Generalidades en Generalidades en Farmacología Farmacología OncológicaOncológica

Dr. Landaverde RecinosDr. Landaverde RecinosOncólogo MédicoOncólogo Médico

Msc. Biología Molecular y Genética Msc. Biología Molecular y Genética humanahumana

HistoriaHistoria

►El término quimioterapia fue introducido El término quimioterapia fue introducido por Paul Ehrlich en 1900.por Paul Ehrlich en 1900.

►Los agentes alquilantes son las Los agentes alquilantes son las primeras drogas usadas en primeras drogas usadas en quimioterapia.quimioterapia.

►Fueron usadas por Estados Unidos como Fueron usadas por Estados Unidos como armas químicas, el gas mostaza, usado armas químicas, el gas mostaza, usado en la segunda guerra mundial.en la segunda guerra mundial.

►Producía hipoplasia linfoide y medular.Producía hipoplasia linfoide y medular.

Agentes alquilantesAgentes alquilantes

►Fue experimentada en linfomas y otras Fue experimentada en linfomas y otras neoplasias hematológicas en 1943 en Yale neoplasias hematológicas en 1943 en Yale Cancer Center. Pero fue publicado hasta Cancer Center. Pero fue publicado hasta 1946.1946.

►Sidney Faber descubrió que el ácido Sidney Faber descubrió que el ácido folínico era importante en el desarrollo de folínico era importante en el desarrollo de leucemias se crearon inhibidores del leucemias se crearon inhibidores del mismo.mismo.

►Las primeras leucemias se curaron en 1960Las primeras leucemias se curaron en 1960

QuimioterapiaQuimioterapia

►Se iniciaron estudios con estas drogas Se iniciaron estudios con estas drogas en tumores sólidosen tumores sólidos

►Se comenzó la éra de la lucha contra Se comenzó la éra de la lucha contra el cáncer.el cáncer.

►Esfuerzos para el conocimiento de la Esfuerzos para el conocimiento de la biología tumoral desde el ciclo celular biología tumoral desde el ciclo celular hasta cómo vencer las resistencias a hasta cómo vencer las resistencias a fármacos empezaba en ese momento.fármacos empezaba en ese momento.

Quimioterapia como parte inicial Quimioterapia como parte inicial en el tratamiento del cánceren el tratamiento del cáncer

►La quimioterapia tiene en la actualidad La quimioterapia tiene en la actualidad cuatro aplicaciones:cuatro aplicaciones: Tratamiento de la enfermedad avanzada o Tratamiento de la enfermedad avanzada o

metastásica.metastásica. Tratamiento adyuvanteTratamiento adyuvante PrimarioPrimario O ser perfundida en sitios específicos.O ser perfundida en sitios específicos.

Descubrimiento de nuevos Descubrimiento de nuevos fármacosfármacos

►Aproximadamente el 30% de los Aproximadamente el 30% de los quimioterapéuticos actuales provienen quimioterapéuticos actuales provienen de productos naturales, árboles, de productos naturales, árboles, hongos, etc.hongos, etc.

►O se descubrieron de forma accidental O se descubrieron de forma accidental tratando otras enfermedades como los tratando otras enfermedades como los antibióticos antitumoralesantibióticos antitumorales

Tipos de quimioterapéuticosTipos de quimioterapéuticos

► Agentes alquilantes. Alquila, es decir Agentes alquilantes. Alquila, es decir establece enlaces covalentes con moléculas establece enlaces covalentes con moléculas de ADN en regiones ricas en electrones.de ADN en regiones ricas en electrones.

► Antimetabolitos, aminopterin 1940, Antimetabolitos, aminopterin 1940, metotrexate, fluropirimidinas, hasta los metotrexate, fluropirimidinas, hasta los nuevos raltitrexed, pemetrexed.nuevos raltitrexed, pemetrexed.

