ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 133-140

GAMMAGRAFÍA CON OCTREÓTIDO EN LAORBITOPATÍA DISTIROIDEA

OCTREOTIDE SCINTIGRAPHY IN THYROID ORBITOPATHY

AGUIRRE-BALSALOBRE F1, MENGUAL-VERDÚ E2, MUÑOZ-ACOSTA JM1,MARTÍNEZ-CABALLERO A2, CABALLERO-CARPENA O2, HUESO-ABACENS JR2

Recibido: 16/3/06. Aceptado: 13/2/07.Hospital Universitario San Juan de Alicante. Alicante. España. 1 Licenciado en Medicina. 2 Doctor en Medicina. Comunicación presentada en el LXXXI Congreso de la S.E.O. (Zaragoza 2005).

Correspondencia:Fernando Aguirre BalsalobreServicio de OftalmologíaHospital Universitario San Juan de AlicanteCtra. Nnal. 332 Alicante-Valencia, s/nApartado de correos 4103550 San Juan de Alicante (Alicante)EspañaE-mail: faguirr88@hotmail.com

RESUMEN

Introducción: La enfermedad de Graves es unaenfermedad de base autoinmune en la cual existeuna infiltración por linfocitos activados en el tejidoretroorbitario. Estos linfocitos activados se caracte-rizan por aumentar la expresión de receptores desomatostatina en su superficie que median la res-puesta inflamatoria.Objetivo: Valorar la efectividad de la gammagrafíacon 111In-octreótido en la identificación de activi-dad orbitaria en la Enfermedad de Graves y valorarqué pacientes son subsidiarios de recibir tratamien-to con análogos de la somatostatina, así como suevolución con el tratamiento, según un protocoloestablecido con el Servicio de Medicina Nuclear.Métodos: Se estudió un grupo de dieciocho pacien-tes con oftalmopatía tiroidea sintomática de dosmeses a cuatro años de evolución. Se les inyectó 6mCi de 111In-octreótido vía endovenosa siendoestudiados mediante SPECT a las cuatro y veinti-cuatro horas. Cuatro enfermos, todos en fase activa,mostraron captación orbitaria, por lo que fueron tra-

ARTÍCULO ORIGINAL

ABSTRACT

Introduction: Graves’ disease, which has anautoimmune basis, is associated with the infiltrationof activated lymphocytes into the retrobulbar tis-sues of the eye. These activated lymphocytesexpress somatostatin receptors on their surfacewhich mediate the inflammatory response.Objective: To evaluate the efficiency of 111In-Octreotide scintigraphy in the identification of orbi-tal activity in Graves’ disease and the usefulness oftreatment with a somatostatin analogue, based on apre-established protocol within the Nuclear Medici-ne Department.Methods: We studied a group of eighteen patientswith symptomatic Graves’ ophthalmopathy of bet-ween two months and four years duration. Weinjected 6 mCi of 111In-Octreotide parenterally, andperformed scintigraphy four and twenty-four hourslater. Four patients, all in the active phase, showedorbital somatostatin receptors, for which they weretreated with lanreotide 60 mg every fifteen days forthree months. Patients were reviewed after 3

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AGUIRRE-BALSALOBRE F, et al.

INTRODUCCIÓN

La orbitopatía tiroidea (OT) es una enfermedadde gravedad muy variable tanto clínica como estéti-camente que afecta fundamentalmente a mujeres demediana edad. Están descritas multitud de enferme-dades tiroideas que pueden producir alteraciones enestructuras oculares, pero la enfermedad de GravesBasedow es la tiroidopatía con la que más a menu-do se relaciona (90%); aunque tan sólo un 10-12%de estos pacientes la padecen (1).

La OT consta de dos fases: la fase de inflamaciónactiva, que dura entre 6 y 18 meses de media, y lafase de inactividad, en la que desaparece la infla-mación (fase no activa). La fase activa se manifies-ta por daño inflamatorio que produce diferentes sín-tomas como quemosis conjuntival, queratoconjunti-vitis, retracción palpebral, movimientos ocularesanómalos y diplopías transitorias, proptosis, hiper-presión ocular y neuropatía óptica. Esta inflama-ción puede, en algunos casos, desembocar en unafibrosis muscular irreversible (2).

