GENERALIDADES DEL ESTUDIO DE ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

GENERALIDADES DEL ESTUDIO

DE ENFERMEDADES

REUMATOLÓGICASDr. Carlos Macouzet Sánchez

Residente de Segundo Año

Dr. José Ignacio Canseco VillarrealProfesor Asesor

AUTOINMUNIDAD

Las enfermedades autoinmunes representan un impacto de salud en el

3-9% de la población general.

“Respuesta inmune en contra del propio cuerpo”

Paul Elrich en el siglo XX describió las consecuencias desastrosas de

esta condición.

Ross E Petty, Ronald M. Laxer, Carol B Lindsley, Lucy Wedderburn. Textbook of Pediatric Rheumatology. Elsevier Health Sciences, Apr 14, 2015Dr. MacouzetCRAIC Mty

AUTOINMUNIDAD

Nivel "fisiológico" de auto-reactividad esencial para la selección de linfocitos

y el mantenimiento de la homeostasis normal del sistema inmune.

Nivel intermedio de autoinmunidad que se manifiesta como autoanticuerpos

circulantes e infiltrados de tejido que no son asociados a consecuencias

clínicas,

Autoinmunidad patológica asociada con disfunción o lesión de órganos.

El diagnóstico de una enfermedad autoinmune se basa generalmente en la

presencia de una enfermedad mediada por el sistema inmune adaptativo

causada por anticuerpos auto-reactivos, células T, o ambos.


ENFERMEDADES REUMÁTICAS

Las enfermedades reumáticas son trastornos crónicos multisistémicos

caracterizados por un curso impredecible con períodos de

exacerbación y remisión.

La atención óptima requiere la experiencia de muchas disciplinas.

Por lo tanto, equipos multidisciplinarios especializados proporcionan el

mejor enfoque para el manejo de estos pacientes.


ESTUDIOS DE LABORATORIO

La sensibilidad de una prueba se define como la proporción de personas

con enfermedad (verdaderos positivos) correctamente identificadas por la

prueba.

La especificidad de una prueba se define como la proporción de personas

sin la enfermedad (verdaderos negativos) correctamente identificados por la

prueba.

Los valores predictivos positivos y negativos de una prueba son la

probabilidad de que la enfermedad esté presente o ausente, dado una

prueba positiva o negativa, respectivamente.

Éstas se refieren a la situación de "vida real" en la que se conoce el

resultado de la prueba y se cuestiona el estado de la enfermedad.


ANTICUERPOS ANTINUCLEARES

El término anticuerpos antinucleares (ANA) se refiere a cualquiera de

un gran grupo de autoanticuerpos que reconocen antígenos celulares

encontrados de manera predominante, aunque no siempre exclusiva,

en el núcleo celular.

Estos anticuerpos están asociados con numerosas enfermedades

autoinmunes, sobre todo Lupus Eritematoso Sistémico, pero también

pueden encontrarse en enfermedades infecciosas, neoplasias

malignas y individuos aparentemente sanos

A.S. Wiik, M. Høier-Madsen, J. Forslid, et al., Antinuclear antibodies: a contemporary nomenclature using HEp-2 cells,J. Autoimmun. 35 (3) (2010) 276–290. Dr. Macouzet

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INIGO RUA-FIGUEROA FERNANDEZ DE LARRINOA Manual SER de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades reumáticas autoinmunes sistémica

2014 Sociedad Espanola de Reumatología (SER). Dr. Macouzet

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ANTICUERPOS ANTNUCLEARES

La inmunofluorescencia indirecta fue la primera técnica utilizada

para identificar la presencia de ANA en los núcleos de las células en

secciones de tejido y sigue siendo el estándar de oro para su

detección.

Los primeros estudios indicaron que los ANA podrían detectarse en

cualquier tejido celular, pero que se mostraban más fácilmente en

aquellos tejidos en los que las células estaban dispuestas en

patrones ordenados.


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PATRONES DE INMUNOFLUORESCENCIA

El núcleo celular contiene miles de antígenos, cualquiera de los

cuales podría ser teóricamente el blanco de un ANA.

En el LES, se han reportado más de 100 antígenos diferentes de la

ANA.

El patrón de inmunofluorescencia producido por ANA en ensayos de

IIF se determina en gran parte por la localización del antígeno diana

dentro de la célula.


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Una de las dificultades del uso de patrones de ANA en el diagnóstico

de enfermedades reumáticas es su falta de especificidad de la

enfermedad.

Esto se deriva en gran medida del hecho de que los patrones no son

específicos para un antígeno particular.

Múltiples antígenos pueden causar el mismo patrón y el mismo

antígeno puede dar diferentes patrones en diferentes pacientes.


