Fulerenos: Aplicaciones

Terapéuticas

Carbono

Polimorfos (Sustancias) Alótropos (Elementos)

Los Alótropos tienen el mismo bloque de construcción (carbono), la forma en que

ellos están dispuestos es diferente de uno otro alótropo, tienen diferentes formas

moleculares o cristalina

Formas Alotrópicas del Carbono

LAC (Cadenas Lineales Acetinálicas)

Lonsdaleíta

Diamante Grafito

NanoespumasCarbono Amorfo

Prismano

CAOITA

Supercondensados

Tp12

Fulerenos

Son formas alotrópicas del carbono, se caracterizan por ser estables y tener

estructura molecular finita y discreta.

Son moléculas huecas en forma de esfera, elipsoide o cilindro. No tienen

aristas, límites, electrones no apareados o carga.

Los átomos de carbono tienen carácter Sp3 y Sp2 (Ángulo de

piramidalización).

Existen varios tipos:

- Bucky Balls

- Nanotubos

- Megatubos

- Polímeros

- Nanocebollas

- Dímeros tipo Bola-Cadena

- Anillos de Fullereno

BUCKYBALLS

NANOTUBOS Y MEGATUBOS

NANOCEBOLLAS

NANO ‘’ONIONS’’

Dímeros Cadena-Bola

12:25 p.m.

Dímeros

Bola-Bola

Trímeros Cadena-Bola

Polímeros Cadena-Bola

Anillos

Descubrimiento de los Fulerenos

Fueron detectados por primera vez en un

espectro de masas en 1985.

Se usó un láser vaporizador Nd-YAG en un

disco de grafito, en una corriente de He de

alta velocidad. Las especies fueron

transportadas por el gas y se enfriaron,

luego fueron excitadas por un láser

excímero ArF. Enseguida los condensados

fueron analizados por MS-TOF.

Se detectó un gran pico con m/z de 720,

correspondiente a un cluster de 60 átomos

de carbono

Richard Buckminster Fuller (1895-1953)

Baleno

Esfereno

Soccereno

Carbosoccer

Hentriacontaciclo[29.29.0.0.2,14.03,12.04,59.05,10.0

6,58.07,55.08,53.09,21.011,20.013,18.015,30

.016,28.017,25.019,24.022,52.023,50.026,49.027,47.

029,45.032,44.033,60.034,57.035,43.036,56.037,41

.038,54.039,51.040,48.042,46]hexaconta-

1,3,5(10),6,8,11,13(18),14,16,19,21,23,25,27,29(45),

30,32,(44),33,35(43),36,38(54),39(51),40(48),41,46,4

9,52,55,57,59-triacontaeno.

Nombre Nomeclatura de Fullerenos

(C60-Ih)[5,6] fulereno o [C60-Ih] fulereno

Buckminsterfullereno C60

Nombre IUPAC

Propiedades Estructurales

Los pentagonos le dan su curvatura característica, cada fulereno tiene

2(10+M) átomos de carbono, donde hay M hexágonos, el más pequeño es el C20

que además es inestable.

El C60 es el fulereno, más pequeño que cumple que con la regla de que todos sus

pentagonos están aislados por pentágonos (fulerenos IPR).

Los fulerenos que no cumplen con esta regla son menos estables, debido a la

resonancia en sistemas pentaleno con 8 electrones π y a la tensión que ocasiona la

unión.

El diámetro del [C60-Ih] fulereno es de 7.10 0.07 Å, pero su diámetro teniendo en

cuenta la nube de electrones π es de 10.34 Å.

La sustitución de un hexágono en un fulereno IPR no puede ser orto

Propiedades Físicas

Solubilidad Total de C60 en agua 1.3 10−11 mg/mL!!

Propiedades Físicas

Aniones Fulerido

Propiedades Químicas

Propiedades Químicas

AROMATICIDAD: Desde su descubrimiento se ha debatido si

realmente son moléculas aromáticas, hay varios puntos:

- Al no estar unidos a hidrógenos los carbonos no pueden actuar para

dar SEAs o SNAs, las reacciones más comunes son adiciones

hexohedrales

- El análisis de regioselectividad y regioespecificidad indica que hay

algo de carácter de olefina en los enlaces C-C

- Las propiedades magnéticas de los fulerenos, son resultado de la

deslocalización de electrones π del fulereno, que generan corrientes

diamagnéticas o paramagnéticas dentro de los anillos

- Se han hecho estimaciones del calor de hidrogenación y cálculos

isodésmicos, al no haber compuestos de referencia y hay

estabilización aromática pero es mucho menor a la del benceno

- La regla de Hückel no puede ser aplicada en sistemas policíclicos,

aunqeu en este caso predice la aromaticidad esférica.