Aún no se conocen los mecanismos fundamenta-les del desarrollo de la orbitopatía, es posible quelos mismos auto-anticuerpos antitiroideos agredan aciertas estirpes celulares presentes en la órbita. Loque sí está demostrado es la presencia en la faseactiva de una infiltración linfocitaria en los tejidosblandos oculares que se acompaña de un estímulomitótico y madurativo de adipocitos y fibroblastos(3). Los músculos extraoculares aumentan su volu-men a expensas de su componente conectivo (1), lo

que puede producir alteraciones motoras y restric-ciones más adelante.

Desde hace unos años se conoce la expresión dereceptores de somatostatina por parte de los linfoci-tos presentes en ese tejido retrobulbar afectado,pero sólo durante la fase activa de la enfermedad(4). La presencia o no de estos receptores puede serestudiada mediante pruebas objetivas que utilizan laradiación emitida por fármacos análogos de lasomatostatina, como el octreótido, unidos a molé-culas radioactivas (3). Esto nos ayudaría a diferen-ciar las OT activas, ya que clínicamente a menudoes difícil (4), y por lo tanto indicar más adecuada-mente los tratamientos, que son diferentes a los uti-lizados en la fase de fibrosis (3,5,6).

Tradicionalmente el manejo de la fase activa sebasa en la minimización de la inflamación y el edemamediante inmunosupresores, con clara predominan-cia de los antiinflamatorios esteroideos, reservándosela radioterapia y la cirugía. Ésta última, en este perio-do, sólo se utiliza para complicaciones graves queobliguen a una descompresión retrorbitaria urgente(1). Cuanto mayor sea la severidad de la OT, mejorserá la respuesta al tratamiento inmunosupresor (7).

Recientemente se han incluido a los análogos dela somatostatina como una opción para manejar aestos pacientes, basándose en su inhibición de laproliferación y activación de los linfocitos (6,7),pudiendo incluso ser, según algunos autores, unaalternativa a los glucocorticoides (4).

En la fase de secuelas sólo la cirugía puede mejo-rar la calidad de vida. Las manifestaciones más

tados con lanreotida 60 mg cada quince días. Secontroló a estos pacientes a los tres meses con unnuevo estudio clínico-gammagráfico.Resultados: En nuestra serie, de los cuatro pacien-tes que presentaron receptores, todos ellos con evo-lución menor de dieciséis meses, tres respondieronbien al tratamiento según la valoración posterior.Conclusión: La gammagrafía con octreótido es unprocedimiento útil que diferencia las fases activas,subsidiarias de tratamiento inmunosupresor, enpacientes con oftalmopatía tiroidea. El tratamientocon análogos de la somatostatina fue eficaz en nues-tra serie.

Palabras clave: Octreótido, gammagrafía, octreos-can, oftalmopatía de Graves, lanreotida, agentesinmunosupresores, análogos de somatostatina.

months treatment with a further scintigraphy andclinical study.Results: In our study all four treated patients hadless than sixteen months of ophthalmopathy, andthree responded well to the treatment.Conclusion: Scintigraphy with Octreotide is a use-ful procedure allowing identification of patients inthe active phase of the ophthalmopathy who arelikely to respond well to treatment with somatosta-tin analogues (Arch Soc Esp Oftalmol 2007; 82:133-140).

Key words: Octreotide, scintigraphy, octreoscan,Graves’ ophthalmopathy, lanreotide, immunosup-pressive agents, somatostatin analogues.

importantes son las diplopías ya establecidas y querequieren en muchas ocasiones tratamiento quirúr-gico sobre la musculatura ocular extrínseca, asícomo las retracciones palpebrales que se puedencorregir con «müllerectomías», debilitamientosmusculares, o con «espaciadores palpebrales»,según los casos.

El manejo adecuado de los síntomas relacionadoscon problemas de la lubricación ocular debe estarsiempre en consideración. Normalmente las lágrimasartificiales proporcionan un alivio moderado y sueleser suficiente en la mayoría de los pacientes (1).

Nuestro objetivo en este trabajo es valorar laefectividad de la SPECT (acrónimo de «Single Pho-ton Emission Computed Tomography») con In111-octreótido para identificar la actividad orbitaria enpacientes con la enfermedad de Graves y valorar loscandidatos a ser tratados con inmunosupresores, asícomo la respuesta en control evolutivo a los tresmeses de tratamiento con análogos de la somatosta-tina.