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Ross E Petty, Ronald M. Laxer, Carol B Lindsley, Lucy Wedderburn. Textbook of Pediatric Rheumatology. Elsevier Health Sciences, Apr 14, 2015Dr. Macouzet

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A pesar de ser una característica distintiva de muchas enfermedades

autoinmunes, los ANA se pueden encontrar en títulos bajos (por

ejemplo, 1: 40) en hasta 32% de adultos sanos y en títulos más altos

(por ejemplo, 1: 160) en 5%.

El título de ANA requerido antes de que una muestra se considere

"positiva" varía entre los laboratorios y depende de factores tales

como la técnica y los materiales utilizados.

Para la IF, se usan comúnmente los puntos de corte del título de

1:80 o 1:160.

W.Y. Craig, T.B. Ledue, A.M. Johnson, et al., The distribution of antinuclear antibody titers in “normal” children and adults,J. Rheumatol. 26 (4) (1999) 914–919.

Dr. MacouzetCRAIC Mty


Se ha observado un aumento en la prevalencia de ANA en la

población adulta en mujeres, ancianos y familiares de primer grado

de aquellos con enfermedad autoinmune.

En ninos sanos, la ANA tiene una prevalencia de entre 5% y 18%.

La mayoría de estos están en títulos en el rango de 1: 80 a 1: 320;

sin embargo, se pueden producir títulos más altos

W.Y. Craig, T.B. Ledue, A.M. Johnson, et al., The distribution of antinuclear antibody titers in “normal” children and adults,J. Rheumatol. 26 (4) (1999) 914–919.


ANTICUERPOS ANTI-DNA

Los anticuerpos contra el ADN son otro grupo clínicamente

importante de ANA.

Pueden dirigirse a antígenos en ADN de doble cadena (ds) o una

cadena (ss).

Siendo IgG o IgM en isotipo, y ser de alta o baja avidez.

La avidez describe la fuerza neta de la interacción entre un

anticuerpo y el antígeno y está determinada por varios factores,

incluyendo la afinidad individual de los sitios de unión a anticuerpos

para sus epítopos específicos, la carga transportada por el

anticuerpo y el antígeno y la interacción física real entre ambos.

N. Bizzaro, D. Villalta, D. Giavarina, et al., Are anti-nucleosome antibodies a better diagnostic marker than anti-dsDNA antibodies for systemiclupus erythematosus? A systematic review and a study of metanalysis, Autoimmun. Rev. 12 (2) (2012) 97–106.Dr. Macouzet

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Los anticuerpos IgG anti-dsDNA de alta avidez son los más útiles

desde el punto de vista clínico, ya que tienen una alta especificidad

para el LES (97.1%) y se asocian con un mayor riesgo de desarrollo

de nefritis lúpica en adultos.

Están presentes en el 60% al 90% de los adultos y en el 72% al 93%

de los pacientes pediátricos con LES, lo que los hace un marcador

más sensible de esta enfermedad que los anticuerpos anti-Sm, que

tienen una alta especificidad pero baja sensibilidad para el

diagnóstico de LES .

P. Alba, L. Bento, M.J. Cuadrado, et al., Anti-dsDNA, anti-Sm antibodies, and the lupus anticoagulant: significant factors associated with lupus nephritis, Ann. Rheum. Dis. (6) (2003) 556–560.



Además, los anticuerpos contra dsDNA son uno de los pocos

autoanticuerpos cuyos niveles fluctúan con la actividad de la

enfermedad.

Aunque los anticuerpos de alta avidez son relativamente específicos

para el LES, los anticuerpos anti-dsDNA de baja avidez pueden

encontrarse en una serie de otras condiciones, incluyendo el

síndrome de Sjögren, la artritis reumatoide y la hepatitis autoinmune.

N. Bizzaro, D. Villalta, D. Giavarina, et al., Are anti-nucleosome antibodies a better diagnostic marker than anti-dsDNA antibodies for systemiclupus erythematosus? A systematic review and a study of metanalysis, Autoimmun. Rev. 12 (2) (2012) 97–106.Dr. Macouzet

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ANTICUERPOS CITOPLASMÁTICOS ANTINEUTRÓFILOS

Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) son anticuerpos dirigidos

frente a antígenos localizados en los gránulos citoplasmáticos de los leucocitos

poli- morfonucleares neutrófilos y los monocitos humanos, como proteinasa 3

(PR3), mieloperoxidasa (MPO), lactoferrina y otras proteasas.

Mediante IFI sobre neutrófilos humanos fijados con etanol se diferencian

patrones citoplasmáticos (C-ANCA), perinucleares (P-ANCA) y mixtos o

atípicos (A-ANCA).

El 80-90% de los sueros C-ANCA reconoce la enzima PR3, aunque algunos

contienen sólo anticuerpos anti-MPO.

