Fsmed Ghrelina Rev 2.1

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE HONDURAS FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS FISIOLOGÍA MÉDICA FO-101

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TEMATICA DE INVESTIGACIÓN; GHRELINA

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GRUPO: #2

N° DESEMPEÑO NOMBRE CUENTA NUMERO DE LISTA1 Coordinador Ricardo Barrientos 20091005358 R-62 Expositora Raquel Madrid 20111010671 R-343 Expositora Paola Tabora 20111000883 R-224 Expositor Víctor Rodríguez 20111012562 R-425 Investigadora Blanca Cáceres 20081002716 R-506 Investigadora Gabriela López 20111000187 R-187 Investigadora Verónica Velásquez 20111004744 R-308 Investigadora Loany Guevara 20112100187 R-469 Investigador Gelsser Gómez 20101005318 R-14

10 Investigador Luis Fiallos 20111003964 R-2611 Investigadora Marialejandra Ponce 20111011921 R-381213

InvestigadorInvestigadora

Zoamy DíazAna Euceda

2007000143620101001070

R-2R-10

Dr. José Rubén Elvir Mairena

Catedrático

0700

Sección

Tegucigalpa M.D.C. Honduras. Lunes 20 de mayo de 2013

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

1. ~ INTRODUCCIÓN

La alimentación es una conducta relevante para los seres vivos, debido a que la energía requerida para el funcionamiento celular proviene de los nutrientes contenidos en los alimentos que el organismo ingiere. Desde el punto de vista fisiológico, la ingesta de alimento está regulada por un sistema complejo que involucra tanto factores centrales (a nivel de cerebro y médula espinal y de las sustancias que ahí se producen) como periféricos (que incluye a casi todos los órganos del cuerpo y los productos que segregan). Los carbohidratos, los lípidos y las proteínas, son las tres grandes categorías de macronutrientes que usualmente proveen de energía calórica a las células. [1] La sensación de hambre está regulada por un sistema de múltiples señales periféricas que comunican al cerebro, el estado energético en el que se encuentra el organismo. Usualmente estas señales periféricas se clasifican como efectoras a largo y a corto plazo. Las hormonas leptina e insulina con acción reguladora del peso corporal, pertenecen a las de largo plazo, indicando adiposición, es decir capacidad de almacenar grasas. Por parte de las que pertenecen a la categoría de efecto a corto plazo, están los factores gastrointestinales: contenido de nutrimentos, distensión gástrica, secreción de colesistoquinina y ghrelina, estos actúan como señal de inicio de ingesta de alimentos y de saciedad postprandial. El péptido gastrointestinal ghrelina es hasta ahora la única hormona orexigénica circulante conocida que tiene un potente control no sólo sobre el hambre sino también sobre el peso corporal, es decir se trata de una señal de acción tanto a corto como a largo plazo.[1]

La ghrelina es una hormona peptídica, se aisló a partir de extractos de tejido gástrico procedentes de roedores. Su nombre proviene del dialecto proto-indo-europeo, donde la raíz ghre significa crecimiento y el sufijo relin significa liberación, haciendo referencia a su capacidad de liberación de hormona de crecimiento. La principal fuente de producción de esta hormona es el estómago de donde procede el 65% de la ghrelina circulante [2], y en menor proporción por el intestino, el páncreas, el riñonriñón, la placenta, el hipotálamo y la hipófisis. [3]

La ghrelina fue descubierta como resultado de la llamada farmacología reversa. Inicialmente se sintetizaron una serie de compuestos artificiales que fueron denominados secretagogos de la hormona de crecimiento (GHS), por el grupo de Bowers y colaboradores, con el fin de investigar posibles alternativas a la administración de hormona de crecimiento en pacientes con deficiencia en GH. El desarrollo de los GHS empezó con la síntesis de análogos peptídicos modificados de la encefalina, incluyendo GHRP-1, GHRP-2 y GHRP-6. Seguidamente un largo número de secretagogos peptídicos y no peptídicos fueron desarrollados para mejorar la baja bioactividad y especificidad de los GHS. El análisis comparativo inicial de los efectos de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) y del GHRP-6 sobre la liberación de GH, sugirió que actuaban a través de un mecanismo de acción diferente y complementaria. Este hallazgo se confirmó tras el clonaje por el grupo de Howard y colaboradores, de un receptor específico para secretagogos de GH (GHS-R) distinto del receptor de GHRH. [2]

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2. ~ GENERALIDADES

La ghrelina descrita en 1999 por Kangawa y colaboradores [4], es una hormona peptídica compuesta por 28 aminoácidos, originalmente aislada en el estómago, es el ligando endógeno para el receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento. Esta hormona se encuentra en el fundus gástrico, en la llamada glándula oxíntica. Existen un gran número de células endocrinas en este órgano, el 20% de estas células endocrinas expresan ARNm de ghrelina. Existen dos tipos de células productoras de ghrelina, las células cerradas y las células abiertas que están en contacto con el lumen. En las células productoras de ghrelina, la desacilghrelina o ghrelina no acilada está principalmente localizada en el perinúcleo, mientras que la ghrelina acilada está localizada principalmente en la periferia del citoplasma. La ghrelina producida por el estómago es transportada a través del torrente sanguíneo, ligada a lipoproteínas de alta densidad y posiblemente a la albúmina. [1] Está aceptado que las células endocrinas abiertas productoras de ghrelina en el tracto gastrointestinal están principalmente reguladas por señales relacionadas con el contenido luminal, mientras que las células cerradas productoras de ghrelina reciben modulación por hormonas, estimulación neuronal y distensión mecánica. [5]

La ghrelina es secretada de manera pulsátil, y tiene una variación muy amplia durante el día, con niveles muy elevados antes de la ingesta de alimentos, la circulación de ghrelina muestra su nivel más bajo después de la ingesta de alimentos. Todavía no se ha podido aclarar si la glucosa o la insulina regulan de alguna manera a la ghrelina, ya que se ha observado una relación inversa con los niveles circundantes de ghrelina con respecto a la glucosa e insulina. [6]

2.1. ESTRUCTURA, SINTESIS Y ACTIVACION DE LA GHRELINA

El precursor de la ghrelina es un péptido de 117 aminoácidos llamado preproghrelina, que tras distintos procesos enzimáticos da lugar a la secuencia final de 28 aminoácidos que compone la ghrelina. Antes de secretarse, la ghrelina sufre una esterificación en el citoplasma, concretamente una n-octanoilación en el residuo 3 de Serina [7], que es esencial para su bioactividad, ya que le permite cruzar la barrera hematoencefálica y unirse a su receptor específico. [1] La enzima que cataliza este proceso es la recientemente descubierta ghrelin O-acil transferasa (GOAT).

La ghrelina constituye el primer ejemplo de acilación de una proteína secretada. (7)

Imagen cortesía de: Jarero, J. Ghrelina, un péptido modulador del metabolismo energético. Rev. Endocr. y Nutr. (2007) vol. 15 (3) pp. 139.

