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JBI BlrOTECA INSTITUTO DE QUíMICA Unlvers idad8 (]e Sao Paulo

Z!4CJ?

ESTUDOS VISANDO À SÍNTESE DE

SESQUITERPENOS BACANOS

TIAGO DE OLIVEIRA VIEIRA

Tese de Doutorado

Orientadora: Helena Maria Carvalho Ferraz

São Paulo - SP

2005

DEDALUS - Acervo - CQ

lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll~ III~ 11111111

30100011247

Ficha Catalográfica Elaborada pela Divisào de Biblioteca e

Documentaçào do Conjunto das Químicas da USP.

Vieira , Ti ago de Oliveira V658e Estudos visando à síntese de sesquiterpenos bacanos / Tiago

de Oliveira Vieira. São Paulo, 2005. 179p .

Tese (doutorado) - Instituto de Química da Universidade de São Paulo . Departamento de Química Fundamental.

Orientador : Ferraz , Helena Maria Carvalho

1. Síntese : Química orgânica 2 . Sesquiterpeno I. T. 11. Ferraz, Helena Maria Carvalho, orientador.

547.2 CDD

Às vezes duvido se

uma vida calma e tranqüila

teria sido conveniente para mim - e no entanto

às vezes anseio por isso.

Lord Byron

"Há muito tempo, abandonei a noção de uma vida sem tempestades, ou de um mundo sem

estações secas e assassinas. A vida é por demais complicada, é constante demais nas suas

mudanças para ser diferente do que realmente é. Eu sou, por natureza, instável demais para

ter outra atitude a não ser a de uma profunda desconfiança diante da grave artificialidade

inerente a qualquer tentativa de exercer um controle excessivo sobre forças essencialmente

incontroláveis. Sempre haverá elementos perturbadores, propulsores; e eles estarão sempre

presentes até o momento em que, nas palavras de Lowell, o relógio for retirado do pulso. No

final das contas, são os momentos isolados de inquietude, de desolação, de fortes

convlcçoes e entusiasmos enlouquecidos, que caracterizam nossa vida, que mudam a

natureza e a direção do trabalho e que dão colorido e significado final ao amor e às

amizades. "

Kay R. Jamison em Uma Mente Inquieta

"Sentia-se muito jovem; e, ao mesmo tempo, indizivelmente velha. Passava como uma

navalha através de tudo; e ao mesmo tempo ficava de fora, olhando. Tinha a perpétua

sensação, enquanto olhava os carros, de estar fora, longe e sozinha no meio do mar;

sempre sentira que era muito, muito perigoso viver, por um só dia que fO$se. "

Quem passou pela vida em branca nuvem,

E em plácido repouso adormeceu;

Quem não sentiu o frio da desgraça,

Quem passou pela vida e não sofreu;

Foi espectro de homem, não foi homem,

Só passou pela vida, não viveu.

Ilusões da Vida - Francisco Otaviano

Virginia Woolf em Mrs.Dalloway

Sendo um pouco mais positivo e otimista ...

Cuando pierda todas las partidas Cuando duerma con la soledad

Cuando se me cierren las salidas Y la noche no me deje en paz.

Cuando sieflta miedo deI silencio Cuando cueste mantenerse en pié Cuando se rebelen los recuerdos

Y me pongan contra la pared.

Resistiré, erguido frente a todo Me volveré de hierro para endurecer la pieI

Yaunque los vientos de la vida soplen fuerte Soy como el junco que se dobla

pero siempre sigue en pié.

Resistiré para seguir viviendo Soportaré los golpes y jamas me rendiré

Y aunque los suenos se me rompan en pedazos Resistiré, Resistiré ...

Cuando el mundo pierda toda magia Cuando mi enemigo sea yo

Cuando me apufíale la nostalgia Y no reconozca ni mi voz

Cuando me amenace la locura Cuando en mi moneda salga cruz Cuando el diablo pase la factura

O si alguna vez me faltas tu.

Resistiré, erguido frente a todo Me volveré de hierro para endurecer la pieI

Y aunque los vientos de la vida soplen fuerte soy como el junco que se dobla

pero siempre sigue en pié.

Resistiré, para seguir viviendo Soportaré los golpes y jamas me rendiré

Y aunque los suenos se me rompan en pedazos Resistiré, Resistiré ...

Resistiré - Carlos Toro e Manuel de la Calva

Dedico esta tese à minha mãe, Sandra,

que não só me trouxe ao mundo,

mas também me educou,

sempre apoiou minhas decisões e fez

com que fosse possível dar mais esse passo.

À minha irmã, )úlia, e ao meu padrasto, lô,

pelos agradáveis anos que convivemos,

pelo suporte financeiro e emocional,

por sempre torcerem por mim

e por terem tornado possível,

em diversos sentidos, a execução desta tese.

Ag radeci mentos

" ... As coisas estão tão esquisitas hoje em dia, que a gente, incrível, a gente anda

ressabiado de dizer que gosta das pessoas. Então a gente inventa coisas, entende? A

gente inventa que é tímido e que não encontra jeito de dizer. A gente inventa que está

ocupado e que um dia, sei lá, vai ter tempo de sentar e conversar. Ai, de repente, você

se toca que não tem mais nada para ser feito, é tarde paca. "

Elis Regina, Programa Ensaio 1973.

Gosto muito desta fala da Elis e decidi que iria agradecer - ae coração aberto e sem

vergonha de incorrer na pieguice - a todas as pessoas que foram importantes em minha

vida ao longo destes anos de USP. Aí vai a longa lista ...

À Prof. Helena Ferraz (Marilena) - a quem devo toda a minha formação em síntese

orgânica e acadêmica -, pelos quase dez anos de convívio desde a iniciação científica,

pela orientação cuidadosa, pela liberdade dada para eu expressar minhas idéias

químicas, pelo incentivo sempre constante, pelas muitas cervejas bebidas juntos, pelos

dias acolhedores que passei em sua casa, pelos papos filosóficos - quando eu estava

deveras reticente em relação ao sentido de tudo e da vida -, pelas dicas de gramática -

principalmente quanto às crases - e literatura, por sempre me incitar a viver outras

coisas além da química, pela amizade, enfim.

Ao Prof. Luiz Fernando - meu co-orientador, em caráter informal, com quem também

tive a oportunidade de ser supervisionado no laboratório quando eu era IC e ele aluno de

doutorado -, por todas as sugestões referentes ao trabalho experimental e ao

andamento do projeto.

Aos colegas de laboratório pelo convívio agradável. Os dividi em dois blocos, os antigos e

os atuais, dispostos em ordem não alfabética - espero não ter esquecido de ninguém.

Antigos: Mônica, Elena, Myrian, Fernando Beleza, Ricardo, Luiz Sidney, Luiz Rogério,

Alberto, Andréa Mané, Andréa Fofi, Eliseu, Elias, Rosana, Caio, Fátima, Patrícia, Walter,

Cláudio, Karina e Raquel. Atuais: Graziela, Eliane, Fernanda, Marcus, Samir, Carla ,

Alexsandra, Ramón, Jaqueline, Mariza, Olga e Fabiana.

Aos meus estagiários Cláudia, Juliano e Pedro, por terem me dado a oportunidade de

aprender a transmitir conhecimento teórico e experimental, por terem me ajudado, cada

um a sua maneira, no desenvolvimento da parte experimental, e, por fim, por terem tido

muita paciência.

À Dona Rosa, pelos inúmeros momentos de descontração - que às vezes provocavam

risadas descontroladas logo no período da manhã -, pelo bom humor sempre constante

e, sobretudo, pela lição de vida.

Aos "primos" do laboratório ao lado - em especial Priscila, Takeo e Juliano-, pelos

empréstimos de reagentes, pelos desabafos e, óbvio, pelas festas.

Ao Peta, amigo desde o primeiro ano da graduação, pela confiança em mim como seu

confidente, por todas as discussões teóricas de química - ele é realmente um excelente

químico orgânico -, pela sua visão otimista perante a vida e a ciência.

Ao meu "afilhado" George, pela amizade, pelos bons tempos da faculdade, em que

fizemos grupo de laboratório, e pela aquela prova de cálculo llI.

Aos amigos do tempo de graduação - em especial, Sérgio, Bianca, Ladrão, Gustavo,

Chandelle, Fabiana, Denise e Marcelo (in memoriam) - por terem tornado o curso mais

ameno através da várias festas, jogos de truco e de sinuca no centro acadêmico.

Ao Prof. Teng, por todas as dicas cinematográficas, por todos os DVDs emprestados e por

todas as discussões filosóficas acerca da ciência.

Ao Prof. Borin, pelos tempos de "naquela mesa", em comprávamos livro na física e

éramos mais felizes.

Ao Prof. Hélio Stefani e aos seus alunos (Diogo, Iguatemi, Cláudio e Rodrigo) pelos

reagentes cedidos - em especial o cloreto de alumínio que salvou minha síntese.

Ao Prof. Leandro e ao Dr. André, do bloco zero, pelo trabalho em colaboração sobre as

resoluções enzimáticas.

Aos funcionários da SPG, Central Analítica, Biblioteca e Xerox, em especial Cibele, Milton,

Emiliano, Adriana, Fernando, Márcio, Luzia, Chico e Jailton, por todo o suporte - tão

essencial - ao longo destes anos.

Ao pessoal da manutenção - em especial Dorian, Walter, Zé Tavolaro e Valério (in

memoriam) -, por todos os favores e galhos quebrados e, também, por me aceitarem

como convidado em suas festas.

Ao Joaquim, por todos os churrascos em que fui seu auxiliar, pelas discussões filosóficas

(de botequim), pela enologia - ou será enolatria? -, por toda ajuda no laboratório, e até

mesmo por aquele THF que ele disse que beberia se não ficasse azul, e não ficou.

À Bombom, por ter aprendido a ser mais paciente comigo e pelo tempo que passamos

juntos no laboratório - inclusive nos sábados mais preguiçosos, quando o sol era um

convite à piscina, e continuávamos acorrentados à bancada.

À Aguilar Fraude - minha amiga também neurótica quanto à organização do laboratório e

tratamento de solventes e reagentes -, pelo convívio agradável, apesar das eventuais

discussões, pelas lamentações de ambas as partes quando uma reação não funcionava -

e foram muitas - por conseguir me entender e por ser tão parecida comigo.

À Pepi (Érika), minha confidente e cúmplice mais do que paciente, pelas crises que me

ajudou a superar, pelas cervejas - muitas, por sinal -, por todos os presentes, pelo

carinho constante, por tentar me entender e, por fim, por me mostrar como é importante

ter amigos.

À Sônia Ula-Ula, pela amizade, pelos anos de Vai-Vai, pelo saudosismo, pelos incontáveis

almoços de domingo e pela Aquela feijoada que finalmente saiu.

À "irmã" Bete, por todos os bons momentos vividos tanto no Brasil quanto na Alemanha,

pelos dias de "penúria" no 3114 - que se tornaram mais amenos com aquelas

cervejinhas -, pela confiança e amizade incondicional e pelos "contrabandos" de

guloseimas, apetrechos de cozinha e especiarias trazidos diretamente do velho mundo.

À Martinha, pela amizade sempre fiel - que sempre soube tolerar meus momentos mais

implicantes e chatos -, por estar sempre presente mesmo à distância, nos últimos

tempos, para compartilharmos nossas vitórias e agruras. Nunca esquecerei daquele

pedaço de picanha e das incontáveis garrafas de vinho que bebemos - imagino que ela

também não.

Ao Alexandre - fanático por Almodóvar como eu -, pelos bons filmes que assistimos

juntos, por sua cultura cinematográfica - mesmo com as falhas quanto aos clássicos -,

por ter me disponibilizado um dos melhores filmes do Almodóvar (Qué he hecha Ya para

merecer esta?), que eu ainda não havia visto.

À Morcega (Alessandra), pelos armários que montamos e desmontamos - um deles não

conseguimos remontar -, pela paciência de aturar morar comigo por quase três anos,

pelos empréstimos de carro, pelo incentivo nos meus momentos mais tristes e, por fim,

pela minha nova vida.

À Carranca (Adriana), por sua contagiante alegria de viver, pelo companheirismo, pelos

bolos que fizemos e comemos, por me ensinar que vale a pena viver, pelo um ano e

meio que moramos juntos e, sobretudo, por aturar minhas manias e implicâncias.

À Valquíria , por compartilhar comigo a vida já há dez anos, por ser minha alma gêmea,

ou melhor, minha versão feminina, pelas tortinhas de morango - acompanhadas sempre

de capuccino LIGHT na Saint Etienne -, pelos sanduíches de tomate seco, pelas

incontáveis calorias que ingerimos juntos, pela amizade incondicional - sempre nos

apoiamos até mesmo nos momentos mais Beck Bloom - e por me chamar para a

realidade nos momentos mais "surtados".

Ao Babá Akitunde - meu babalorixá e amigo -, por ter cuidado de mim desde 1999, pelo

carinho sempre presente, pelos conselhos mais que valiosos e, por fim, por ter me

iniciado para Ogun.

À minha família de santo - Tatá, Ominlesi, Toloji, Oyatolu, Ekedi, Alamefá, Odetolá,

Fagbenlé, Ominade, Oyadeji, Babátogun, Tomori, Bandeie (e família) e Akinielé -, pelo

suporte religioso e emocional, pela amizade incondicional e por me ajudarem a superar

os momentos mais difíceis que vivi nos últimos tempos.

À minha família da Bahia nas figuras de vó Ziza (in memoriam), tia Nílbia, vó Núrbia, tia

Dedé, tia Gaua, tia Sônia, tia Vera, tio Fernando, César, Isa, Sheila e Adel, por todo

carinho, mesmo à distância, e pela eterna torcida quanto ao meu futuro.

À FAPESP pela bolsa concedida.

Índice

Resumo

Abstract

1.Introdução

1.1.Sobre a (+ )-Baquenolida-A

1.2.Sínteses da Baquenolida-A

1.2.1.Síntese de Evans

1.2.2.Síntese Biomimética de Hayashi

1.2.3.Síntese Formal de Silva

1.2.4.Síntese de Greene

1.2.S.Síntese de Back

1.2.6.Síntese Formal de Kozmin

1.2.7.Síntese de Reddy

1.2.8.Síntese da (- )-7-Epi-baquenolida-A

1.3.Reações Mediadas por Sais de Tálio(III)

1.3.1.lntrodução

1.3.2.Reações de Ciclização

1. 3.3. Reações de Contração de Anel

2.0bjetivos

3.Planejamento Sintético

4. Resultados e Discussão

4.1.Estudos Visando à Síntese da nor-Baquenolida-A

4.1.1. Preparação do Material de Partida

4.1.2.Construção do Sistema cis-Hidrindânico

4.1.3.Construção do Centro Quaternário

4.1.4.Construção do Anel Espirolactônico

4.1.4.1. Primeira Abordagem

4.1.4.2.Segunda Abordagem

4.2.0utros Estudos Visando à Construção de cis-Hidrindanos

4.2.1.lntrodução

4.2.2.Preparação do Aduto 67

4.2.3.Reação da Olefina 68 com TTN

4.2.4.Reação do 4-Alquenol 71 com TTN

Índice

ii

1

1

3

3

5

6

7

9

10

12

13

16

16

17

18

21

22

24

24

24

27

29

31

31

33

38

38

39

39

40

Índice

4.2.5.Reação de Contração de Anel da Olefina 74 com TTN 44

4.3.Estudos Visando à Síntese da Baquenolida-A 46

4.3.1.Introdução 46

4.3 .2.Definição da Relação eis entre as Metilas da Baquenolida-A 48

4.3.2.1.Primeira Abordagem 48

4.3.2.2.Segunda Abordagem 50

4 .3.3.0utra Possível Rota Sintética para a Baquenolida-A 52

4.3.3.1.Introdução 52

4.3.3 .2.Preparação da octalona 91 58

4.3.3.3.Reação de Contração de Anel da Octalona 91 64

4.3.3.4.Tentativas de Contração de Outras Cetonas 66

4.3.3.5.Tentativas de Contração do Dieno 105 67

4.4.Resolução Enzimática de eis-Octalinas 69

4.4.1.Introdução 69

4.4.2.Preparação dos Materiais de Partida 70

4.4.3.Resolução Cinética: O "Screening" 71

4.4.4.Resolução Cinética dos cis-Octalóis com Novozyme 435 72

5.Conclusão 77

6.Parte Experimental 79

Considerações Gerais - Avis aux Lecteurs 79

6.1.nor-Baquenolida-A 81

6.2.0utros eis-Hidrindanos 88

6.3 .Baquenolida-A 93

6.4.Resolução Enzimática 104

7.Espectros de RMN 110

8.Referências 173

Curriculum Vitae 178

Resumo

Nesta tese, efetuamos estudos visando à síntese de sesquiterpenos bacanos, cuja

etapa chave consistiu na construção do sistema cis-hidrindânico, através de reação de

contração de anel de cis-octalinas e 2-octalonas mediada por trinitrato de tálio (ITN).

Apenas as cis-octalinas como, por exemplo, o cis-4a-metil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa

hidronaftaleno e o cis-4a, 7-dimetil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronaftaleno, foram

passíveis de reação de contração de anel em rendimentos satisfatórios; já a cis-5,10-

dimetil-l(9)-octal-2-ona levou ao produto de contração em baixo rendimento.

Tentamos utilizar a reação de cis-4a-metil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronaftaleno

com ITN na síntese da nor-baquenolida-A, porém não conseguimos completar a síntese

desta, pois não foi possível efetuar a última etapa sintética, nas várias abordagens

testadas.

Grandes esforços também foram empregados na preparação diastereosseletiva da

cis-5,10-dimetil-l(9)-octal-2-ona através de três abordagens diferentes que foram

investigadas, sendo duas delas com êxito. Contudo, o baixo rendimento (38%) da etapa

de contração de anel da cis-5,10-dimetil-l(9)-octal-2-ona não permitiu a continuação da

rota sintética proposta para a baquenolida-A.

Também realizamos a resolução cinética de três diferentes cis-octalóis - que

foram preparados através da reação de Diels-Alder seguida de redução diastereosseletiva

- com a lipase Novozym 435, e os produtos resolvidos foram obtidos em excelentes

rendimentos isolados (~ 40% para cada enantiômero) e excelentes excessos

enantioméricos (~ 98%).

Abstract

Abstract

In this thesis, we have developed studies towards the synthesis of sesquiterpenes

bakkanes, which key step consisted on the construction of the cis-hydrindanic system

through a thallium(III) mediated ring contraction reaction of cis-decalins and 2-

octalones. Only the cis-octalins, such as the 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4a

methylnaphthalene and the 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4a,7-dimethylnaphthalene,

were able to be ring contracted in satisfactory yields; the 4,4a,5,6,7,8-hexahydro-4a,5-

dimethylnaphthalen-2(3H)-one, however, furnished the ring contraction product in low

yield.

We tried to use the reaction of 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4a-

methylnaphthalene with TIN in the synthesis of nor-bakkenolide-A, but we could not

accomplish the synthesis because it was not possible to make the last step of the

sequence, in ali tested approaches.

Great efforts were made in the diastereoselective preparation of the 4,4a,5,6, 7 ,8-

hexahydro-4a,5-dimethylnaphthalen-2(3H)-one, through three different approaches that

were investigated, being two of them with profit. However, the low yield (38%) of the

ring contraction reaction of 4,4a,5,6, 7,8-hexahydro-4a,5-dimethylnaphthalen-2(3H)-one,

precluded the continuation of the synthetic rout proposed to the bakkenolide-A.

We have also performed the kinetic resolution of three different cis-octalols - that

were prepared through Diels-Alder reaction followed by diastereoselective reduction -

with the Novozym 435 lipase, and the resolved products were isolated in excellent yields

(~40% for each enantiomer) and excellent ee's (~ 98%).

li

Introdução

1.Introdução

1.i.Sobre a (+ )-Baquenolida-A*

A (+ )-baquenolida-A (1) (Figura 1) é uma p-metileno-y-espirolactona

sesquiterpênica - primeiro membro da família dos bacanos - que foi isolada em 1968,

por dois grupos independentes,1,2 da planta japonesa Petasites japonicus. Foi batizada

pelos autores como baquenolida ou fuquinanolida, em virtude do nome local da planta

(Bakke ou Fuki) da qual foi isolada. Esta substância apresenta atividade citotóxica e

antitumoral,3,4 além de impedir o crescimento larval e de ser um pesticida naturaI. 5-11

# Cpp (+)-1 1

Figura 1

Embora não seja determinada a biossíntese dos bacanos - um esqueleto

rearranjado em relação às unidades isoprênicas - acredita-se que eles derivem dos

eremofilanos,2,12 através de um rearranjo envolvendo uma contração de anel, que, por

sua vez, derivam dos eudesmanos, através de uma migração 1,2 de metila, como

sugerido no Esquema 1,

eudesmanos

Esquema 1

1 H 9

eremofilanos

13

11 "'-

12 • 8

9 11

H 12 bacanos

13

• Para efeito de melhor visualização e didatismo, optamos por adotar a representação da direita na Figura 1

para a baquenolida-A, para todas as sínteses.racêmicas, bem como para os nossos resultados apresentados ao

longo dessa tese . Para as sínteses assimétricas, mostramos a representação que condiz com a configuração

absoluta da baquenolida-A, ou seja, a da esquerda na Figura 1.

Introdução

Foram isolados, até o momento, aproximadamente cinquenta bacanos, tendo sido

a maioria em plantas do Japão e Taiwan. Também foram encontrados bacanos em

plantas da China, República Tcheca, Suíça, França, Irã, Noruega, Escócia e Espanha, e

em ortocorais do Oceano Índico. 13

A relação eis entre as meti las, bem como a junção eis entre os anéis de cinco e

seis membros, é uma característica estereoquímica marcante desta classe de compostos,

além do fato de que a configuração relativa do centro quaternário do anel de cinco

membros é aquela em que o grupo carboxílico está em eis com as meti las - só existe um

bacano com a estereoquímica oposta: o palmosolídeo-C, Outros exemplos de bacanos,