- No poseen superaromaticidad es decir que los electrones no se

deslocalizan sobre la molécula entera

Reactividad: El carácter S de los enlaces π hacen al fulereno una molécula

electonegativa que fácilmente se puede reducir o reaccionar con nucleófilos.

Debido a la piramidalización la estructura rígida sólo es reactiva por afuera, por

adentro no (efecto caja de Faraday). Algunos poseen quiralidad inherente.

Terapéutica

Actividad Antioxidante

Los fulerenos al ser compuestos electrofílicos tienen la capacidad de reducirse, varias

veces. Una consecuencia de esto es la capacidad de lo mismos es la capacidad de

interactuar y reaccionar con radicales libres, siendo muy afines por estos y

comportandose como ‘’esponjas radicalarias’’.

Los ROS causan daños y muerte celular, y son así factores importantes en enf.

neurodegenerativas como ALS, Parkinson y Alzheimer.

Dos mecanismos se han propuesto adición de ROS a la superficie y eliminación o

adición para tratar de regenerar al pariente. El otro mecanismo involucra varios pasos

de reducción y reoxidación en la superficie.

No se ha podido usar C60 como tal para los estudios, debido a la escasa So. Pero lo

que se ha hecho es derivatizar sin alterar mucho la estructura esférica. Se han logrado

obtener compuestos permeables a membranas con alta preferencia por estar en sitios

cercanos a la mitocondria.

¿Cómo solubilizar a un

fulereno?

1. Encapsulando en un huesped

hidrofílico (ciclodextrina,

caixarenos, ciclotriveratrilenos)

2. Incorporación supramolecular o

covalente de los fulerenos en

compuesto poliméricos

hidrosolubles (aerosil, PVP, o

proteínas)

3. Formación de suspensiones con

ayuda de surfactantes

4. Funcionalización hexohedral para

introducir grupos hidrofílicos

Actividad Antioxidante

En ensayos tanto in vivo como in

vitro se ha demostrado gran

actividad antiaptótica, el

mecanismo de acción está

involucrado en la interacción con

citC

Estos compuestos son derivados

anionicos de C60.

Pueden disminuir la toxicidad de

cisplatino y gentamicina en Danio

rerio.

Fulereno 7β-alanina

• Compuesto derivado de adición de alanina.

• Es un scavenger de ROS y lo disminuye intra- y

extracelularmente (principalmente es un O2- quench)

• Tiene buena solubilidad e inhibe la apotosis in vitro

Bucky aminoácido (Baa)

• Derivado de 4-fenil alanina (Puede ser utilizado

en síntesis de péptidos en fase sólida)

• 10 veces más act. antioxidante que el Trolox

Nitróxido Malonato Metanofulerenos

• Pueden proteger de los efectos de la

ciclofosfamida en ratones transplantados

con células de leucemia P-388.

• Aumenta la supervivencia dentro de la

población de ratones.

Actividad Antioxidante

• Debe haber por lo menos tres cargas iónicas con apropiada distribución

en la superficie o alguna combinación de carga neta con regiones

polares.

• Seis unidades de manosa proveen alta solubilidad.

• La pegilación no sirve mucho en este caso.

• Se pueden agregar grupos ionizables, para generar Sol. pH-

dependiente

• Para mejorar las propiedades farmacocinéticas se opta por agregar

colas alifáticas

Solubilidad

Toxicidad (Pez Zebra)

• Se ha demostrado que los derivados catiónicos de los fulerenos pueden llegar

a ser 100 veces más tóxicos que los aniónicos

• Se deben añadir grupos voluminosos para que no interfiera con la proteina

zERG que es un canal iónico en el miocardio

• Se han observado efectos teratogénicos en dosis sobreterapéuticas.