Entre un 40 y un 70% de los sueros P-ANCA contienen anticuerpos anti-MPO.

J. Savige, D. Gillis, E. Benson, et al., International Consensus Statementon Testing and Reporting of Antineutrophil CytoplasmicAntibodies(ANCA), Am. J. Clin. Pathol. 111 (4) (1999) 507–513.



Los ANCA se asocian significativamente con el desarrollo de vasculitis

o glomerulonefritis necrosantes, pero se detectan en otras

enfermedades.

La combinación de los anticuerpos C-ANCA/anti-PR3 y P-ANCA/ anti-

MPO tiene una sensibilidad del 72% y una especificidad del 98% en el

diagnóstico de pacientes con sospecha clínica de vasculitis asociada a

ANCA o glomerulonefritis pauciinmune.




Los ANCA son el estándar serológico de las AAV activas.

Se encuentran en aproximadamente el 90% de los pacientes adultos

con GPA activo, 75% con MPA y 30% con EGPA.

Al igual que con los anticuerpos anti-dsDNA, los títulos de ANCA

tienden a fluctuar con la actividad de la enfermedad.



FACTOR REUMATOIDE

El FR no es un sólo un anticuerpo sino una familia de anticuerpos

dirigidos hacia la porción Fc de la IgG.

Pueden ser de baja o alta afinidad.

Los FR de baja afinidad son anticuerpos IgM que desempenan un

papel en el aclaramiento, la captación de células B y la fijación del

complemento de los inmunocomplejos en el sistema inmunitario

normal y pueden verse en el contexto de la infección y en sujetos

sanos.

F. Ingegnoli, R. Castelli, R. Gualtierotti, Rheumatoid factors: clinical applications, Dis. Markers 35 (6) (2013) 727–734. Dr. Macouzet

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FACTOR REUMATOIDE

El FR de alta afinidad puede ser de cualquier isotipo y se asocia

frecuentemente con enfermedad autoinmune.

El IgM-RF de alta afinidad es el más clínicamente significativo, siendo

el isotipo predominante tanto en la AR como en el subtipo poliarticular

RF-positivo de la artritis idiopática juvenil (JIA), y el único tipo

considerado en los actuales criterios de clasificación para estas dos

condiciones .

La presencia de IgM-RF en ambos está asociada con un mayor riesgo

de enfermedad progresiva, dano articular e incapacidad. En la AR,

también se asocia con un mayor riesgo de enfermedad extraarticular.

Y.W. Song, E.H. Kang, Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies,QJM 103 (3) (2010) 139–146.


ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

Los anticuerpos antifosfolípidos (APLA) son un gran grupo

heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos a epítopos no sólo sobre

fosfolípidos sino también proteínas de unión a fosfolípidos y complejos

fosfolípido-proteína.

Un subconjunto de estos anticuerpos predispone a la morbilidad y

trombosis del embarazo en lo que se ha denominado síndrome

antifosfolípido (APS).

Este subconjunto consiste actualmente en anticoagulantes lúpicos

(LAC), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anticuerpos anti-β2-

glicoproteína 1 (anti-β2GP1).

C. Alessandri, F. Conti, M. Pendolino, et al., New autoantigens in the antiphospholipid syndrome, Autoimmun. Rev. 10 (10) (2011) 609–616Dr. MacouzetCRAIC Mty

REACTANTES DE FASE AGUDA

El término respuesta de fase aguda (APR) se refiere al aumento de proteínas

plasmáticas específicas, conocidas colectivamente como proteínas de fase

aguda (APPs), provocadas por infección, inflamación, daño tisular y neoplasia.

La APR es integral para el mantenimiento de un organismo intacto, actuando

para neutralizar agentes infecciosos e inflamatorios, reducir el daño tisular y

ayudar en la reparación tisular.

Algunos aspectos de esta respuesta pueden considerarse como el análogo del

sistema inmune innato de inmunidad humoral en el sistema inmune adaptativo

en el que el reconocimiento de epítopos patógenos específicos ha sido

reemplazado por un reconocimiento más amplio de patrones moleculares y

constituyentes químicos asociados con microorganismos y daño al tejido.


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REACTANTES DE FASE AGUDA

La mayoría de las APPs se sintetizan en el hígado en respuesta al factor de

necrosis tumoral (TNF) -α, interleucina (IL) -1 e IL-6, (mediadores de citocinas

clave de la APR).

En base al grado en que aumentan durante la APR, las APPs pueden dividirse

en tres grupos amplios. Los que tienen el mayor aumento (1000 veces o más)

son la proteína C reactiva (CRP) y el suero amiloide A (SAA). El siguiente

grupo (con incrementos de dos a tres veces) incluye fibrinógeno y

haptoglobina. El tercer grupo (con aumentos de aproximadamente el 50%)

incluye ceruloplasmina y C3.