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2.2. RECEPTOR DE SECRETAGOGOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)

El receptor de las moléculas secretagogos de hormona de crecimiento fue descrito en 1996 y fue llamado GHS-R. Este receptor pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G, con sus respectivos dominios transmembranales. [8]

El receptor de la ghrelina se expresa en un único gen localizado en la región cromosómica 3q26.2. Se producen dos tipos de ADN complementario a partir del ARNm del GHS-R como resultado del procesamiento alternativo de su gen, lo que da lugar a dos subtipos del receptor, tipo 1a y tipo 1b.

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Imagen cortesía de: Al-Massadi, O. Regulación de la secreción gástrica de ghrelina, acción hormonal, control neuroendocrino y desarrollo postnatal. (Tesis doctoral) La Coruña, España: USC (2009) pp. 2. Universidad de Santiago de Compostela.


[9] El GHS-R1a, está compuesto por 366 aminoácidos, presenta siete dominios transmembranales y tiene un peso molecular de 41 KDa, mientras que el GHS-R1b está compuesto por 289 aminoácidos con solo cinco dominios transmembranales. [9]

El receptor de ghrelina tipo 1a es activado tanto por ghrelina como por secretagogos de GH, sin embargo el tipo b no es activado por ninguno de estos compuestos, y además no está claro que sea un receptor funcional. Existen evidencias de la expresión de GHS-R1a a nivel del sistema nervioso central, tanto en hipófisis como en hipotálamo, esta localización es consistente con distintas funciones centrales atribuidas a la ghrelina como el control del apetito, el balance energético y la liberación de GH. Se ha encontrado expresión de este receptor en otras áreas del sistema nervioso central que afectan a los ritmos biológicos como conciencia, memoria y aprendizaje, así como en múltiples órganos periféricos como estómago, intestino, páncreas, tiroides, gónadas, glándula adrenal, corazón y en varias líneas celulares tumorales. El receptor de ghrelina está activado de forma constitutiva y esta situación podría tener importancia fisiológica en su papel como regulador de la ingesta y modulador de la secreción de GH. Se ha demostrado como este receptor activa la vía de la fosfolipasa C a través de la subunidad Gq, dando lugar a la activación de la proteína quinasa C y produciendo un incremento de la concentración de Ca+2

intracelular. [9]

2.3. GHRELIN O-ACIL TRANFERASA

El gen de la ghrelina da lugar a diferentes productos de los cuales los más abundantes son las formas acilada y no acilada de esta hormona peptídica. [7] Un descubrimiento importante en el estudio de la ghrelina fue una modificación encontrada que es muy importante en el funcionamiento: es el descubrimiento de que la ghrelina se encuentra acilada, lo cual significa que tiene una cadena de ácido graso unido a uno de sus residuos, el cual se le puede encontrar comúnmente según estudios con 8 carbonos por lo cual se le llama octanoilación. [8]

La forma acilada de la ghrelina se caracteriza por la presencia de un ácido n-octanoico en el residuo de la serina 3. Esta acilación es esencial para su unión al GHSR-1a y por lo tanto para llevar a cabo sus funciones endocrinas, aunque se han descrito diferentes efectos ejercidos por la forma no acilada de la ghrelina. Recientemente se ha descrito que esta modificación de la ghrelina se produce por acción de la ghrelin O-acil transferasa (GOAT), una enzima anteriormente conocida

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Imagen cortesía de: Jarero, J. Ghrelina, un péptido modulador del metabolismo energético. Rev. Endocr. y Nutr. (2007) vol. 15 (3) pp. 139.


como MBOAT4. Se ha postulado que esta acción se produce en el retículo endoplasmático, previo paso al aparato de Golgi donde la prohormona convertasa 1/3 va a dar lugar a la forma madura de ghrelina. Mediante estudios de inmunohistoquímica se ha demostrado que existe colocalización entre GOAT y ghrelina sugiriendo que esta acilación se produce en las mismas células donde se sintetiza la ghrelina. GOAT se expresa en cantidades variables en: estómago, páncreas, colon, corazón, hígado, músculo, hipófisis, glándula salivar, testículo, timo, hipotálamo, tejido adiposo, glándula adrenal, placenta y ovario dependiendo de la especie estudiada. El sustrato que utiliza GOAT para acilar a la ghrelina son ácidos grasos de cadena media procedentes de la dieta (MCFAs). Estos ácidos grasos se encuentran de forma natural en el coco, el aceite, la mantequilla, en aceites de palma y están presentes también en la leche de roedores y humanos. Así algunos autores proponen que el sistema de ghrelina es el responsable de preparar al organismo para metabolizar óptimamente el alimento y almacenar energía, más que un factor de iniciación de la ingesta o señal de apetito como se ha propuesto hasta el momento. [7]

3. ~ DISTRIBUCIÓN DE LA GHRELINA EN LOS DIFERENTES TEJIDOS

Existe expresión de ghrelina en el tracto gastrointestinal, específicamente en las células X/A, que contienen gránulos densos y compactos con ghrelina. Hay ghrelina en el núcleo arcuato del hipotálamo. La ghrelina también ha sido identificada en placenta aunque en este tejido la función fisiológica de esta nueva hormona es todavía desconocida. [10]

Existen otros tejidos que expresan ghrelina, como es el caso de la hipófisis, donde la ghrelina es expresada concretamente en células somatótropas, lactótropas y tirotropas, el corazón, donde se sugiere que podrían existir efectos cardiovasculares de la ghrelina. Además de estos tejidos, el hígado, el páncreas endocrino, las gónadas, los pulmones y los linfocitos expresan también pequeñas cantidades de ghrelina. [10]

4. ~ MECANISMOS FISIOLÓGICOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS DE LA GHRELINA

4.1 VÍA OREXIGÉNICA CENTRAL: La ghrelina ejerce un efecto excitatorio sobre neuronas productoras de NPY/AGRP. En ratas, la administración intracerebroventricular de ghrelina induce una súper expresión de los ARNm de NPY and AGRP. La inhibición de NPY y AGRP endógenos mediante anticuerpos anti-NPY y anti-AgRP, y por antagonistas de los receptores Y1 y Y5 bloquea el efecto de estimulador del apetito de la ghrelina. En humanos la ghrelina aumenta los niveles circulantes de NPY. Todos estos datos indican que la ghrelina activa las neuronas hipotalámicas productoras de NPY/AGRP induciendo la producción de dichos péptidos y consecuentemente aumentando la ingesta alimentaria. La administración intracerebroventricular de ghrelina también activa el núcleo paraventricular y el hipotálamo lateral incluyendo las neuronas productoras de orexinas. Se ha demostrado que in-vitro la ghrelina activa a las neuronas que expresan orexinas (neuropéptidos hipotalámicos

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orexigénicos). La administración sistémica de ghrelina induce aumentos de noradrenalina en el núcleo arcuato y la destrucción de neuronas que expresan dopamina-hidroxilasa elimina el efecto estimulante del apetito de la grelina, lo cual sugiere que la ghrelina estimula la ingesta alimentaria por lo menos en parte a través del sistema noradrenérgico. [11]