Problemas cardiacos menor tamaño, curvatura anormal del cuerpo

Terapia FotodinámicaLa terapia fotodinámica (PDT) se basa en la administración de un fármaco

no tóxico o tinte, conocido como fotosensibilizador (PS) que es aplicado

sistémica, local o tópicamente en la lesión (por lo general cáncer), entonces

se somete la zona a trsatamiento con luz visible, está estimula la formación

de un singlete que puede devolverse al estado basal por fluorescencia,

conversión interna o cruzamiento intersistema, lo último da como resultado

un triplete que reacciona con O2 y forma ROS que llevan a la destrucción

de tejidos y células.

Características Fotoquímicas del C60 y biológicas relacionadas.

El C60 en solventes orgánicos, puede generar singletes de oxígenos, pero

esto no es posible en solventes polares acuosos. Sólo generar peróxido

de hidrógeno, que es citotóxico. Su mecanismo no es como el de

cualquier PS pero tiene buena eficacia, ejerce efectos citotóxicos, puede

desactivar virus, matar microorganismos (bacterias) y células tumorales

Tiene una propiedad adicional de poder formar peroxinitrito, altamente

tóxico, cuando está en presencia en ambientes con mucho oxido nítrico lo

cual es normal en células cancerígenas, por lo cual tiene selectividad.

Los derivados diserinólicos y amonio pirrolidínicos de fulerenos son

grandes promesas.

Agentes de Contraste

[n]fullerene-incar- Metal iMCn

Metal@Fulereno

IUPAC

Tradicional

Vector de Fármacos

Se cree que pueden ayudar bastante a la

internalización de un fármaco en la célula objetivo,

gracias a sus características hidrofóbicas.

Se usan derivados catiónicos unidos a péptidos,

proteínas, moléculas de ácidos nucleicos o fármacos.

Ejemplos

• Se ha podido aumentar la BD absoluta de

eritropoietina hasta 5.7% en forma peroral

• Se ha estudiado la transeferencia génica mediante

el acoplamiento con sales de fuleropirrolidinio

• El paclitaxel se ha podido internalizar a traves de

la unión con un fulereno, por un enlace éster

hidrolizable

• El Baa tiene la capacidad de internalizarse en una

membrana sólo si está conjugado con un péptido

Vector de Fármacos (Oncología)

La vasculatura (suministro de sangre) de los tumores en desarrollo tiende a ser más

porosa, ya que hay grandes huecos entre las células endoteliales de los vasos

subdesarrollados. Las nanopartículas pueden pasar fácilmente a través de la

vasculatura y por lo tanto pueden acceder más fácilmente a los tumores.

Las partículas que circulan por más tiempo con mayor potencial para la retención en

los tumores, ofrecen una promesa excepcional para las nuevas opciones de

administración de fármacos en oncología. Efecto de retención y permeación

mejorada (EPR).

Otros nano materiales que presentan EPR son los liposomas (Lipoxal Lipoplatino)

Se presentan con estas tecnologías conceptos nuevos

como:

-Nanobombas

-Ablación Térmica con Nanotubos

-DNAzima guardada en nanotubos

-Llenado de nanotubos

Nanobombas

Haces estrechos de nanotubos, que explotan microscópicamente

cuando sobre ellos se hace incidir radiación. El problemas es que no

todo el tumor se destuyen y algunas porciones pueden esparcirse por

la explosión.

Ablación Térmica con nanotubos

Se usa alguna especie de sustrato, para generar especificidad. Es

usado ácido fólico ya que la mayoría de las células cancerigenas

poseen receptores de este. Una vez unidos a las célualas cancerosas

se estimulan con radiación infraroja y la temperatura aumenta hasta

que las células mueren. El problema mayor es que esta radiación

penetrea hasta 2cm de la piel. Entonces a veces habría que usar

endoscopios.

DNAzima guardada en nanotubos

En esta estrategía se guardan dentro de los nanotubos, porciones de

DNA que interfieren en la acción del RNA en la célula cancerosa,

activando la apoptosis.

Llenado de nanotubos

Es posible en muchos casos unir fármacos a la parte externa de los

fulerenos y los nanotubos, para que sean liberados por mecanismos

enzimáticos o térmicos una vez dentro de la celula. Sin embargo esto

puede dañar el fármaco. Por lo cual es preferible llenar los tubos con el

fármaco, se hace con un flujo de una solución supersaturada con el

fármaco.

ToxicidadBUCKYBALLS CNT

Generarn peroxidación

lipídica con adición grupos

funcionales

Fibrosis

Daños a las células Embolismo

Oxidante

Gracias!