com diferentes oxidações, estão mostrados na Figura 2.

~~~ 6-{y

O

6ct)"olA "H O

OAc OH 0f(~

O

Palmosolideo-C Homoginolídeo-B Acetóxi-fuquinanolida Baquenolida-C

Figura 2

Até o momento foram publicadas quatro sínteses totais racêmicas,14-19 uma

biomimética,2° duas formais21,22 e uma total assimétrica 23 da baquenolida-A (1), sendo a

primeira em 1973 e a última em 2004. Recentemente, foram publicados dois artigos

versando sobre a síntese dos bacanos: o primeiro, um artigo de revisão escrito por Silva

Jr. 13 e o outro um artigo completo sobre as sínteses dos bacanos efetuadas no grupo de

Greene. 24

Descreveremos, detalhada mente, nos itens que se seguem, as referidas sínteses

da baquenolida-A em ordem cronológica. Mostraremos, também, um pouco da química

de tálio(IlI) que vem sendo desenvolvida em nosso grupo de pesquisa, uma vez que

utilizamos uma reação de contração de anel, mediada por estes sais, nos estudos

visando à síntese de bacanos.

2

Introdução

1.2.Sínteses da Baquenolida-A

1.2.1.síntese de Evans

A primeira síntese de 1 (Esquema 2), concluída cinco anos após o seu isolamento,

foi efetuada por Evans e coI./4,15 numa seqüência de treze etapas. Os autores partiram

da 2,3-dimetilciclo-hexanona e, após quatro etapas - rota esta anteriormente descrita

por Piers25 -, obtiveram acetona 3, na forma de uma mistura diastereoisomérica 4: 1.

Após degradação oxidativa, separação das dicetonas isoméricas 4 e 5, condensação

aldólica e hidrogenação, a hidrindanona 6, material de partida chave para a síntese de 1,

foi obtida.

A etapa chave da síntese de Evans consiste de um rearranjo [2,3]-sigmatrópico

mediado por hidreto de sódio do intermediário 8 (sintetizado em três etapas), gerando o

centro quaternário - que dará origem ao anel espirolactônico - em rendimento razoável e

total estereosseletividade, o que indica que o rearranjo deve ocorrer através da face

convexa da molécula. O mecanismo de tal transformação está mostrado no Esquema 3.

10 foi convertido em 1 via oxidação alílica, mediada por ácido selenioso, seguida de

lactonização in situ do álcool formado, como mostrado no Esquema 2 .

Os pontos fracos da síntese de Evans são: a baixa estereosseletividade (4:1) no

estabelecimento da relação eis entre as metilas, na etapa de alquilação da cetona 2 -

embora tenha sido possível a separação posterior das dicetonas isoméricas 4 e 5; o

baixo rendimento na última etapa sintética; e o grande número de etapas envolvidas. O

que há de mais elegante nesta síntese é, de fato, o rearranjo [2,3]-sigmatrópico que

ocorre com total estereosseletividade, embora em rendimento moderado.

3

~ NaOMe.<j>H .. Ur HC02Me O O

Esquema 2

nC4HgSH .. Ç( CHSnC4Hg

2

Introdução

/C .. W KOtSu

CHSnC4Hg

(84%)

KOH. Ctr OS04. Na104.. ~ + ~ tSuOH. H20 U o ~ l~o ~

tSuOK

3 (76%)

4:1 (cis :trans)

Cb=o H2/Pd-C.

(63%)

Cb=O H

6 (93%)

4

~Li

5

(93%. 1 :4)

~ 'L PBr,. ~ /

l+XOH ~ H

NaH

7 Ct0 NaH

~~SMe lVr

(60%) CP<; t:i9Q.... -"/. SMe

H S 8 (75%) A

(2 etapas) MeS ~N-NHTs

H,SeO,. ~ H 11

1 (39%)

9 (62%)

Esquema 3

HgCI2 li H

10 (70%)

O ~S-NHNHCSMe

7

Jb MeSyN-NHTS Jb ~IN=NTS -rb t1SMe

LJ ~S NaH. LJ ~S) .> lJ ;L VJ=NTs -iX'SMe 8 9

4

Introdução

1.2.2.Síntese Biomimética de Hayashi

Ainda em 1973, Hayashi e col. 20 publicaram uma síntese biomimética parcial de 1

(Esquema 4), numa seqüência de quatro etapas partindo da enona natural fuquinona,

isolada da Caca/ia hastata. Deve-se salientar que a biossíntese da baquenolida-A, bem

como dos bacanos em geral, não foi determindada; entretanto, os autores acreditam que

a fuquinona é o precursor biossintético de 1.

Assim, "imitando" a natureza, a fuquinona foi epoxidada em rendimento razoável;

o epóxido 11 foi submetido à reação de contração de anel, que ocorre através de

rearranjo do tipo Favorskii, fornecendo uma mistura de três produtos, em que 13 é

proveniente de 12; o álcool terciário 14 foi desidratado na presença de cloreto de tionila

levando à olefina 15, que foi oxidada com dióxido de selênio formando uma mistura do

produto natural desejado, a baquenolida-A, e do aldeído 16. Este pôde ser convertido em

1 através de redução com boro-hidreto de sódio, em 47% de rendimento - melhorando

assim o rendimento global da transformação -, como mostrado no Esquema 4.

Vale a pena ressaltar que Hayashi e col. 20 separaram os dois epóxidos

diastereoisoméricos 11 e efetuaram, em separado, o rearranjo de Favorskii; ambos os

isômeros levaram à mesma proporção de produtos (com a mesma configuração

absoluta). Os autores não explicaram a distribuição dos produtos formados e, tampouco,

a estereosseletividade da referida transformação.

O maior problema da síntese de Hayashi é a baixa regiosseletividade na etapa de

contração de anel via rearranjo de Favorskii, em que o produto 14 desejado é obtido

como componente minoritário da mistura. Outro ponto fraco é o baixo rendimento da

etapa de lactonização envolvendo dióxido de selênio como oxidante.

5

Introdução

Esquema 4

NaOH ~ H

?=ó O H

30% H20 2 •

Fuquinona 11 (69%)

jNaoH MeOH

+ \ ~ Me02C>CÓ M~ + --.,.r'

2 HÓ \

H01"'~ Me02W

12 (42%)

Me02C, ~ OHC~~ + #

16 (57%) 1 (33%)

NaBH4 j (47%)

1.2.3.Síntese Formal de Silva

13 (16%)

• Se02 AcOH

H

14 (42%)

j SOCI2

Me02C., ~ ~~ H

15 (89%)

Em 1984, Silva descreveu, em sua tese de doutorad021 orientada por Petragnani,

a síntese formal de 1, como mostrado no Esquema 5, em que a etapa chave consistiu de

uma reação de contração de anel via rearranjo fotoquímico de Wolff. Assim como

Evans,14,15 os autores partiram da 2,3-dimetilciclo-hexanona e, após 4 etapas - anelação

de Robinson, bloqueamento da posição a-carbonila e hidrogenação catalítica - a decalona

17 foi obtida e transformada na a-diazocetona 18 correspondente através de tratamento

com nitreto de p-toluenossulfonila. Sem purificação prévia, 18 foi submetida à irradiação

e forneceu o produto de contração de anel 19, em 75% de rendimento, cujo enolato

formado na presença de LDA foi adicionado ao formaldeído. Após adição de metil lítio, o

6

Introdução

dial 20 foi obtido e o álcool primário foi oxidado e esterificado, levando ao hidróxi-ester

14. Desidratação da hidroxila terciária com cloreto de tionila deu origem à olefina 15

que, segundo o procedimento de Hayashi20 poderia ser convertida em duas etapas na

baquenolida-A.

Esquema 5

eX O (ti H

1)~ (ti H H2S04 cu NaOMe h-

H2' py

2) NaOMe ~ HC02Et ~ 10% Pd/C O O H O

(30%) (79%) 17 (89%)

p-TsN:l .. fuN2 hv CP- 1) LDA, HCHO (pçoH

Et3N ~ C02Me 2) MeLi .. "'lÇ O H OH H H

18 19 (75%, 2 etapas) 20 (64%)

1)Janes d=xC02Me SOCI,. (PC02Me Hayashl . Cpp .. 2) CH2N2

H il H roH

14 (44%) 15 (92%) (±)-1

O maior problema da síntese de Silva talvez seja a seqüência que leva de 19 a

15, durante a definição do centro quaternário em C-7, em que cinco etapas sintéticas

foram gastas. Não podemos deixar de mencionar também o baixo rendimento na

primeira etapa da seqüência sintética, a anelação de Robinson.

1.2.4.Síntese de Greene

Em 1985, Greene e col. 16 publicaram a síntese racêmica de 1 - primeiro bacano

de uma série que foi sintetizado por este grupo - num trabalho em colaboração com

Timathy J. Brocksom, da Universidade Federal de São Carlos-SP, em seis etapas. Já em

1988,23 este mesmo grupo publicou a síntese assimétrica de 1, numa rota idêntica porém

7

Introdução

partindo-se do (S)-l,6-dimetil-l-ciclo-hexeno, cuja preparação custou cinco etapas

sintéticas. Como as duas rotas só diferem na preparação do material de partida,

mostraremos exclusivamente a rota assimétrica.

A 2-metil-2-ciclo-hexenona foi assimetricamente reduzida ao álcool

correspondente que foi transformado na respectiva carbamida. Esta, através de

acoplamento com o dimetilcuprato de Guillman, com total inversão de configuração,

levou ao (S)-l,6-dimetil-l-ciclo-hexeno (21) em ótimo rendimento. A reação de

cicloadição entre 21 e dicloroceteno, gerado in situ na presença de zinco, levou ao biciclo

22 em ótimo rendimento. Em três etapas, efetuadas "one-pot", 22 foi clivado

oxidativamente e posteriormente transformado no respectivo diiodeto 23 que, então, foi

submetido à reação de dupla adição com o intermediário 24, levando a 2S como uma

mistura diastereosomérica na proporção de 3: 1. A mistura de 2S foi tratada com HF e

levou a (+)-1, juntamente com o seu epímero em C-7, numa razão de 3:1, conforme

mostrado no Esquema 6.

Esquema 6

~ o

1)SOCI2 ~ 2) 2,4,6-colidina' U

1) LiAIH4 (-)-N-metilefedrina

• 2-(etilamino )piridina

OCONHPh ~ U Me2CuLi. U 2) O=C=N-Ph

(49%,2 etapas) (66%, 2 etapas) 21 (90%)

m 1) Buli

CCI3COCI .. CI 2) AC20 .. Zn, POCI3 3) RU02' NalO4

O H "one-pot" 22 (89%)

Me02cq) TBSO\( H

LiHMDS .. + ----.!:iL ~C02Me

OTBS TBSO 24

I I

H02C"r) 1) LiAIH4

HO C" 2) TMSI

2 H

# (+)-1

~ H +

3:1 (59%)

.. ./I'r) 1'''- '.

k, ...... ",. H 23

rendimento não mencionado

8

Introdução

o maior problema da síntese de Greene é a baixa estereosseletividade (3: 1) na

etapa de formação do centro quaternário do anel espirolactônico; entretanto, a

abordagem é bastante convergente e insere todos os carbonos que faltavam de uma só

vez.

1.2.S.Síntese de Back

Outra abordagem muito elegante e convergente visando à síntese de 1, que

também lançou mão de uma reação de cicloadição, foi recentemente publicada por Back

e Payne. 17,18 A etapa chave da síntese consistiu de uma reação de Diels-Alder

intramolecular de um trieno altamente funcionalizado, levando à construção do esqueleto

cis-hidrindânico numa única etapa.

Desta maneira, três fragmentos (26, 27 e 28) foram preparados, através de

transformações triviais, e foram acoplados, levando ao trieno 29, que sofreu reação

térmica de Diels-Alder, levando ao aduto 30 como uma mistura de isômeros em

rendimento moderado. A hidrogenação catalítica de 30 não só reduziu a dupla ligação

remanescente, mas também desprotegeu o grupamento benzi la , levando a um álcool

intermediário que, após tratamento ácido, prontamente sofreu reação de lactonização,

em excelente rendimento. Após olefinação de Wittig, a baquenolida-A foi obtida como

componente majoritário de uma mistura de quatro isômeros, como mostrado no

Esquema 7.

Esta síntese, de modo geral, apresenta bons rendimentos para a maioria das

etapas sintéticas. O único ponto fraco que deveria ser salientado é a baixa

diastereosseletividade da etapa chave - a reação de Diels-Alder - em que há formação

dos quatro possíveis diastereoisômeros, além de um rendimento apenas moderado.

9

Introdução

I 1) CH2H2 •

~ 2) LiAIH4 H02C 3)PBr3 Br~

26 (50%)

o O

Esquema 7

o 2) PBr3 1) ipr2CONLi

O

.. ~ ~

o

~ NaH E~ NaH,26. ~ NaH,27

CI BnOH

BnO BnO f BnO

O 28 (83%)0 O ( 85%) 29 (92%)

190°C, PhMe • BHT ~ OEt

:::::,... H O OBn

1) H2' Pd/C .. 2) HCI6N ~ Ph3P=CH2 ..

30 (54%) (93%)

~ + + ~+ H J 1

(62%,54 19 16 11 )

1.2.6.Síntese Formal de Kozmin

Recentemente, Reddye Kozmin22 publicaram uma abordagem muito interessante,

baseada numa reação de metátese de um enino, para a síntese de eremofilanos. Nesta

publicação, os autores efetuaram a síntese da fuquinona, precursor biossintético da

baquenolida-A, como mostrado por Hayashi/o podendo então ser considerada como uma

síntese formal de 1.

Na primeira etapa - que consiste da reação de Diels-Alder, catalisada por dicloreto

de metilalumínio, entre o aldeído tíglico e o dieno 31 - três dos quatro centros

estereogênicos de 1 foram estabelecidos e o aduto 32 foi obtido em ótimo excesso

diastereoisomérico e excelente rendimento. Após homologação do aldeído através de

olefinação de Wittig, seguida por oxidação e esterificação, o éster 33 foi obtido em 74%

10

Introduçao

de rendimento. Este foi submetido à reação de hidrogenação - em que ocorreu redução

da dupla ligação e desproteção do álcool benzílico -, oxidação de Swern e olefinação de

Wittig levando, por fim, à olefina 34 em ótimo rendimento. Esta foi convertida no enino

35 que, por sua vez, foi tratado com catalisador de Grubbs de segunda geração - para

promover a referida reação de metátese - e ácido fluorídrico para efetuar a desproteção

do éter enólico de silício intermediário 36, levando então à enona 37 em 85% de

rendimento. A enona 37, após quatro etapas - adição de metil lítio, hidroboração,

oxidação com reagente de Jones e desidratação do álcool terciário com cloreto de tionila

- pôde ser convertida na fuquinona em rendimento bastante satisfatório, como mostrado

no Esquema 8.

Esquema 8

~HO OBn

~ d \CHO MeAICI2. '

31

1) H2' Pd/C. 2) Swern

~ "'I/'-OBn

32 (86%) (92:8 cis:trans)

(j"\\'-.....C02Me Ph3P=CH2.

" ..... CHO 'I .....

1\

Mes,NyN'Mes CI/'Ru=..

CI ....... I Ph PCY3

1) Ph3P=CHOMe .. 2) Cr03' H2S04 3) CH2N2

~"\\'-.....C02Me U"'I~

34 (75%, 3 etapas)

~"\\'-.....C02Me U"'I/'-OBn 33 (74%, 3 etapas)

1) CH2Br2, LiTMP. 2) LiHMDS; nBuLi

TIPSOTf

HF ~,\\~ U:"I~OTIPS .. Ctr

PS

MeCN Ct1 35 (73%)

MeLi (tr0H 1)BH3 I --':'2,L) J=.;o----'nL-es--

3) SOCI2, PY H (85%)

H 36

etC H O

Fuquinona

(61%,3 etapas)

H 37 (85%)

A abordagem de Kozmin, embora elegante e atual - haja vista a utilização de uma

reação de "ring-closing metathesis" (ReM) entre um alcino e um alceno, em que não há

11

Introdução

perda de carbonos - conta com um número muito grande de etapas (leia-se quinze)

para chegar à fuquinona que, para ser convertida em 1, consumiria mais quatro etapas,

segundo a abordagem de Hayashi. 2o Outro fato que dever ser mencionado é que o dieno

31, utilizado na primeira etapa da síntese, não é comercial e são necessárias três etapas

para prepará-lo, apesar dos autores não mencionarem tal fato.

Embora a reação de metátese olefínica seja de vasta aplicação em química

sintética, assim como seus mecanismos sejam relativamente bem estabelecidos,

julgamos por bem ilustrar simplificadamente, no Esquema 9, o processo pelo qual ocorre

a reação de metátese do alcenino 35, levando ao éter enólico de silício 36.

Esquema 9

d , ,~,- d ,'",-, Ct=n0TIPS .' ~ "Ru". .' ~ Ea - ~ "" OTIPS "" OTIPS "Ru" [2,2)

35 l l,"Ru" H

1.2.7.Síntese de Reddy

CtfPS H 36

A síntese mais recente da baquenolida-A foi publicada em 2004 por Reddy,19

colaborador de Kozmin na síntese da fuquinona 22 (cf Esquema 8). A etapa chave

consistiu, também, de uma reação de Diels-Alder - aliás, muito parecida com a descrita

anteriormente por Kozmin 22 - entre o aldeído tíglico e a dienona 39, preparada em uma

única etapa, a partir do divinil carbinol 38, através de um rearranjo de Claisen. O aduto

40 sofreu condensação aldólica, levando à enona 41 que, por sua vez, foi hidrogenada

sobre óxido de platina dando origem à hidrindenona 42. Esta foi seletivamente

carboxilada, fornecendo 43, que sofreu olefinação de Wittig para instaurar o grupamento

metileno. Por fim, a olefina 15 foi convertida em 1 através de oxidação alílica mediada

por dióxido de selênio, seguida de redução com boroidreto de sódio, num procedimento

muito similar ao utilizado por Hayashif2° como mostrado no Esquema 10,

12

Introdução

Esquema 1.0

OMe O

OH

~ A

Hg(OAch 150°C

[~l ~ 85-90% 39 38

39

d,'CHO ~o r CHO MeAICI2., , lSQt:L '\ I ~ ",,~ ~

H II H 40 (48%) O 41

!:b.... Pt02

(p"l H

42 (95%)

)( C ~

1) HMDS, d:>tOMe Ph,P=CH,. d:>t d:>t TMSI lo

OMe 1 ) Se02 • O 2) MeU; o'r 2) NaBH4 o-r

CNC02Me H 7i H J H J O 43 (64%) 15 (64%) 1 (58%)

A síntese de Reddy conta com uma abordagem extremamente inteligente,

envolvendo um número curto de etapas. Entretanto, os rendimentos, de modo geral, são

moderados.

1.2.S.Síntese da (-)-7-Epi-baquenolida-A

Em 1998, numa tentativa de síntese assimétrica de 1, através de uma abordagem

de espiro-anelação radicalar, Srikrishna e co I. 26 efetuaram a síntese da (- )-7-epi-

baquenolida-A em doze etapas (Esquema 11 ). Para tal, os autores investiram na

preparação da hidrindanona (+)-6, já preparada anteriormente por Evans, porém numa

versão racêmica. Partindo-se da R-carvona, através de uma seqüência de adição de

Michaeljinterceptação do enolato intermediário com brometo de alila, oxidação de

Wacker - em que foi possível isolar o isômero 44 desejado em 70% de rendimento - e

rearranjo de Criegee seguido de tratamento com DSU, foi obtida a dicetona 45. Após três

etapas - hidrogenação catalítica, reação de condensação aldólica e, mais uma vez,

hidrogenação catalítica - a hidrindanona enantiomericamente pura (+)-6 foi obtida em

13

Introdução

rendimento global de 26%. Esta foi convertida em um éter enólico através de olefinação

de Wittig e, após tratamento com NBS na presença de álcool propargílico, o bromo acetal

46 foi obtido em ótimo rendimento. Através de uma ciclização radicalar do tipo 5-exo-

dig, mediada por hidreto de tributil estanho - gerando in situ pelo par cloreto de tributil

estanho e ciano boro-hidreto de sódio - o espirociclo foi construído e, após hidrólise do

acetal 47 com posterior oxidação do lactol 48, mediada por clorocromato de piridínio

(PCC) suportado em sílica, a (- )-7-epi-baquenolida-A foi obtida.

Esquema 11

&0 MeLi,Cul; ~ HMPT, • PdCI2

~" .. ~Br I" O CuCI, O2

(89%)

~(W~rCtY (13%) 44 (70%)

~ (R)-carvona

-=-O.>L-iO..:...2~' --:M::-:eO::-:H:-:---= __ • ~ O' ~ p-N02-C6H4COCI, Py ,·UI"'\ ~ ~",·UI"'\O ~ O

AcO' O I ~CtY

45 (55%, 2 etapas)

d:>= H d=>= 1) Ph,P=CHOMe. 1) H2' Pd/C • O ~ O 2) NBS, =---\, 2) KOH, MeOH ;:,-.... Pd/C OH ~) H

(80%) (+)-6 (95%)

nBu3SnCI, NaCNBH3 AIBN, IBuOH •

HCI3N ..

47 (90%) 48

46 (86%)

PCC .. Si02

(59%,2 etapas) (-)-7 -epi-baquenolida-A

Embora este protocolo de espirociclização radicalar seja bastante eficiente, os

autores desconsideraram os efeitos estéricos envolvidos em sistemas bicíclicos de junção

eis, em que, assim como na síntese de Evans,14,15 a formação da ligação quaternária do

espirociclo ocorre pela face convexa (menos impedida) da molécula, como mostrado no

Esquema 12.

14

Introdução

Esquema 12

ft~ M~ O - trJ· tBUOH·W 47

Afora os aspectos estereoquímicos negativos da síntese de Srikrishna, devemos

mencionar a perda de três átomos de carbono, que ocorre através do rearranjo de

Criegee, durante a preparação da hidrindanona (+)-6; porém, esta isopropenila que é

perdida é a responsável pela diastereosseletividade na etapa de adição de Michael. À

parte isso, esta síntese, embora longa, conta com bons rendimentos ao longo da maioria

das etapas.

Os mesmos autores27 empregaram esta metodologia na síntese da nor-

baquenolida-A (49), que foi realizada em doze etapas, como mostrado no Esquema 13.

49 foi obtida, juntamente com seu isômero em C-7 (49'), numa proporção de 5: 1.

Esquema 13

1) MeC(OEth cjb:0 EtC02H cat.

2) NaOH/MeOH· '~ OH v LiAlH4 • Y 1) (COCI)~ 2) CH2N2

O (95%) OH

crt:2

CUS04 ~ lâmpada-W· ~O

(48%, 3 etapas)

Ph3P=CHOMe. CÍ>=1 NBS

H OMe ~ (96%) OH

nSu3SnCI, NaCSNHJ. AISN,lSuOH

MeO @ Jones.

(90%)

(60%)

Li, NH,. dJo H

(80%)

@.o H Bc)

( 93%) !J;

cpp + cpp 49 49'

(95%, 5 : 1)

15

Introdução

1.3.Reações Mediadas por Sais de Tálio(III)

1.3.1.Introdução

"( ... ) one thing a/ways happens sooner or /ater:

the hair fal/s out. Thallium used to be used for

depi/ation at one timeparticu/ar/y for chi/dren with

ringworm. Then it was found to be dangerous. But it's

occasional/y given internal/y, but with very carefu/

dosage going by the weight of the patient. It's mainly

used nowadays for rats, I believe. It's tasteless,

so/uble, and easy to buy. There's only one thing:

poisoning mustn 't be suspected. "

Pale Horse - Agatha Christie

Nosso grupo de pesquisa vem se dedicando já há quase duas décadas à aplicação,

em síntese orgânica, de sais de tálio(III) - especificamente trinitrato e triacetato (TIN e

TIA, respectivamente) -, versáteis reagentes capazes de promover uma vasta gama de

rearranjos oXidativos, conforme mostrado em diversos artigos de revisão. 28-33

Limitar-nas-emas a uma curta discussão e revisão a respeito da química do tálio,

uma vez que recentemente já publicamos dois artigos de revisã028,29 sobre o assunto, e

também pelo fato deste não ser o foco de estudo dessa tese. Entretanto, julgamos ser

conveniente e oportuno mostrar algumas das reações de contração de anel - reação da

qual fizemos uso em nossos estudos visando à síntese de bacanas - e de ciclização,

mediadas por sais de tálio(III), que foram desenvolvidas no nosso grupo de pesquisa.

Vale a pena ressaltar também que o desenvolvimento da química do tálio teve início na

década de 60, mas foi nos anos 70 que McKillop e Taylor - os quais informalmente

apelidamos de "os pais do tálio" - a exploraram amplamente.

Ao longo destes anos, foi efetuada uma série de estudos sistemáticos que

culminaram na síntese total de alguns produtos naturais . A seguir mostraremos alguns

exemplos ilustrativos.

16

Introdução

1.3.2.Reações de Ciclização

Tudo começou em meados da década de oitenta, com o estudo de ciclização de

álcoois monoterpênicos mediada por TIA, reações que foram feitas pelas mãos da

própria Helena Ferraz. 34 Outros substratos foram investigados35 e este protocolo foi

aplicado, com êxito, na síntese da lactona monoterpênica (+ )-mintlactona36 e do

feromônio trans-pitiol,37 como mostrado resumidamente no Esquema 14.

Esquema 14

Á -Iffi.. U OH

~ Isopulegol

YlOH

Sulcatol

(92%)

TTA • ouTTN

1) SOCI2•

2) PCC

O Mintlactona

,,"Ç)yOH trans-Pitiol

(71%)

Deve-se mencionar que se trata, formalmente, de uma ciclização eletrofílica,

porém, diferentemente de outros eletrófilos como, por exemplo, iodo, bromo, selênio,

mercúrio e telúrio, o tálio não se incorpora ao produto final.

Recentemente, foi estudada a reação de 3-alquenóis derivados de ciclo-

hexanonas. 38 Os produtos de ciclização correspondentes se mostraram excelentes

precursores de lactonas de anel médio, através de clivagem oxidativa mediada por

rutênio, como mostrado no Esquema 15. 39

Esquema 15

:yCnH TTN COC!H • ~"" O

(69%)

O

RuCI3.nH20. A Nal04 O

O (69%)

17

Introdução

Ácidos carboxílicos insaturados também são passíveis de sofrer reação de

ciclização, levando a 8-hidroxi-y-lactonas, na presença de sais de tálio(III), porém em

rendimentos moderados e baixa diastereosseletividade.4o No Esquema 16 está mostrado

um exemplo ilustrativo.

Esquema 16

~C02H TTN. ~OH + ~OH O O O O

(57%.1:1)

1.3.3.Reações de Contração de Anel

Reações de contração de anel também foram alvo de estudo em nosso grupo de

pesquisa, uma vez que anéis de cinco membros fazem parte de uma infinidade de

produtos naturais e sintéticos de pronunciada atividade biológica. Diferentes protocolos

podem ser empregados para obter tal unidade estrutural, e as reações de contração de

anel são, sem sombra de dúvidas, uma excelente abordagem, como revisado