SUJETOS, MATERIAL Y MÉTODO

Dieciocho pacientes afectos de OT, catorce deellos mujeres, fueron sometidos a una gammagrafíacon receptores de somatostatina para valorar la pre-sencia o no de actividad orbitaria. Todos ellos habí-an sido diagnosticados previamente de enfermedadde Graves en un rango de tiempo de entre 2 y 45meses (mediana: 27 meses). La media de edadresultó ser de 34,5 años. A algunos se les presupo-nía en estado inactivo por el tiempo de evolución,pero si presentaban algún síntoma ocular, tras serinformados y aceptar, se les realizaba la gammagra-fía y, de este modo, se valoraba algún grado de acti-vidad y la especificidad.

A cada paciente se le administró una inyecciónde 6 mCi de In111-octreótido intravenoso, realizan-do imágenes planares y estudio tomográficomediante SPECT a las cuatro y veinticuatro horas(fig. 1). Estas imágenes fueron valoradas por losfacultativos especialistas de Medicina Nuclear quie-nes decidieron la presencia o ausencia de actividada nivel orbitario utilizando un método cualitativo decontraste, comparando la captación orbitaria res-pecto a la de fondo (tejido óseo occipital) (fig. 2).

Cuatro pacientes mostraron captación del radio-trazador, de forma bilateral aunque asimétrico,todos en fase activa clínicamente.

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Gammagrafía con octreótido en la orbitopatía distiroidea

Fig. 1: Paciente siendo sometida a una gammagrafíacon In111-octreótido.

Fig. 2: Arriba: SPECT con receptores (positivo). Abajo:SPECT negativo.

Los catorce pacientes que se consideraron nega-tivos fueron reevaluados clínicamente pasados de 2a 5 meses, sin tratamiento inmunosupresor algunopor considerarse que gammagráficamente se encon-traban ya en la segunda fase, y no responderían aningún tratamiento. De ellos, tres pacientes habíansido catalogados como activos clínicamente (dosgrado leve de 22 y 25 meses de evolución, y unogrado moderado de 13 meses de evolución). Losonce restantes presentaban una puntuación de acti-vidad clínica (PAC) menor de dos y habían sidocatalogados como inactivos, con un tiempo de evo-lución de entre 20 y 45 meses.

El paciente 1 era un varón fumador de 44 añosque acudió al Servicio de Urgencias por una quera-toconjuntivitis bilateral importante que no respon-día a los tratamientos habituales, con estudio micro-biológico negativo. En una Interconsulta a Endocri-nología se le diagnosticó la alteración tiroidea. Pre-sentaba hipertonía ocular: ojo derecho (OD): 32mmHg, y 28 en el ojo izquierdo (OI); exoftalmos de25 mm en el OD y 24 en el OI; y retracción palpe-bral de 3 mm en ambos párpados superiores con 2mm en párpado inferior del OD y 1 en el OI. Losmovimientos oculares externos (MOE) y el resto deexploración resultaron dentro de la normalidad.Según la clasificación de severidad NOSPECS seconsideró grado moderado. Se trató a los 2 mesesdel inicio de los síntomas.

El paciente 2 era una mujer de 54 años que acu-dió a consultas de Oftalmología por dolor en el OIy diplopía transitoria. En el estudio biomicroscópi-co se evidenciaba una queratoconjuntivitis bilateralleve y valores de presión intraocular de 20 mmHgen cada ojo. No presentaba exoftalmos ni retracciónpalpebral. A la exploración de los MOE presentabaun déficit en la supraducción en el OI. Al igual queel paciente 1, en una Interconsulta al Servicio deEndocrinología se le diagnosticó la alteración tiroi-dea. Se consideró fase activa grado moderado, y eltratamiento comenzó a los 15 meses del inicio delos síntomas.

El paciente 3 era una mujer de 30 años diagnos-ticada de Enfermedad de Graves 6 meses antes, quefue remitida desde el Servicio de Endocrinologíapor alteraciones oculares. Presentaba una querato-conjuntivitis bilateral leve con unas presiones intra-oculares de 18 mmHg ambos ojos, un exoftalmos,que era de 25 mm en el OD y 23 en el OI, y retrac-ción palpebral bilateral: OD con 2 mm de elevacióndel párpado superior y 1 del inferior y en el OI 1

mm en ambos párpados. Los MOE y el resto de laexploración eran normales. Su severidad era leve-moderada y fue tratada a los 4 meses desde elcomienzo de los síntomas oculares, en fase activa.