4.2 VIA ANOREXIGÉNICA CENTRAL: Parece ser que la ghrelina ejerce un efecto inhibidor sobre las neuronas productoras de POMC, previniendo así la liberación del péptido anorexigenico α-MSH. CART inhibe la ingesta y es expresado tanto por aferentes vagales como por neuronas hipotalámicas. En ratas, la administración de grelina disminuye la expresión de CART en neuronas aferentes vagales mientras que el bloqueo periférico de la ghrelina mediante anticuerpos específicos anti-ghrelina aumenta la expresión de CART en el núcleo paraventricular del hipotálamo. [11]

4.3 VÍA VAGAL: La ghrelina también parece estimular el apetito a través de acciones en el nervio vago. En humanos y ratas, la presencia del receptor para ghrelina en neuronas aferentes al ganglio nodoso sugiere que el nervio vago pueda transmitir la señal de ghrelina del estómago al SNC. En ratas, la vagotomía o la aplicación de una neurotoxina aferente suprime la inducción de la ingesta producida por ghrelina. Igualmente, los pacientes con vagotomía son resistentes a los efectos estimuladores del apetito de la ghrelina. Así, a través de la estimulación de GHSR en aferentes vagales, la señal ghrelinérgica puede alcanzar el núcleo del tracto solitario, el cual a su vez se comunica con el hipotálamo para incitar la ingesta. [11]

4.4 HOMEOSTASIS ENERGÉTICA: Además del papel de regulación de la ingesta a corto plazo, la ghrelina también parece jugar un papel en la regulación del peso corporal a largo plazo. Los niveles plasmáticos de ghrelina están inversamente correlacionados con el IMC. Dichos niveles están aumentados en la anorexia nerviosa y caquexia y están disminuidos en individuos obesos. El nivel plasmático de ghrelina fluctúa de una manera compensatoria según las variaciones en el peso corporal. Así, los niveles bajan cuando el peso corporal aumenta como consecuencia de un aumento en la ingesta, embarazo, tratamiento con olanzapina o dietas con elevado contenido de grasas. Por el contrario, la pérdida de peso induce un incremento en los niveles plasmáticos de ghrelina, como por ejemplo, en la pérdida de peso por restricción alimentaria, y ejercicio crónico a largo plazo (no durante el ejercicio agudo), caquexia inducida por anorexia, insuficiencia cardíaca congestiva severa, cáncer de mama, colon y pulmón. Sin embargo, la información sobre los niveles de grelina después de la pérdida de peso inducida por los bypass gástricos es controversial ya que algunos estudios reportan disminución, ningún cambio o un aumento. In vivo, la administración crónica de ghrelina induce aumento del tejido adiposo. [11]

La ghrelina aumenta el peso corporal no sólo como consecuencia de un aumento de la ingesta, sino también por una reducción en el consumo de energía, disminución de la utilización de las grasas y aumento en la utilización de carbohidratos. De hecho, la ghrelina parece tener un efecto sobre el metabolismo de los adipocitos. In vitro, la ghrelina estimula la diferenciación de los preadipocitos, inhibe la apoptosis de los adipocitos, y bloquea la lipólisis. La infusión crónica de ghrelina inhibe la oxidación lipídica, aumenta la lipogénesis y la captación de triglicéridos en adipocitos blancos. La ghrelina también mejora la retención de tejido magro.

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En individuos ancianos y después de la pérdida de peso inducida por dieta los niveles de ghrelina aumentan con una reducción de la masa magra, especialmente en musculo esquelético pero sin cambios en el tejido graso. Esto sugiere que la ghrelina juega un papel incitando el almacenamiento de grasa y disminuyendo el gasto energético. [11]

5. ~ FUNCIONES Y EFECTOS DE LA GHRELINA EN EL ORGANISMO

5.1 ACCIONES OREXIGÉNICAS: La primera evidencia del efecto orexigénico de ghrelina fue obtenida por Arvat, E. y colaboradores, en el año 2000 el cual en un estudio de liberación de GH, encontró que en un 75% de los voluntarios sanos se producía un aumento del apetito como efecto colateral a la inyección de ghrelina. Estos hallazgos fueron confirmados en estudios posteriores. Al mismo tiempo otros estudios reforzaron esta implicación de la ghrelina sobre la regulación del balance energético. Análisis inmunohistoquímicos indican que las células neuronales que contienen ghrelina se encuentran en el núcleo arcuato del hipotálamo, una región implicada en la regulación del apetito. Además publicaciones recientes indican que la ghrelina también ha sido detectada en neuronas que no habían sido previamente caracterizadas, adyacentes al tercer ventrículo entre el núcleo dorsal, el núcleo ventral, el núcleo paraventricular y núcleo arcuato del hipotálamo. Las neuronas que contienen ghrelina interactúan con neuronas que contienen neuropéptido Y (NPY), proteína asociada a Agouti (AgRP) y Orexina; y pueden estimular la liberación de péptidos orexigénicos. El núcleo arcuato hipotalámico es el principal sitio activo de la ghrelina y es también una diana para la leptina, principal hormona supresora del apetito, producida por el tejido adiposo. NPY y AgRP son producidos en las mismas neuronas de este núcleo hipotalámico, y los efectos estimuladores del apetito de estos péptidos son directamente inhibidos por la leptina. [6]

Teniendo en cuenta que la administración periférica de ghrelina estimula la ingesta y que las hormonas peptídicas en la circulación sanguínea generalmente no cruzan la barrera hematoencefálica, debería haber otra vía indirecta a través de la cual la ghrelina periférica pueda activar las neuronas hipotalámicas reguladoras del apetito. Se sugiere por tanto que la ghrelina secretada por el estómago, podría actuar en las terminaciones del nervio vago a nivel gástrico y transmitir la señal al núcleo arcuato hipotalámico estimulando el apetito. Recientemente se ha descrito un mecanismo de acción alternativo de la ghrelina en el hipotálamo según el cual el efecto orexigénico de la ghrelina estaría mediado por el metabolismo de los ácidos grasos. [12]

5.2 REGULACIÓN DEL APETITO Y METABOLISMO: La ghrelina regula el apetito en forma directa e indirecta.

DIRECTA:

o Activando las neuronas sensibles al neuropéptido Y (NPY) y al péptido relacionado agouti (AgRP) en el núcleo arcuato del hipotálamo, que a su vez inhiben a las células anorexigénicas de proopiomelanocortinas (POMC) en el mismo núcleo. [13]

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o Activando las fibras nerviosas aferentes que inervan el núcleo del tracto solitario, mismo que a su vez envía señales a los núcleos hipotalámicos reguladores del hambre y energía. [13]

INDIRECTA:

o La ghrelina estimula la liberación de cortisol, que a su vez disminuye la producción de citocinas (inhibe su expresión en las células T activadas) disminuyendo las concentraciones de citocinas proinflamatorias anorexigénicas: IL-1β, IL-6, IFN-α, IFN- γ y TNF-α. [13]

La ghrelina antagoniza a la leptina por activación de la vía del receptor hipotalámico del neuropéptido Y, y su administración estimula la secreción de hormona de crecimiento (GH), produciendo teóricamente un aumento de peso y adiposidad al incrementar la ingestión de alimentos y reducir la utilización de grasa (aumenta el coeficiente respiratorio y, aparentemente, disminuye el gasto energético); en cambio, la leptina – sintetizada a partir del tejido adiposo – disminuye la ingestión de alimentos y aumenta el gasto energético. El efecto de la ghrelina en el gasto energético es controversial, aunque dos estudios han demostrado una disminución dosis-dependiente en el consumo de oxígeno y en la temperatura corporal, hechos relacionados con un “ahorro” energético. La ghrelina probablemente también estimula la adipogénesis al reducir la utilización de grasa en ratas e incluso puede inhibir la lipólisis. [14]