recentemente por Silva Jr. 41

O primeiro estudo consistiu na preparação de ácidos ciclo-pentanocarboxílicos a

partir de ciclo-hexanonas, em que os aspectos mecanísticos foram amplamente

discutidos com base na estereoquímica dos produtos formados. De modo geral, a referida

transformação foi alcançada em excelentes rendimentos, contanto que não houvesse

grupos alquila na posição a-carbonila. 42

Em relação a sistemas bicíclicos, foi estudada a reação de contração de anel de

trans e de cis-decalonas. 43 No primeiro caso, trans-hidrindanos44 foram obtidos em

excelentes rendimentos e total diastereosseletividade, como exemplificado no Esquema

17.

18

Esquema 17

fi TIN, CH2CI2~ t.a., 24h : O

H cb"C0

2H

H (93%)

Introdução

Porém, para as cis-decalonas os resultados não foram tão satisfatórios: os

produtos de contração de anel foram obtidos com baixa diastereo- e regiosseletividade,

apesar do bom rendimento da transformação. 43 Não abordaremos, por enquanto,

aspectos mecanísticos das reações de contração de anel mediadas por tálio(III), mas

devemos lembrar que estas reações ocorrem, para as cetonas, via forma enólica. É,

portanto, em virtude da mobilidade do sistema cis-decalínico - que possibilita então duas

formas enólicas - que podemos explicar a baixa regiosseletividade da reação, como


Esquema 18

fu . . fu + fu TTN, CH2Clz • // 24h, t.a.

H O H OH H OH

Cp + CtrC02H

H C02H H

(2: 1,95%)

Visando à obtenção de inda nos funcionalizados, três protocolos foram por nós

amplamente investigados: contração de anel de a-tetralonas, de l,2-di-hidronaftalenos e

de 3-alquenóis. As a-tetralonas não se mostraram bons candidatos a precursores de

indanos, uma vez que os produtos de contração de anel foram obtidos em rendimentos

apenas moderados, juntamente com produtos de a-oxidação (Esquema 19),45 num

protocolo em que se fez uso de TTN suportado em Montmorilonite K-10.

19

Introdução

Esquema 19

o cy C02Me O

TIN.3MeOH. 0=<-....::::: ~OMe K-10 // + I //

trans:cis (3:1) (7%) (59%)

Já os l,2-di-hidronaftalenos, preparados em 2 etapas a partir de a-tetralonas

comerciais, forneceram os respectivos indanos em ótimos rendimentos e total

diastereosseletividade.46 Este protocolo foi recentemente aplicado com êxito na síntese

total do sesquiterpeno Mutisiantol,47-49 como mostrado no Esquema 20.

~ Meo~

8~S lí:íI Meo~

Esquema 20

MeO )-OMe

~ YY\ ~as TMOFMeo~ -

(91%)

JíYÇ=< HO~

Mutisiantol

3-Alquenóis derivados de l,2-di-hidronaftalenos também levaram à formação de

indanos funcionalizados em excelentes rendimentos,38,so-s2 como ilustrado no Esquema

21.

Esquema 21

cO°H

-;;/ I -....::::: TIN, AcOH/H20. ~ t.a., 15 min

OH

(92%)

20

Objetivos

2.0bjetivos

o objetivo geral desta tese foi realizar estudos que propiciassem o

estabelecimento de uma abordagem eficaz para a síntese de bacanos. A metodologia

proposta inclui como etapa-chave uma reação de contração de anel mediada por

tálio(III), que forneceria a unidade cis-hidrindânica presente no esqueleto dos bacanos.

O alvo sintético escolhido foi a baquenolida-A - membro mais simples da família

dos bacanos; contudo, nos pareceu importante investigar antes a síntese de um

composto modelo, a nor-baquenolida-A. Portanto, o objetivo específico desta tese foi o

de efetuar estudos visando à síntese destas duas moléculas.

21

Planejamento Sintético

3.Planejamento Sintético

Quando propusemos a síntese da baquenolida-A nos focamos em três aspectos

estereoquímicos da molécula: a fusão eis entre os anéis de cinco e de seis membros, a

relação eis entre as meti las, e a estereoquímica relativa do centro quaternário em C-7,

em que o grupamento carboxílico está também em eis com as meti Ias.

Para alcançar o esqueleto cis-hidrindânico da baquenolida-A, imaginamos ser

possível lançar mão de uma reação de contração de anel como etapa chave. Como já

sabido, olefinas cíclicas são substratos passíveis de sofrer rearranjo oxidativo com sais de

tálio(III),28,29,33 levando a produtos de contração de anel, sendo possível assim obter o

esqueleto central da molécula.

Desta maneira, propusemos a seguinte retrossíntese (Esquema 22): o anel

espirolactônico de 1 poderia ser alcançado através de reação de lactonização, seguida de

olefinação, do ceto éster 43 - mas a seqüência poderia ser invertida; 43 seria fruto de

uma reação de carboxilação de uma metil cetona preparada a partir de 49 que, por sua

vez, seria proveniente de uma reação de contração de anel, mediada por TI3+, da olefina

50, oriunda de uma reação de Diels-Alder, seguida de algumas transformações de

grupos funcionais.

Esquema 22

Olefinação Cpp Lactonização >

1

~1-oMe l+J);

H cf 43

~ Contração Cb Diels-Alder CHO i > >

de Anel IGF

H H 50 51

IGF :>

Carboxilação

o

~

22

Planejamento Sintético

Antes de iniciar a síntese de 1, julgamos por bem testar a rota sintética proposta

para 1 em um composto modelo, a nor-baquenolida-A (49), que difere de 1 apenas pela

ausência da metila em C-15. Desta maneira, propusemos a rota descrita no Esquema 23

para a síntese de 49.

O

lf'+) rj::rCHO

H 54

cbtoMe

H li 56 O

Esquema 23

O

Ácido de Cb Wolff- cj) T1 3+ • • -Lewis Kishner

H H 52 53

1) MeU • ~

H

1) HMDS, TMSI • 2) MeU

Me02CCN 2) Jones

55

cbto

H 1~ 57 O

1) HMDS, TMSI •

2) OS04' NMO 3) W

Wittig .. cbb H J 49

Limitar-nos-emos, por enquanto, a esta proposta sintética para 49 e não

mostraremos, portanto, a rota que inicialmente imaginamos para a baquenolida-A. Ao

longo do capítulo intitulado "Resultados e Discussão", discutiremos mais detalhadamente

as alterações efetuadas nas referidas rotas sintéticas, bem como as rotas alternativas

que também foram investigadas.

Alea jacta est.

23

Resultados e Discussão

4. Resultados e Discussão

4.1.Estudos Visando à Síntese da nor-Baquenolida-A

4.1.1.Preparação do Material de Partida 53

A abordagem óbvia para obtenção de anéis de seis membros fundidos com junção

cis é a reação de Diels-Alder. Teoricamente, seria possível preparar a olefina S3 (cf

Esquema 23) através da reação entre 1-metil-1-ciclo-hexeno e butadieno; todavia, tanto

o dieno como o dienófilo são desativados e, portanto, tal protocolo deveria envolver

condições drásticas como, por exemplo, alta pressão e temperatura. Desta maneira,

decidimos por um dienófilo ativado (2-metilciclo-hexen-2-ona) e assim poderíamos

efetuar uma reação de Diels-Alder catalisada por áCido de Lewis. Porém, tivemos que

incluir mais uma etapa sintética para realizar a redução total da carbonila presente no

aduto obtido.

Muito embora a 2-metilciclo-hexen-2-ona seja comercial, ela foi preparada a partir

da 2-metilciclo-hexanona, através de uma seqüência de a-bromação termodinâmica

seguida de desidro-halogenação, em 68% de rendimento global (Esquema 24).53

o

cY NBS, CCI4

1'1, 13h

Esquema 24

o

Cf Li2C03, LiBr Br --~~~------

DMF, 130°C, 3h & (68%,2 etapas)

Apesar da reação entre a 2-metilciclo-hexen-2-ona e o butadieno - catalisada por

tricloreto de alumínio em 10% - ser descrita na literatura,54,55 encontramos dificuldades

pouco usuais na repetição deste protocolo. Porém, aumentando a quantidade do ácido de

Lewis para 50 mol% conseguimos obter o aduto S2 desejado, em escala de multigramas,

em 76% de rendimento, como mostrado no Esquema 25.

24


&+) Esquema 25

0,5 eq. AICI3 CH2CI2, t.a. 24h

hidroquinona

o

OlBLIOTECA ~NSTITUTO DE QUíMiCA Universidade d'2 S~;o PilU!O

Cb H

52 (76%)

Devido à presença de uma ligação dupla no aduto 52, descartamos a possibilidade

de efetuar a redução da carbonila através de um protocolo que envolvesse condições

ácidas como, por exemplo, a redução de Clemmensen e optamos então pela redução de

Wolff-Kishner.

A redução de Wolff-Kishner - que parece ser muito simples e que consiste do

tratamento do composto carbonílico com hidrazina, para formar a hidrazona, que é in

situ decomposta pela ação de base, levando ao hidrocarboneto correspondente -

ofereceu algumas dificuldades pouco usuais logo de início.

Segundo procedimento clássico, uma mistura do composto carbonílico, hidrazina

(10 equivalentes) e KOH (12 equivalente) é refluxada em etilenoglicol ou trietilenoglicol

até redução completa. Quando esta condição foi utilizada, o produto foi obtido em

baixíssimo rendimento (13%). Outra possibilidade é formar primeiro a hidrazona,

refluxar, em balão aberto, acima de 200°C para eliminar o excesso de hidrazina, para

então adicionar a base, que pode ser KOH ou Na2C03.56 Mais uma vez o rendimento foi

baixo e houve formação de subprodutos cuja caracterização estrutural não foi possível.

Tentativas de mudança da hidrazina para a tosil-hidrazina,57 o que implicou em

uma etapa a mais de redução com boro-hidreto de sódio, também não levaram a

resultados satisfatórios (Esquema 26).

O

Cb H 52

TsNHNH 2

EtOH, 6, 4h

Esquema 26

TsHN'N

.. Cb NaBH4 , AcOH. ~ 70°C,6h ~

H H 53 (15%, 2 etapas)

25


Paralelamente, tentamos efetuar um outro protocolo que não passasse pela

formação de hidrazonas. Nesta "abordagem, acetona 52 foi seletivamente reduzida ao

álcool 58 (comentaremos posteriormente - nos Esquemas 52 e 53 - os aspectos

estereoquímicos destas reduções para um substrato análogo a 52), e este foi tratado

com cianoboro-hidreto de sódio na presença brometo de zinco;s8 contudo, houve apenas

recuperação do material de partida (Esquema 27).

ÓJ H 52

NaBH4 , MeOH -78 °c, 1h ..

Esquema 27

OH

Cb ZnBr2' NaBH3CN Et20, t.a., 24h • recuperação de 58

H 58 (95%)

Por fim, decidimos retomar as condições clássicas e diminuir a quantidade dos

reagentes pela metade, além da seguinte modificação: primeiro formou-se a hidrazona,

depois adicionou-se KOH. Após otimização, foi possível obter o produto desejado em

80% de rendimento, como mostrado no Esquema 28.

O

Cb H 52

Esquema 28

1) 5 eq. NH2NH2.H20 trietilenoglicol 130°C, 1,5 h

2) 6 eq . KOH 130°C,4,5h

cb H

53 (80%)

Desta maneira, foi possível obter a olefina 53 numa seqüência de quatro etapas

em bons rendimentos.

26


4.1.2.Construção do Sistema cis-Hidrindânico

Passamos então ao estudo da reação de contração de anel 53, em condições já

bem estabelecidas por nosso grupo de pesquisa.46 Assim, quando a olefina 53 foi tratada

com TIN em trimetilortoformiato (TMOF), o produto de contração de anel 59 foi obtido.

Contudo, enfrentamos dificuldades na purificação do acetal formado, que se mostrou

muito lábil e espontaneamente hidrolisou para o aldeído 54 durante a coluna

cromatog ráfica.

Optamos então por efetuar a hidrólise do produto bruto da reação com ácido

trifluoroacético,59 para obter diretamente o aldeído 54. Mais uma vez, o produto formado

se mostrou pouco estável, impossibilitando uma caracterização espectroscópica

completa. Decidimos dar continuidade à seqüência sintética, com a reação de adição de

metil lítio à carbonila do aldeído, chegando, por fim, ao álcool 60, que é estável. Esta

seqüência de três etapas reacionais foi efetuada em 68% de rendimento global e está

descrita no Esquema 29.

cb H 53

Esquema 29

t.a. 3,5h

~re ~ ·OMe

TTN, TMOF •

H 59

d=>CHO MeLi, EbO .. O °C, 1,5 h ~

H

H H 54 60 (68%, 3 etapas)

TFA, CHCI~ t.a., 2 h

O álcool 60 foi obtido como uma mistura de quatro diastereoisômeros, o que já

era de se esperar, uma vez que nesta seqüência sintética 2 centros estereogênicos foram

gerados.

A etapa seguinte - a oxidação do álcool 60 à cetona 55 - foi efetuada utilizando-

se reagente de Jones,60 em 94% de rendimento (Esquema 30).

27

Esquema 30

~~r ~Jl ~ " Jones. ~ "

H 60

H 55 (94%)


Acetona 55 foi obtida como uma mistura de diastereoisômeros na proporção de

5: 1, porém não nos preocupamos em determinar a estereoquímica relativa. Na realidade,

esta estereoquímica é pouco relevante uma vez que na próxima etapa é que a

estereoquímica correta deste centro será definida.

Em escala de 10 mmol, estas quatro etapas foram efetuadas consecutivamente,

sem purificação do álcool 60, e foi possível isolar a metil cetona 55 em 65% de

rendimento global, de onde podemos inferir um rendimento médio por etapa de cerca de

80%.

o mecanismo proposto, e aceito, para a contração de olefinas, como mostrado em

três dimensões no Esquema 31 para 53, é o seguinte: i) o primeiro passo é o ataque

eletrofílico do tálio à ligação dupla, com perda de um dos ligantes, formando um

complexo do tipo 1t, o íon talônio; ii) depois ocorre a abertura trans-diaxial do íon talônio

por uma molécula de metanol, proveniente da hidrólise do TMOF; para ocorrer o

rearranjo oxidativo tipo Wagner-Meerwein, há que haver inversão da conformação, de

modo a alcançar a anti-periplanaridade necessária entre a ligação que vai migrar e a

ligação carbono-tálio; iii) ocorre a migração formal com expulsão e concomitante redução

do tálio(III) a tálio(I); iv) por fim, o íon oxônio é atacado por uma molécula de metanol,

levando ao produto final de contração na forma de um acetal.

Com base no mecanismo da reação, podemos sugerir que o isômero formado em

maior proporção seja o de configuração relativa eis entre a meti la em C-14 e o grupo

acetal. Para explicar a formação do isômero trans, temos que lançar mão de um

mecanismo iônico, em que haja a formação de um carbocátion formal, através da quebra

da ligação carbono-tálio, antes da migração ocorrer.

28


OMe

H+OMe OMe

TMOF

Esquema 31

H20

~

o )l + 2 MeOH

H OMe

ff: TIX3 H /'------=x- )#

X'TI'X

H 1\ -H+ - ff:iIX2

H = ~ I ÇX

53 X=ON02

\ HOMe

OMe TI /' OMe ~.

H

-TI X -X" ~~Me

H \

-H+ -- ~OMe H OMe

~OMe H OMe

59 HOMe

4.1.3.Construção do Centro Quaternário

A próxima etapa consiste da formação do centro quaternário, que pode ser feita

através da carboxilação de um enolato de lítio. Entretanto, há que se preparar o enolato

termodinâmico, o que não pode ser feito, portanto, com LDA. Tendo isso em mente, o

que parece óbvio, e foi utilizado na síntese da homoginolídeo-A por Mori,61 é preparar o

éter enólico de silício termodinânico, efetuar a troca silício-lítio com MeU, para depois

efetuar a etapa de carboxilação.

Na preparação de 61, utilizamos um procedimento caro porém deveras eficiente:

iodotrimetilsilano (TMSI) e hexametildisilazano (HMDS) como base. Não tivemos

problema algum, e 61 foi obtido em 95% de rendimento como uma mistura 1: 1 dos

isômeros geométricos E:Z, como mostrado no Esquema 32.

~ H

55

Esquema 32

TMSI. HMDS • CH 2CI 2 • O oCo 1 h ct>=tMS

H 61 (95%)

29


A etapa de carboxilação, também já descrita61 para um substrato análogo e que

supostamente não apresentaria complicações experimentais, ofereceu dificuldades pouco

usuais. Não foi possível efetuar a troca silício-lítio em 61 com MeU nas condições

descritas, isso é, utilizando-se 2 equivalentes do organolítio a -40°C. Contudo,

conseguimos efetuar a transformação desejada utilizando dois equivalentes de MeU a O

OCo Vale a pena ressaltar que o acompanhamento da reação foi efetuado através da

verificação da formação da cetona 55, que é o produto de hidrólise do enolato de lítio,

que é mais sensível à água do que o éter enólico de silício.

Superada esta barreira, a carboxilação foi feita pela adição in situ de

cianoformiato de meti la ao enolato de lítio intermediário, e o ceto éster 56 foi obtido em

apenas 20% rendimento. Porém, aumentando a quantidade de MeU para três

equivalentes e mantendo a temperatura a -40°C, foi possível obter o ceto éster em 47%

de rendimento, como mostrado no Esquema 33.

cj)=(TMS H 61

Esquema 33

1) MeU, THF -40 °C, 30 min

• 2) CNC02Me

THF, -40 °C, 1h cOt°Me

H 1/ O

56 (47%)

Após otimização, foi possível obter 56 em 54% de rendimento, partindo-se da

metil cetona 55. Vale a pena ressaltar que Mori,61 na síntese do homoginolídeo-A, obteve

rendimentos na faixa de 60% para a mesma etapa de carboxilação.

Acredita-se61 que a estereoquímica proposta para o centro quaternário é a

descrita acima, com base na conformação do enolato formado, em que o ataque deve

ocorrer pela face convexa e, portanto, menos impedida da molécula, como mostrado na

Figura 3.

30

H~r LJ ~)-OLi

Figura 3

4.1.4.Construção do Anel Espirolactônico

4.1.4.1.Primeira Abordagem


Para a formação do espirociclo da nor-baquenolida-A planejamos efetuar a 0.-

hidroxilação da metil cetona 56, seguida de lactonização, através de catálise ácida. 52

Para efetuar a a.-hidroxilação preparamos o éter enólico de silício 62 - de maneira

análoga à preparação de 61 (Esquema 32), uma vez que já estávamos habituados a este

procedimento e o tratamos com tetróxido de ósmio, em condições catalíticas,

utilizando N-óxido de morfolina (NMO) como co-oxidante. Após "work-up" e tratamento

com Hei, aceto lactona 57 foi obtida em 40% de rendimento, para as três etapas, após

purificação. Foram recuperados também cerca de 20% do ceto éster 56, proveniente da

hidrólise do éter enólico de silíco 62. No Esquema 34 está resumido este parágrafo.

cbtoMe

H 7i 56 O

O

ctX= OMe

"í/"OH H O

63

Esquema 34

TMSI, HMDS .. CH 2CI2, t.a., 3h

HCI cat. Et20, t.a., 1,5 h

ct>toMe

H r 62 OTMS

cbb H cf

57 (40%, 3 etapas)

OS04, H20, THF. NMO, t.a., 40 h

+ 56 (20%)

31


Em termos mecanísticos, a a-hidroxilação pode ser entendida da seguinte forma:

o éter enólico de silício 62 édi-hidroxilado, formando uma espécie de hemicetal sililado

64 que, após hidrólise, é convertido na a-hidróxi cetona 63 (Esquema 35).

r"h~oMe ~}~~

62 OTMS

0504 •

H20

Esquema 35

r"h~oMe 4J~OH

H HO OTMS 64

H+ --- cbtoMe

H l/"o H

63 O

Tentativas de outras condições reacionais para a oxidação com tetróxido de ósmio

foram pouco frutíferas, levando a resultados similares quando THF foi substituído por

uma mistura acetona/t-butanoI. 63

Embora o procedimento utilizado seja satisfatório, não é o ideal, pois a quantidade

de tetróxido de ósmio é grande (13 mol%), e ele é manuseado na forma de um sólido

que apresenta grande volatilidade e toxicidade. Em virtude disso decidimos tentar utilizar

uma fonte de ósmio "estabilizada", AD-mix-a, embora seja um reagente utilizado para di-

hid roxilação assi métrica. 64

Quando efetuamos a referida oxidação do éter enólico de silício 62 com AD-mix-a,

obtivemos, para a nossa surpresa, exclusivamente o produto de hidrólise de 62, isto é, o

ceto éster 56, como mostrado do Esquema 36.

r"h~oMe ~r

H OTMS 62

Esquema 36

AD-mix-a

o

~OMe H O

56 (90%)

Uma vez que já tínhamos em mãos aceto lactona 57 e só faltava uma etapa

sintética para chegar à nor-baquenolida-A, demos continuidade à síntese proposta, ou

seja, tentamos a olefinação de Wittig.

32


Utilizamos o procedimento descrito por Mori para a síntese do homoginolídeo-A,61

em que uma solução da ceto lactona foi tratada com quatro equivalentes de uma solução

da fosforana apropriada (Ph 3P=CH 2), gerada previamente em outro balão reacional.

Neste protocolo, não foi possível obter a nor-baquenolida-A: houve apenas recuperação

do material de partida e formação de produtos de decomposição (Esquema 37), cuja

determinação estrutural não foi possível.

Esquema 37

cPÇ0

. ° H;;-J 57 °

<P3P=CH2 (4 eq.) •

Et20, O °C, 6h


Produtos de decomposição

+ 57

Tendo em vista as dificuldades enfrentadas não só na etapa de a-hidroxilação do

ceto éster, bem como na olefinação da ceto lactona 57, imaginamos ser possível inverter

a ordem da seqüência sintética e efetuar a reação de Wittig na porção cetônica de 56,

para então efetuar a lactonização - que poderia ser feita através de oxidação alílica -

chegando, por fim, à nor-baquenolida-A.

A olefinação de Wittig de 56 também apresentou dificuldades pouco usuais, tendo

sido possível obter o produto desejado 65 em baixo rendimento (33%) mesmo utilizando

quatro equivalentes da fosforana. 19 Através de modificação do procedimento clássico,61

ou seja, realizando-se a adição da fosforana, gerada em um balão à parte, ao ceto éster

56, foi possível obter 65, após laboriosa otimização, em rendimento superior (60%) e

bastante satisfatório para reações de Wittig com fosforanas não estabilizadas. As

condições otimizadas para tal transformação estão mostradas no Esquema 38. Vale a

pena ressaltar que foram recuperados cerca de 24% do material de partida e, portanto,

se levarmos em consideração tal fato, podemos chegar a um rendimento de 79%.

33

Esquema 38

ePC°. " OMe ~3P=CH2 (4 eq.l

íi Et20, O °c, 8h H 56 °


cPtoMe

Hr 65

(60%, 79% brmp)

o aumento do tempo reacional, da temperatura, ou mesmo da quantidade de

fosforana, não levou a resultados melhores; muito pelo contrário, houve diminuição no

rendimento global e em alguns casos foi obtido o produto de descarboxilação, isto é, a

metil cetona 55.

Devemos lembrar que esta mesma abordagem foi utilizada em algumas sínteses

da baquenolida-A e tais complicações não foram evidenciadas. Para explicar a baixa

reatividade de 56, recorremos a um modelo molecular tridimensional comparativo. O

ceto éster 43, precursor da baquenolida-A, pode ser representado em duas

conformações (A e B, Esquema 39). Em ambas as conformações os substituintes do anel

de seis membros ocupam duas posições axiais e duas equatoriais e, portanto, A e B

seriam de estabilidade comparável. Entretanto, acreditamos que o equilíbrio está

deslocado em direção a B, uma vez que há alívio da tensão estérica entre a metil cetona

e o anel de seis membros. Portanto, a carbonila estaria mais disponível a qualquer tipo

de ataque nucleofílico.

Ao extrapolar este raciocínio para o ceto éster 56, vemos que a conformação mais

estável poderia muito bem ser aquela em que a metil cetona está voltada para a face

côncava da molécula, já que dois dos três grupos substituintes ocupam posição

equatorial (veja as conformações A' e B' no Esquema 39). Sendo assim, neste caso o

ataque da fosforana à carbonila ficaria mais dificultado, conferindo uma menor

reatividade ao sistema, como evidenciado experimentalmente. Se non ti: vero, ti: ben

trovato.

34


Esquema 39

ax

ax~ ~ 43 ~OMe

COMe

=----e~q ~ ~OMe

COMe

A

~~ 56 ~OMe

COMe A'

Favorecida

8 Favorecida

ax

~q~ ~OMe

COMe

8'

Tendo em mente os argumentos acima discutidos, julgamos desnecessário

investigar outras reações de olefinação como, por exemplo, Petasis ou Paterson - ou

mesmo protocolos mais recentes, utilizando catalisador de Wilkinson e TMSCHN2.65

Para efetuar a etapa de lactonização, pareceu-nos interessante empregar as

condições utilizadas por Hayashi,2o e recentemente otimizadas por Reddy/9 na síntese da

baquenolida-A. Neste protocolo, lançou-se mão de uma oxidação alílica mediada por

dióxido de selênio em ácido acético aquoso, seguida de tratamento com boro-hidreto de