► Otros de nueva generación como Otros de nueva generación como capecitabina, gemcitabinacapecitabina, gemcitabina

► Sales de platino. Descubiertas en por Sales de platino. Descubiertas en por Rossember en 1969. como único Rossember en 1969. como único tratamiento donde hay un metal tratamiento donde hay un metal involucrado.involucrado.

Tipos de quimioterapiaTipos de quimioterapia

► Inactivadores de topoisomerasas: las Inactivadores de topoisomerasas: las primer topoisomerasa descubierta fue primer topoisomerasa descubierta fue en 1970.en 1970.

►Los primeros son los derivados de los Los primeros son los derivados de los podofilotoxina, para tratamiento de podofilotoxina, para tratamiento de verrugas vulgares. Pero su acción verrugas vulgares. Pero su acción anticancerosa se conoció hasta 1940.anticancerosa se conoció hasta 1940.

►Dio origen al etopósido y tenepósidoDio origen al etopósido y tenepósido

QuimioterapiaQuimioterapia

►Dentro de este grupo aparecen los Dentro de este grupo aparecen los análogos de la camptotecina, análogos de la camptotecina, Campthoteca acuminata, una planta Campthoteca acuminata, una planta de China, dan origen al topotecan e de China, dan origen al topotecan e irinotecan.irinotecan.

►En 1960 aparecen los antracíclicos, En 1960 aparecen los antracíclicos, doxorrubicina, farmorrubicina, etc. doxorrubicina, farmorrubicina, etc. Importantes drogas en el manejo del Importantes drogas en el manejo del cáncer de mama.cáncer de mama.

Agentes antimicrotúbulosAgentes antimicrotúbulos

►Los primeros conocidos los alcaloides Los primeros conocidos los alcaloides derivados de la vinca, vincristina, derivados de la vinca, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina.vinblastina, vinorelbina, vindesina.

►Y los de nueva generación Y los de nueva generación descubiertos en 1979 “Los taxanos” descubiertos en 1979 “Los taxanos” paclitaxel y docetaxel. de gran paclitaxel y docetaxel. de gran importancia en el tratamiento del importancia en el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, ovario, tumor cáncer de mama, pulmón, ovario, tumor metastásico de origen no conocido, etc.metastásico de origen no conocido, etc.

No solo existe quimioterapia No solo existe quimioterapia para tratamiento del cáncer para tratamiento del cáncer

dentro de la oncología médicadentro de la oncología médica

Tratamiento hormonalTratamiento hormonal

►Se utiliza en tumores que dependen de Se utiliza en tumores que dependen de las hormonas para crecer.las hormonas para crecer.

►Como el cáncer de mama que expresa Como el cáncer de mama que expresa receptores de estrógeno y receptores de estrógeno y progesteronaprogesterona

►O el cáncer de próstata que aumenta O el cáncer de próstata que aumenta con la testosterona y derivadoscon la testosterona y derivados

EstrogenbiosynthesisEstrogenbiosynthesis

Tumor cellTumor cell

NucleusNucleus

Inhibition ofInhibition ofEstrogen-Dependent GrowthEstrogen-Dependent Growth

Inhibition of growthInhibition of growth

EstrogenbiosynthesisEstrogenbiosynthesis

TamoxifenTamoxifenTamoxifenTamoxifen

AromataseAromataseInhibitorsInhibitorsAromataseAromataseInhibitorsInhibitors

Tratamientos hormonalesTratamientos hormonales

►TamoxifenoTamoxifeno►FulvestrantFulvestrant► Inhibidores de aromatasaInhibidores de aromatasa►Análogos LHRHAnálogos LHRH►Testosterona.Testosterona.►AntiandrogénicosAntiandrogénicos►Flutamida y bicaglutamida, etcFlutamida y bicaglutamida, etc

¿Qué es lo nuevo en oncología ¿Qué es lo nuevo en oncología médica?médica?