5.3 LIBERACIÓN DE GH: La administración de ghrelina estimula la secreción de GH tanto in vitro como in vivo en prácticamente todas las especies estudiadas. La potencia de liberación de GH es comparable a la de GHRH in vitro y es superior a esta en animales en libre movimiento y humanos. [12]

5.4 EQUILIBRIO ENERGÉTICO NEGATIVO: Elevada en situaciones como el ayuno o la anorexia nerviosa y disminuida en situaciones de equilibrio energético positivo, como la obesidad. La ghrelina forma parte, por tanto, junto con la leptina y la insulina, del conjunto de señales periféricas que comunica el estatus de las reservas de energía al cerebro y contribuye a la regulación del peso a largo plazo. La secreción de ghrelina sigue un ritmo circadiano; muestra un pico antes de cada comida y presenta una disminución de las concentraciones tras la ingesta. A este incremento que ocurre antes de una comida se le ha atribuido el papel como señal para iniciar la ingesta. [3]

5.5 INTERACCIÓN ENTRE LEPTINA Y GHRELINA: La leptina, está implicada directamente en la regulación de la ingesta y peso corporal, además de regular la expresión de ARNm de NPY29. El efecto saciante de la leptina se ve abolido por la coinyección de ghrelina, lo cual indica el efecto antagónico de ghrelina y leptina. Es probable que tanto la ghrelina como la leptina estén actuando a través de las mismas neuronas de NPY para regular la producción hipotalámica de NPY. [3]

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5.6 GHRELINA Y REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS ENERGÉTICA: La modificación de determinados circuitos hipotalámicos podría dar lugar a alteraciones del comportamiento alimentario como la obesidad, anorexia o caquexia. Los niveles de ghrelina se encuentran alterados, tanto en pacientes obesos, como en personas que han sufrido una importante pérdida de peso corporal, lo que hace pensar que esta hormona podría tener un papel importante como señal indicadora de la deficiencia energética. Estudios iniciales han demostrado como los niveles plasmáticos de ghrelina están correlacionados negativamente con el porcentaje de grasa y peso corporal. Tras una pérdida de peso inducida por la dieta, los niveles plasmáticos de ghrelina se incrementan significativamente, sugiriendo la existencia de un efecto rebote de ganancia de peso tras la dieta. [2]

5.7 EFECTOS GASTROINTESTINALES: La estructura del gen de la ghrelina y de su receptor son similares a la motilina, las dos son sintetizadas en el tubo digestivo superior y tienen actividad procinética en el mismo. Así, se ha descrito que la ghrelina aumenta el vaciamiento gástrico. La ghrelina estimula la motilidad interdigestiva a través de las neuronas colinérgicas. Esta hormona también estimula la motilidad in vitro, lo que sugiere que existen receptores de ghrelina presentes en el tejido intestinal neuromuscular (mioentérico), vagal y cerebral que media sus efectos por vía colinérgica. La ghrelina, asimismo, estimula la secreción gástrica ácida probablemente por vía vagal. [14]

5.8 EFECTOS CARDIOVASCULARES: La ghrelina tiene efectos cardiovasculares como lo indica la presencia de receptores para la misma en los vasos sanguíneos y ventrículos cardiacos. La ghrelina inhibe la apoptosis de los cardiomiocitos y células endoteliales in vitro, y en estudios in vivo en el hombre disminuye la resistencia sistémica vascular y aumenta el gasto cardiaco en pacientes con falla cardiaca crónica. [14]

5.9 EFECTOS EN CARCINOGÉNESIS: Su efecto es controvertido, ya que se ha demostrado que la ghrelina es potencialmente mitogénica en células de hepatoma aunque también se ha observado que tiene un efecto antiproliferativo en células de carcinoma pulmonar in vitro. [14]

5.10 EFECTOS RENALES: Al parecer la producción de ghrelina ejerce actividad paracrina y autocrina. Se sabe que la incrementa la perfusión renal, la filtración glomerular y la reabsorción tubular de fosfatos y sodio, por lo que la ghrelina parece influir en estos efectos. [15]

5.11 EFECTOS HEMODINÁMICOS: La presencia de receptores de ghrelina se ha demostrado en la aorta, el ventrículo izquierdo y la aurícula izquierda, en ratas. En voluntarios humanos, la influencia de la ghrelina en la función hemodinámica también ha sido estudiada. Se ha observado que después de una infusión intravenosa hay una disminución de la presión arterial (12 mmHg), incremento en el índice cardíaco (16%) y mayor volumen del pulso (22%). [15]

5.12 EFECTO DE LA INSULINA Y DE LA GLUCOSA SOBRE LA SECRECIÓN DE GHRELINA: Como ya se ha dicho anteriormente, la ghrelina es una hormona que varía de forma importante dependiendo del estado nutricional del individuo. Así la ingesta de nutrientes provoca una

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caída en los niveles circulantes de ghrelina. Actualmente se acepta que tanto la insulina como la glucosa tienen un efecto inhibitorio sobre los niveles de ghrelina, este efecto se ha sugerido que puede ser mediado al menos en parte por el nervio vago. Existe un estudio en el cual se evaluó el efecto de la infusión de glucosa sobre los niveles de ghrelina en animales en los cuales se había colocado una válvula pilórica que permitía o impedía el vaciamiento gástrico. Se demostró como la infusión de glucosa disminuye los niveles de ghrelina circulante tras 30 minutos en el caso de los animales que presentaban la válvula abierta, permitiendo el vaciamiento gástrico, mientras que la infusión de agua no producía ningún efecto. Por el contrario cuando la válvula permanecía cerrada, impidiendo el vaciamiento gástrico, los niveles de ghrelina plasmática no se veían afectados por ninguno de los dos tratamientos. (16)

Estos datos ponen de manifiesto la existencia de un mecanismo postgástrico mediado por la ingestión de glucosa que regula los niveles circulantes de ghrelina. Además existen numerosos estudios donde se demuestra que la administración, tanto oral como intravenosa de glucosa disminuye los niveles de ghrelina. Un factor adicional a tener en cuenta es el incremento en los niveles de insulina que se produce como consecuencia de la administración de glucosa. Se ha postulado que es la glucosa únicamente la que ejerce esta inhibición en los niveles de ghrelina. Sin embargo existen estudios que apoyan la teoría de que es la insulina la que produce este efecto independientemente de la glucosa. Diversos trabajos de investigación apuntan el hecho de que la ghrelina puede estar induciendo un balance energético positivo. Se ha descrito como la administración de ghrelina disminuye la utilización de los depósitos grasos e incrementa el metabolismo de los carbohidratos. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que ya que la ghrelina ejerce un balance energético positivo, debe encontrarse disminuida en condiciones de hiperglicemia para compensar este exceso de energía, formando parte de un mecanismo de feed-back para mantener la homeostasis energética. (17)