sódio para reduzir o aldeído - proveniente de um processo de oxidação exaustiva -

formando, assim, um hidróxi éster que lactonizou espontaneamente no meio reacional

(Esquema 4).

Infelizmente não conseguimos adaptar as referidas condições experimentais para

a lactonização de 65. Recuperamos apenas o material de partida, parcialmente

decomposto, após 24 horas de aquecimento a 150 °c, como mostrado no Esquema 40.

O

~OMe 65

Esquema 40

8e02' AcOH. 150 oC,24h Material de Partida

35


Alternativamente, tentamos efetuar a lactonização através de um protocolo em

que não estivesse envolvida uma oxidação alílica. Para tal, preparamos o epóxido 66, em

excelente rendimento, pelo tratamento da olefina 6S com Oxone®,66 como mostrado no

Esquema 41.

cPtoMe

Hr 65

Esquema 41

Oxone®, acetona NaHC03, H20

t.a.,3h cPtoMe

H~ 66 (95%)

Tendo em mãos o epóxido 66, imaginamos ser possível realizar sua abertura,

seguida de lactonização in situ, através de um mecanismo iônico67 - que pode ser visto

no Esquema 42 - ou radicalar. 68

Esquema 42

o

ct>ÇOMe

6~ &:)

o

-cttoMe

0-

o

Lactonização. ~.b -OMe ~r

51

Na primeira tentativa, utilizamos como base não nucleofílica o amideto de lítio da

isopropilciclo-hexilamina (LICA) e apenas ocorreu a recuperação do material de partida,

como mostrado no Esquema 43.

cPtoMe

H~ 66

Esquema 43

LlCA, THF -78°C a O cC, 3h"

Recuperação do MP

36


Na segunda tentativa, ou seja, a abordagem radicalar, lançamos mão de um

protocolo bastante elegante que faz uso de um titanoceno. 68 Contudo, também não foi

possível aplicar estas condições para o epóxido 66 (Esquema 44).

Esquema 44

dXOMe

Hto CP2 TiCI2, Zn , THF . Argónio, t.a., 24h

Recuperação do MP

66

Em virtude desta falta de reatividade, resolvemos interromper os estudos visando

à síntese da nor-baquenolida-A, deixando esta última etapa em "standby"; todavia, não

podemos deixar de salientar que estes estudos serão continuados em nosso grupo de

pesquisa.

-..~

.) I


4.2.0utros Estudos Visando à Construção de cis-Hidrindanos

4.2.1.Introdução

Antes de discutir os esforços despendidos em relação à síntese da baquenolida-A,

mostraremos alguns estudos que fizemos visando à construção de cis-hidrindanos.

Imaginando ser possível encurtar a síntese da nor-baquenolida-A, pensamos em

estudar a reação de contração de anel de substratos que contivessem ligação dupla

trissubstituída. O único exemplo estudado em nosso grupo de pesquisa foi a reação de 4-

alquil-l,2-di-hidronaftalenos, sendo que estes substratos não se mostraram bons

candidatos ao rearranjo oxidativo com sais de tálio; simplesmente foram obtidos

produtos de adição, como exemplificado no Esquema 45. 46

có TIN, MeOH

t.a. , 30 min

Esquema 45

cODMe

I -.....::::::: ." OMe "..;::; +

(38%)

~Me ~. ,\OMe

(31 %)

Entretanto, existem precedentes na literatura32,69 de reação de contração de

olefinas cíclicas que contém duplas trissubstituídas com sais de tálio(III) (Esquema 46),

por isso decidimos investigar outros substratos que não contivessem um anel aromático

em sua estrutura.

Esquema 46

O

0-0 TTN cYu MeOH

(50%)

qy TIA ~ AcOH

(76%)

38


4.2.2.Preparação do Aduto 67

Preparamos então o aduto de Diels-Alder 67, através da cicloadição entre a 2-

metil-2-ciclo-hexenona e isopreno, catalisada por tricloreto de alumínio - de maneira

análoga à preparação de 52, material de partida da síntese da nor-baquenolida-A -

como descrito no Esquema 47. Não conseguimos reproduzir o rendimento de 88%

descrito pelos autores que, inclusive, não relataram o método de purificação utilizado; e

é de antemão sabido que há formação de material polimérico.

Esquema 47

(~J/ + Á t.a.24h

o m Alel3, benzeno •

H 67 (54%)

4.2.3.Reação da Olefina 68 com TTN

Cetonas cíclicas reagem com tálio(III) fornecendo produtos de contração de anel

ou de a_oxidação. 42,44,4s .7o Levando tal fato em consideração, a carbonila de 67 foi

protegida na forma clássica de seu derivado dioxolano 68, em 91% de rendimento

(Esquema 48), para então iniciar os primeiros testes com TTN.

Esquema 47

o

,~ ~

HOCH2CH20H. ~H 9h. o~ APTS, Dean-Slark, 2h

H H 67 68 (91 %)

o cetal 68 foi submetido então às condições clássicas de contração de olefinas

com tálio(III), isto é, TTN em MeOH. Entretanto, ocorreu desproteção da carbonila, com

39


formação de dois produtos de adição à dupla ligação (69 e 70, Esquema 49). Mais uma

vez foi possível comprovar a· resistência à contração de anel de ligações duplas

trissubstituídas em sistemas cíclicos.

Esquema 49

("'o

°m I TTN, MeOH~ t.a., 15 min

H

o ~OMe

~ON02+ 69 (25%) 68

~OMe ~OMe

H 70 (30%)

A presença do grupo nitrato em 69 pôde ser confirmada através das bandas

características de absorção forte no infravermelho em 1607 e 1300 cm- 1 mas a

estereoquímica relativa dos compostos 69 e 70 não foi determinada.

Como a desproteção da carbonila ocorreu espontaneamente - devemos lembrar

que há liberação de ácido nítrico no meio reacional durante a reação com TTN -

decidimos preparar outros substratos que não contêm a função carbonila, a partir de 67.

4.2.4.Reação do 4-Alquenol 71 com TTN

3-Alquenóis contendo ligação dupla t rissubstituída são passíveis de contração de

anelou reação de ciclização, dependendo da natureza do substrato, como já discutido na

introdução desta tese.

Como se pode observar no exemplo mostrado no Esquema 49, o material de

partida contém uma ligação dupla trissubstituída, e mesmo assim, só é observada a

formação do produto de contração de anel. Acreditamos, portanto, que o grupo

hidroxílico deve desempenhar um papel fundamental durante o rearranjo oxidativo, que

certamente deve ser o de coordenação intramolecular com o tálio. No Esquema 50 está

descrito, simplificada mente e levando em conta a estereoquímica da reação, o

mecanismo de contração com TTN. 5 1

40

Esquema 50

~~OH

TTN - X

~ TI', X

X= ON02 O'H HO

OH


(j ~Lr

HO~ O

Sendo assim, pensamos ser possível lançar mão desta complexação para alcançar

a contração do sistema cis-octalínico. Desta maneira, precisávamos primeiro efetuar a

redução estereosseletiva da carbonila de 67. A redução de 67 com boro-hidreto de sódio

em metanol, à temperatura ambiente, levou a uma mistura 5: 1 dos álcoois trans e eis

em 88% de rendimento. Quando a reação foi efetuada a -78°C, obteve-se uma mistura

12: 1 dos referidos álcoois 71 e 71' em 92% de rendimento, como mostrado no

Esquema 51.

fu H 67

Esquema 51

NaBH4 , Me0l:l -78°C, 1 h

OH OH

m+fu H 71

H 71 '

12 1 (92%)

Uma possível explicação para a estereosseletividade destas reações de redução é

proposta a seguir. Em primeiro lugar, devemos lembrar que estamos lidando com

sistemas cis-decalínicos, em que a mobilidade dos dois anéis é grande, pelo menos

quando comparado com o sistema trans-decalínico. Fazendo o modelo molecular dos dois

álcoois (Esquema 52), e levando em consideração as interações 1,3-diaxiais entre os

grupos substituintes, intuitivamente atribuímos ao álcool trans a maior estabilidade. Com

base nos resultados das reações efetuadas em diferentes temperaturas (t.a. e -78°C)

somos levados a acreditar que o álcool trans é não só o produto termodinâmico como

também o cinético.

41


Esquema 52

H OH

tmns.;iê r :/f H 1t eis: 71 'I OH 71'

'I H

1 eq, 3 ax 3 eq, 1 ax 2 eq, 2 ax 2 eq, 2 ax

Para a redução de ciclo-hexanonas, tanto o modelo de Felkin-Ahn, quanto o de

eram, falham na predição do produto favorecido; ambos os modelos indicam o álcool de

configuração relativa eis, enquanto experimentalmente se observa o trans como

majoritário, dependendo, é claro, da natureza do substrato. Posto isso, há que se levar

em consideração fatores conformacionais e não esquecer da angulação de

aproximadamente 110° em que ocorre o ataque do hidreto (trajetória de Bürgi-Dunitz).71

Vendo a molécula pelo ângulo da carbonila, temos que a conformação mais

estável é aquela em que a metila ocupa uma posição equatorial (Esquema 53), em que o

impedimento estérico deste grupo é pouco pronunciado. Desta maneira, o hidreto

atacará preferencialmente em axial, levando ao álcool equatorial - e mais estável

portanto trans.

~o Esquema 53

~o jieq

mais estável

H

NaBH4 • ~OH

71

Preparado o álcool 71 em ótima diastereosseletividade, efetuamos a sua reação

com TrN em TMOF e, para a nossa surpresa, obtivemos o éter cíclico 72 em 63% de

rendimento como único produto formado, conforme mostrado no Esquema 54,

42


Esquema 54

OH

m H

t.a., 30 min

~.,\OMe

~ H

TIN, TMOF ..

71 72 (63%)

Vista em 3 dimensões talvez seja mais fácil de entender, em termos mecanísticos,

esta reação de ciclização. Assim, em primeiro lugar ocorre o ataque nucleofílico da

ligação dupla ao TIN, formando o íon talônio I (uma espécie de complexo n).

Posteriormente, ocorre a abertura trans-diaxial de talônio - o que só pode ocorrer

através da conformação menos estável: aquela em que a hidroxila está em axial -

através do ataque intramolecular da hidroxila, levando ao aduto oxitaliado li, que sofre

solvólise, originando finalmente o produto de ciclização 72 (Esquema 55). Cabe ressaltar

que a estereoquímica do álcool é fundamental para que a ciclização ocorra, uma vez que

a hidroxila se encontra bem perto da ligação dupla. O isômero 71' (hidroxila em cis com

a metila angular) não atingiria a conformação adequada para a reação ocorrer.

Esquema 55

~O H TIX HO~ - H+ J?H 3. ( _ -X

-- X= ON02 /\",'7 (\+/ 71 /TI, /TI-...

X X X X

MeOH J?H -TI X • -HX

MeO

Meo~ 72

11

Num primeiro momento, este resultado pode até parecer surpreendente, mas há

precedentes na literatura de ciclização de 4-alquenóis com sais de mercúrio72 e de

tálio. 35,37,73 No Esquema 56 está mostrada uma reação de ciclização de um substrato

similar a 71 com acetato de mercúrio(II).72 Vale a pena ressaltar que estas reações de

oxidação com sais de mercúrio se procedem por um mecanismo análogo ao dos sais de

tálio(III).

43


Esquema 56

tb 1) HgO(Ac),. THFIH,O ~H9CI NaBH4 • ~ 2) NaCI • 0-· ----

H H

H

(69%,2 etapas)

1) HgO(Ac),. MeOHIH O ~ NaBH4 • ctb 2 I

2) NaCI • 0-· ----H HgCI H

(86%,2 etapas)

Apesar da natureza interessante do triciclo 72, não encontramos até o momento

nenhuma classe de compostos com o mesmo esqueleto, para que pudéssemos propor

uma possível aplicação sintética para tal reação.

4.2.5.Reação de Contração de Anel da Olefina 74 com TTN

Por fim, efetuamos a redução total da carbonila de 67 (Esquema 57) nas mesmas

condições de Wolff-Kishner utilizadas para o aduto 52, nos estudos visando à na síntese

da nor-baquenolida-A (Esquema 28).

Esquema 57

O m 1)5eq.NH,NH,H,O I trietilenoglicol •

130 °C, 1,5 h m H 2) 6 eq. KOH H

67 130°C,4,5h 73 (85%)

Realizamos a reação da olefina 73 com TTN e TTA em diversos solventes, a saber:

metanol, TMOF, diclorometano, ácido acético e ácido acético-água (1: 1). Para os três

primeiros solventes, houve recuperação do material de partida, mesmo após longos

tempos de reação (até 48 horas), parcialmente decomposto. Para os dois últimos, houve

formação de uma mistura complexa de produtos. Resolvemos, então, efetuar a reação

44


em metanol e adicionar apenas algumas gotas de ácido acético e, para nossa surpresa,

foi possível obter o produto de contração, embora em rendimento baixo, uma vez que

houve a formação de uma gama bastante grande de produtos minoritários. A metil

cetona 55 foi obtida na forma de uma mistura 1: 1 dos isômeros eis e trans, como


Esquema 58

~ TTN,MeOH. ~ AcOHcat.

H t.a., 2h

73

(j:)Á H

55 (40%) cis:trans (1: 1)

Para efeitos sintéticos, esta ausência de diastereosseletividade não é relevante,

uma vez que na nossa proposta para a síntese de bacanos, a estereoquímica do centro

quaternário em C-7 é determinada a posteriori. Por outro lado, o rendimento da reação

não é satisfatório, embora tenha sido possível obter numa só etapa a metil cetona S5 -

deve-se lembrar que na síntese da nor-baquenolida-A são necessárias quatro etapas

para se chegar a S5 (Esquemas 29 e 30). De qualquer maneira, estes estudos devem ser

continuados em nosso grupo de pesquisa, esperando obter resultados mais conclusivos.

45


4.3.Estudos Visando à Síntese da Baquenolida-A

4.3.1.Introdução

Tendo em vista os estudos descritos no item 4.1 - isto é, as tentativas de síntese

da nor-baquenolida-A - imaginamos ser possível aplicar a mesma seqüência para a

síntese de 1, em que se empregaria também uma reação de contração de anel, mediada

por tálio(III), da olefina 50, como mostrado na rota sintética descrita no Esquema 59 (cf

Esquema 23 para melhor entendimento da rota sintética aqui proposta).

Esquema 59

Cb TIN, ~CHO 1) MeU. (tyl Selapas ~O - 'r 2) Jones -- H h H H H

51 50 42 1

o ponto crítico da preparação da olefina 51 é o estabelecimento da relação eis

entre as metilas em C-14 e C-15. Seria natural pensar que poderíamos preparar, numa

única etapa, um aduto de Diels-Alder que contivesse o sistema bibíclico e as duas meti las

em relação eis. Assim, teríamos de partir do 1,6-dimetilciclo-hexeno e butadieno, ou

seja, uma reação de Diels-Alder tipo ciclo-hexeno/butadieno, em que o dieno e o

dienófilo são desativados, existindo um grande "gap" de energia entre HOMO e LUMO.

Reações como estas só acontecem em fase gasosa e a altas pressões e temperaturas, e

não encontramos nenhuma descrição na literatura para a referida reação. Além do mais,

não teríamos controle algum sobre a relação entre as meti Ias.

Apenas a título de curiosidade, mostramos a seguir duas possíveis rotas sintéticas

que levariam inequivocamente a esta relação estereoquímica. Na primeira (Esquema 60),

valer-nos-íamos de uma adição conjugada de dimetilzinco74 ou dimetilcuprato de lítio75,76

à enona 75, prepara através da reação de cicloadição regiosseletiva de 74 com o dieno

de Danishefsky. Adição conjugada a 75 levaria à cetona 76, com relação correta entre as

46


meti las, como previ,sto por nós com base em modelo molecular, levando em consideração

o impedimento relativo entre as faces. Redução dos grupos éster e cetona aos álcoois

correspondentes, seguida de redução com zinco em ácido acético, levaria, por fim, à

olefina 51.

Esquema 60

OMe MeO C02Me C02Me

UC02Me '"'OTMS · m1-m I I +

Me2M~ C02Me TMSO H O H

75 R) 74 75

me m Cb O

Me2Zn M= Zn ou CuLi Ni(acach • I LiAIH4 • I Zn

ou Me2CuLi AcOH O H HO H H

76 51

Na segunda abordagem (Esquema 61), prevalecer-nos-íamos da reação de Diels

Alder, descrita por Kozmin,22 para a preparação de 32. Homologação de 32, através de

reação de Wittig seguida de hidrólise, levaria ao aldeído 77. Após hidrogenação catalítica

e oxidação seletiva, o di-aldeído 78 seria obtido e poderia ser facilmente transformado

no dieno 79, substrato adequado para reação de metátese, que daria origem então à

olefina 51.

Esquema 61

"=(HO OSn v-r d\CHO MeAICIz. .' 1) Ph3P=CHOMe

2) W • ~·"\"-..CHO ~""~OBn

H

1) H2' Pd/C. 2) Swern d'\\"-.. . CHO

",, / CHO

H 78

~ ""~OBn H 32

Ph3P=CH 2• ~ .. ,\~ ~"'/~

H 79

77

Me'.'ese. Cb H 51

47


Embora estas rotas sintéticas se mostrem interessantes e promissoras, elas são

um pouco longas e muito elabOradas, uma vez que se trata da preparação do material de

partida numa versão racêmica. Assim, decidimos investir em uma rota mais simples, que

será discutida e mostrada no próximo item.

De mais a mais, devemos comentar que durante nossos estudos visando à síntese

de bacanos, Reddy 19 publicou a síntese da baquenolida-A (Esquema 10) na qual a meti I

cetona 42 foi preparada; portanto, a síntese desta cetona, conforme a rota descrita no

Esquema 59, poderia ser caracterizada como uma síntese formal de 1.

4.3.2.Definição da Relação eis entre as Metilas da Baquenolida-A

4.3.2.1.Primeira Abordagem

Tendo sido possível a obtenção de álcool 71 - cuja hidroxila é trans em relação à

metila - em excelentes rendimento e diastereosseletividade, imaginamos efetuar

inversão do centro carbinólico, através de uma reação de acoplamento com um cuprato,

o que levaria ao estabelecimento da relação eis entre as meti las da baquenolida-A.

Assim, preparamos o tosilato 80, em rendimento bastante satisfatório, segundo

condições clássicas: cloreto de tosila e piridina como base77 (Esquema 62).

OH

fu H 71

Esquema 62

TsCl, py .. O °C, 24h

OTs

fu H

81 {62%}

Todas as tentativas de acoplamento do tosilato 80 com dimetilcuprato de lítio

foram infrutíferas (Esquema 63) e atribuímos esta falta de reatividade ao fato do centro

a ser invertido ser um carbono tipo neopentílico, portanto muito impedido. Poderíamos

48


tentar fazer o acoplamento com um reagente de Grignard, mas teríamos o mesmo efeito

estérico. O mais surpreendente foi o fato de não ter sido obtido nem mesmo o produto

de eliminação do grupo tosila.

Esquema 63

OTs m Me2CuLi Et

20, 0C, 3h- Material de Partida

H 80

Mesmo assim, imaginamos que em condições mais drásticas talvez fosse possível

efetuar a inversão do centro carbinólico. Deste modo, planejamos a reação do tosilato

com cianeto, que ocorre exclusivamente via mecanismo SN2. Através de transformações

de grupo funcional, chegaríamos à olefina de interesse 81 (Esquema 64).

OTs m KCN•

H 80

CN

fu H

Esquema 64

HO

1) NaOH -~'/',.I 2)LiAIH4 -~

H

1) MsCI • 2) LiB(EthH fu

H 81

Testamos a reação do tosilato 80 com cianeto de potássio e de sódio e, mesmo

após aquecimento em DMSO por 48 horas, este se mostrou resistente à reação de

substituição (Esquema 65).

Esquema 6S

OTs m KCNouNaCN Material de Partida

H 80

Em vista destes resultados, abandonamos esta abordagem e iniciamos uma outra,

que será discutida no item subseqüente.

49



Alternativamente, imaginamos ser possível adaptar um procedimento descrito por

Paquette78 para a definição da relação eis entre as meti Ias. Assim, a meti la seria colocada

de maneira indireta, envolvendo a homologação da carbonila através da seguinte

seqüência: reação de Wittig e hidrólise do enol éter 82 (ou 83), levando ao aldeído 84

(ou 85). 84 (ou 85) poderia ser submetido à reação de Wolff-Kishner, levando

diretamente à olefina 81 (ou 51). No Esquema 66 está descrita a seqüência sintética

proposta.

Esquema 66

o MeOJl,~ fu Ph3P=CHOCH3 , Lu H R H R

HCI -MeOH ~R Wolff-Kishner, fuR

R= Me (67) R= H (52)

82 83

H H 84 85

81 51

Efetuamos então a reação de Wittig da cetona 67 com cloreto de (metóximetil)-

trifenilfosfônio, utilizando hexametildissilazida de potássio (KHMDS) e tratamento com

Hei no próprio meio reacional, como descrito na literatura. 78 Para nossa surpresa, não

obtivemos o aldeído 84 e, sim, o derivado tricíclico 86 em 37% de rendimento, como


Esquema 67

° + CI-m 1) Ph3PCH20CH3

I KH~DS, THF • -30 C a La., 17h

2) HCI 4N, MeOH t.a ., 24 h

H 67

OH di = ~/H H HO;L-~

86 (37%)

50


A formação de 87 pode ter se dado através do mecanismo mostrado no Esquema

68, em que a etapa de ciclização supostamente ocorre durante a hidrólise do éter enólico

intermediário 83.

Esquema 68

H I

Me«.~OH

fu fu-MeOH H H 87 87'

H~-86 ~

H ~ +

HO ..J

H 89

+ ~OH

fu H 88

III

6/H

~~ +

88

o primeiro passo do mecanismo descrito trata-se da hidratação da ligação dupla

do enol éter, dando origem ao hemi-acetal protonado 87, que pode eliminar tanto água

como metanol. No atual caso ocorreu a segunda possibilidade, valendo a pena ressaltar

que estas reações são todas de equilíbrio. Assim, há formação do aldeído protonado 88,

que sofre ataque nucleofílico da ligação dupla, gerando o carbocátion terciário 89, que

leva ao triciclo 86, através da perda de um próton.

Entretanto, quando a octalona 52, que não contém dupla ligação trissubstituída,

foi submetida às reações condicionais descritas acima/8 o aldeído 85 foi obtido como

uma mistura 5: 1 dos dois possíveis isômeros (Esquema 69), cujas configurações

relativas não foi possível determinar, embora acreditemos que o isômero majoritário seja

trans. Tal suspeita é fruto da formação do triciclo 86 - obtido através da hidrólise do éter

enólico 82, que contém a dupla ligação substituída -, uma vez que o rearranjo do oxônio

para um carbocátion terciário só seria possível se o grupo estiver em trans com a metila

e em axial.

51

tb H 52

+ cr Ph3PCH20CH3

KHMDS, THF -30°C a t.a., 19h

..

Esquema 69

Me~

H 83


O~H

HCI4N. MeOH. ~ t.a., 6h ~

H 85

(91%,5:1)

Como a reação apresentou baixa diastereosseletividade, e não foi possível a

determinação da estereoquímica relativa dos produtos formados, resolvemos abandonar

esta rota sintética.

4.3.3.0utra Possível Rota Sintética para a Baquenolida-A

4.3.3.1.Introdução

Tendo em vista as dificuldades de estabelecer a relação eis entre as meti las do

anel cis-octalínico que daria origem ao esqueleto central da baquenolida-A, propusemos

uma rota alternativa em que partiríamos da 2-octalona 90 e, em quatro etapas, teríamos

efetuado a síntese formal de 1, já que 42 é intermediário da síntese de Reddy (Esquema

10),19 como mostrado no Esquema 70.

Esquema 70

fu nt>.. (b"C02Me

° 90 91

1) NaOH 2) LiH;

MeLi 3) [H]

(p.l H 42

setapas(pt0 - y · H) Baquenolida-A

Antes de descrevermos as três abordagens que utilizamos para a preparação da

octalona 90, faremos uma breve descrição das rotas descritas na literatura até o

52


momento. Mostraremos, nos itens que se seguem, tanto as sínteses racêmicas como as

assimétricas de 90, uma vez que também tencionávamos uma abordagem assimétrica

para a baquenolida-A.

As sínteses racêmicas de 90

o protocolo óbvio para a preparação de 901 é a anelação Robinson direta entre a

2,3-dimetilciclo-hexanona e a metil vinil cetona (MVK), catalisada por base. Neste

procedimento/9-82 a base utilizada foi metóxido de sódio e os resultados não foram muito

satisfatórios, uma vez que 90 foi obtida em apenas 15% de rendimento e numa

proporção 3:2 para com o seu diastereoisômero trans 90', como ilustrado no Esquema

71.

Esquema 71

eX NaOMe .. fuo+fuo MVK

90 90' (15%.3:2)

Também num protocolo de anelação de Robinson, Zoretic e Golen83 efetuaram a

preparação de 90, em duas etapas, através de uma adição de Michael catalisada por

ácido, seguida de condensação aldólica, mediada por base, das dicetonas intermediárias.

Segundo os autores, foi obtida uma mistura 9: 1, em 33% de rendimento das octalonas

diastereoisoméricas 90 e 90', como mostrado no Esquema 72

Esquema 72

(( H,SO'. ~ MVK lÁo · .

O

NaOMe .

-

fuo+fuo 90 90'

(33%.9:1)

53


Porém, Huffman e col. 84 não conseguiram reproduzir os resultados

supramencionados e afirmaram- qúe a maior diastereosseletividade alcançada entre 90 e

90' foi de 3: 1. Os autores propuseram uma outra abordagem para a preparação destas

