Funcionamiento del Sistema Inmunolgico

Funcionamiento del Sistema InmunolgicoDr. Jos Antonio Ortega MartellColegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunologa Clnica y AlergiaU.A.E.H.

Grandes EpidemiasViruelaTifoTifoideaSarampinInfluenzaFiebreHemorrgicaPeste bubnicaCleraSIDA

Historia de la Inmunologa

Grandes epidemias:ContagioResistenciaTucdides:430 a.C.No 2 contagioLucano:60 a.C.Inmune

Historia de la InmunologaIndia, China, Turqua:S. X a.C. S. XV d.C.Inoculacin viruelaLady Montagu:1716VariolizacinMaitland:1722Estudios

Historia de la InmunologaBenjamin Jesty:1774Viruela vacunaEdward Jenner:1796VacunacinFco. Balmis:1803 1814 Campaa

Historia de la InmunologaLouis Pasteur:1880Vacunas atenuadasE. Metchnikof:1884FagocitosisP. Ehrlich:1893Anticuerpos

Definiciones y NomenclaturaAntgenoAnticuerpoEpitopoHaptenoInmungenoTolergenoSistema del ComplementoOpsonizacinFagocitosisInmunidad Respuesta InmunolgicaConstitutivaInnata / Adquirida

CD3, CD4

Clulas

Sistema InmunolgicoInmunidad

ConstitutivaInnataAdaptativa

Inmunidad ConstitutivaPielMucosas

Inmunidad ConstitutivaFiebreEstornudosEnzimaspH gastrointestinalMicrobiota PielMucosasTos

Microbioma Piel: Zonas hmedas, secas, grasosas Mucosas: Gastrointestinal Respiratoria Urogenital

Inmunidad InnataFagocitosisComplementoInflamacinTLR, IFN-a, Lisozima, Defensinas, etc

Unin a receptores y activacin de la membrana Fusin del fagosoma a mltiples lisosomasMecanismos dependientes O2 y

Presentacin de fragmentos en la membranaFragmentacinExpulsin de fragmentos no utilizadosFagocitosis

Activacin del ComplementoOpsoninasAnafilotoxinasLisis celularC1qrsC4C2C3C5C6C7C8C9C4b2aC4b2a3bC5b6789nC4aC4bC3bC3aC5a

Activacin del Complemento

Activacin del Complemento

Receptores tipo Toll (TLR)

Reconocen PAMPs activan clulas seales inflamatorias

InflamacinAutofagiaInflamasomaNF-kBIL-1bIL-18Resolucin

InflamacinAgresinAislar al agresorDestruir al agresorReparar los tejidosRespuesta Inespecfica

Resolucin y Autofagia

InflamacinAgentes biolgicos(Virus, Bacterias, Hongos, Protozoarios, Helmintos)Agentes Fsicos(Luz UV, calor, fro, trauma)Agentes Qumicos(cidos, SO2, NO2, O3)Eventos vasculares(Isquemia, Infarto, Hipoxia)Hipersensibilidad(iROs, LTC4, MBP, ECP)PAMPsDAMPsMol. HidrofbicasDNA, RNA, ADP, Ac. rico, HSP

TLRNOD, RIGRAGE, P2X7

Inflamasoma

InflamacinAutofagiaNecrosis

Fagocitosis, Citocinas, PAF, Complemento

Molculas de Adhesin

Inmunidad AdaptativaC. dendrticaLinfocitos TLinfocitos BMHC II, TCR, BCR, IgM, IgG, IgA, IgE, etc

AgCPALinfocito T

CitocinasHLA IIICAM 1B7LFA 1CD4TCRCD28

Presentacin con MHC (HLA) Clase IAg endgenosTc (CD8+) Clase IIAg exgenosTh (CD4+)

Linfocitos T Th Tc

Linfocitos B Ig

Th1

Th2

Th17

TregTh22

Tr1Th3 Treg nat

Linfocitos

NK

Th9

Linfocito Th1Linfocito TcLinfocito NK

VigilanciaVirusTumores

Linfocito TcClula blanco (virus o CA)

HLA IICAM 1LFA 1TCRCD8FasLFasPerforinas Granzimas

Apoptosis

Linfocito TcClula blanco (virus o CA)

HLA IICAM 1LFA 1TCRCD8FasLFasPerforinas Granzimas

Apoptosis

Linfocito NKClula blanco (virus o CA)HLA Ic-mycKARKIRFasLFasPerforinas Granzimas

FcgRAgApoptosis

Linfocito NKClula blanco (virus o CA)HLA Ic-mycKARKIRFasLFasPerforinas Granzimas

FcgRAg

Apoptosis

AgCPALinfocito TLinfocito BIg

Linfocito Th2

Linfocito B

Ag

HLA IIB7CD28TCRCD4CD40LCD40Citocinas

Respuesta HumoralLinfocito BClula PlasmticaInmunoglobulinas: IgD / mIgM IgM IgG IgA IgE