5.13 EFECTO DE LA SOMATOSTATINA SOBRE LA SECRECIÓN DE GHRELINA: La somatostatina (SS) es un péptido producido en el cerebro, en el tracto gastrointestinal y páncreas, que ejerce un amplio espectro de actividades biológicas a través de mecanismos endocrinos, parácrinos y neuroendocrinos. Este péptido en las células gástricas D funciona de una forma paracrina, suprimiendo la secreción de histamina y de gastrina de las células enterocromafines y células G respectivamente. Recientemente ha sido publicado que la infusión de somatostatina en sujetos normales reduce los niveles plasmáticos de ghrelina en un 70-80% de los valores control. La administración subcutánea de octreotide, un análogo de somatostatina, también disminuye los niveles de ghrelina en pacientes con acromegalia. La infusión sistémica de somatostatina afecta a un amplio rango de hormonas además de la ghrelina, como GH, insulina, glucagón y otras hormonas gastroentéricas. Estos hallazgos pueden reflejar un efecto indirecto de esta hormona sobre la secreción de ghrelina. Los efectos de la somatostatina sobre las funciones gastrointestinales son exclusivamente inhibitorios, actuando de forma opuesta a otros péptidos gastrointestinales y afectando a la secreción gástrica, motilidad, crecimiento y secreción hormonal. (18)

5.14 EFECTOS ANTIPROLIFERATIVOS: Existe evidencia acerca de que la ghrelina y algunos GHS sintéticos poseen capacidades antiproliferativas en diferentes líneas celulares tumorales.

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Tras el incremento de receptores, la ghrelina y algunos GHS estimulan la liberación de GH tanto in vivo como in vitro, lo que inhibe la proliferación celular tumoral. [12]

5.15 EFECTOS PERIFÉRICOS DE LA GHRELINA: La administración central y periférica de ghrelina incrementa la ingesta de alimento y reduce la utilización de grasas, lo cual induce acumulación de tejido adiposo. Se ha demostrado que la secreción de ghrelina aumenta prepandrialmente y disminuye. Es decir, bajo un régimen de alimentación con horarios fijos, la concentración de ghrelina circulante incrementa justo antes de la hora de ingesta de alimento y disminuye al finalizar la comida. Además, en condiciones de ayuno prolongado, los niveles de ghrelina se incrementan y permanecen así hasta una nueva ingesta de alimento o por infusión de nutrientes en el estómago. Dicho de otra manera, los principales efectos de la ghrelina sobre la ingesta de alimento es indicar hambre e incrementar la motivación del individuo para buscar alimento y comer. La ghrelina estimula la ingesta de alimento tanto en individuos obesos como en delgados, lo que indica que su secreción responde de modo compensatorio a las alteraciones en el peso corporal, es decir, actúa ante la pérdida y ante la ganancia de peso. [19]

5.16 EFECTO DE GH SOBRE LA SECRECIÓN DE GHRELINA: La ghrelina es un potente estimulador de GH tanto en humanos como en animales de laboratorio. Este hecho ha puesto de manifiesto la posibilidad de la existencia de un eje hipófisis-estómago. En ese caso, cualquier reducción o elevación en los niveles de GH sistémica afectaría a la ghrelina gástrica y a su secreción. Teniendo en cuenta que la administración exógena de GH produce un feed-back negativo sobre la ghrelina en estómago, el aumento en la producción y secreción de ghrelina con la edad en ratas viejas puede ser debido a la reducción en el feed-back negativo producido por la caída de GH endógena. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de la existencia de un eje GH-hipófisis-ghrelina-estómago, sin embargo el mecanismo por el cual actuaría esa realimentación negativa en la homeostasis y en la secreción de ghrelina es aún desconocido. (20)

5.17 EFECTO DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE LA SECRECIÓN DE GHRELINA: El receptor α de estrógenos (ERα) se expresa en el estómago, concretamente en la mucosa gástrica en las células productoras de ghrelina. Este dato sugiere la posibilidad de que exista una interrelación a nivel gástrico entre los estrógenos y la ghrelina. Distintos estudios tanto en animales de experimentación como en humanos, demuestran que variaciones en los niveles de estrógenos están involucradas en la regulación de la secreción de ghrelina. Existe un estudio que propone que son los estrógenos sintetizados en el propio estómago los que regulan directamente la ghrelina gástrica. Estudios in vitro demuestran que los estrógenos incrementaban la secreción gástrica de este péptido de una forma dosis-dependiente en células aisladas de estómago de roedores mientras que el pre-tratamiento con antagonistas del receptor de estrógenos bloquean ese incremento en la secreción de ghrelina. Estudios realizados en humanos demuestran que el tratamiento con β-estradiol a mujeres menopáusicas produce un incremento en los niveles plasmáticos de ghrelina total y acilada. Además pacientes con anorexia nerviosa presentan una elevación en los niveles de ghrelina plasmática tras la administración de estrógenos. (21)

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5.18 EFECTO DE LA TESTOSTERONA SOBRE LA SECRECIÓN DE GHRELINA: Hasta la fecha existen muy pocas evidencias experimentales del efecto que produce la testosterona sobre la secreción de ghrelina en animales de experimentación. Se ha demostrado que existen receptores de andrógenos en el estómago y tejido gastrointestinal humano y de primate no humano lo que indica que es posible una relación directa entre estas hormonas. Estudios en humanos han buscado esta posible relación en pacientes con hipogonadismo, a los que se les administró un suplemento de testosterona o mujeres diagnosticadas de ovario poliquístico, que suelen presentar unos niveles superiores a lo normal de andrógenos debido a su patología. Datos experimentales muestran una controversia en cuanto al efecto que produce la suplementación con testosterona en personas del sexo masculino. Algunos autores defienden que esta suplementación en pacientes con hipogonadismo aumenta los niveles séricos de ghrelina. Sin embargo otro estudio en pacientes adolescentes muestra una disminución de la secreción plasmática de ghrelina tras la administración de hormonas sexuales. (22)

5.19 REGULACIÓN DE LOS NIVELES DE GHRELINA CON LA EDAD: La distribución de los péptidos neuroendocrinos varía con la edad en diferentes localizaciones del tracto gastrointestinal. Es posible que la ghrelina gástrica cambie con la edad para adaptar el organismo a los requerimientos metabólicos demandados en cada etapa de la vida. Desde un punto de vista metabólico, uno de los procesos más relevantes en el desarrollo postnatal de la rata es el destete. El destete está asociado con cambios drásticos tanto en la dieta como en el entorno, y está caracterizado por alteraciones en la morfología del tracto gastrointestinal, por lo cual todas las modificaciones relacionadas con este periodo pueden estar afectando a la producción y expresión de ghrelina. Un estudio en crías de especie porcina mostró que la administración de ghrelina exógena durante el destete, produce una rápida recuperación de la disminución de peso corporal producida por este fenómeno. Los niveles de ghrelina en animales lactantes están regulados de diferente manera que en animales adultos, así en animales de una semana de edad, ocho horas de restricción de leche disminuyen la concentración de ghrelina en el estómago sin embargo los niveles de ghrelina plasmática aumentan como es característico en el estado de restricción calórica. (23)