octalonas: adição de Michael do éter enólico de silício a um derivado dioxolano da MVK.

Assim, após condensação aldólica, mediada por hidróxido de potássio, 90 foi obtida

numa razão de 6: 1 junto com seu diastereoisômero 90'; entretanto, o rendimento da

reação de adição de Michael apresentado é cromatográfico e o da etapa de ciclização não

foi mencionado, como pode ser visto no Esquema 73.

Esquema 73

n

eX ~. I TiCI4 OTMS Ti(O-i-Pr)4 ~ O

(81%, CG)

KOH -EtOH Cho+mo 90 90'

6:1

Em um protocolo muito parecido com o de Huffman84 - utilizando um éter enólico

de silício de TBDMS no lugar de TMS - Duhamel e col. 85 prepararam 90, em ótimo

rendimento e excelente seletividade de 98:2, numa reação com MVK catalisada por ácido

e BF3 .Et20, seguida de condensação aldólica em solução diluída de metóxido de sódio

(Esquema 74).

ex Me2CuLi. HMPA TBSTf

Esquema 74

eX MVK, AcOH. I BF3.Et20

OTBS ct~

O (73%) (72%)

MeONa. MeOH Cho

90 (85%)

Os principais problemas envolvidos nas adições do tipo Michael a vinil cetonas são

polimerização da vinil cetona e perda da regiosseletividade do enolato, em virtude da

troca rápida de prótons. Com o intuito de superar tais complicações, Boeckman 86-88

propôs uma rota alternativa para a _ preparação de 90, valendo-se de um aceptor de

Michael estabilizado por silício (laboriosamente preparado em quatro etapas89) e de um

54


enolato de cobre preparado regiosseletivamente através da alquilação da 2-metil-2-ciclo-

hexenona (preparada em 2 etapas), como mostrado no Esquema 75.

Esquema 75

SiMe3

ex Me2CuLi. ÓC O OLiCuMe

1) ~O Me3Siu) --..!.---..... I 2) NH4CI, NH40H O

KOHaq,_ ~ MeOH ~O

OH 90 (43-57%)

Piers e col. 80 prepararam 90, diastereoisomericamente pura, através de uma rota

longa, entretanto com alta seletividade na etapa de definição da relação eis entre as

metilas, e envolvendo transformações com rendimentos médios muito superiores às

rotas anteriores, conforme descrito no Esquema 76.

Esquema 76

~ MeONa U o HC02Et ~ SH(CH2),CH 3•

~O p-TSA

~ t-BuOK, t-BuOH ~O CH 3CHBrC02Et"

/l"\ ~o C02EI

CHOH (90%)

KOH aq J-J.",\ HOCH2CH20H- U C02H

O (90%)

AC20 _ NaOAc

Recristalizacão. fuo 1) MeLi

2) KOH

(80%)

CHS(CH2hCH3

(87%) CHS(CH2hCH3

(86%)

Coo+ fuo (85%,9:1)

mo 90 (70%)

Por fim, Bonjoch e col. 90 prepararam 90 numa sequência de 8 etapas e análoga à

de Piers,80 porém partindo-se da 3-metilciclo-hexanona e utilizando uma enamina como

grupo bloqueador da posição a da carbonila, em rendimento total de 24%.

55


As sínteses assimétricas de 90

(+ )-90 é o enantiômero que poderia ser usado na síntese da (+ )-baquenolida-A e

há apenas duas sínteses laboriosas publicadas até o momento. 78,91 A primeira delas, de

seis etapas, foi descrita por Paquette78 (Esquema 77), partindo-se da (+ )-cetona de

Wieland-Miescher (92), cuja preparação assimétrica catalisada por 5-(-)-prolina é bem

estabelecida. 92 Vale a pena ressaltar que Bui e Barbas 11193 recentemente mostraram a

preparação "one-pot" de 92, entretanto em rendimento moderado (49%) e baixo

excesso enantiomérico (76%).

Esquema 77

O O O

~ S-(-)-prolina.. ~ HSCH2CH2SH.. ~ 1)Ph3P=CHOCH3 oN MVK O~ p-TSA (S~ 2) HCI4N

~0:0

(fLJ 7:1 (cis:trans)

(93%)

92 (57%) '\.-S (99%)

3) LiBHEt3 (P:) TTN oJJ) 1) NaBH4 2) MeS02C1 ..

(72%) (+)-90 (93%)

Na rota descrita por Jenniskens e De Groot91 para a preparação de (+)-90, que

envolve nove etapas (Esquema 78), parte-se de S-carvona e, é portanto, a isopropenila a

responsável pela diastereosseletividade das transformações químicas. O material de

partida é caro, pois não se trata do enantiômero abundante da carvona, e há perda de

três carbonos durante o rearranjo de Criegee sendo, portanto, uma síntese de baixa

economia de átomos.

56


):)y S-Carvona

Esquema 78

CuBr.Me,S. + MeMgl, TMSCI . "A).",(

Me3SIO I (86%)

MVK • Jj:).,,( BF3·Et20 O O I

(65%)

NaOMe ~ 1) O,. MeOH ~ 1) NaOMe

.. O~""( 2) AC20, Et3N" O~" 'OA 2) HCI 1 N ..

oill 61 % (2 etapas)

(87%) I DMAP c

1) L-selectride có DMPU ..

- ~ 2) NaOMe O~

(+)-90 (58%)

Na síntese descrita por Cu esta e col.,94 parte-se da (R)-3-metilciclo-hexanona e,

numa sequência de 8 etapas, muito semelhante à de Piers,8o chega-se a (-)-90. Além do

grande número de etapas, a maior desvantagem é o preço elevado do material de

partida.

Tenius e co I. 95 prepararam (-)-90 em seis etapas, partindo da (+ )-R-pulegona e

valendo-se de uma enamina quiral na etapa de adição de Michael, conforme mostrado no

Esquema 76.

O~ 1) LDA, Mel

2)KOH,MeOH

R-Pulegona

Esquema 79

;o (68%)

O -

1)MVK ~ 2) 10% AcOH· oN NaOMe.

(69%)

)J (S)-PEA .. p-TSA

Ph-:Z ::: H

-

00) (-)-90 (43%)

57


Apesar de não estar mostrado no Esquema 79, a etapa de adição de Michael leva

à formação de subprodutos, que são carregados até a última etapa, daí o motivo do

baixo rendimento desta.

4.3.3.2.Preparação da Octalona 90

Procedimento de Zoretic

Dentre todos os métodos de preparação de 90 descritos no item anterior,

julgamos melhor tentar repetir as condições descritas por Zoretic,83 uma vez que era a

rota mais simples e curta e com suposta alta seletividade.

o material de partida, a 2,3-dimetilciclo-hexanona, por não ser comercial, foi

preparado em grande escala através da oxidação direta do 2,3-dimetilciclo-hexanol com

reagente de Jones,60 em ótimo rendimento (Esquema 80).

eXH Esquema 80

Cr203/H2S04

acetona, O°C eX (80%)

A 2,3-dimetilciclo-hexanona foi submetida à reação de anelação de Robinson com

MVK em meio de benzeno e ácido sulfúrico. Foi necessária etapa posterior de ciclização

da dicetona 93 em metóxido de sódio. Em todas as tentativas, não foi possível conseguir

rendimento superior a 23%, e mais, a diastereosseletividade, determinada por lH-RMN,

foi de 4: 1 e não de 9: 1, como publicado pelos autores. Os resultados estão resumidos no

Esquema 81.

58


~ MVK,H2S04 • Ur PhH, GOC, 16 h O

Esquema 81

n ! .~} ;~, ., j ::,' ,t -f L~~ C~~ ... L~

f,}lr:: " ~ - l '~r~)': ;' ,:~ ;;:-;E C~U~t.~tC.: , t _hl;\lf;;:-~;d~ (\ ~:~ (h~ ~3 J.o \~';' . ,,!~~

~ MeONa/MeOH ~ ~ 45°C, 1,5h ~O

O 93 90

cis:trans (4:1) (23%,2 etapas)

A preparação mencionada acima apresenta alguns fatores complicadores, como,

por exemplo, a extensa polimerização da MVK, que é utilizada em grande excesso,

tornando-se necessária a utilização de agitação mecânica. Após extração, o material

pOlimérico formado é destilado na trompa de vácuo, para retirar a 2,3-dimetilciclo-

hexanona não consumida (ca. de 30 %) e depois à pressão reduzida, para fornecer a

mistura de 90 e das dicetonas 93. Outros subprodutos da reação são as cetonas

bicíc/icas (ca. 5% conforme descrito pelos autores) mostradas na Figura 4, Tendo em

vista o baixo rendimento da transformação e, sobretudo, a baixa seletividade, decidimos

testar outra rota de preparação da 2-octalona 90.

~~ Figura 4

Procedimento de Duhamel Adaptado

Em vista da baixa estereosseletividade do procedimento de Zoretic, decidimos

preparar 90, utilizando a segunda parte do protocolo descrito por Duhamel et al. 8S

(Esquema 74). Como na época não tínhamos TBSTf em nosso laboratório, optamos por

preparar o éter enólico de silício na forma de TMS, a partir da 2,3-dimetilciclo-hexanona,

já preparada em grande escala.

59


Várias são as possibilidades de preparação de éteres enólicos de silício

termodinâmicos, como descrito por Krafft e Holton96. Seguindo um procedimento

clássico/7,98 os éteres enólicos de silício termodinâmico 94 e cinético 95foram obtidos na

forma de uma mistura 1: 1 (Esquema 82).

eX Esquema 82

TMSCI, Nal, EtN:}.

CH3CN, t.a., 3,5h cXTM; CxTMS 94 95

(80%, 1 : 1)

Tendo em vista a baixa regiosseletividade supramencionada, empregamos uma

outra condição99,lOo para a preparação de 94; este foi obtido junto com ca. de 20%,

determinado por CG, dos outros isômeros cinéticos 95 em 92% de rendimento (Esquema

83).

Esquema 83

eX HMDS, TMSI cXTM; CxTMS .. CH2CI2, t.a., 1,5h

94 95

(92%,4: 1)

Apesar da seletividade não ser das melhores, decidimos prosseguir usando esta

mistura de éteres enólicos de silício. Vale a pena lembrar que Duhamel et al. 8S obtiveram

os enóis éteres de silício de análogos a 94 e 95 (TBDS no lugar de TMS) em uma

proporção de 97:3.

Sendo assim, a mistura de 94 e 95 em nitrometano foi tratada com MVK, ácido

dibenzoiltartárico (DBAT) e BF3 .Et20, a -20°C. Em todas as tentativas, houve

principalmente desproteção do éter enólico de silício e apenas 20-30% de formação do

produto de adição. Trata-se de uma reação extremamente sensível, de modo que vários

fatores podem ter influenciado: controle da temperatura do banho criogênico, traços de

60


água no solvente e problemas de secagem do DBAT, que é relativamente higroscópico.

Há uma grande desvantagem neste método, que, de certa forma, inviabiliza sua

extensão a maiores escalas: a quantidade elevada de nitrometano utilizado, solvente

caro, pelo menos no Brasil.

Em vista destes resultados desanimadores, adaptamos o procedimento descrito

por Jenniskens,91 uma vez que o enol éter de silício empregado também era de TMS. As

condições experimentais utilizadas estão resumidas no Esquema 84.

Esquema 84

ex ~ MVK, CH3N02 •

I + Ur í-PrOH, BF3·Et20 OTMS OTMS -65°C, 2 h

94 95 4:1

~ O

93 (48%, 2 etapas)

MeONa/MeOH 45°C, 1h

• fuo 90

cís:trans (9: 1) (72%)

Deve-se ressaltar que o rendimento das primeiras duas etapas (48%) pode ser

perfeitamente aceitável, tendo em vista a pureza do silil enol éter intermediário (80%), e

o fato de que sempre é recuperada 2,3-dimetilcicloexanona, proveniente da desproteção

dos éteres enólicos de silício 94 e 95. Então, 90 foi obtida junto com seu isômero 90'

numa proporção de 9: 1. Portanto, acreditamos que este seja um bom método para a

preparação de 90, que foi feita em escala de multigramas.

A diastereosseletividade observada pode ser facilmente racionalizada com base na

análise conformacional dos enolatos intermediários formados (Esquema 85). A reação via

o confôrmero B permite alívio da interação do tipo A(1,2), como discutido por Johnson,lOl

entre os grupos meti la e favorece uma aproximação axial do agente alquilante, em

virtude de fatores estereoeletrônicos, levando assim, à relação eis observada entre as

meti las, ou seja, adição trans, quase que total, do eletrófilo.

61


Esquema 85 -

TM0'v~t A .. frF dE

E+ Me E O

ataque axial por baixo

11 A(1.2)

I ~

El~,H --

B

E Ce O~ TMSOYv/ ~e .. O

ataque axial por cima

o procedimento descrito nos Esquemas 83 e 84 para a preparação de 90 é

bastante sucinto, entretanto envolve reagentes caros como, por exemplo,

iodotrimetilsilano e nitrometano. Além disso, não só a seletividade na preparação do éter

enólico de silício termodinâmico 94 é baixa (4: 1), como também o próprio rendimento da

etapa de adição de Michael não é tão satisfatório. Além do mais, a escala tem de ser

limitada (máximo de 80 mmol) em virtude da manipulação de grandes volumes de

solvente (Vide Parte Experimental). Estes já seriam motivos suficientes para a alteração

da rota sintética.

Procedimento de Cuesta e Piers adaptado

Com base nos motivos supramencionados, decidimos efetuar a preparação de 90

adaptando o procedimento descrito por Cuesta et al. 94 para a síntese assimétrica de (-)-

90, numa seqüência muito parecida com a descrita por Piers et aI. 80 (Esquema 76).

Partimos, mais uma vez, da 2,3-dimetilciclo-hexanona, e efetuamos o bloqueio da

posição alfa através de reação de formilação, seguida de transformação na respectiva

62

Resultados e Discus~ão

enamina 96 em 73% de rendimento. Esta foi então alquilada com 3-bromoacetato de

etila na única posição alfa disponível. O aduto foi então tratado com Hei, com intuito de

hidrolisar a função enamina, e em seguida tratado com NaOH para hidrolisar o éster,

fornecendo, assim, o ácido 97 em 78% de rendimento. Este foi transformado numa

mistura epimérica (6: 1) das enóis lactonas 98 e 98' em 75%. As lactonas puderam ser

separadas por recristalização em hexano, sendo possível obter 98 pura em 62% de

rendimento. Reação de 98 com MeU, seguida de tratamento com KOH metanólico, levou

à octalona 91 em 60%. O resumo da rota sintética, em rendimento total de 16%, está


Esquema 86

Cc • HC02Et, t.a., 14h

MeONa, PhH PhNHCH3, PhH • Dean-Stark, 3,5 h

N/ I

73% (2 etapas) Ph 96

1 ) t-BuOK, t-BuOH BrCH2CH2C02Et t.a., 2 h ~.'\\,\

U o C02H

97 (78%)

AC20,AcONa. ~ ó,2h Ur"\~ 2) HCI 10%, !l, 30 min

3) NaOH 10%, ó, 5h

Recristalização.. ~o 98 (62%)

1) MeU, Et20 t.a., 1,5 h •

2) KOH, MeOH !l,2 h

O O 98 + 98' (75%) cis:trans (6:1)

fuo 90 (60%)

A transformação da enol lactona 98 em 90 pode ser facilmente racionalizada

como sendo a abertura de um éster cíclico para formar a dicetona 93 (cf Esquema 84),

seguida de condensação aldólica intramolecular, como nas preparações descritas

anteriormente, porém utilizando KOH como base. A vantagem do uso de KOH metanólico

é a eliminação das condições anidras.

63


4.3.3.3.Reação de. Contração de Anel da Octalona 90

Mincione et al. 10 2 mostraram a contração de anel de l-octalonas, 2-octalonas e

enonas esteroidais em rendimentos bastante variáveis. Como mostrado no Esquema 87,

a 2-octalona 99, quando tratada com TIN em uma mistura de trimetilortoformiato

(TMOF) e MeOH, forneceu o produto de contração 100 em 61 % de rendimento.

Esquema 87

mo TTN, TMOF (j:) .. 'C0 2Me MeOH, O°C, 30 min

99 100 (61%)

Aplicando as mesmas condições experimentais de Mincione para a octalona 90, foi

possível isolar, de uma mistura de produtos e em apenas 36% de rendimento, o produto

de contração 91, como mostrado no Esquema 88.

Esquema 88

fuo TTN , TMOF ..

MeOH, O°C, 5 min

90 (b"'C0

2Me

91 (36%)

Utilizando apenas TMOF como solvente, 91 foi obtido em 38% de rendimento, ou

seja, não houve melhora no método. Outros solventes, como, por exemplo, CH2C1 2 e

HCI04 foram testados e houve recuperação do material de partida, no primeiro caso, e

formação de mistura complexa de produtos, no segundo caso.

É curioso notar que a reação de contração de anel da octalona 101, que também

não contém uma metila em C-8, levou à formação do produto de contração 102 em

apenas 36% de rendimento, como mostrado no Esquema 89. 102

64

Esquema 89

mo .. TTN, TMOF MeOH, O°C, 30 min

101


(:b'''C02Me 102 (36%)

Embora não saibamos exatamente o porquê desta diferença de comportamento,

nos parece claro que a metila em C-8 desempenha algum papel que favorece a contração

de anel de 99. Aventamos a proposta de que a ausência da metila em C-8

eventualmente possibilitasse a formação de uma outra forma enólica (Figura 5) que

originaria outros produtos de adição à dupla ligação. De qualquer forma, não podemos

ser categóricos em afirmar tal fato, uma vez que não foi possível o isolamento, e

tampouco a caracterização, dos subprodutos; ademais, não houve formação de nenhum

subproduto em proporções relevantes, como comprovado por análise por cromatografia

gasosa.

R mOH R= H ou Me

Figura 5

Tendo em vista este resultado pouco satisfatório, decidimos procurar outras

condições para a contração de anel de 90. Como é bem conhecido na literatura,l03

compostos de iodo hipervalente promovem rearranjos oxidativos, como, por exemplo,

contrações de anéis de cetonas cíclicas. Exemplos de contração de cetonas a,p-

insaturadas com iodobenzeno diacetato (IBD) estão mostrados no Esquema 90. 104

Esquema 90

HCI04 , t. 8. ~ LI UR

o

~ U llAR

Phl(AcOh, TEOF •

R= H, Me, OMe, CI 58-74%

65


Nas mesmi3s condições referidas acima e também trocando trietilortoformiato

(TEOF) por TMOF, 90 sofreu decomposição. Na ausência de ácido como catalisador, 90

não reagiu com IBO, mesmo após 24 horas de reação, em metanol, etanol, TMOF ou

TEOF. Fizemos o "branco" da reação e, na ausência de IBO, o substrato também sofreu

decomposição, em menos de cinco minutos, em meio de ácido perclórico ou sulfúrico.

Assim, não foi possível contração de 90 em nenhuma das condições testadas.

Em virtude do baixo rendimento (38%) da etapa chave da síntese proposta para a

baquenolida-A, isto é, a reação de contração de anel da octalona 90, decidimos

abandonar esta seqüência sintética.

4.3.3.4.Tentativas de Contração de Outras Cetonas

Pensamos também na possibilidade de utilizar a cetona de Wieland-Miescher (92),

bem como seu respectivo álcool 103, como possíveis materiais de partida para a síntese

da baquenolida-A. Embora comercial, preparamos 92 em duas etapas, através de

procedimentos clássicos, a partir da l,3-ciclo-hexanodiona (Esquema 91).105,106

60

KOH, Mel .. MeOH, H20 ~, overnight

Esquema 91.

o

Cc 1)KOH,MeOH MVK,~, 3h

O 2) pirrolidina, <l>H Dean-Stark, 1 h

50%

fuo 92 (50%)

Por sua vez, 103 foi obtido através do protocolo clássico de redução seletiva de

92 com boro-hidreto de sódio em etanol 107 (Esquema 92).

fuo 92

Esquema 92

NaBH4 , EtOH O °C, 1 h .. fuo

103 (67%)

66


Muito embora a preparação dos materiais de partida 92 e 103 tenha sido trivial,

as tentativas de contração deles com TTN levaram à formação de uma mistura complexa

de produtos em todas os solventes testados (MeOH, TMOF e CH 2CI2 ).

4.3.3.s.Tentativas de Contração do Dieno 105

A migração vinílica de dienos no rearranjo oxidativo com sais de tálio(III),

geralmente ocorre em conjunto com a formação de produtos de adição 1,2 e 1,4.108-110

Um exemplo de reação do l,3-ciclo-hexadieno com TTN está mostrado no Esquema

93. 110

O°C, 15 min o TTN, MeOH/CH2CI2 •

Esquema 93

0---\oMe +

OMe (31%)

ÇtOM: OMe (10%)

~e OMe

(12%)

Rigby e Pigge ll1 aplicaram, entretanto, a contração de um dieno na síntese da

(+ )-ferruginina, como mostrado no Esquema 94.

Esquema 94

E ,C02R* I .' H+N+H TTN, MeOH.

V MeO

E=C02Me R*=( -)-8-fenilmentil

E

1)1 ."C02R*

H N H

h-

OMe (85%)

Com base nos resultados de Rigby 111 e no baixo rendimento obtido para a

contração de 90, decidimos investigar a reação de TTN com o dieno conjugado 104, que

seria facilmente preparado em duas etapas a partir de 90, como mostrado no Esquema

95.

67


Esquema 95

fuo

NaBH,. ~ ~ ~ UJOH

lA) 90 104

Como a preparação da octalona 90 é bastante laboriosa, decidimos preparar um

substrato análogo, que difere apenas de uma metila em C-S isto é, a o 2-octalona 101,

para então preparar o dieno lOS, análogo a 104. 101 foi preparada segundo

procedimento clássico de anelação de Robinson entre a 2-metilciclo-hexanona e metilvinil

cetona,112 em rendimento apenas moderado, como mostrado no Esquema 96 .

Esquema 96

&+f H2S04 • ~ PhH,~,16h ~O

101 (40%)

A seguir, o dieno lOS foi preparado, em ótimo rendimento, através da redução de

101 com boro-hidreto de sódio - sem necessidade de adição de tricloreto de cério -

seguida de desidratação, em meio de ácido fosfórico, do álcool alílico intermediário

formado, como mostrado no Esquema 97.

Esquema 97

~ NaBH4 , MeOH.

~O 1h,t.a.

~ H3P04 (85%) ..

~OH PhH,~,1h 101

d:) 105

(84%, 2 etapas)

Na tentativa de contração de lOS mais uma vez nos deparamos com resultados

nada satisfatórios; isto é, quando lOS foi tratado com TTN em MeOH, TMOF,

MeOH/CH2C1 2, EtOH ou TEOF, em todos os casos houve formação de uma mistura

complexa de produtos.

68


Em vista destes resultados pouco animadores, decidimos também abandonar esta

rota para a síntese da baquenolida-A.

4.4.Resolução Enzimática de cis-Octalinas'

4.4.1.Introd ução

o sistema eis-decalínico está presente numa vasta gama de classes de produtos

naturais, como, por exemplo, cis-clerodanos, calirienos, telepoganos, cadinanos,

eremofilanos e valerononanos.1l3 A síntese assimétrica de anéis decalínicos de junção eis

ainda é restrita e poucos trabalhos nesta área, até o momento, foram realizados. 11 3

Como exemplo representativo, podemos citar a abordagem que envolve a aplicação de

ácidos de Lewis quirais como catalisadores de reações de Diels-Alder iônicas.1l4

É bem verdade que a biocatálise vem se mostrando uma boa ferramenta

alternativa para a obtenção de moléculas quirais, através de reações enzimáticas

mediadas por lipases, como, por exemplo, a dessimetrização de cis-octalinas. llS

Durante os nossos estudos visando à síntese de bacanos, os álcoois 58 e 71

foram preparados em ótimos rendimentos e excelentes diastereosseletividades. Tendo

em vista a importância do sistema cis-octalínico, imaginamos ser possível realizar a

resolução enzimática dos referidos octaló is, com intuito de obter representantes desta

classe de moléculas enantiomericamente enriquecidos.

Como a resolução enzimática não é o alvo central dos nossos estudos, limitar-nos-

emos à discussão sucinta dos resu ltados obtidos, como descrito a seguir .

. Deve-se salientar que este traba lho foi efetuado em colaboração com o Dr. André Porto e o agora Prof. Dr.

Leandro Andrade (outrora colaboradores do Prof . Dr. Comasseto no progra ma de Jovem Pesquisador da

FAPESP) .

69


4.4.2.Preparação dos Materiais de Partida

A preparação dos álcoois 58 e 71 já foi descrita em itens anteriores (Esquema 27

e 50). Além destes dois substratos, preparamos o álcool 107, através da redução

seletiva do aduto de Diels-Alder 106, cuja preparação está mostrada no Esquema 98.

Esquema 98

&+X AICI3 , benzeno •

t.a.24h 0x H

106 (36%)

A redução das cetonas 52, 67 e 106 está sumarizada no Esquema 99.

C~b(1 H R2

racêmico 52: R1=R2=H

67: R1=H, R2=Me

106: R1=R2=Me

Esquema 99

NaBH4 , MeOH -78 DC,1h

•

OH

~R1 ~R2

H racêmico 58 (95%)

71 (92%)

107 (93%)

Os acetatos 108, 109 e 110, utilizados como padrões racêmicos, foram

preparados através da clássica 116 acetilação dos álcoois 58, 71 e 107, respectivamente,

como mostrado no Esquema 100.

OH

(trR' H R2

racêmico 58: R1=R2=H

71: R1=H, R2=Me

107: R1=R2=Me

Esquema 100

AC20,DMAP Et3N, 30 min, U;

OAc

~R1 ~R2

H racêmico 108 (85%)

109 (83%)

110 (91%)

70


4.4.3.Resolução Cinética: O "Screening"

Com o intuito de identificar a melhor lipase, dentre as disponíveis em nossos

laboratórios, para efetuar a resolução cinética dos referidos octalóis, escolhemos

aleatoriamente 71 para fazer o estudo de "screening" com nove diferentes enzimas.

As lipases utilizadas foram: CAl-B (Novozyme 435 - Candida antarctica tipo B

imobilizada - 10,000 PlUjg); CAl-A (Novozyme 735, liquida); CAl-B l (Novozyme,

líquida); Lipozyme Tl 100l (Novozyme, líquida); Lipozyme 1M (Novo Nordisk - Mucor

miehei imobilizada); Lipolase 100T (imobilizada); Lipase E.C. 3.1.1.3 (Sigma - Candida

rugosa liofilizada); Lipase E.C. 3.1.1.3 (Sigma- Mucor javanicus liofilizada) e Lipase E.C.

3.1.1.3 (Sigma-Type II - pâncreas de porco).

Conforme pode ser visto na Tabela 1, apenas quatro das nove enzimas testadas

se mostraram ativas para a resolução cinética do álcool 71 (entradas 1, 2, 5 e 7).