De estos, sólo CRP y SAA se miden específicamente en la práctica clínica

como un indicador de la APR.


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VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR

La velocidad de sedimentación globular es una medida inespecífica de

la APR, cuyos principios se describieron desde 1918.

Se define como la tasa a la que los eritrocitos se asientan a través del

plasma para formar un sedimento en sangre total suspendido en un

tubo vertical.

Se mide como la distancia entre el menisco en la parte superior del

tubo y la parte superior de la masa de glóbulos rojos por debajo

después de 1 hora y se expresa en milímetros/hora (mm/h).


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Los glóbulos rojos tienen una carga neta negativa y tienden a repelerse

mutuamente, cayendo como células individuales en sangre entera

suspendida.

En circunstancias normales, los factores que impiden la sedimentación

de los glóbulos rojos, como la viscosidad del plasma, casi equilibran el

efecto de la gravedad en los glóbulos rojos y la velocidad de

sedimentación es baja.


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El mecanismo mediante el cual la APR produce un aumento en la VSG

no se entiende completamente, pero se puede pensar de manera

simplista como la producción de APP cargadas positivamente

(fibrinógeno) que unen a los glóbulos rojos y reducen efectivamente su

carga negativa.

Esto permite su agregación en pilas conocidas como rouleaux,

aumentando su relación masa-superficie efectiva y por lo tanto la

velocidad a la que se sedimentan.


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La VSG se incrementa en cualquier condición en la que la APR

provoque un aumento de APPs que afectan a la carga neta sobre los

eritrocitos, en particular el fibrinógeno.

La naturaleza no específica de la VSG limita su utilidad diagnóstica y

una aplicación clínica común para su uso es medir la actividad de la

enfermedad subyacente y controlar la respuesta del tratamiento en

situaciones en las que el diagnóstico es conocido.

La VSG también puede verse afectada por factores técnicos y

alteraciones en las propiedades físicas de los glóbulos rojos.


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PROTEÍNA C REACTIVA

La PCR se identificó por primera vez en 1930 en el suero de pacientes

con malestar agudo con neumonía neumocócica.

Aunque se denomina por el hecho de que se une al polisacárido C del

neumococo, ahora se sabe que es una de las APP principales en los

seres humanos y está elevada en la mayoría de las enfermedades

donde hay inflamación activa o destrucción de tejidos.

Las técnicas tradicionalmente utilizadas para la detección de la PCR

son inmunodifusión radial, nefelometría, inmunoturbidimetría y ELISA.

M.B. Pepys, G.M. Hirschfield, C-reactive protein: a critical update, J. Clin. Invest. 111 (12) (2003) 1805–1812. 227. Dr. MacouzetCRAIC Mty


Aunque se usa clínicamente como una simple medida de la respuesta

de fase aguda, la función fisiológica de PCR (pentámero cíclico de

cinco subunidades polipeptídicas idénticas) es como una proteína de

reconocimiento de patrones.

Estas proteínas sirven para identificar los patrones moleculares

asociados a patógenos (PAMPs) y los patrones moleculares asociados

al dano (DAMPs) y las respuestas inmunes directas hacia ellos.



En pacientes sanos, la PCR se encuentra en niveles muy bajos de

circulación.

Los aumentos ocurren dentro de las horas del inicio de la APR, con

niveles que alcanzan su máximo entre 1 y 3 días.

La vida media plasmática de la PCR es de 19 horas, lo que hace que

sea un marcador más sensible de las reducciones en la APR que la

VSG.



En la mayoría de las enfermedades, los niveles de PCR reflejan el

grado de inflamación y/o dano tisular con mayor precisión que la VSG.

Una excepción curiosa y hasta ahora inexplicable de esta regla general

se produce en varias enfermedades reumáticas incluyendo SLE,

dermatomiositis juvenil/polimiositis, esclerodermia y enfermedad de

Sjögren, en la que la PCR es típicamente normal o mínimamente

elevada a pesar de una VSG concurrente.

En el LES, una PCR significativamente elevada es sugestiva de

infección, serositis o artritis.



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CONCLUSIONES

El abordaje de las enfermedades reumatológicas debe ser

multidisciplinario.

Una historia clínica detallada y exploración física precisa siguen siendo

el pilar del diagnóstico de dichas enfermedades.

Los estudios de laboratorio son una herramienta muy útil para confirmar

diagnóstico y tomarse los resultados con mucha cautela.

El alergólogo debe poseer todas los conocimientos necesarios para

saber identificar, y diagnosticar las enfermedades reumatológicas, para

que junto con el reumatológo le brinde la atención al paciente.


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