La pubertad es otra etapa en la cual los requerimientos energéticos y consecuentemente los niveles de hormonas circulantes están alterados de manera notable. Varios trabajos demuestran que los cambios más relevantes en los niveles de ghrelina son producidos en la etapa puberal, en paralelo con variaciones en los niveles de hormonas sexuales. Estas alteraciones asociadas a la edad afectan a la expresión de ARNm de ghrelina, células inmunopositivas para ghrelina y ghrelina plasmática. Aunque se han publicado datos sobre los niveles de ARNm de ghrelina y contenido proteico, no existen datos sobre secreción de ghrelina desde tejido gástrico a lo largo del desarrollo postnatal. (24)

6. ~ REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE GHRELINA

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Se ha descrito que el principal foco productor de ghrelina es el estómago, donde se sintetiza el 65% del total de la ghrelina circulante del organismo. La desacilghrelina es la forma mayoritaria constituyendo el 90% de la ghrelina circulante total. Dado que además del estómago se ha encontrado expresión de ghrelina en diferentes tejidos del organismo, la regulación de la secreción de ghrelina y sus efectos pueden ocurrir a diferentes niveles. La regulación de los niveles de ghrelina circulante se encuentra influenciada de manera muy acusada por la ingesta. Así se ha descrito un aumento en los niveles circulantes de ghrelina inmediatamente antes de la ingesta de alimentos y caídas postpandriales. Dado que la mayoría de la ghrelina circulante tiene un origen gástrico, es razonable pensar que la disminución en los niveles de ghrelina observada tras la ingesta así como la sensación de saciedad tiene su origen en el estómago. [25]

Tanto la actividad del sistema nervioso autónomo como la secreción hormonal participan en el control de la respuesta gastrointestinal a la ingesta de nutrientes. Esta respuesta se subdivide en fase cefálica, fase gástrica y fase intestinal. En humanos la fase cefálica preabsortiba se produce como consecuencia de oler y ver el alimento, así como del estímulo orofaríngeo producido al masticar la comida; la fase gástrica resulta de la acción del alimento en el estómago. La primera es producida mayoritariamente por la activación eferente vagal y la concomitante liberación de hormonas gastroenteropancreaticas, y puede influir en la subsiguiente respuesta gastrointestinal. Los niveles de ghrelina son bajos en sujetos obesos comparados con sujetos con peso normal, mientras que pacientes con bajo índice de masa corporal, como la anorexia nerviosa, tienen niveles más altos. Los sujetos obesos incrementan sus niveles de ghrelina circulante cuando pierden peso y estos niveles disminuyen en pacientes con anorexia nerviosa cuando recuperan el peso normal. [25] La concentración sanguínea de ghrelina fluctúa de acuerdo con los parámetros más “inmediatos” (dieta y respuesta hormonal) o más estables relacionados con el estado de nutrición. La ghrelina se secreta aproximadamente una o dos horas antes de comer y su concentración alcanza su pico máximo justo antes de comer, disminuyendo drásticamente una hora después, lo que implica su papel en la percepción del hambre. Este aumento correlaciona bien con la escala de hambre en personas que inician voluntariamente a comer, aún sin estímulos de tiempo o ambientales relacionados con la alimentación. Por esta razón se ha pensado en la utilidad terapéutica de la ghrelina en la inducción de hambre. Sin embargo, el paralelismo entre la percepción del hambre y la concentración de ghrelina es mayor prepandrialmente que postpandrialmente, lo que se traduce en que la ghrelina es un iniciador de la acción de comer, pero tal vez no un factor que haga que ésta termine. [13] Este decremento en la concentración de ghrelina plasmática postprandial puede estar relacionado con la composición de los alimentos ingeridos. Aparentemente, la inhibición de su secreción está relacionada con la hiperglucemia, aunque no en forma necesaria, y a la hiperinsulinemia. La composición de la dieta también puede influir en la ghrelinemia: al alimentar a animales con una dieta alta en grasas, la ghrelina plasmática disminuye en comparación con una dieta alta en hidratos de carbono, mientras que con una dieta baja en proteínas ésta aumenta. [13]

La regulación de la secreción de ghrelina depende de diversos procesos como son: Regulación de la transcripción y traducción del gen de ghrelina. La actividad enzimática de la probable enzima en la que recae la octanoilación de la molécula de ghrelina. La tasa de secreción de la molécula biológicamente activa. Posibles procesos enzimáticos que desactiven a la hormona circulante. Influencia de las proteínas que se unen a la hormona y su posible papel en su función biológica.

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Acceso al órgano blanco. Degradación o depuración por el hígado y riñón. Concentraciones de otros ligandos endógenos u hormonas con acción cruzada. La magnitud de la expresión del receptor de ghrelina en el órgano blanco. La sensibilidad de los mecanismos de señalización intracelular. [26]

7. ~ CORRELACIONES CLINICAS

7.1 LA GRELINA COMO UNA HERRAMIENTA TERAPÉUTICA CONTRA LA OBESIDAD

La obesidad es una importante enfermedad de salud pública que día a día termina con la vida de muchas personas, principalmente occidentales. Es una condición patológica en la cual se exceden las reservas naturales de energía almacenadas en el tejido adiposo. [27] Con base en los estudios que se han realizado acerca de la función y mecanismos de acción de la ghrelina, surge la idea de implementar un método que pudiera modular específicamente la biodisponibilidad de esta molécula que regula el balance de energía, con el objetivo de encontrar un tratamiento para la obesidad, más efectivo que los existentes. Se ha propuesto que la ghrelina también tiene una función anabólica; esta hipótesis fue consistente con los resultados obtenidos a partir de ratones deficientes en ghrelina o en su receptor, en los que se observó disminución en la ingesta de alimento, incremento en su gasto energético y resistencia a la acumulación de peso y grasa corporal, a pesar de que su dieta era alta en grasas. [1]

Las concentraciones plasmáticas basales de ghrelina están aumentadas en los estados de desnutrición, la anorexia nerviosa, mientras que la obesidad se asocia con ghrelina basal más baja. Algunas de las causas de la baja concentración de ghrelina basal en las personas obesas son la insulina y presencia de leptina, ya que estos se consideran como inhibidores potentes de la ghrelina. [28]

7.2 ALTERACIONES EN EL COMPORTAMIENTO ALIMENTARIO

Los niveles de ghrelina se encuentran disminuidos en sujetos obesos. En el caso de estados de malnutrición como la anorexia y caquexia, los niveles plasmáticos de ghrelina se encuentran muy elevados y en el caso de la anorexia nerviosa se ha comprobado como la recuperación de peso normaliza los niveles plasmáticos de ghrelina hasta valores idénticos a los obtenidos en sujetos normales. [29]

7.3 ANOREXIA NERVIOSA

Los niveles plasmáticos de la ghrelina durante el ayuno son significativamente más elevados en pacientes con anorexia nerviosa que en controles y se correlaciona negativamente con el porcentaje de grasa corporal en ambos grupos. La respuesta aguda de los niveles plasmáticos de ghrelina a la ingesta, lo cual en individuos sanos es independiente del valor calórico de la comida, no se produce en mujeres con anorexia nerviosa. Esta anomalía puede formar parte de una adaptación crónica a la restricción de alimentos continuada, para restaurar la conducta alimentaria normal. [30]