Contudo, apenas CAl-B e CAl-A (entradas 1 e 2) mostraram resultados satisfatórios, em

que foi possível obter o acetato 109b em excelente excesso enantiomérico (98%).

Porém, só com a CAl-B (entrada 1) foi possível obter o álcool 71a em excesso

enantiomérico razoável (82%).

71


Tabela 1. Resolução Cinética do octalol 71 com diferentes lipases. a

OH OH OH AcO m+ fu Lipase m fu hexano, 32°C +

H H -::7'OAc H H 71a 71b 71a 109b

Entrada Enzimas c e.e. e.e. E

(Lipases) 71b 71a 10gb

1 Novozyme 435 CAl-B 45 82 >98 510

2 Novozyme 735 CAl-A 14 16 >98 232

3 CAl-B l

4 Lipozyme Tl 100l

5 Lipozyme IM 2 4 >98 Nc

6 Lipolase

7 Lipase E.C. 3.1.1.3 9 10 >98 Nc

(Candida rugosa)

8 Lipase E.C. 3.1.1.3

(Mucor javanicus)

9 Lipase E.C. 3.1.1.3

(Pâncreas de Porco)

aA reação foi efetuada a 32°(, usando (±)-cis-octalol 71 (3 IlL), acetato de vinila (60 IlL), hexano

(600 IlL) e uma lipase (6 mg). c (%) - conversão calculada a partir da seguinte equação: c =

(ees)/(eep + ees); ee (%) - excesso enantiomérico; E - razão enantiomérica.

4.4.4.Resolução Cinética dos cis-Octalóis com Novozyme 435

Tendo sido encontrada a melhor enzima para a resolução cinética, efetuamos um

acompanhamento periódico da resolução cinética dos álcoois 58, 71 e 107 com

Novozyme 435 em duas temperaturas diferentes (32 e 40°C). Os resultados obtidos

estão mostrados nas Tabelas 2, 3 e 4.

72


Tabela 2. Resolução cinética de 58 com Novozyme 435.

OH OH OH AcO

fi + CO Novozyme 435 ób + ób .. hexano, t.a.

H H -::7'OAc H H 58a 58b 58a 108b

Temperatura 32°C Temperatura 40°C

Entrada Tempo I c e.e. e.e. E c e.e. e.e. E

(%) (%) (%) (%) (%) (%)

58b 108b 58a 58b 108b 58a

1 20 1 >98 1 Nc 2 >98 2 Nc

2 70 4 >98 4 Nc 8 >98 8 Nc

3 160 8 >98 9 Nc 16 >98 19 119

4 280 16 >98 18 118 26 >98 35 139

5 400 21 >98 26 127 36 >98 56 174

6 460 23 >98 30 132 42 >98 70 208

7 520 26 >98 35 139 44 >98 76 228

8 24h 45 >98 80 244 50 >98 >98 458

9 48h 50 >98 >98 458 50 >98 >98 458

10 48h* 50 >98 >98 458

t: minutos; c (%): conversão calculada do ee ' 5 do substrato (e.e.s) e do produto (e.e.p); c:

e.e.s/(e.e.p + e.e.s); e.e.(%): excesso enantiomérico; E: Razão Enantiomérica; *Rendimento; Nc:

não calculado.

73



OH OH OH AcO m+ fu Lipase m fu hexano, 32°C +

H H rOAc H H 71a 71b 71a 73b


Entrada Tempo c e.e. e.e. E c e.e. e.e. E

(%) (%) (%) (%) (%) (%) 71b 109b 71a 71b 109b 71a

1 20 4 >98 4 Nc 4 >98 4 Nc

2 70 8 >98 5 Nc 8 >98 8 Nc

3 160 8 >98 8 Nc 18 >98 21 121

4 280 14 >98 16 16 27 >98 36 140

5 400 18 >98 22 22 34 >98 51 164

6 460 22 >98 28 28 37 >98 58 178

7 520 23 >98 30 30 39 >98 63 189

8 24h 44 >98 78 78 50 >98 97 419

9 48h 50 >98 97 97 50 96 96 193

10 48h* 48 >98 92 327

t: minutos; c (%): conversão calculada do ee ' s do substrato (e.e.s) e do produto (e.e.p): c:

e.e.s/(e.e.p + e.e.s); e.e .(%): excesso enantiomérico; E: Razão Enantiomérica ; *rendimento; Nc:

não calculado.

74



OH OH OH AcO

cb> ltx Novozyme 435 ctx óbc • + hexano, t.a.

H H -:?'OAc H H 107a 107b 107a 110b


Entrada Tempo c e.e. e.e. E c e.e. e.e. E (%) (%) (%) (%) (%) (%)

107b 110b 107a 107b 110b 107a 1 20

2 70 2 >98 1 Nc

3 160 2 >98 1 Nc

4 280 2 >98 2 Nc 4 >98 3 Nc

5 400 4 >98 3 Nc 4 >98 3 Nc

6 460 4 >98 3 Nc 10 >98 7 Nc

7 520 4 >98 3 Nc 10 >98 8 Nc

8 24h 10 >98 11 110 32 >98 46 156

9 48h 19 >98 23 123 32 >98 46 156

10 48h* 50 >98 >98 458

t: minutos; c (%): conversão calculada do ee's do substrato (e.e,s) e do produto (e,e.p): c:

e.e.s/(e.e.p + e.e.s); e.e.(%): excesso enantiomérico; E: Razão Enantiomérica; *rendimento; Nc:

não calculado.

Uma vez otimizadas as condições experimentais - 48 horas de reação a 40 DC -, as

reações foram repetidas sem a retirada de alíquotas, e os produtos foram separados

cromatograficamente. Como pode ser visto no Esquema 101, os rendimentos dos

produtos resolvidos isolados, bem como os respectivos excessos enantioméricos foram

excelentes.

75

OH

~R1 ~R2

H racêmico

58: R1=R2=H

71: R1=H, R2=Me

107: R1=R2=Me

Esquema 101

QH

Novozyme435 ~R1 hexano ~ + ~OAc H R2

58a (40%, 98% ee)

71a (41%, 92% ee)

107a (41%, 98% ee)


~R1 ~R2

H

108b (40%, 98% ee)

109b (41%, 98% ee)

110b (47%, 98% ee)

Os valores de rotação específica encontrados foram: 58a [a]o25= +6.6° Cc 8.6,

CHCI3); 108b [a]o25= -24,0° Cc 3.25, CHCI3); 71a [a]o25= -1.6° Cc 3.02, CHCI3); 10gb

[a]o25= -8.5° (c 2.95, CHCI3); 107a [a]o25= -8.0° Cc 1.35, CHCI3); 110b [a]o25= +13.5°

Cc 2.73, CHCI3).

A determinação da configuração absoluta de 107a como sendo S/S/R foi efetuada

através da comparação do valor da rotação específica obtido com o descrito na literatura

C -9. 7°, c 1.49, CHCI3).114 A configuração absoluta dos demais compostos foi atribuída

por extrapolação. Uma vez que usamos a mesma enzima para a resolução cinética dos

três álcoois, que diferem entre si pela presença de grupos metilas na dupla ligação,

acreditamos que tal extrapolação possa ser feita; e mais, o centro carbinólico a ser

resolvido se encontra distante da ligação dupla.

76

Conclusão

5.Conclusão

Apesar dos longos esforços investidos na síntese tanto da nor-baquenolida-A (49)

como da baquenolida-A (I), não conseguimos completar as referidas seqüências

sintéticas propostas.

Durante a síntese de 49 enfrentamos algumas dificuldades pouco usuais que

foram sanadas após muito empenho de bancada, com exceção da última etapa, que

deverá ser re-estudada e completada, assim que possível, em nosso grupo de pesquisa.

Dentre as várias abordagens investigadas para a síntese da baquenolida-A,

nenhuma delas mostrou resultados satisfatórios, uma vez que foi difícil efetuar a etapa

chave de contração de anel dos vários substratos testados. A única reação de contração

com TTN que ocorreu foi a da octalona 90 (Esquema 88), porém em baixo rendimento; o

que de fato foi surpresa, pois, afinal, tal metodologia havia sido empregada para uma 2-

octalona regio-isomérica de 90 (Esquema 87). Tal era nossa confiança no funcionamento

desta reação, que despendemos tempo relativamente longo de bancada na otimização de

uma rota que levasse à obtenção da octalona 90 em bom rendimento e boa

diastereosseletividade; e tal propósito foi alcançado (cf item 4.3.3.2).

Quanto à resolução cinética dos cis-octalóis, ótimos resultados foram alcançados,

já que os produtos resolvidos com a lipase Novozyme 435 foram obtidos em excelentes

rendimentos isolados e também excelentes excessos enantioméricos, através de um

protocolo de grande praticidade laboratorial.

De certa maneira, os objetivos específicos aos quais nos propusemos não foram

completamente alcançados; todavia, através dos estudos apresentados nesta tese,

demonstramos, pela primeira vez, a possibilidade de preparar o sistema cis-hidrindânico

- unidade estrutural central dos bacanos - através de uma reação de contração de anel

mediada por tálio(III) de cis-octalinas; portanto, em parte alcançamos o objetivo geral a

que esta tese se propunha .

77

Conclusão

Esta reação poderia muito bem ser aplicada na contração de anel da cis-octalina

51 (Esquema 59) - que já contém as meti las com a configuração relativa cis entre si - e

assim seria possível completar pelo menos a síntese formal da baquenolida-A. Porém,

por uma questão de tempo, as propostas sintéticas para 51, descritas nos Esquemas 60

e 61, não foram efetuadas. Ademais, a publicação de Reddy 19 versando sobre a síntese

de 1 nesse ínterim, também nos tirou o incentivo de continuar com tal proposta.

Two roads diverged in a yel/ow wood,

And sorry I could not traveI both

And be one traveler, long I stood

And looked down one as far as I could

To where it bent in the undergrowth;

Then took the other, as just as fair,

And having perhaps the better claim,

Because it was grassy and wanted wear;

Though as for that the passing there

Had worn them real/y about the same.

And both that morning equal/y lay

In leaves no step had trodden black.

Oh, I kept the first for another day!

Yet knowing how way leads on to way,

I doubted if I should ever come back.

I shall be telling this with a sigh

Somewhere ages and ages hence:

Two roads diverged in a wood, and l

I took the one less traveled by,

And that has made ali the difference.

The Road not Taken - Robert Frost

E agora José?

A festa acabou,

a luz apagou,

o povo sumiu,

a noite esfriou,

e agora José?

e agora você,

você que é sem nome,

que zomba dos outros,

você que faz versos,

que ama, protesta,

e agora, José?

Carlos Drummond de Andrade

78

Parte Experimental

6.Parte Experimental

Considerações gerais - Avis aux lecteurs

As reações foram acompanhadas utilizando-se um cromatógrafo a gás modelo HP

6890 (coluna capilar HP-5 de natureza apoIar, contendo 5% de difenil- e 95% de dimetil

polisiloxano). Também foi utilizada cromatografia em camada delgada, empregando-se

placas de sílica gel do tipo 60-F254 sobre alumínio, comercializadas pela Merck, as quais

foram reveladas com iodo, com luz ultravioleta, com solução de vanilina ou com solução

de para-anisaldeído.

As purificações em coluna cromatográfica e coluna cromatográfica flash foram

realizadas utilizando-se sílica gel Acros 80-230 Mesh e 200-400 Mesh, respectivamente.

Os reagentes e solventes foram tratados e/ou secos antes do uso, quando

necessário, conforme os métodos usuais.

Os pontos de fusão - determinados em um aparelho Buchi, modelo B-545 - não

foram corrigidos.

Os espectros no infravermelho, os espectros de massas e as análises elementares

foram realizados pelos técnicos da Central Analítica do Instituto de Química da USP,

utilizando-se os seguintes aparelhos, respectivamente: Perkin-Elmer 1750-FT, Finingan

MAT INCOS 50B acoplado a um cromatógrafo a gás Varian 3400 e Perkin-Elmer

2400/CHN.

As análises de Espectroscopia de Massas de Alta Resolução (EMA R) foram

realizadas na Central Analítica do Instituto de Química da Universidade Estadual de

Campinas.

Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear foram realizados utilizando os

aparelhos Varian INOVA 300, Bruker AC-200, Bruker OPX-300 e Bruker OPX-500. As

amostras foram preparadas utilizando COCI3 como solvente e tetrametilsilano como

padrão interno. Para fins de atribuição dos sinais dos espectros de RMN de lH e de 13C, a

numeração dos compostos foi feita arbitrariamente. Apenas para os compostos inéditos

79

Parte Experimental

foi efetuada a atribuição dos sinais e caracterização completa - leia-se lH-RMN, 13C-RMN,

massa, IVe CHN. Os espectros de lH-RMN e de 13C-RMN encontram-se em anexo, junto

com os de intermediários sintéticos de relevância, cujos dados estão listados na parte

experimental, mesmo que já previamente descritos na literatura.

Os compostos foram nomeados utilizando o programa CS ChemDraw Ultra®

(versão 6.0), o qual utiliza o programa para nomenclatura de compostos orgânicos

AutoNom (versão 2.1) sob licença da Beilstein In forma tionssystem e (Copyright® 1988-

1998, Bei/stein Institut fuer Literatur der Organischen Chemie).

80

Parte Experímental

6.1.nor-Baquenolida-A

6.l.l.Preparação da 2-metilciclo-hexen-2-ona53

o Uma solução da 2-metilciclo-hexanona (15,0 g; 0,134 moi) e NBS recém

~ recristalizada (23,8 g; 0,134 moi) em tetracloreto de carbono (150 mL) foi

agitada e refluxada sob atmosfera de nitrogênio por 13 h. A suspensão

resultante foi filtrada sob Celite®, para a remoção da succinimida formada. O sólido foi

lavado com éter (150 mL) e o filtrado foi evaporado à pressão reduzida. O resíduo foi

dissolvido em DMF seco (300 mL) e foram adicionados Li2C03 (29,7 g; 0,400 moi) e LiBr

(34,9 g; 0,400 moi). A suspensão resultante foi refluxada por 3 horas sob atmosfera de

nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada, o sólido decantado, a fase líquida foi diluída

com água (400 mL) e extraída com éter (300 + 2 x 200 mL). A fase etérea foi lavada

com água, solução saturada de NaCI, secada com MgS04 , e o solvente foi evaporado à

pressão reduzida. O produto bruto foi destilado à pressão atmosférica (PE: 172-176 0c),

rendendo 9,92 g (90,0 mmol, 67%) da 2-metilciclo-hexen-2-ona, na forma de um líquido

levemente amarelado.

6.l.2.Preparação da cis-8a-metil-3,4,4a,S,8,8a-hexa-hidro-2H-naftalen-l-ona

(52)54

(b H 52

A uma suspensão de AICI 3 (10,0 g; 75,0 mmol) em diclorometano seco (150

mL), em banho de gelo, foi adicionada a 2-metilciclo-hexen-2-ona (16,5 g;

0,150 moi) . O AICI3 foi gradualmente dissolvido para formar uma solução de

coloração amarela. Adicionou-se uma ponta de espátula de hidroquinona e

1,3-butadieno (30 g; 0,60 moi) recém condensado. O balão foi tampado, o banho de gelo

foi retirado, e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi

removido à pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água e éter. A fase etérea

foi lavada com água, solução saturada de NaCI, secada com MgS04 , e o solvente foi

81

Parte Experimental

evaporado à pressão reduzida. O produto bruto foi destilado à pressão reduzida (PE: 66-

69°C a 0,5 mmHg) rendendo 18,9 9 de 52 (0,114 mmol, 76%) na forma de um líquido

levemente amarelado.

lH-RMN (200 MHz, 8):1,05 (s, 3H); 1,59-2,70 (m, 11H); 5,55-5,69 (m, 2H).

13C-RMN (50 MHz,8): 20,4; 25,1; 27,7; 28,0; 31,2; 37,1; 40,9; 47,6; 122,9; 127,1;

214,9.

6.l.3.Preparação do cis-4a-metil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronaftaleno (53)

cb A uma solução da cetona 52 (3,27 g; 20,0 mmol) em trietilenoglicol (20 mL)

foi adicionado NH2NH2 .H20 (5,0 mL; 5,0 g; 0,10 moi) e a solução resultante H 53 foi refluxada a 130 °C por 1,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para

então se adicionar KOH em pastilhas (6,7 g; 0,12 mmol) e depois foi refluxada a 130 °C

por mais 4,5 horas. A mistura reacional foi vertida em gelo e acidificada com HCI 6M. A

fase aquosa foi extraída com pentano (3 X 150 mL) e a fase orgânica foi lavada com

solução saturada de cloreto de sódio, secada com MgS04 e o solvente foi evaporado à

pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna cromatográfica de sílica (80-

230 mesh), eluindo-se com pentano, rendendo 2,41 9 de 53 (16,0 mmol; 80%) como

um líquido incolor.

lH-RMN (200 MHz, ppm): 0,89 (s, 3H); 1,09-1,70 (m, 11H); 2,23-2,39 (m, 2H); 5,47-

5,59 (m, 2H).

13C-RMN (50 MHz, ppm): 22,6; 26,7; 28,7; 29,6; 30,1; 31,6; 31,9; 39,6; 40,3; 124,2;

124,7.

CAS: 21789-58-2

82

Parte Experimental

6.1.4.Preparação da 1-(3a-metil-octa-hidro-inden-2-il)-etanona (55)

Primeira Parte:

cÍ>-CHO H 54

A uma solução da olefina 53 (1,50 g; 10,0 mmol) em

trimetilortoformiato (50 mL) foi adicionado TTN.3H 20 (5,11 g; 11,5

mmol) e agitou-se à temperatura ambiente por 3,5 horas. Observou-

se uma precipitação abundante durante este período. O precipitado de TIN03 formado foi

filtrado, sob pressão, numa coluna curta de sílica, eluindo-se com diclorometano. O

filtrado foi sucessivamente lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio e

secado com MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão reduzia e o produto bruto foi

dissolvido em clorofórmio (30 mL). A esta solução adicionou-se uma mistura 1: 1 de ácido

trifluoroacéticojágua (10 mL) a O °C e agitou-se por 2 horas à temperatura ambiente.

Adicionou-se água e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi

sucessivamente lavada com solução saturada de NaHC03 , solução saturada de NaCl,

seca da com MgS04 , e o solvente foi evaporado a pressão reduzida.

Segunda Parte:

cjyl H 55

O produto bruto foi dissolvido em éter etílico anidro (40 mL) e então

adicionou-se, a -78°C, uma solução 1,6 M de MeLi em éter etílico (10,0

mL; 16,0 mmol). A solução foi agitada por 1,5 horas à temperatura

ambiente e a mistura reacional foi vertida em gelojNH4 CI. A fase aquosa foi extraída com

éter. A fase etérea foi lavada com água, solução saturada de NaCl, secada com MgS04 , e

o solvente foi evaporado à pressão reduzida. Dissolveu-se o álcool em acetona (40 mL),

resfriou-se a solução em banho de gelo e titulou-se lentamente, sob agitação, com a

solução do reagente de Jones 8M (20 mL). Após a adição, a mistura foi agitada por 15

minutos e o excesso de oxidante foi destruído com isopropanol. A mistura foi

particionada em H20 e AcOEt e a fase orgânica lavada com água, solução saturada de

NaHC03 , solução saturada de NaCI e seca com MgS04 . O solvente foi evaporado à

pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em coluna cromatográfica de sílica flash

83

Parte Experimental

(200-400 mesh), com eluição gradiente de uma mistura acetato/hexano (5-25%),

rendendo 1,18 g de 55 (6,55 moi; 65%) como um óleo incolor. 55 foi obtida como uma

mistura 5: 1 de diastereoisômeros. Os dados espectroscópicos para o isômero majoritário

estão listados a seguir.

lH-RMN (300 MHz, 8): 0,98 (s, 3H); 1,16-2,00 (m, 13H); 2,99-3,12 (m, 1H); 2,15

(s, 3H).

13C- RMN (75 MHz, 8): 21,S; 22,1; 25,2; 25,7; 28,6; 30,9; 33,3; 41,0; 42,2; 44,2; 48,S;

211,0.

IVfilme (v, cm- 1): 1711.

M/Z: 180 (M+, 13%); 81 (100%).

CAS: 33020-76-7

6.l.s.Preparação do 2-acetil-3a-metil-octa-hidro-indeno-2-carboxilato de metila

(56)61

~10 8 O 11 A uma solução da cetona 55 (0,721 g; 4,00 mmol) em

2 59 ",12 oMe diclorometano anidro (40 mL) foram adicionados sob agitação,

3 7/ 13 4 H 6 O atmosfera de Nz e a -40°C, hexametildissilasano (4,2 mL; 20

56 mmol) e iodotrimetilsilano (1,42 mL; 10,0 mmol). A solução

levemente amarelada foi agitada por 10 minutos a -40°C e 1 hora a O cc. A mistura

reacional foi vertida em uma mistura pentano/solução saturada de NaHC03 . A fase

aquosa foi extraída com pentano (3 x 50 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução

saturada de cloreto de sódio e secada com MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão

reduzida e o produto bruto foi dissolvido em THF anidro (40 mL). A esta solução foi

adicionada, a -40°C e sob atmosfera de Nz, uma solução 1,6 M de MeU em éter etílico

(7,5 mL; 12 mmol) e agitou-se por 30 minutos. Adicionou-se uma solução de

cianoformiato de meti la (l,39g; 12,0 mmol) em THF (5 mL) e a solução resultante foi

agitada por 1 hora. A mistura reacional foi vertida em gelo e a fase aquosa foi extraída

84

Parte Experimental

com érter etílico. A fase etérea foi lavada com solução saturada de NaHC03, solução

saturada de NaCI e secada com MgS04. O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o

produto bruto foi purificado em coluna cromatográfica de sílica flash (200-400 mesh),

com eluição gradiente de uma mistura acetatojhexano (10-30%), fornecendo 0,515 9 de

56 (2,16 mmol; 54%) como um sólido branco amorfo. Todo o material utilizado após a

etapa de carboxilação foi lavado com solução saturada de sulfato ferroso, com o intuito

de promover a complexação dos íons cianeto gerados no meio reacional!

lH-RMN (300 MHz, 8):1,03 (s, 3H, - HClO ); 1,1-1,6 (m, 8H - HC1 + HC2 + HC3 + HC4 );

1,74-1,82 (m, 1H - HCs ); 1,92 (d, J= 13,8 Hz, 1H - HCs ); 2,13 (s, 3H - HC13); 2,22-

2,27 (m, 2H - HC6 ); 2,44 (d, J=13,8 Hz, 1H - H 'Cs); 3,72 (s, 3H - OCH3 ).

13C-RMN (75 MHz,8): 33,6 (C1); 21,2 (C2); 22,3 (C3)*; 24,6 (C4); 44,4 (Cs); 36,1 (C6);

64,6 (C7); 45,8 (Cs); 40,6 (C9); 26,6 (ClO)*; 174,7 (Cll); 203,6 (C12); 25,6 (C13)*; 52,7

(OCH3). *os sinais podem estar trocados entre si.

IV (v, cm- 1): 1711; 1746.

CHN: calculado (C 70.46; H 9.30), obtido (C 70,03; H 9,12).

6.1.6.Preparação da ceto lactona 57

2~1 3~í;:J

4 H 6 1111 12 57 O

A uma solução do ceto éster 56 (0,184 g; 0,773 mmol) em

diclorometano anidro (8 mL) foram adicionados sob agitação,

atmosfera de N2 e a ° cC, hexametildissilasano (0,82 mL; 0,62 g; 3,9

mmol) e iodotrimetilsilano (0,28 mL; 0,39 g, 1,9 mmol). A solução

levemente amarelada foi agitada por 10 minutos a ° cC e 3 horas a temperatura

ambiente. A mistura reacional foi vertida em uma mistura pentanojNaHC03 . A fase

aquosa foi extraída com pentano e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de

cloreto de sódio e secada com MgS04. O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o

produto bruto dissolvido em THF (9 mL). A esta solução foram sucessivamente

adicionados água (3 mL), NMO (0,21 g; 1,5 mmol) e OS04 (19,6 mg; 7,73 x 10-2 mmol).

85

Parte Experimental

A suspensão resultante foi agitada por 40 horas à temperatura ambiente e então se

adicionou metabissulfito de sódio sólido. A suspensão preta obtida foi filtrada sobre celite

e o sólido lavado com diclorometano. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e

particionado entre água e éter etílico. A fase etérea foi lavada com água e solução

saturada de cloreto de sódio. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em éter

etílico (10 mL) e adicionou-se Hei 10% (5 gotas). A solução resultante foi agitada por 2

horas a temperatura ambiente, lavada com solução saturada de NaHC03 e secada com

MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em

coluna cromatográfica de sílica flash (200-400 mesh), com eluição gradiente de uma

mistura acetato de etila/hexano (5-30%), fornecendo 0,0668 g de 57 (0,300 mmol;

39%) como um sólido branco amorfo.

lH-RMN (500 MHz, 8): 1,15 (s, 3H - HClO); 1,20-1,60 (m, 8H - HC1 + HC2 + HC3 + HC4 );

1,7-1,8 (m, lH - HCs); 1,87 (d, J=13,4 Hz, lH - HCs); 1,92 (d, J=13,4 Hz, lH - H'Cs);

2,1-2,2 (m, 2H - HC6 ); 4,62 (5, 2H - HC13).

13C-RMN (50 MHz, 8): 32,8 (C1); 22,3 (C2)*; 20,7 (C3)*; 24,0 (C4)*; 45,3 (Cs);40,l (C6);

51,7 (C7); 49,2 (Cs); 42,2 (C9); 25,0 (ClO); 210,5 (C11); 72,3 (C12); 179,0 (C13);. *os

sinais podem estar trocados entre si.

IV (v, em-I): 1747; 1794.

eHN: calculado (e 70,24; H 8,16), obtido (e 69,90; H 8,13).

6.1.7.Preparação do octaidro-3a-metil-2-(prop-l-en-2-il)-lH-indeno-2-

carboxilato de metila (65)

Preparação da solução 0,1 mM da fosforana: A uma suspensão de cloreto de metil

trifenilfosfônio (0,79 g; 2,1 mmol) em éter (20mL) foi adicionado BuLi 2,2SM (0,90 mL;

2,0 mmol) sob atmosfera de N2 e a -20 0e. A suspensão amarela foi agitada por 30 min e

deixou-se decantar o sólido.

86

Parte Experimental

A uma solução do ceto éster 56 (0,153 g; 0,645 mmol) em éter

~10 8011

2 gOMe

3 4 5H

6'f 13 anidro anidro (7 mL) foi adicionada sob agitação, atmosfera de N2 e

a O °C, uma solução de fosforana recém preparada (13 mL) e 65 14

mistura reacional foi agitada a esta temperatura por 8 horas, para

então se adicionar água. A fase aquosa foi extraída com éter e a fase orgânica foi lavada

com água, solução saturada de cloreto de sódio e seca com MgS04 • O solvente foi

evaporado à pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em coluna cromatográfica

de sílica flash (200-400 mesh), com eluição gradiente de uma mistura acetatojhexano