CD40 LigIL-6IL-5 / TGF-bIL-4 / IL-13

InmunoglobulinasIgDIgMIgGIgAIgE

Receptor Primaria Secundaria Mucosas Parsitos

C. Cebada C. Dendrtica Th2 B IgEEstimulacin de clulas cebadasAg + Citocinas Clula dendrticaExpansin de Linfocitos Th2Produccin IgELiberacin de M.Q.Inflamacin: aguda y crnica

Basfilo / Linfocito Th2 / Linfocito B

Respuesta hacia helmintos

Resultado de la evolucin de diferentes mecanismos innatos y adaptativos para relacionarnos con el medio ambiente.

Un solo Sistema Inmunolgico?

Hematopoyesis

Edad Fetal (semanas)Inmunidad InnataInmunidad HumoralInmunidad Celular Inmunidad Pasiva5 6MacrfagosPreT (hgado)9 10 ComplementoPreB (hgado)PreT (timo)12 14HLA-IIPreB (IgD) T CD4+/CD8+ IgG materna16 17Macrfagos y NeutrfilosB maduros (bazo y m. sea)T maduros (rganos linfoides)20 30 B IgMT citocinas IgG materna

Desarrollo del sistema inmunolgico

Respuesta hacia microorganismos:g Virus, Bacterias, Hongosg Protozoarios, Helmintos

Virus: Inmunidad mediada por clulas Linfocitos Th1 Linfocitos Tc, NK Linfocitos NK + IgG IgG neutralizante

Inmunidad mediada por clulas

Bacterias: Fagocitosis Neutrfilos, Mf Opsoninas (IgG, C3b) MAC, enzimas, defensinas Linfocitos Th17, IL-17 IL-8

Fagocitosis + Opsonizacin

Hongos: Fagocitosis + IMC Neutrfilos, Mf Linfocitos Th17, IL-17 IL-8 Opsoninas (IgG, C3b) MAC, defensinas, Th1

Fagocitosis + IMC

Protozoarios: Fagocitosis (Ig) + Tc Mf, granulomas Linfocitos Th1, Tc Activacin de complemento IgG neutralizante

Fagocitosis + Citotoxicidad

Helmintos: Fagocitosis + Eos Mf, Eosinfilos MBP, Enzimas, iRO2 Linfocitos Th2, B, IgE Clulas cebadas

Fagocitosis + Eosinfilos + IgE

Sistema InmunolgicoSistema dinmicoEquilibrio constanteDesequilibrio activacinRegulacin re-equilibrioDesregulacin enfermedad

ActivacinSupresin

Sistema InmunolgicoMovimiento continuoActivacin / supresinAg constante: Tiende a supresinAg en incremento: Tiende a activacin+-

BBTregTolerancia a Ag propiosAb Anti-idiotipos

Exceso de respuestaFalta de respuesta

Falla Sistema InmunolgicoHipersensibilidadInmunodeficiencia

Ag propiosAg inofensivos

HipersensibilidadAutoinmunidadAlergia

Reacciones de Hipersensibilidad Richet y Portier = Anafilaxia Gell y Coombs = Hipersensibilidad

Nueva Clasificacin de hipersensibilidadTipoMecanismoEjemplosIMediada por clulas cebadas dependiente de IgEAnafilaxia, Asma alrgica atpicaIIaCitotoxicidad mediada por IgM/IgG y complementoCitopenias autoinmunesIIbEstimulacin celular por anticuerpos IgM/IgGEnf. de Graves, Urticaria autoinmuneIIIMediada por complejos inmunes y complementoVasculitis, Glomrulonefritis

Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9

TipoMecanismoEjemplosIVaMediada por linfocitos Th1 y MacrfagosDiabetes tipo I, Dermatitis x contactoIVbMediada por linfocitos Th2 y EosinfilosAsma alrgica no atpicaIVcMediada por linfocitos Tc y ApoptosisS. de Stevens Johnson y NETIVdMediada por linfocitos Th17 y NeutrfilosPustulosis exantemtica y Enf. de Behcet

Nueva Clasificacin de hipersensibilidadUzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9

Respuesta Alrgica

AtopiaAlergiaAlimentosDermatitisAsmaRinitisPredisposicin Gentica+Medio AmbienteSensibilizacin+HipersensibilidadDao

IgEIgETh2Th9Th1Th17

InteraccinEpigenticaEnfermedad inflamatoria

Falla en regulacin

Fisiopatologa de la Respuesta AlrgicaAtopiaSensibilizacinHipersensibilidadInflamacin