7.4 BULIMIA

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Los pacientes con bulimia nerviosa acompañada de episodios de vómitos, presentan unos niveles plasmáticos de ghrelina mucho mayores que en los pacientes con bulimia nerviosa sin vómitos. Se ha postulado que la hiperactividad aferente vagal podría ser un factor importante, relacionado con la fisiopatología de la bulimia nerviosa. Se ha visto que existe un mecanismo de regulación entre los péptidos intestinales y el sistema vago. La ghrelina podría actuar como un sistema de feed-back vía vagal. Podría ocurrir que la hiperactividad vagal aferente típica de pacientes con bulimia nerviosa estuviesen incrementados los niveles circulantes de ghrelina. [30]

LA GHRELINA EN SITUACIONES CLÍNICAS SE VE DISMINUIDA EN: Obesidad masiva, esteatohepatitis no alcohólica en la que la resistencia a la insulina juega un papel importante, síndrome de ovario poliquístico, acromegalia, hipogonadismo, envejecimiento, síndrome del intestino corto y estados inflamatorios como la artritis reumatoide. [31]

LA GHRELINA EN SITUACIONES CLINICAS SE VE AUMENTADA EN: Síndrome de anorexia-caquexia por cáncer: se puede observar hasta en 80% de los pacientes con cáncer en etapas avanzadas, y tanto la anorexia como la pérdida de peso son factores pronósticos negativos en estos pacientes. [31]

El síndrome de desgaste/caquexia se caracteriza por un balance negativo de proteínas y una disminución en la secreción pulsátil de GH e IGF-1 circulante. Así, el hecho de que la ghrelina aumente la secreción de GH podría ser una opción muy atractiva en el contexto del tratamiento del síndrome de desgaste. En modelos de caquexia inducida por cáncer, se observa un aumento en la concentración de IL-1β y de ghrelina plasmáticas paralelamente a la progresión de la caquexia, y también una disminución en la leptina y tejido adiposo blanco. El TNF-α, también elevado en estados caquécticos, guarda una correlación positiva con la ghrelinemia. Por esta razón, paradójicamente, se puede detectar hiperghrelinemia en estados de balance energético negativo, sobre todo en pacientes con caquexia inducida por cáncer. [32] Anorexia, tanto primaria (anorexia nervosa) como asociada a la diálisis peritoneal y al síndrome de desgaste en la falla cardiaca crónica. Inanición y desnutrición (bajo peso). [33]

7.5 LA AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL

Presenta un proceso de adaptación homeostática frente al desbalance energético (consumo/gasto calórico). En este síndrome participan hormonas hipotalámicas y neuropéptidos periféricos provenientes del tejido graso (leptina, adiponectina y otras adipoquinas), el tracto gastrointestinal superior ghrelina y el páncreas (insulina). Este "circuito periférico" está funcionalmente interrelacionado con un "circuito central "o hipotalámico. El descenso de la leptina, (un péptido anorexígeno), potencia el efecto orexígeno de la ghrelina. Los niveles basales de esta citoquina están elevados en la amenorrea hipotalámica funcional e inducen en el hipotálamo, un aumento de la actividad del CRH. Esta hormona, a su vez, inhibe la secreción pulsátil del GnRH. [33]

Por otro lado, la hiperghrelemia basal en la amenorrea hipotalámica funcional sería un efecto secundario a la resistencia a la insulina, la cual a su vez, es inducida por los niveles elevados de los ácidos grasos provenientes de la lipólisis que se encuentra acentuada en estas pacientes. La correlación negativa entre la insulina y el Ghrelin probablemente es mediada por el sistema vagal,

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como lo sugiere el aumento del polipéptido pancreático, un marcador confiable de la actividad vagal. Adicionalmente, el hipercortisolismo de estas pacientes y posiblemente la somatostatina a través de sus receptores en el páncreas, podrían regular en forma negativa la actividad de los receptores de insulina, con el consiguiente incremento de la ghrelina. [33]

7.6 IMPORTANCIA DE LOS NIVELES DE GHRELINA Y ESTADO NUTRICIONAL COMO MARCADORES PREDICTIVOS DE EMBARAZO EN PROGRAMA DE FERTILIZACIÓN IN VITRO

Se ha descrito durante muchos años a nivel mundial la relación que existe entre el estado nutricional y la función reproductiva. De hecho, la mujer presenta mayores reservas de tejido adiposo que el hombre, destinadas a ser utilizadas durante el embarazo. Tanto en estados de déficit de peso como así también en los casos de exceso el organismo se vale de mecanismos que intentan impedir la gestación, ya que de producirse ésta se transformaría en un embarazo de alto riesgo materno-fetal debido al estado metabólico alterado de estas pacientes. Desde el punto de vista energético, la ghrelina como citocina posee acciones totalmente antagónicas a la leptina. Es por ello que sus niveles plasmáticos son bajos en aquellas pacientes con obesidad y por el contrario, se encuentran muy elevados en aquellas mujeres que tienen un IMC disminuido. Al parecer concentraciones elevadas de esta hormona repercutirían negativamente a lo largo del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal. Se ha comprobado que la ghrelina en concentraciones elevadas altera la pulsatilidad de la secreción de GnRH a nivel hipotalámico, regula la secreción de LH y en menor medida de FSH en la hipófisis. A nivel ovárico los receptores de ghrelina presentan un patrón de expresión característico, siendo máximo durante la fase media y lútea del ciclo menstrual. Ghizzoni y colaboradores demostraron in vitro cómo esta citocina repercutía negativamente en la esteroideogénesis ovárica. [34]

A nivel endometrial guarda un patrón de expresión similar al ovárico, es decir, su expresión es máxima durante el período de ventana, cumpliendo un aparente rol en la formación del endometrio decidual. Los niveles elevados no repercutirían solo en la mujer. En el hombre altera la producción y secreción de testosterona y en embriones de ratones produce una inhibición del desarrollo embrionario, disminuyendo el número de células del citotrofoblasto y del macizo celular interno. [35] Los avances en el conocimiento de esta hormona han permitido plantear que la elevación de ghrelina sería uno de los mecanismos con los que cuentan los seres vivos para impedir que se produzca un embarazo en pacientes que orgánicamente no estarían preparadas para poder llevarlo adelante. [36] Ya en el año 1977 Frisch hacía mención de la importancia que tiene el estado nutricional en el ser humano. Él afirmaba que cuando se rompía este equilibrio metabólico, sea hacia el déficit o bien hacia el exceso, el propio organismo utiliza, a diferentes niveles, mecanismos que intentan impedir la concepción y el desarrollo de un embarazo. Es conocido también que la mujer a diferencia del hombre presenta un 10% más de tejido graso en la distribución de su peso corporal, justamente destinado a ser utilizado para afrontar un estado hipermetabólico como lo es un embarazo. [37]