(5-10%), fornecendo 91,5 mg de 65 (0,387 mmol; 60%) como um líquido incolor. Se

levarmos em consideração recuperação de 24% (36,8 mg, 0,154 mmol) do material de

partida (56), o rendimento pode ser entendido como 79%.

lH-RMN (300 MHz, o): 1,03 (s, 3H - HClO ); 1,2-1,7 (m, 9H - HC1 + HC2 + HC3 + HC4 +

HCs); 1,72 (si, 3H - HC13 ); 1,83 (d, )=13,9 Hz, 1H - HC8 ); 2,04 (tap , )=12,8 Hz, 1H -

HC6); 2,17 (d, )=13,9 Hz, 1H - H 'C8 ); 2,25 (dd, )=12,8 e 6,3 Hz, 1H - H 'C6); 3,67 (s,

3H - OCH3 ); 4,85 (quintetoap, )=1,3 Hz, 1H - HC6); 4,96 (si, 1H - HC14 ).

13C-RMN (75 MHz, o): 35,2 (C1); 21,2 (C2)*; 22,6 (C3)*; 24,5 (C4)*; 44,0 (Cs); 38,2

(C6); 57,6 (C7); 48,7 (C8); 39,6 (Cg); 25,7 (ClO); 177,5 (Cll ); 147,6 (C12); 21,1 (C13);

110,0 (C14); 52,3 (OCH3). *os sinais podem estar trocados entre si.

MjZ: 236 (M+, 28%); 95 (100%).

87

Parte Experimental

6.2.0utros cis-Hidrindanos

6.2.1.Preparação da 6,8a-dimetil-3,4,4a,S,8,8a-hexa-hidro-2H-naftalen-l-ona

(67)54

fu H 67

A uma suspensão de AICI3 (3,30 g; 25,0 mmol) em benzeno seco (120

mL) foi adicionada a 2-metilciclo-hexen-2-ona (11,0 g; 0,100 moi). O

AICI 3 formou uma pasta no fundo do balão e então se adicionou, em

banho de gelo, isopreno (20 mL; 0,40 moi). O balão foi tampado e o

banho de gelo foi retirado, e a solução agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O

solvente foi evaporado à pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água e éter.

A fase etérea foi lavada com água, solução saturada de NaCl, secada com MgS04 , e o

solvente foi evaporado à pressão reduzida. O produto bruto foi destilado em trompa de

vácuo (PE: 135-140 0c) rendendo 9,54 g de 67 (53,S mmol, 54%) na forma de um

líquido levemente amarelado.

lH-RMN (300 MHz, 8): 1,09 (s, 3H); 1,55-1,77 (m, 9H); 1,98-2,61 (m, 5H); 5,29-5,34

(m, 1H).

13C-RMN (75 MHz,8): 20,S; 23,7; 25,2; 28,0; 31,7; 33,1; 37,2; 41,7; 47,S; 116,9;

130,9; 215,5.

6.2.2.Preparação do 6,8a-dimetil-3,4,4a,S,8,8a-hexa-hidro-2H-naftalen-l-ona-

dixolano (68)

13

13 '("011 9

°W 2 1 10 I 7

3 6 12 4 H

Uma solução da cetona 67 (1,78 g; 10,0 mmol), etilenoglicol

(l,86g; 30,0 mmol) e ácido p-toluenosulfônico (0,019 g; 0,10

mmol) em benzeno seco (30 mL) foi refluxada por 2 horas em um

68 aparelho de Dean-Stark. Após resfriamento, foi adicionada solução

saturada de NaHC03 e a fase aquosa foi extraída com AcOEt, lavada com água, solução

88

Parte Experimental

saturada de NaCI, secada com MgS04 , e o solvente foi evaporado à pressão reduzida. O

produto bruto foi purificado em coluna de sílica flash (200-400 mesh), eluindo-se com

uma mistura hexanojAcOEt (75:25), rendendo 2,02g de 68 (9,09 mmol; 91%) na forma

de um óleo incolor.

lH-RMN (300 MHz, 8): 0,87 (s, 3H - HCII ); 1,2-1,8 (m, 9H - HC2 + HC3 + HC4 + HCs +

HC9 ); 1,63 (si, HCI2 ); ,15-2,27 (m, 2H - HC6 ); 3,9-4,0 (m, 4H - HCI3 + HC13 ' ); 5,24-

5,26 (m, 1H - HC8 ).

13C-RMN (75 MHz, 8): 113,0 (CI ); 34,0 (C2); 22,9 (C3); 28,6 (C4)*; 38,2 (Cs); 30,1

(C6)*; 130,5 (C7); 117,9 (C8); 30,4 (C9)*; 40,4 (ClO); 18,1 (Cll ); 23,7 (C12); 64,9 e 65,1

(C13 e C13 ) . *os sinais podem estar trocados entre si.

6.2.3.Preparação da 6,7-dimetóxi-6,8a-dimetil-octa-hidronaftalen-l-ona (70) e

da 7-metóxi-6,8a-dimetil-6-nitróxi-octa-hidronaftalen-l-ona (69)

O 11

~.,\OMe

2 1 10

3 5 .: OMe 4 H 6 =

70 12

A uma solução do cetal 68 (0,334 g; 1,50 mmol) em MeOH (7,5 mL)

adicionou-se TTN.3H 20 (0,73 g; 1,65 mmol) e este foi prontamente

dissolvido. Alguns minutos após a adição de TTN observou-se uma

O 11

~8\OMe .'

2 1 10

3 5 : ON02 4 H 6 =

69 12

precipitação abundante e deixou-se reagir por 15 minutos. A

suspensão foi filtrada, sob pressão, em uma pequena coluna de

sílica (10 cm), eluindo-se com CH 2C1 2 (100 mL). A solução foi lavada

com água, solução saturada de NaCI e secada com MgS04 • O

solvente foi evaporado à pressão reduzida e o produto bruto purificado em coluna

gradiente de sílica flash (200-400 mesh), eluindo-se com AcOEtjhexano (30-40%).

Foram obtidas 0,0833 g de 70 (0,370 mmol; 25%) como um sólido amorfo e 0,108 g de

69 (0,450 mmol; 30%) na forma de um sólido branco.

70 - lH-RMN (200 MHz, 8): 0,87 (dd, J= 13,2 e 11,8 Hz, 1H - HaxC9 ); 1,16 (s, 3H -

HCll ); 1,26 (s, 3H - HCI2 ); 1,41-2,32 (m, 8H - HC3 + HC4 + HCs + HC6 ); 2,48-2,66 (m,

89

Parte Experimental

2H) - HC2); 3,24 (5, 3H - OCH3 ); 3,33 (dd, J= 10,7 e 4,8 Hz, 1H - HCs ); 3,46 (5, 3H -

OCH3 ).

RMN- 1H (50 MHz, 5): 214,0 (Cl ); 37,8 (C2)*; 22,0 (C3); 25,5 (C4); 41,8 (Cs); 37,4 (C6)*;

77,8 (C7); 80,3 (Cs); 36,1 (C9)*; 49,4 (C10); 15,2 (Cll ); 26,6 (C12); 49,1 e 57,3 (OCH3).

*os sinais podem estar trocados entre si.

69 - lH-RMN (200 MHz, 8): 0,98 (dd, J= 13,6 e 11,9 Hz, 1H - HaxC9 ); 1,14-2,32 (m, 8H -

HC3 + HC4 + HCs + HC6 + HeqC9); 1,28 (5, 3H - HCll ); 1,59 (5, 3H - HC12 ); 2,52-2,62

(m, 2H - HC2 ); 3,42-3,54 (m, 1H - HCs); 3,46 (5, 3H - OCH3 ).

lH-RMN (50 MHz, 8): 213,4 (C l ); 37,3 (C2)*; 21,9 (C3); 25,3 (C4); 41,8 (Cs); 36,3 (C6)*;

95,8 (C7); 78,3 (Cs); 36,4 (C9)*; 49,0 (C10); 15,4 (Cll ); 26,3 (C12); 58,4 (OCH3). *os


IV (v, cm- 1): 1696; 1607, 1300.

6.2.4.Preparação do trans-6,8a-Dimetil-1,2,3,4,4a,S,8,8a-octa-hidronaftalen-1-

01 (71)

~ºH 1 A uma solução da octalona 67 (1,79 g; 10,1 mmol) em MeOH (50 mL) . 8

3 1 10 I 7 mantida a -78°C foi adicionado NaBH4 (0,38 g; 10,0 mmol) sólido,

4 H 6 12 numa única porção. A suspensão foi agitada por uma hora para então 71

se adicionar água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x

30 mL), lavada com solução saturada de NaCI e secada com MgS04 • O solvente foi

evaporado à pressão reduzida, para render 1,67 9 de 71 (9,24 mmol; 92%) na forma de

um óleo incolor.

lH-RMN (300 MHz, 8): 1,01 (5, 3H - HCll ); 1,2-1,7 (m, 10H - HC2 + HC3 + HC4 + HCs +

HC6 + OH); 1,64 (si, 3H - HC12 ); 2,13-2,33 (m, 2H - HC9 ); 3,32 (dd, J= 11,1 e 4,4 Hz,

1H - HC1 ); 5,27 (51, 1H - HCs).

90

Parte Experimental

13C-RMN (75 MHz, õ): 78,2 (C1); 34,0 (C2); 23,7 (C3)*; 24,0 (C4)*; 39,9 (Cs); 28,9

(C6J**; 130,7 (C7); 117,7 (Cs); 30,6 (C9)**; 36,5 (ClO); 26,1 (Cll )*; 23,4 (C12)*. *os

sinais podem estar trocados entre si. **os sinais podem estar trocados entre si.

IVfi1me (v, cm' l): 3388.

6.2.S.Preparação do 10-Metóxi-1,8-dimetil-2-oxa-triciclo[S.3.1.03,8] undecano

(72)

11

~g~,\OMe

2 I 10

A uma solução do álcool 71 (0,275 g; 1,53 mmol) em TMOF (7,5 mL)

0- · -___ 7 foi adicionado TIN.3H 20 (0,75 g; 1,68 mmol) e este foi prontamente 3

4 H 6 12 dissolvido. Alguns minutos após a adição de TIN, uma precipitação 72

abundante foi observada e deixou-se reagir por 30 minutos. A

suspensão foi filtrada em uma pequena coluna de sílica (10 cm), eluindo-se com CH 2Cb

(100 mL). A solução foi lavada com água, solução saturada de NaCl e seca sob MgS04 • O

solvente foi evaporado à pressão reduzida e o produto bruto purificado em coluna

gradiente de sílica flash (200-400 mesh), eluindo-se com hexanojAcOEt (7:3). Foram

obtidas 0,202 g de 72 (0,961 mmol; 63%) como um líquido fluido incolor.

lH-RMN (300 MHz, 8): 0,86 (s, 3H - HCll ); 1,15 (s, 3H - HC13 ); 1,24-1,33 (m, 4H - HC2

+ HC3 + HeqC6 +HeqC9 ); 1,45-1,77 (m, 4H - H'C2 + HC4 + HCs); 1,79-1,95 (m, lH -

H 'C3 ); 1,87 (dd, J= 13,6 e 9,2Hz, lH - HaxC9 ); 2,07 (dd, J= 14,0 e 11,5 Hz, lH -

HaxC6 ); 3,23 (ddd, J= 9,3; 4,8 e 1,9 Hz, lH - HCs); 3,33 (s, 3H - OCH3 ); 3,55-3,57 (m,

lH - HC1 ).

13C-RMN (75 MHz, 8): 76,0 (C1); 26,7 (C2); 14,2 (C3); 27,2 (C4); 33,8 (Cs); 32,5 (C6);

70,2 (C7); 80,7 (Ca) ; 42,4 (C9); 33,8 (ClO); 22,0 (C11)*; 23,5 (C12)*. *os sinais podem

estar trocados entre si.

IVfi1me (v, cm'l): 1443, 1463.

M/Z: 210 (M+, 45%); 94 (100%).

CHN: calculado (C 74.24; H 10.54), obtido (C 74,03; H 10,72).

91

Parte Experimental

6.2.6. Preparação do cis-4a-metil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronafta leno (73)

11 9 A uma solução da cetona 67 (0,891 g; 5,00 mmol) em trietilenoglicol

$ (5 mL) foi adicionado NH,NH,.H,O (1,25 mL; 25,0 mmol). A solução

4 H 6 12 resultante foi refluxada a 130°C por 1,5 horas. A mistura reacional foi 73

resfriada para então se adicionar KOH em pastilhas (1,67 g; 30,0

mmol) e depois refluxada a 130°C por 4,5 horas. A mistura reacional foi vertida em gelo

e acidificada com HCI 6M. A fase aquosa foi extraída com pentano (3 X 50 mL) e a fase

orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgS04 e o

solvente foi evaporado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna

cromatográfica de sílica (80-230 mesh), eluindo-se com pentano, rendendo 0,696 g de

73 (4,24 mmol; 85%) como um líquido incolor.

lH-RMN (200 MHz, 8): 0,87 (s, 3H); 1,13-1,70 (m, 8H); 1,67 (s, 3H); 2,18-2,39 (m, 2H);

5,24 (si, 1H).

13C-RMN (50 MHz, 8): 22,4; 23,7; 26,4; 28,S; 29,5; 31,3; 31,5; 34,8; 39,0; 40,5; 118,4;

130,5.

6.2.7.Preparação da 1-{3a-metil-octa-hidro-inden-2-i1)-etanona (55)

~ A uma solução da olefina 74 em MeOH (3 mL) AcOH (10 gotas)

adicionou-se TTN.3H 20 (0,25 g; 0,56 mmol) e este foi prontamente

H 55

dissolvido. Deixou-se reagir por 2 horas e a suspensão foi filtrada, sobre

pressão, em uma pequena coluna de sílica (10 cm), eluindo-se com CH 2C1 2 (100 mL). A

solução foi lavada com água, solução saturada de NaCl e secada com MgS04 • O solvente

foi evaporado à pressão reduzida e o produto bruto purificado em coluna gradiente de

sílica flash (200-400 mesh), eluindo-se com AcOEtjhexano (10-30%). Foram obtidas

40,4 mg de 55 (0,224 mmol; 40%), como uma mistura 1: 1 (cis:trans), na forma de um

líquido incolor.

92

Parte Experimental

6.3.Baquenolida-A

G.3.1.preparação do éster G,8a-dimetil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronaftalen-l-iI

tolueno sulfônico (80)

o I I

A uma solução do álcool 71 (0,754 g; 4,18 mmol) em piridina

)JS"-O '-':: 11 _ 11 I O : 9 8

~m 4 H 6 12

seca (13 mL) foi adicionado, sob agitação e atmosfera de

nitrogênio, cloreto de tosila (1,19 g; 6,27 mmol). A solução foi

agitada por 24 horas e a mistura diluída com água gelada. A 80

fase aquosa foi extraída com éter e os extratos orgânicos

combinados foram lavados com solução saturada de CUS04, água, solução saturada de

cloreto de sódio, e secada com MgS04. O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o

produto bruto purificado em coluna de sílica flash (200-400 mesh), eluindo-se com uma

mistura hexano/acetato (4:1), rendendo 0,866 g de 80 (2,59 mmol, 62%) na forma de

um sólido branco.

lH-RMN (200 MHz, 8): 0,82 (s, 3H - HC11 ); 1,2-1,89 (m, 9H - HC2 + HC3 + HC4 + HCs +

HC6 ); 1,60 (s, 3H - HC12 ); 2,1-2,3 (m, 2H - HCg ); 2,43 (s, 3H - HCPh); 4,33 (dd, J= 10,8

e 5,5 Hz, 1H - HC1 ); 5,21 (si, 1H - HCs); 7,3 e 7,8 (4H - grupo tosila).

13C-RMN (50 MHz, 8): 90,1 (C1); 33,8 (C2); 23,2 (C3)*; 26,4 (C4)**; 40,1 (Cs); 28,1

(C6)**; 130,2 (C7); 117,1 (Cs); 28,3 (Cg)**; 36,6 (ClO); 23,4 (Cll )*; 23,7 (C12)*;

21,5/127,6/ 129,6/135,0/144,2 (grupo tosila). *os sinais podem estar trocados entre si. **05


93

Parte Experimental

6.3.2. Preparação do 6,8a-dimetil-l,2,3,4,4a, 7 ,8,8a-ocata-hidro-l, 7-

metanonaftalen-9-ol (86)

3

8 7

12

A uma solução do cloreto de (metóximetil)-trifenilfosfônio (1,03 g;

3,00 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada, a -30°C e sob nitrogênio,

uma solução 0,5 M de KHMDS em tolueno (5,0 mL; 2,50 mmol). A

solução de cor vermelho intenso foi agitada a O °C por 15 minutos,

para então se adicionar uma solução da cetona 67 (0,178 g; 1,00 mmol) em THF (2,5

mL). A mistura reacional foi agitada por 19 horas à temperatura ambiente e para então

se adicionar, a O °C, uma solução 1: 1 de MeOHjTHF (2,5 mL) e HCI 4N (2,5 mL). A

solução foi agitada à temperatura ambiente por mais 24 horas e depois vertida em água

(10 mL) e a fase aquosa foi extraída com éter (4 x 30 mL). A fase etérea foi lavada com

água, solução saturada de cloreto de sódio, e secada com MgS04 . O solvente foi

evaporado à pressão reduzida e o produto bruto purificado em coluna de sílica flash

(200-400 mesh), eluindo-se com uma mistura hexanojacetato (4: 1), rendendo 0,0708 9

de 86 (0,368 mmol, 37%) na forma de um óleo incolor.

lH-RMN (200 MHz, 8): 1,21 (s, 3H - HCll ); 1,2-2,1 (m, 12 H - HC1 + HC2 + HC3 + HC4 +

HCs + HCs+ HC9 + OH); 1,73 (t, J=1,3 Hz, 3H - HC12 ); 3,70 (51, lH - HC13 ); 4,90 (51, lH

- HC6 ).

13C-RMN (50 MHz,8): 49,9 (C1); 22,8 (C2)*; 16,7 (C3); 26,2 (C4)*; 42,0 (Cs); 124,7

(C6); 139,1 (C7); 55,9 (Cs); 43,7 (C9); 40,3 (ClO); 22,3 (Cll )**; 24,5 (C12)**. *os sinais

podem estar trocados entre si. **os sinais podem estar trocados entre si.

94

Parte Experimental

6.3.3.Preparação do 8a-metil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronaftaleno-l-

carbaldeído (85)

2b H 85

A uma solução do cloreto de (metóximetil)-trifenilfosfônio (3,09 g; 9,00

mmol) em THF (20 mL) foi adicionado, a -30°C e sob nitrigênio, solução

0,5 M de KHMDS em tolueno (15,0 mL; 7,5 mmol). A solução de coloração

vermelha intensa foi agitada a O °C por 15 minutos, para então se adicionar

uma solução da cetona 52 (0,493 g; 3,00 mmol) em THF (2,5 mL). A mistura reacional

foi agitada por 19 horas à temperatura ambiente e foi então adicionada, a O °C, uma

solução 1: 1 de MeOHjTHF (7,5 mL) e HCI 4N (7,5 mL). A solução foi agitada à

temperatura ambiente por 24 horas e depois vertida em água (10 mL) e a fase aquosa

foi extraída com éter (4 x 50 mL). A fase etérea foi lavada com água, solução saturada

de cloreto de sódio, e secada com MgS04 • O solvente foi evaporado e o produto bruto

purificado por destilação horizontal (0,40 mmHg; /V150 0c), rendendo 0,485 g de 85

(2,72 mmol, 91%) na forma de um óleo incolor.

lH-RMN (200 MHz, 8): 1,14 (s, 3H); 1,33-3,48 (m, 13H); 5,47-5,61 (m, 2H); 9,81 (d, J=

3,8 Hz).

6.3.4.Preparação da 2,3-dimetilciclo-hexanona60

Preparação do Reagente de Jones:a 25,0 g de er03, mantidos em banho de gelo, foram

adicionados vagarosamente e sob agitação 22 mL de H2S04 concentrado. A solução

obtida foi diluída a 200 mL com água destilada. O reagente é estável e pode ser estocado

em vidro âmbar por tempo indeterminado.

~ Dissolveu-se 2,3-dimetilciclo-hexanol (40,1 g; 0,31 moi) em acetona (150

Ur mL). Resfriou-se a solução em banho de gelo e titulou-se lentamente, sob

O agitação, com a solução do reagente de Jones (/V80 mL). Após a adição, a

mistura foi agitada por 15 minutos e o excesso de oxidante foi destruído com

95

Parte Experimental

isopropanol. A mistura foi particionada em H20 e AcOEt e a fase orgânica lavada com

água, solução saturada de NaHC03 , solução saturada de NaCI e secada com MgS04 • O

solvente foi evaporado à pressão reduzida e o produto bruto destilado em trompa de

vácuo (PE: 79-80 0c), obtendo-se 31,15 g da 2,3-dimetilcicloexanona (0,25 moi; 80%)

como um óleo incolor.

6.3.S.Preparação da (±)-cis-S,10-0imetil-l(9)-octal-2-ona (90): Método de

Zoretic83

fuo

A uma solução de 2.3-dimetilciclo-hexanona (19,0 g; 0,15 moi) e

metilvinilcetona (0,15 moi; 12,1 mL) em benzeno (100 mL), resfriada a O

90 DC, foram adicionados, sob agitação mecânica, H2S04 concentrado (3 mL)

Deixou-se sob agitação por 2 horas à mesma temperatura e adicionou-se então uma

segunda porção de MVK (0,075 moi; 6,1 mL) e H2S04 concentrado (1 mL). Agitou-se por

mais 2 horas e adicionou-se uma porção final de MVK (0,075 moi; 6,1 mL). Agitou-se por

mais 12 horas a O°e. A mistura reacional foi diluída em éter (400 mL) e o material

polimérico foi lavado com 2 porções de 200 mL de éter. A fase etérea foi lavada com

NaOH 1N (200 mL) e com solução saturada de NaCI (2 x 200 mL). A fase aquosa foi re-

extraída com éter (2 x 200 mL) e as fases etéreas foram secadas com MgS04 • O solvente

foi evaporado à pressão reduzida e a 2,3-dimetilcicloexanona que não reagiu foi

recuperada (5,2 g) através de destilação em trompa de vácuo. O restante foi destilado à

pressão reduzida (75-100 °C, 0,4 mmHg), fornecendo 6,75 g. Foi preparada uma solução

de metóxido de sódio (1,1 g em 100 mL de MeOH anidro) e adicionou-se ao destilado. A

solução foi refluxada por 1 hora entre 45-50 0e. Resfriou-se a solução, adicionou-se água

e a fase orgânica foi extraída com éter, lavada com solução saturada de NaCI e secada

com MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão reduzida, e o produto bruto destilado à

pressão reduzida (100-108 D C, 1 mmHg), fornecendo 6,15 g de 90 (0,035 moi, 23%)


96

Parte Experimental

6.3.6.Preparação da (±)-cis-S,10-Dimetil-l(9)-octal-2-ona (90): Método de

Duhamel adaptado85

ct~ O

93

Primeira parte:

A uma solução contendo 2,3-dimetilciclo-hexanona (10,1 g; 0,08 mmol)

e l,l,l,3,3,3-hexametildissilazano (19,8 g; 0,12 moi) em CH 2Cb anidro

(200 mL), resfriada à O°C e sob nitrogênio, foi vagarosamente

adicionado iodotrimetilsilano (24,2 g; 0,12 moi). A mistura foi agitada por 10 minutos a

OOC e 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída em hexano e

filtrada sob Florisil (60-100 mesh). O solvente foi evaporado, rendendo 15,7 9 de uma

mistura de sililenoléteres. Esta massa bruta foi dissolvida em CH 2C1 2 anidro (80 mL) e

adicionou-se CH)N02 (9,66 g; 0,16 moi), para então ser resfriada a -78°e. Adicionou-se

então uma mistura de MVK (11,06 g; 0,16 moi) e isopropanol (9,50 g; 0,16 moi) e

agitou-se por 30 minutos. A esta solução foi adicionado, vagarosamente, BF).Et20 (11,23

g; 0,079 moi). Elevou-se a temperatura para -65°C e agitou-se por mais 2 horas.

Retirou-se o banho refrigerante e adicionou-se solução saturada de NaHCO) (80 mL). A

fase orgânica foi extraída com CH 2C1 2 (3 x 100 mL), lavada com água, solução saturada

de NaCI e saca sob MgS04. O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o produto

bruto destilado a pressão reduzida (103-110°C, 0,8 mmg), rendendo 7,51g de 93 (38,26

mmol; 48%) como um óleo incolor.

lH-RMN (200 MHz,8): 0,92 (d J=6,6Hz, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,51-2,60 (m, 11H); 2,16 (s,

3H).

13C-RMN (50 MHz,8): 15,4; 18,6; 24,5; 29,1; 29,4; 29,9; 38,3; 38,8; 51,4; 208,8;

215,5.

97

Parte Experimental

Segunda Parte:

fuo

Sódio metálico (0,98 g; 42,S mmol) foi dissolvido em metanol anidro

(140 mL). A esta solução foi adicionada a dicetona 93 (7,51 g; 38,3). A

90 mistura foi refluxada por 1 hora a 45°C, para então se adicionar solução

saturada de NaCI (140 mL). A fase orgânica foi extraída com éter etílico e secada com

MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o produto bruto destilado à

pressão reduzida (108-112°C, 1,1 mmHg), fornecendo 4,35 g de 90 (24,4 mmol; 64%)


lH-RMN (200 MHz,8): 0,92 (d J=5,7 Hz, 3H); 1,11 (s, 3H); 1,31-2,47 (m, 11 H); 5,73

(s, 1H).

13C-RMN (50 MHz,8): 15,2; 16,0; 26,6; 30,S; 33,4; 34,0; 35,6; 39,0; 43,2; 124,0;

171,2; 199,5.

6.3.7. Preparação da (±)-cis-S,10-Dimetil-l(9)-octal-2-ona (90): Método de

Piers adaptado8o,94

Primeira Parte:

"N 96 I

~

A uma suspensão de NaOMe - preparado a partir da evaporação de uma

solução de sódio metálico (6,6 g; 0,28 moi) e MeOH (85 mL) - em benzeno

o seco (160 mL), foi adicionada, em banho de gelo, gota a gota e sob

agitação mecânica, 2,3-dimetilmetilciclo-hexanona (14,1 g; 0,11 moi). Após

10 minutos foi adicionado, gota a gota, formiato de etila (14,1 g; 15,3 mL; 0,19 moi). A

mistura reacional foi agita por 14 h a temperatura ambiente para então se adicionar água

gelada (150 mL). A fase orgânica foi separada e foi lavada com NaOH a 10%. Os

extratos aquosos foram neutralizados com HCI 6N e extraídos com éter etílico (3 X 150

mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução saturada de

NaCI e secados com MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão reduzida. O resíduo foi

dissolvido em benzeno seco (190 mL) e a esta solução foi adicionada N-metilanilina (11,8

98

Parte Experimental

g; 12,0 mL, 0,11 moi), para então se refluxar por 3,5 h em um aparelho de Dean-Stark.

o solvente foi evaporado e o' produto bruto destilado à pressão reduzida (PE: 158-160

CC; 0,6 mmHg), rendendo 19,6 g de 96 (0,081 moi; 73%), na forma de um óleo

alaranjado viscoso.

Segunda Parte:

(tC02H

A uma suspensão de t-ButOK (43,8 g; 0,39 moi) em t-ButOH (330 mL)

foi adicionada a enamina 96 (32,2 g; 0,13 moi). A solução resultante

97 foi agitada por 20 minutos para então se adicionar, gota a gota e sob

atmosfera de N2 , 3-bromopropionato de etila (51,2 g; 36,0 mL; 0,28 moi). A reação é

bastante exotérmica! A solução resultante foi agitada por 2 h a temperatura ambiente e

depois concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água/gelO e a fase

aquosa foi extraída com éter, lavada com água, solução saturada de NaCI e secada com

MgS04 . O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o resíduo refluxado por 30

minutos com HCI a 10% (150 mL). A fase aquosa foi extraída com éter. O solvente foi

evaporado e o resíduo tratado com NaOH a 10% (150 mL) e a solução resultante

refluxada por 5 h. A solução foi resfriada e acidificada com HCI 6N e extraída com éter. A

fase orgânica foi lavada com água, solução saturada de NaCl e secada com MgS04 • O

solvente foi evaporado à pressão reduzida e o produto bruto destilado à pressão reduzida

(PE: 160-165 cC; 1,0 mmHg) rendendo 20,1 g de 97 (0,10 moi; 78%), na forma de um

óleo incolor viscoso.

Terceira Parte:

Coo A uma solução do ácido 97 (20,1 g; 0,101 moi) em anidrido acético,

recém destilado (100 mL), foi adicionado acetato de sódio (4,1 g; 0,030

98 moi). A solução resultante foi refluxada por 2 h e o anidrido acético

destilado em trompa de vácuo. O resíduo foi particionado entre água e éter. A fase

orgânica foi lavada com solução saturada de NaHC03 , solução saturada de NaCl, seca da

com MgS04 , e o solvente foi rotoevaporado. O produto bruto foi destilado à pressão

99

G.\ ~.

BIBLIOT ECA INSTITIITO DE QUíMICA

Umversi,dade de São Paulo

Parte Experimental

reduzida (PE: 110-114 °C; 1,0 mmHg) rendendo 13,5 9 de uma mistura 6:1 das enol

lactonas epiméricas 98 e 98'- (75,0 mmol; 75%). A mistura foi recristalizada de hexano

gelado, fornecendo 8,40 9 de 98 (46,6 mmol, 62%), na forma de um sólido branco (PF:

47,0 - 47,1) .

l H-RMN (300 MHz, õ): 0,95 (d, J= 6,6 Hz, 3H); 1,04 (s, 3H); 1,47-1,68 (m, 4H); 1,84-

1,92 (m, 1H); 2,01-2,14 (m, 2H); 2,61-2,66 (m, 2H); 5,28 (t, J= 4,2 Hz) .

13C-RMN (75 MHz, õ): 15,0; 17,2; 22,8; 26,2; 27,6; 30,7; 34,8; 39,1; 106,3; 154,5;

168,5.

Quarta Parte:

A uma solução da enol lactona 98 (1,04 g; 5,77 mmol) em éter seco (10

fuo mL) à -20°C foi rapidamente adicionado MeU l,6M (5,8 mL; 9,3 mmol).

90 A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h e

~ então vertida em HCI 1N (5 mL). A fase aquosa foi extraída com éter e concentrada, para

~ '\l . então se adicionar KOH aquoso 2,5N (6 mL) e MeOH (54 mL). A mistura foi refluxada por