Alergia

AgAgPredisposicin gentica para responder con IgE hacia alergenosRespuesta inmunolgica especfica con IgE y/o linfocitos hacia alergenosRespuesta exagerada por falla en el control del sistema inmunolgicoAlergia alimentos, Anafilaxia, Eccema atpico, Rinitis alrgica, Asma alrgica

AnafilaxiaMucocutneo + Respiratorio o Hipotensin2 o ms:MucocutneoRespiratorioHipotensinGastrointestinalHipotensin sbita

Predisposicin genticaCambios epigenticosDietaMicrobiotaContaminacin ambientalPatrn Th2 altoPatrn Th2 bajoOtros patrones Th1, Th17Control por Treg

J Allergy Clin Immunol 2016;137:998-1010

Fisiopatologa de la Respuesta Alrgica

GenesMedio ambienteAlergiaHerenciaCambios lentosCambios rpidosRespuesta innataCel. reguladorasEpigenomaTranscriptomaProteomaMetabolomaAtopia: Th2 g B g IgEHipersensibilidadEpitelio (TLR, AMP)ILC: 1,2,3CitocinasC. dendrticas

SensibilizacinNo atpica (Th1, Th17)Fallas en:FOXP3TGFbIL-10?AsmaRinitisEccemaAnafilaxiaAlergia alimentos

Microbioma

Fisiopatologa: Diseccin del mecanismo de respuesta hacia un estmuloRinitis, Asma, Dermatitis, Urticaria, Anafilaxia, Alimentos, MedicamentosParticipacin directa del sistema inmunolgico innato y/o adaptativoRespuesta especfica hacia un alergeno(mediada por IgE)(no mediada por IgE)Linfocitos Th1Linfocitos Th17Linfocitos Th2Respuesta Inespecfica: ILC-1, ILC-2, ILC-3, Cl. Dendrticas, Cl. Cebadas, Eosinfilos, Basfilos, NeutrfilosCl. Epiteliales, Microbioma, SNC, Hormonas (estrs, fro, U/V, ejercicio, dieta)

BBTregHipersensibilidad hacia Ag propiosAb Anti-idiotipos

Hiptesis de autoinmunidadChen X, et al. Arthritis Research Therapy. 2011;13:1-9

Apoptosis

Depuracin

FcgRIIbIgG a SRAC1q, C2Luz U/VVirusQumicos

InflamacinPresentacin de Auto Ag

NecrosisLiberacin de Auto Ag ambienteGentica

Anticuerpos anti SRA: Scavenger Receptor type A. Receptores depuradores tipo A. Presentes en Macrfagos. Unin a Fosfolpidos.73

Criterios para Dx de LESEritema malarLupus discoideFotosensibilidadlceras oralesArtritis no erosivaSerositis (pleura, pericardio)Alteraciones renalesAlteraciones neurolgicasAlteraciones hematolgicasAlteraciones inmunolgicasAnticuerpos antinucleares

InmunodeficienciaPrimaria

AnticuerposCombinadasFagocitariasDesregulacinDefectos innatosComplementoAutoinflamacin

Agammaglobulinemia ligada al X

Herencia recesiva ligada al X Infecciones recurrentes Ausencia de curva gamma

Btk

Inmunodeficiencias Primarias Tx especfico de pacientes con I.D.P. Uso de gammaglobulina i.v. o s.c. (IgG) Trasplante de clulas hematopoyticas Terapia gnica (Post natal o Pre natal)

InmunodeficienciaSecundaria

InmadurezDisbiosisFalla barrerasNeoplasiasMalnutricinMedicamentosVirus / SIDA

Fallas en la inmunidad

Obesidad e InflamacinInflamacin aguda y crnica:E-Sel, ICAM-1IL-6, TNFaCls. MigratoriasDao endotelialDao tisular

Dao Endotelial:TrombosisDao tisular:Inflamacin persistenteResistencia a InsulinaInfarto agudo al miocardioDm tipo IIObesidad e Inflamacin

Infeccin por VIH y SIDASeropositivoSIDAInfeccin por VIHLinfopeniaNeoplasiasm-org oportunistas

Replicacin del VIH

Replicacin del VIH

Tratamiento

Vacunas con epitopos para generar Ab ampliamente neutralizantes

Campo de la Inmunologa

Sistema InmunolgicoAutoinmunidadAlergiaInfeccionesNeoplasiasInmunodefi-cienciasTransplan -tesEndocrinologaNeurologaInfectologaPsicologaHematologa

Psiconeuroendocrinoinmunologa

Psiconeuroendocrinoinmunologa

Psiconeuroendocrinoinmunologa

AsmaRinitisDermatitisUrticaria

El Sistema Inmunolgico interacta entre s y se encuentra en equilibrio/desequilibrio con Genes y Ag del Medio Ambiente

La Medicina es el Arte de aplicar la evidencia a nuestra experiencia

drortegamartell@prodigy.net.mx