOGRAFÍA Granados García,M., Herrera Gómez, A. Manual de Oncología:

Procedimientos Médico Quirúrgicos 4ta Edición. Mc Graw Hill

Granados García,M., Herrera Gómez, A. Manual de Oncología: Procedimientos Médico Quirúrgicos 5ta Edición. Mc Graw Hill