2 h, o solvente foi evaporado à pressão reduzida e o resíduo particionado entre água e

éter. A fase orgânica foi lavada com água, solução saturada de NaCl, secada com MgS04 ,

e o solvente foi evaporado à presão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna

de sílica flash (200-400 mesh) eluindo-se com uma mistura hexanojacetato 7:3,

rendendo 0,613 9 de 90 (3,44 mmol; 60%) na forma de um óleo incolor.

6.3.S.Preparação do 7,7a-Dimetil-2,4,S,6,7,7a-1H-indeno-2-carboxilato de

metila (91)102

C±:> ''' CO,Me

91

A uma solução de 90 (208,8 mg; 1,17 mmol) em TMOFjMeOH (4:3)

(7 mL) adicionou-se TTN (0,62 g; 1,41 mmol) e este foi

prontamente dissolvido. 2 minutos após a adição de TTN observou-

se uma precipitação abundante e deixou-se reagir por 30 minutos. A suspensão foi

100

Parte Experimental

filtrada em uma pequena coluna de sílica (10 cm), eluindo-se com CH 2CI 2 (100 ml). A

solução foi lavada com água, solução saturada de NaCl e secada com MgS04 • O solvente

foi evaporado à pressão reduzida e o produto bruto purificado em coluna gradiente de

sílica flash (230-400 mesh), eluindo-se com AcOEt/hexano (0-20%). Foram obtidas 88,8

mg de 91 (0,43 mmol; 36%) como um óleo incolor. Em um procedimento análogo,

empregando apenas TMOF como solvente, 91 foi obtido em 38% de rendimento.

lH-RMN (200 MHz,8): 0,84 (d J=6,lHz, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,12-1,46 (m, 4H); 1,71-2,10

(m, 4H); 2,27-2,33 (m, 1H); 3,51-3,55 (m, 1H); 3,67 (s, 3H).

13C-RMN (50 MHz,8):16,6; 17,0; 25,8; 26,7; 30,4; 42,9; 44,1; 47,6; 49,6; 51,7; 117,1;

153,7; 176,1.

6.3.9.Preparação da 2-metil-1,3-ciclo-hexanodiona1os

& Uma mistura de KOH (30,0 g; 0,53 mal) e 1,3-cicloexanodiona (60,0 g; 0,535

mal) em solução aquosa de metanol a 50% (180 mL) foi refluxada até

dissolução total da cetona. Após resfriamento foi adicionado iodeto de meti la

(88,8 g; 0,62 mal) e a solução foi refluxada "overnight". A mistura reacional foi resfriada

e o precipitado formado foi filtrado. O filtrado foi evaporado à pressão reduzida e os dois

resíduos foram dissolvidos em solução aquosa de NaOH a 3% (540 mL). A solução

resultante foi lavada com éter (2 x 15 mL) e acidulada com HCI 4N até pH 4. O

precipitado foi filtrado e recristalizado de metanol a quente, e secado a vácuo, para

render 33,7 9 da 2-metil-1,3-cicoexanodiona (0,267 mal; 50%).

101

Parte Experimental

6.3.10.Preparação da cetona de Wieland-Miescher (92)106

fuo

Uma mistura da 2-metil-1,3-ciclo-hexanodiona (9,00 g; 71,4 mmol), MVK

(7,50 g; 0,107 moi) e KOH (uma pastilha) foi dissolvida em MeOH seco

92 (30 mL) e refluxada por 3 horas. A solução foi resfriada e o metanol e o

excesso de MVK foram evaporados à pressão reduzida e o resíduo dissolvido em benzeno

seco (30 mL). A solução foi refluxada por 30 minutos em aparelho de Dean-Stark e

depois resfriada à temperatura ambiente, para então se adicionar pirrolidina (1 mL)

refluxar-se por mais 1 hora. Após resfriamento, a solução foi diluída em éter e foi lavada

com HCI 0,15 M. A fase aquosa foi extraída com éter e os extratos orgânicos combinados

foram lavados sucessivamente com água, solução saturada de cloreto de sódio e secados

com MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o resíduo filtrado sob sílica

(60-230 mesh), eluindo-se com uma mistura 9: 1 de hexanojacetato. O filtrado foi

evaporado e o produto destilado a pressão reduzida (PE: 120-130 °C; 0,2 mmHg) e

cristalizado de éter, para render 6,34 g de 92 (35,7 mmol; 50%), como um sólido

branco.

6.3.11. Prepa ração da S-j3-h idróxi-4a-meti 1-4,4a,S,6, 7 ,8-hexa-h id ro-3H-naftalen-

2-ona (103)107

fuo 103

A uma solução de 92 (1,78 g; 10,0 mmol) em etanol seco (13 mL), foi

adicionada gota a gota e a O °C, por um período de 45 minutos, uma

solução de boro-hidreto de sódio em etanol (25 mL). A solução foi

agitada por mais 15 minutos e a reação foi interrompida pela adição de algumas gotas de

ácido acético. O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em

água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e os extratos orgânicos combinados

foram lavados sucessivamente com água, solução saturada de cloreto de sódio e secado

com MgS04 . O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia

102

Parte Experimental

em coluna de sílica .flash (200-400 mesh), com eluição gradiente de acetato/hexano (10-

50%), para render 1,20 9 de 103 (6,70 mmol; 67%).

6.3.12 .. Preparação da 10-Metil-l(9)-octal-2-ona (101)112

mo Refluxou-se suavemente uma mistura de 2-metilcicloexanona (29,0 g;

0,26 moi), metilvinilcetona recém destilada (23,3 g; 0,32 moi), H2S04

101 concentrado (0,2 mL) e benzeno seco (70 mL) por 16 horas. A solução

resultante foi resfriada, diluída com 100 mL de hexano, lavada com solução aquosa de

KOH a 5%, solução saturada de NaCl, secada com MgS04 e o solvente foi evaporado à

pressão reduzida. O produto bruto foi destilado à pressão reduzida (80-95°C, 0,6 mmHg)

fornecendo uma mistura de 101 e sua dicetona intermediária. Esta mistura de produtos

foi refluxada por 6 horas em benzeno seco contendo 5 gotas de H2S04 concentrado.

Seguiu-se o mesmo work-up descrito acima e o produto foi destilado à pressão reduzida

(77-80 0 C, 0,5 mmHg), fornecendo 17,0 9 (0,10 moi, 40%) de 101 como um óleo

incolor.

lH-RMN (300 MHz,8): 1,25 (s, 3H); 1,30-1,47 (m, 2H); 1,64-1,95 (m, 6H); 2,21-2,57

(m, 4H); 5,72 (m, 1H).

13C-RMN (75 MHz, 8) : 21,7; 22,0; 27,1; 32,7; 33,9; 35,9; 38,0; 41,S; 124,0; 170,4;

199,5.

6.3.13.Preparação do 4a-Metil-l,2,3,4,4a,S-hexa-hidronaftaleno (105)

cb A uma solução de 10-metil-1(9)-octal-2-ona (106) (3,29 g; 20,0 mmol) em

metanol (100 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,76 g; 20,0 mmol) .

105 A solução foi agitada por 1 hora e adicionaram-se 100 mL de água. A fase

orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com solução saturada de NaCI e secada

103

Parte Experimental

com MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão reduzida e o resíduo dissolvido em THF

(30 mL). Adicionou-se H3P04 85% (5 mL) e refluxou-se por 1 hora . Após resfriamento a

mistura foi neutralizada com NaHC03 sólido e a fase orgânica foi extraída com acetato de

etila, lavada com água, solução saturada de NaCI e secada com MgS04 • O solvente foi

evaporado à pressão reduzida , fornecendo um óleo levemente amarelado que foi filtrado

numa coluna curta de sílica (60-200 mesh), eluindo-se com hexano, fornecendo então

2,49 9 de 105 (16,8 mmol; 84%) como um óleo incolor.

lH-RMN (200 MHz,o) : 1,01 (s, 3H); 1,26-2,15 (m, 10H); 5,37-5,41 (m, 1H); 5,57-5,61

(m, 1H); 5,91-5,96 (M, 1H).

13C- RMN (50 MHz,o): 18,5; 23,1; 23,2; 25,7; 32,3; 37,0; 37,6; 123,3; 125,7; 128,8;

140,9.

6.4.Resolução Enzimática

6.4.1.Preparação do 8a-metil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronaftalen-l-ol (58)

QH11 A uma solução da octalona 52 (1,00 g; 6,11 mmol) em MeOH (30 mL)

2~ 8 mantida a -78°C foi adicionado NaBH4 (0,23 g; 6,11 mmol) sólido. A 3~7

4 H 6 suspensão fo i agitada por uma hora para então se adicionar água (30 58

mL). A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 30 mL), lavada com

solução saturada de NaCl e seca sob MgS04 . O solvente foi evaporado à pressão

reduzida, para render 0,962 9 de 58 (5,79 mmol; 95%) na forma de um óleo incolor.

lH-RMN (200 MHz, ppm): 1,05 (s, 3H); 1,22-1,77 (m, 10H); 2,13-2,39 (m, 2H); 3,31

(dd, J= 10,7 e 4,6 Hz, 1H); 5,50-5,64 (m, 2H) .

104

Parte Experimental

6.4.2.Preparação do éster 8a-metil-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronaftalen-l-il

acético (108)

o A uma solução do álcool 58 (0,332 g; 2,02 mmol) e DMAP (0,049 g;

13~? 11 9 0,404 mmol) em trietilamina (2 mL), sob atmosfera de nitrogênio, foi

2~ 8 adicionado o anidrido acético (0,57 mL; O,62g; 6,02 mmol). A reação 3lJK.)7 4 H 6 foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente para então se

108 adicionar metanol (2 mL) . O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre água e

acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio,

seca sob MgS04 e o solvente foi evaporado . O produto bruto foi purificado em coluna de

sílica flash (200-400 mesh), eluindo-se com uma mistura hexanojacetato (85%),

rendendo 0,352 9 de 108 (1,69 mmol; 84%) como um óleo incolor.

lH-RMN (200 MHz, ppm): 0,93 (s, 3H); 1,24-1,82 (m, 9H); 2,27-2,39 (m, 2H); 4,56 (dd,

J= 10,5 e 4,8 Hz); 5,50-5,62 (m, 2H)

6.4.3. Preparação do éster 6,8a-dimetil-l, 2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidronaftalen-l-iI

acético (109)

o

14~º 11 m9

1 10 I 8

3 57

4 H 6 12

A uma solução do álcool 71 (0,578 g; 3,21 mmol) e DMAP (0,078

g; 0,642 mmol) em trietilamina (3,5 mL), sob atmosfera de

nitrogênio, foi adicionado o anidrido acético (0,90 mL; 0,98 g; 9,63

mmol). A reação foi agitada por 30 minutos a temperatura 109

ambiente para então se adicionar metanol (2 mL) . O solvente foi

evaporado e o resíduo particionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi

lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada com MgS04 e o solvente foi

evaporado. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica flash (200-400 mesh),

eluindo-se com uma mistura hexanojacetato (85%), rendendo 0,595 g de 109 (2,68

mmol; 83%) como um óleo incolor.

105

Parte Experimental

lH-RMN (300 MHz, 8):0,89 (s, 3H - HCll ); 1,2-1,8 (m,9H - HC2 + HC3 + HC4 + HCs +

HC6 ); 2,04 (s, 3H - HC12 ); 2,25-2,32 (m, 2H - HCg ); 4,58 (dd, J= 11,2 e 4,6 Hz, 1H -

HC1); 5,22-5,27 (m, 1H - HCa).

13C-RMN (75 MHz, 8): 80,1 (Cl ); 33,9 (C2); 23,7 (C3)*; 26,9 (C4)**; 39,9 (Cs); 28,6

(C6)**; 130,5 (C7); 117,5 (Ca); 27,0 (Cg)**; 35,8 (C10); 23,3 (Cll )*; 23,6 (C12)*; 170,9

(C13); 21,2 (C14). *os sinais podem estar trocados entre si. **os sinais podem estar trocados

entre si.

IVfi1me (v, cm- 1): 1736

6.4.4. Preparação da cis-3,4,4a,S,S,Sa-hexa-hidro-6, 7,Sa-trimetilnaftalen-1-

(2H)-ona (106)

cjx A uma suspensão de AICb (0,40 g; 7,50 mmol) em benzeno seco (20 mL),

H 106

em banho de gelo, foi adicionada a 2-metilciclo-hexen-2-ona (1,10 g;

10,0 moi) e houve a formação de uma pasta no fundo do balão.

Adicionou-se uma ponta de espátula de hidroquinona e 2,3-dimetil-1,3-

butadieno (3,28g; 40,0 mmol) . O balão foi tampado, o banho de gelo foi retirado, e a

solução foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido à

pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água e éter. A fase etérea foi lavada

com água, solução saturada de NaCl, secada com MgS04 , e o solvente foi evaporado à

pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica flash (200-400

mesh), eluindo-se com uma mistura hexano/acetato (85%), rendendo 0,649 g de 106

(3,64 mmol; 36%) como um óleo incolor.

lH-RMN (200 MHz,8): 1,09 (s, 3H); 1,47-2,63 (m, 11H); 1,62 (s, 6H).

13C-RMN (50 MHz,8): 18,9; 19,0; 20,6; 25,1; 27,7; 34,7; 37,2; 37,6; 41,6; 48,S; 121,3;

122,5; 215,6.

106

Parte Experimental

6.4.S.Preparação do 1,2,3,4,4a,S,8,8a-octa-hidro-6,7,8a-trimetilnaftalen-l-01

(107)

OH

dx A uma solução da octalona 106 (0,310 g; 1,74 mmol) em MeOH (9 mL)

mantida a -78°C foi adicionado NaBH4 (46,0 mg; 1J4 mmol) sólido . A

H 107

suspensão foi agitada por uma hora para então se adicionar água (30

mL). A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 30 mL), lavada com

solução saturada de NaCI e secada com MgS04 • O solvente foi evaporado à pressão

reduzida, para render 0,292 9 de 107 (1,62 mmol; 95%) na forma de um óleo incolor.

6.4.6.Preparação do éster 1,2,3,4,4a,S,8,8a-octa-hidro-6,7,8a-trimetilnaftalen-

l-iI acético (110)

O

15~ct0t? 11 9 8 13 2 1 10 I 7

3 5 12 4 H 6

110

A uma solução do álcool 107 (0,121 g; 0,67 mmol) e DMAP (0,016

g; 0,135 mmol) em trietilamina (1 mL), sob atmosfera de

nitrogênio, foi adicionado o anidrido acético (0,19 mL; 0,21 g;

2,01 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos a temperatura

ambiente para então se adicionar metanol (1 mL) . O solvente foi evaporado e o resíduo

particionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução

saturada de cloreto de sódio, secada com MgS04 e o solvente foi evaporado. O produto

bruto foi purificado em coluna de sílica flash (200-400 mesh), eluindo-se com uma

mistura hexanojacetato (85%), rendendo 0,144 9 de 110 (0,61 mmol; 91%) como um

óleo incolor.

107

Parte Experimental

6.4.7.Procedimento Geral para a Resolução Enzimática

A um Erlenmeyer contendo hexano (20 mL, pureza de HPLC), acetato de vinila (1

mL) e Novozyme 435 (200 mg) foi adicionado o álcool apropriado (58 - 0,195 9 ou 71 -

0,280 9 ou 107 - 0,280 g). A mistura reacional foi agitada por 48 h a 40°C (160 rpm)

para então ser filtrada e o solvente ser evaporado à pressão reduzida. O resíduo foi

purificado em coluna de sílica flash (200-400 mesh), eluindo-se com uma mistura

hexanojacetato (85%). Os compostos foram analisados em uma coluna capilar quiral de

(3-ciclodextrina. Condições do CG: injetor - 200°C; detector - 220 cC; pressão - 100 kPa

(lS,4aS,BaR)-Ba-Metil-l,2,3,4,4a,5,B,Ba-octa-hidronaftalen-l-ol (5Ba)

OH

ób H

58a

Forno: 100-180°C, razão l°Cjmin;

Tempo de retenção: $= 25.5 min, R= 26.3 min - e.e.= 98%;

Coluna: CHIRASIL DEX CB;

[0.]D25= +6,6° (c 8.6, CHCI 3).

(1 R,4aR,BaS )-Éster Ba-metil-l,2,3,4,4a,5,B,Ba-octa-hidronaftalen-l-iI acético

(lOBb)

Ób H

108b

Forno: 100-l80°C, razão l°Cjmin;

Tempo de retenção: $= 20.9 min, R = 22.8 min - e.e. = 98%;


[0.[D25= -24,0° (c 3.25 CHCI3).

108

Parte Experimental

(lS,4aS, BaR)-6, Ba-:Dimeti/-1, 2, 3,4, 4a, 5, B, Ba-octa-hidrona ftalen-1-ol (71a)

~ H

71a

Forno: 100-180°C, razão l°Cjmin;

Tempo de retenção: S= 27.0 min, R= 28 .8 min - e.e. = 98%;


[a]D2s = -1,6° (c 3.02, CHCI3).

(lR,4aR,BaS)-Éster 6,Ba-dimetil-1,2,3,4,4a,5,B,Ba-octa-hidronaftalen-1-iI

acético (10gb)

AcO

ótl H

109b

Forno: 100-180°C, razão 10°Cjmin;

Tempo de retençao: S= 64.4 min, R= 64.8 min - e.e= 92%;

Coluna: GAMA DEX™ (Supelco);

[a]D2S = - 8,5° (c 2.95, CHCI3).

(lS,4aS,BaR)-1,2,3,4,4a,5,B,Ba-Octa-hidro-6, 7,Ba-trimeti/naftalen-1-ol (10 7a)

QH Forno: 100-150°C, razão 2°Cjmin; crx Tempo de retençao: S~ 23.8 min, R~ 25.1 min - e.e= 98%;

H Coluna: CHIRASIL DEX CB;

107a [a[D2S= -8,0° (c 1.35, CHCI3).

(1 R,4aR,BaS )-Éster 1,2,3,4,4a,5,B,Ba-octa-hidro-6, 7,Ba-trimetilnaftalen-1-il

acético (11 Ob)

AcO

ób: H

110b

Forno: 100-180°C, razão 10°Cjmin;

Tempo de retençao: S= 66.8 min, R= 67.0 min - e.e= 98%;

Coluna: GAMA DEX™ (Supelco);

[a ] D2S = +13,5° (c 2.73, CHCI3) .

109

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PROBHO 5 ... Dual I3CI PLLPRQG zg30

TO 65536 S<l. vENT COCl3

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0.30 Hz O

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J3C-RMN 75 MHz, ppm, TMS

Espectros de RMN

Current Data Paralleters HAHE Tlago EXPNO 5 PROCNO

F2 - AcQuisit ion Para.eters Date 200_0916

Ti.e 14 . 26 INS lRUH spect PROfltfJ 5 00 Dual IX/ PULPOO:; IOpo30 TO 65536 SOLVENT mCl3

IIS 2048

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SHH 21097 .0H HI FlORES 0 . 321915 HI

AO I .5532532 see RG 32768 OH 23.700 usee

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PL2 3 .00 d8 Pll2 21 .66 d8

PLI3 120 .00 dB Sf02 300 1312005 HHz

F2 Processing para.eters 51 32768 51' 75 . 4677451 HHz

HeH SSB LB GB PC

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FI 19621 .61 Hz F2P -10 . 000 PP~ F2 -754 .68 Hz PPHCH 11 . 73913 ppN/ eo

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Espectros de RMN

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13C-RMN 50 MHz, ppm, TMS 133

Espectros d e RMN

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Espectros de RMN

Current Data Parameters NAWE Tiaga EXPNO I PROCNO

F2 - AcQu is i tion Parafte ters Oat. 20050401 TI~e 15 .55 INSTRUM sp.et PROBHl 5 "" Dual lJe / P\JlPRDG Z9 30 TO 32768 SOLVENT CDel3 NS 16 OS O

SWH 3453 .039 Hz flORES 0 . 105378 Hz ~O 4 . 7448564 s.e RG 128 OH 144 .800 "see DE 6 .00 "s.e TE 300 .0 K

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f2 - Proe",sing para""ters SI 16384 Sf 300 . 1300012 ltiz IoUH EM SSB LB GB PC

0 . 10 Hz O

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13C-RMN 75 MHz, ppm, TMS

Espectros de RMN

Correot Oata Para. eters N~1t' T 1000 EKPNO 2 PROCNO

f2 - AcQuisition Para.etll!r!i [)ate 20050401 filie 15 .57 INSTRlH soect PROOtfl •• Dual 13<:1 PULPAO;; 2gp030 TO 65536 SOLVENT COCI3 HS 2054 OS 5NH 19607 . 84 4 H2 F[[JlES 0 . 299192 H2 ~o .6712180 See ~ 32768 DI! 25 . 500 usee ~ 6 .00 usee TE 300.0 K DI . 00000000 see dll 0 . 03000000 see dl2 0 . 00002000 see

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ItJCI 13C PI 10 .50 usee PlI 6 . 00 dB SFOI 75 4760505 HH2

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Sf02 300 . 1312005 HHz

F2 - Prccess \no paralltlers 51 3276B SF 75 4671452 HHz IIlH EM SSB LB GB PC

3 .00 H2 o

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Espectros de RMN

(urrent DaU Parameters NAIE Tllgo EXPNO 3 PROCNO

F2 - ACQulsition Paratoelers Date_ 500000 Tille 23 . 12 IHSTIU4 511ee t PRLIIHO 5 .. Dual 13 P\.l.PROG zg30 TO 65536 SOl YENT aJC13 HS 32 OS O Sltl 3B81 .988 H1 fl1JlE5 O . 05923~ H2 AO RG OM DE TE DI

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PI 8 .00 usec DE 6 .00 usec SFDI 300 . 1313532 14HZ NUCI IH PU 1.00 dB

F2 - Processing per_ters 51 32768 SF 300 . 1299977 !fiZ IIDII EM SSB O LB GB PC

0 .30 Hz o

1.00

10 NIII plot oaralleters ex 22.50 C.

flP FI F2P F2 PPIOI HZCN

10 .000 pp. 3001.30 H2

- 0 .500 pPII

- 150 . 07 H2 O. ~6667 pp./c.

140 .06067 HI/C.

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Espectros de RMN

Curr~nt Data Parameters NAIE EXPHO PROCHO

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F2 - AeQuisillon Para""'lers Oate_ 500000 Ti IM! 23. ~O INSTIU4 speet PROIII(J 5 "" Dual 13 PU.PAOG zgpg30 TO 65536 Sa..VENT COCI3 NS 823 OS ~

SI/H 22675 .736 Hz FlIJlE5 O. ).4600~ Hz AO I. ~~SI18B see RG 32768 01/ 22 .050 usec DE 6.00 usec TE 300 .0 K 012 O • 00002000 see PU3 22 .00 dB OI .50000000 see CPIlPR62 .altzl6 PCP02 105.00 usec Sf02 300 . 1312005 lt1z t«JC2 IH Pl2 0 .00 dB PU2 22 .00 dB PI 7 .70 usec llE 6 .00 use c SfOI 75 . ~ 767751 MHz NUCI 13C PlI ~ . 00 dB 011 O . 03000000 see

F2 - Proee561 n9 par81!1e ters SI 32768 Sf 75 . ~6T7.97 14Hz ICIlM EM sse O lB GB PC

t . 00 Hz

O I. 40

10 NNR plot paralleters CX 22.50 e. FI P 2~0 . 000 pp_ FI F2P F2 PPIOI HICM

18112 .26 Hz ' 10 .000 po_ - 75~ . 68 HZ

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DEPT-135 75 MHz, ppm, TMS

Espectros de RMN

CUl'rent Data Parallleters ""ME TUgo EXPNO 5 PROCNO 1

F2 - AcqUlsitlon Plr • ..,ters o.te 500000

T \"" 0 . 15 lNSTR\J4 speet PAOBHl 5 _ Dual !3

PlILPROG Oeoll35 TO 65536 so..VEHT a:JC13 MS 107~

OS B

SIIH 21097.0.7 Hz F1O!1:S 0.321915 Hz

AIl 1 . 5532532 see

I\G 32768 lJIj 23.700 use e DE 6 .00 usee TE 300.0 K

Pl 7.70 usee DELTA O • 0000096 see DI \. 50000000 see DI2 0.00002000 sec Pl2 0.00 OS

P3 8.60 usee 51'02 300. 1312005 MHz HUC2 IH

D2 O.003571~3 ,ee P. 17 . 20 usee 51'01 75 . ~76020. Iftz tU:1 13C

PU •. 00 áB

P2 15.40 usee PL12 22.00 OB

DE 6.00 usee cro>RG2 waltzl6

PCP02 105 .00 usee

F2 - Proeesslng pare..eters SI 3276B 51' 75 . 4677 .95 ~Hz

MO" EM SS6 O LB .00 Hz G8 O PC .• 0

10 HMA plot par_ters CX 22.50 e. FIP FI F2P f2 PPMCM HZC~

240.000 pp" 16112.26 Hz -10.000 po" -75-4 .66 Hz

t\.Il 111 pp"lc~ 836.53052 Hz/ca

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EspecCros de RMN

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Espectros de RMN

CUrrent DIta Paralleter~ NAME Tiaga EXPI«l 3 PROCNO I

F2 - Aequl&ltian Pera .. tera Olte_ 500000 Ti.. 1.~3

IHSTRUM speet PR(IIHJ 5 _ Duel 13

PlA.PROG zg3D TO 65536 SIl.VENT coel3 NS 2~

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F2 - Praeass ing pere_ters SI ~7~ SF 300 . 1299967 If-IZ _011 EM SSB o LO G8 PC

0 .30 Hz o

1.00

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F1P 1~ . 139 pp. fi ~2~3.48 Hz F2P -1.000 pp. F2 -300.13 Hz PPMCI4 0 . 6728-4 pp_/e. HZCII 20 I. 9381~ Hz/e_

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J3C-RMN 75 MHz, ppm, TMS

Espectros de RMN

Currllnt Data Paralletsrs NAME Tiago EXPI«l 4 I'AIJCHO I

F2 - AcQulsltion Parallelers Date 500000 TI .... 1.49 INSTAU14 speel PIUIHO 5 "'" Dual 13 PlA.PROG zgpg30 TO 65536 Sll.VENT CDC13 NS I~B9

OS 4 SNH 21097 .047 H2 flORES 0 . 321915 Hz AO I .5532532 see AS 32768 DN 23 .700 usee DE 6 .00 usee TE 300 .0 K 012 O • 00002000 see PU3 22 .00 dB DI I . 00000000 see CP!FRG2 lIalLzl6 PCP02 105 .00 usee SF02 300.1312005 HHz NOC2 IH Pl2 0 .00 dB Pl12 22.00 dB 1'1 7 .70 usee DE 6 . 00 use e SFOt 75 .• H6397B lfiz MJCI BC PU 4 .00 dB 011 0.03000000 see

F2 - Flroees6ing paralleters SI 32768 SF 75 . 4677513 MHz MDN EM SSB O L8 1.00 !lz GB O PC 1 . 40

lO NNR plot p8I'alleters ex 22.50 e_ FIP 2~0 . 000 ppll fi 18112 . 26 Hz F2P -10 .000 PPII F2 -754.68 Hz PPMCN 11. 11111 PPII/ell

IItU'! 838 .53052 Hz/c.

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___ E_sLpectros de RMN

Current Data Para_tars NAME Bago EXPNO I PROCIIO

Fi! - ACQuisition Paraaelers Da te _ 500000 Ti.. 1.30 INSTAUN specl PAOIIt() 5 .... OU.I 13 PlJ..PROG 1930 TO 32768 SCl.VENT coeI 3 N5 32 05 O Slti 3531.073 Hz FlORES 0.107760 Hl AQ ~ . 6399989 see RG 6~

OW 1~1 . 600 usee DE 6 .00 usec TE 300 .0 K OI I. 00000000 sec Pl B.OO usec DE 6 .00 use e SFDl 300 . IJHBI6 ltiz NUCl IH PU 1.00 d8

F2 ·- Processing p.r .... ters SI ~7~

SF 300 . 1299B81 Ittt WOW EN SSB O LB 0 .30 Hz G8 O PC 1.00

10 NNR plot par ... ters ex 22 .50 C. FiP 10 .000 ppll FI 3001 .30 Hz F2P -0 .500 pp" Fi! -150 .07 Hz PPMCH O. ~6667 pp"/CII HZCM 1.0 . 060~ Hz I c.

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Espectros de RMN

Current Data Para.eters NAIE 1Ia;0 EXPHO Z PROCNO

FZ - ACQuisition Paraooelers Date_ 500000 Tille I. 35 rN5TflJM spect PROOHO 5 ... Oual 13 PlA.PROG zgpg30 TO 65536 so..VEMT NS os SIIH flORES AQ RG ON DE TE DIZ PU3 OI CP!J>RG2 PCP02 SF02 NUC2 Pl2 PLI2 PI DE SfOI NUCI PLI ali

COCI3 IZZ~

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22675.736 H2 0 . 3-4600~ Hz . -4-451188 sec

32768 2Z ,OSO usec

6.00 usec 300 . 0 K

0.00002000 sec 22.00 dB

I. 50000000 sec nltzl6

105.00 usec 300.1312005 NH2

IH 0 .00 dB

22.00 dB 7 . 70 usec 6 .00 usec

75 . -4767751 ltiz 13C

-4 .00 dB 0 . 03000000 sec

F2 - Processlng parsllleters 51 32768 SF 75. -4677573 ltiz

~ EM S~ o LB 1.00 Hz G6

PC o

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la ~ plot para..,ters CX 22.50 CII

FIP FI f2P FZ PPIICN HICH

2~0 . OOO ppm IBI12.26 m -10.000 PPII

-75~.68 Hz 11 . 11111 ppII/CII

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