Terapia blancoTerapia blanco

►Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales►Como TrastuzumabComo Trastuzumab►Cuando hay sobre expresión del Cuando hay sobre expresión del

erbb2/neuerbb2/neu►Y su receptor HER2Y su receptor HER2►Con mejorías en respuestas y aumento Con mejorías en respuestas y aumento

de apoptosis con disminución del de apoptosis con disminución del crecimiento celularcrecimiento celular

ErbB Signaling PathwayErbB Signaling Pathway

Grb2 Sos

Shc Grb2Sos

PI3KAkt

Ras

Raf

MEK1/2

MAPKBAD

Survival Proliferation

PTEN

mTOR

Cell-cycle progression

FKHRGSK3p27

Cyclin D1, E

Inhibidores de kinasasInhibidores de kinasas

►Dentro de la terapia blanco, y conociendo Dentro de la terapia blanco, y conociendo mejor la biología tumoral tenemos los mejor la biología tumoral tenemos los inhibidores específicos de kinasas.inhibidores específicos de kinasas.

►Diminuyen sobrevida y proliferación celularDiminuyen sobrevida y proliferación celular►Dentro de ellos tenemos, gefitinib, imatinib, Dentro de ellos tenemos, gefitinib, imatinib,

etc.etc.► Inhiben kinasas de receptores de Inhiben kinasas de receptores de

crecimiento, con respuestas expectaculares.crecimiento, con respuestas expectaculares.

Inhibidores de angiogénesisInhibidores de angiogénesis

►Mas recientemente se han estudiado Mas recientemente se han estudiado la angiogénesis y como ésta se implica la angiogénesis y como ésta se implica en el papel de la metástasis.en el papel de la metástasis.

►Se aprobó el primer agente Se aprobó el primer agente antiangiogénico sintético que es un antiangiogénico sintético que es un inhibidor del VEGF, el bevecizumab en inhibidor del VEGF, el bevecizumab en el tratamiento del cáncer de colón.el tratamiento del cáncer de colón.

►Otros más conocidos TalidomidaOtros más conocidos Talidomida

Tumor cell

Capillary

Metastasis

Vascularization

VEGF

Anti-VEGFantibody

Blebbing ofendothelial cell

VEGF receptor

Regressingvasculature

Shrinkingtumor cell

Existe Terapéutica regionalExiste Terapéutica regional

►Como la quimioembolización en Como la quimioembolización en tumores hepáticos.tumores hepáticos.

►Perfusión de extremidades en tumores Perfusión de extremidades en tumores como melanomas o sarcomas.como melanomas o sarcomas.

►Quimioterapia intraarterialQuimioterapia intraarterial

Quimioembolización hepáticaQuimioembolización hepática

Perfusión en MelanomaPerfusión en Melanoma

Terapia inmunoestimuladoraTerapia inmunoestimuladora

►Se usa interferón en tumores para Se usa interferón en tumores para mejorar la acción del sistema mejorar la acción del sistema inmunológico para la detección y inmunológico para la detección y destrucción de células malignas.destrucción de células malignas.

►Se inician estudios de vacunas para el Se inician estudios de vacunas para el tratamiento de tumores como tratamiento de tumores como melanoma, mama, tumores renales.melanoma, mama, tumores renales.

Mechanism of ActionMechanism of Action

¿Y para el futuro?¿Y para el futuro?

Para el futuroPara el futuro

►Se analiza el complejo ciclo celular, y Se analiza el complejo ciclo celular, y las proteínas involucradas.las proteínas involucradas.

►Se estudia la terapia génica con Se estudia la terapia génica con reemplazo de genes dañados, usando reemplazo de genes dañados, usando viriones, o virus activos como onix.viriones, o virus activos como onix.

►Actualmente se están haciendo drogas Actualmente se están haciendo drogas enfatizándose en AKT, mtor, y otras enfatizándose en AKT, mtor, y otras vías de señalización, así como contra vías de señalización, así como contra Bcl-2Bcl-2

GraciasGracias