El paciente 4 era una mujer de 27 años que, aligual que la anterior, había sido remitida desde elServicio de Endocrinología para estudio y trata-miento de sintomatología ocular. Había sido diag-nosticada de Enfermedad de Graves 16 meses antes.Presentaba una queratoconjuntivitis bilateral levecon presión ocular de 20 mmHg el ojo derecho y 19el izquierdo, con exoftalmos de 27 y 24 mm res-pectivamente. Retracción palpebral de 3 mm enpárpado superior del OD, y 2,5 mm en ambos pár-pados inferiores. MOE y resto de exploración nor-mal. Fue considerada activa grado moderado,comenzando el tratamiento a los 10 meses de iniciode los síntomas.

Estos cuatro pacientes fueron diagnosticados deenfermedad de Graves y OT, necesitaron control dela función tiroidea por el Servicio de Endocrinolo-gía, y se les trató la orbitopatía con lanreotida 60mg (Somatulina Autogel®; Pisen Pharma, S. A.;Barcelona, España), análogo de la somatostatina delarga vida media, en inyección intramuscular (alter-nando glúteo) cada quince días durante tres meses.Pasado este tiempo, se les sometió de nuevo a unSPECT orbitario para estudiar cambios en la activi-dad orbitaria, y además se les reevaluó clínicamen-te para comprobar concordancia clínico-gammagrá-fica.

RESULTADOS

Todas las órbitas que habían sido clasificadascomo positivas en el primer SPECT captaron de unmodo significativamente menos intenso en elsegundo, tras el tratamiento con análogos de lasomatostatina. Además la sintomatología se redujoconsiderablemente en los pacientes 1, 3 y 4.

Ninguno de los catorce pacientes que resultaronser negativos mostró cambios clínicos significati-vos, respecto a su estado anterior, en la reevalua-ción.

El paciente 1 (grado moderado) ya no refería sín-tomas de superficie ocular en pocas semanas tras elcomienzo del tratamiento, y únicamente necesitólubricación posteriormente. Se comprobó unareducción del exoftalmos de dos milímetros en cadaojo (hasta 23 y 22 mm OD y OI respectivamente) y

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de las retracciones palpebrales hasta tan sólo unmilímetro en ambos párpados superiores. Hubo unaclara mejora gammagráfica (fig. 3).

Sin embargo, la presión intraocular no se logrócontrolar con tratamiento médico tópico, presentan-do 30 mmHg en el OD y 36 en el OI; este pacientefinalmente requirió solución quirúrgica en el OI,mientras que el derecho alcanzó con tratamientomédico máximo cifras de 16 mmHg a las tres sema-nas de la evaluación postratamiento, concomitante ala intervención del otro ojo, lo que supone casi cua-tro meses en tratamiento con Somatulina Autogel®.

La paciente 2 (gravedad moderada) no mejoróclínicamente aunque sí gammagráficamente. Sólorefería mejora del dolor, pero la sintomatología res-tante, la diplopía, había empeorado; así fue consta-tado por el Test de Lancaster, que mostró, además,alteraciones en el recto inferior del OD (fig. 4).

Además la presión intraocular tuvo que ser contro-lada con análogos de las prostaglandinas tópicas.Como seguía presentando receptores para la soma-tostatina según el segundo SPECT, se le adminis-traron unas nuevas dosis de lanreotida; después dela cuarta mejoró la clínica y se normalizó la presiónintraocular. Tras este segundo ciclo se continuó conun tratamiento corticoideo que se suspendió a loscuatro meses ya que no aportó mejora.

La paciente 3 (leve moderado) mejoró del exof-talmos, disminuyó 2 mm en el OD y 1 en el OI, y dela retracción palpebral, mostrando superiormente 2mm de esclera en OD y 1 mm inferiormente en estemismo ojo. En el OI no se apreciaban retraccionespalpebrales. Resto de exploración sin cambios.

La paciente 4 (grado moderado) mejoró de la que-ratoconjuntivitis, necesitando únicamente lágrimasartificiales de mantenimiento. El exoftalmos se redu-jo 1 mm en ambos ojos. Las presiones se mantuvie-ron en 18 mmHg el OD y 19 el OI. La retracción pal-pebral superior del OD disminuyó 2 mm. Como enlos demás, el SPECT mostró mejora (fig. 5).