Además, una adolescente requiere como mínimo un 17% de tejido graso para iniciar su menarquia y un 22% para poder mantener sus ciclos menstruales de manera adecuada durante la edad reproductiva. Todos estos datos reflejan la relación que existe entre el estado nutricional y la función reproductiva. Como ya se menciona la ghrelina es una hormona que se encuentra elevada en pacientes que presentan un IMC bajo y esta elevación repercute en el eje hipotálamo hipofiso-gonadal. Ghizzoni y col describió cómo niveles progresivamente elevados de ghrelina, en un cultivo de células de la granulosa, provocaban una disminución de la secreción de estradiol y

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progesterona. [38] En cuanto a los mecanismos de implantación y embarazo, sin dudas la ghrelina tiene un papel relevante. Ya se describió el patrón de expresión que tienen sus receptores a nivel endometrial, el cual es máximo durante el período de ventana del mismo. En cultivos de células endometriales, la expresión del RNAm de la ghrelina se incrementa cuando las células endometriales comienzan a transformarse en desiduales. Se cree que la ghrelina, debido al importante rol que cumple en la homeostasis energética del organismo y su relación con la función reproductiva, sería uno de los tantos mediadores que intentarían impedir el desarrollo de un embarazo en aquellos estados donde el organismo no se encontraría en condiciones para llevarlo a cabo; además, el hecho de presentar una correlación lineal entre los niveles de ghrelina en plasma y líquido folicular, dosajes sanguíneos de esta hormona, nos permitiría saber también qué es lo que está sucediendo a nivel gonadal. [39]

7.7 ALTERACIONES GASTROINTESTINALES

Uno de los modelos más estudiados de la relación entre alteraciones del tubo digestivo y la función de la ghrelina es en el periodo postoperatorio que cursa con inhibición del vaciamiento gástrico y de la actividad motora digestiva. La manipulación que ocurre en la cirugía abdominal induce un estado posoperatorio de inactividad motora del tubo digestivo que se acompaña de un incremento en la morbilidad. [40] Entre otras manifestaciones el síndrome de intestino corto se caracteriza por desnutrición y en estos sujetos, contrariamente a lo que se esperaría, las concentraciones plasmáticas de ghrelina se encuentran disminuidas, lo que indica que cantidades significativas de ghrelina se producen en las células neuroendocrinas del intestino y que las concentraciones disminuidas de la hormona pueden contribuir a la pérdida del apetito que exhiben estos pacientes. [40] Otro de los efectos de la ghrelina es su acción potencial en contra de lesiones gástricas inducidas por etanol mediado por la producción de óxido nítrico. Surgieron reportes en los que se observa que los niveles de ghrelina se encuentran elevados en sujetos que padecieron una infección por Helicobacter pylori después de tratamiento, lo que indica el papel del Helicobacter pylori en la regulación de los niveles de ghrelina. Este efecto se corroboró también en modelos de animales experimentales, por lo que se han implicado los niveles bajos de ghrelina que se relacionan con la infección por Helicobacter pylori en la gravedad de la atrofia gástrica. [40]

8. ~ CONCLUSIONES

La GH y la SS inhiben la secreción gástrica de ghrelina actuando directamente a nivel gástrico.

Los estrógenos actúan directamente sobre el tejido gástrico disminuyendo la secreción

gástrica de ghrelina mientras que la testosterona no presenta acciones evidentes en este

modelo.

Tanto el ayuno como la realimentación se traducen en un ajuste de larga duración en la

secreción gástrica de ghrelina, que aumenta y disminuye respectivamente.

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La ghrelina se encuentra elevada en situaciones de equilibrio energético negativo, como el

ayuno y disminuida en situaciones de equilibrio energético positivo, como la obesidad.

La ghrelina en conjunto con la leptina y la insulina, son señales periféricas que comunica el

status de las reservas de energía al cerebro y contribuye a la regulación del peso a largo plazo.

La secreción de ghrelina sigue un ritmo circadiano; muestra un pico antes de cada comida y

presenta una disminución de las concentraciones tras la ingesta.

La ghrelina en forma acilada permite atravesar con facilidad la barrera hematoencefálica, esto

debido a la acilación propiamente dicha.

La ghrelina se ha empezado a usar como tratamiento clínico siendo uno de los más

importantes en contra de la obesidad, bulimia y anorexia.

La ghrelina ejerce un efecto excitatorio sobre neuronas productoras de NPY/AGRP de manera

que se estimula la producción de péptidos y esto, aumenta en la ingesta de alimentos.

Los niveles plasmáticos de ghrelina están inversamente correlacionados con el índice de masa

corporal. Los niveles de ghrelina bajan al aumentar de peso.

La ghrelina aumenta el peso corporal por una reducción en el consumo de energía,

disminución de la utilización de las grasas y aumento en la utilización de carbohidratos.

9. ~ REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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34. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilización in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp. 51. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf

35. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilización in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp. 52- 51. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf

36. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilización in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp.52. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf

37. Sabatini, L. Young, E. Inza, R. Paz, D. Marconi, G. Lombardi, E. Importancia de los niveles de Ghrelina, estado nutricional y BMI como marcadores predictivos de embarazo en un programa de FIV (fertilización in vitro). Luciano Sabatini y col (2009) Vol. 24 (1) pp. 53; 54. Disponible en: http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf


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http://revista.samer.org.ar/numeros/2009/vol24_n2/3_niveles_ghrelina.pdf





http://www.scielo.org.ar/pdf/raem/v47n1/v47n1a04.pdf








40. Méndez, N. Chávez, C. Uribe, M. La ghrelina y su importancia con el eje gastrohipotalámico. Gac Méd Méx (2006) vol. 142 (1) pp. 52-53. Disponible en: http://www.scielo.org.mx/pdf/gmm/v142n1/v142n1a9.pdf

~ ABREVIATURAS EXPRESADAS EN LA PRESENTE INVESTIGACION

ACTH: hormona adrenocorticotropa.

AgRP: Péptido relacionado con Agouty.

CCK: colecistokinina.

CRH: hormona liberadora de corticotropina.

ER (α) y ER (β): receptores de estrógenos tipo α y β.

GC: células somatótropas de rata.

GH: hormona de crecimiento.

GHRH: hormona liberadora de hormona de crecimiento.

GHRH-R: receptor de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento.

GHRP: péptidos liberadores de la hormona de crecimiento.

GHS: secretagogos de la hormona de crecimiento.

GHS-R: receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento.

GLP-1: péptido similar al glucógeno tipo 1.

GOAT: ghrelin O-acil transferasa.

I.C.V.: intracerebroventricular.

IgG: inmunoglobulina G.

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IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1.

I.V.: intravenoso.

IMC: Índice de masa corporal.

KDa: Kilo Daltons.

MBOAT: O-acil transferasa asociada a membrana.

MCFA: ácidos grasos de cadena media.

NPY: neuropéptido Y hipotalámico.

POCS: síndrome de ovario poliquístico.

PRL: prolactina.

PYY: péptido YY.

RIA: radioinmunoensayo.

SNC: sistema nervioso central.

SNE: sistema nervioso entérico.

SS: somatostatina.

TG: transgénico.

TRH: hormona estimuladora de la tiroides o tirotropina.

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Fsmed Ghrelina Rev 2.1

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