DISCUSIÓN

De los dieciocho pacientes estudiados, siete sepresuponían en fase activa según la actividad clíni-ca, cuatro de ellos grado moderado, uno leve-mode-rado, y dos leves, considerando a los otros onceinactivos. Los cuatro pacientes positivos en elSPECT ya estaban considerados como activossegún la clínica, tres de gravedad moderada y unoleve-moderado. Los otros tres pacientes activos clí-nicamente pero negativos en el SPECT, dos leves yun moderado (22, 25 y 13 meses de evolución), nomostraron cambios en la reevaluación a los tresmeses, en todo caso mejoraron, sin tratamientoinmunosupresor.

Cabe destacar que todos los pacientes con más de15 meses de evolución mostraron negatividad en elSPECT, siendo los pacientes de menor tiempo deevolución positivos (2, 4, y 10 meses). Por ellopasado ese tiempo parece que no es tan útil realizarel SPECT.

Por todo esto pensamos que el SPECT con aná-logos de la somatostatina marcados radiactivamen-te ha sido útil para indicar tratamiento médico a lospacientes afectos de OT debida a Enfermedad deGraves, gracias a que ayuda a diferenciar la faseactiva de la no activa de esta patología (2,5,6).

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Gammagrafía con octreótido en la orbitopatía distiroidea

Fig. 3: SPECTs de paciente 1. Superior: pretratamien-to. Inferior: postratamiento.

Los pacientes tratados con lanreotida demostraronuna menor captación orbitaria y, por lo tanto, unamenor actividad inflamatoria ocular, a los tres mesesde tratamiento con inmunosupresores. No obstante,en uno de los cuatro pacientes esta menor captaciónno se relacionó con una mejora clínica significativa.

En nuestra serie de casos, tras el tratamiento, elexoftalmos y la retracción palpebral mejoraron par-cialmente en todos los pacientes que los presenta-ban. En cambio, la miopatía no se alteró clínica-mente, y la presión intraocular tampoco mostrócambios significativos. La agudeza visual no pre-sentó cambios en ningún paciente. Las manifesta-ciones relacionadas con la superficie ocular es loque más mejoró y más rápido, siendo necesario úni-camente tratamiento de mantenimiento con lágri-mas artificiales.

Llama la atención, y por lo tanto es digno demención, la casi ausencia de efectos secundarios(diarrea en la paciente 2).

Dadas las características del estudio, no podemoscomparar la efectividad de la lanreotida con los glu-cocorticoides. Sólo podemos comentar que lapaciente 2 no mejoró con ningún tratamiento; o yaestaba en fase inactiva, lo más probable dado eltiempo de evolución, o simplemente no respondió.

No obstante, existen ensayos clínicos que no handemostrado la efectividad de los análogos de lasomatostatina, ni ventajas sobre lo glucocorticoi-des, ni correlación entre el SPECT y la efectividaddel tratamiento (9,10). En cambio, la actividad clí-nica sí que está consensuado que prediga la res-puesta a los inmunosupresores (8).

El SPECT con octreótido es una prueba de ima-gen de realización sencilla y poco invasivo que ennuestra experiencia, y en la de otros autores (2,3),es útil para detectar las fases activas de la OT, sus-ceptibles de tratamiento médico inmunosupresor,así como para predecir la respuesta a análogos de lasomatostatina en pacientes con enfermedad de Gra-

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Fig. 4: Paciente 2. Izquierda: SPECT y Lancaster pretratamiento. Derecha: SPECT y Lancaster postratamiento.Observamos que no hay concordancia clínico- gammagráfica; se comprueba menor captación pero más diplopía.

ves. También podría ser un indicador de respuesta alos corticosteroides (5).

Los resultados del tratamiento parece que depen-den en gran medida de la selección de los pacientes(menor de once meses en nuestra serie de casos). Esimportante que éstos se encuentren en la primerafase de inflamación activa, y una manera objetiva deconsiderarlo puede ser el SPECT.

Nuevas revisiones y con una serie de casos másextensa obtendremos más datos que nos ayudarán aconfirmar, o no, estos primeros resultados.

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Gammagrafía con octreótido en la orbitopatía distiroidea

Fig. 5: SPECTs de paciente 4. Superior: pretratamien-to. Inferior: postratamiento.