Formulación de Productos Farmacéuticos y Consideraciones

8/18/2019 Formulación de Productos Farmacéuticos y Consideraciones

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Formulación de Productos Farmacéuticos y Consideraciones

Las sustancias farmacológicas son rara vez administradas solas; más biense dan como parte de una formulación en combinación con uno o másagentes no medicinales que sirven para funciones farmacéuticas variadas y

especializadas. El uso selectivo de estos agentes no medicinales, que sereere a los ingredientes farmacéuticos o ecipientes, produce formasfarmacéuticas de varios tipos. Los ingredientes farmacéuticos solubilizar,suspender, espesar, diluir, emulsionar, estabilizar, conservar, color, sabor, yagentes medicinales ecaces en la moda y apelando formas de dosicación.!ada tipo de forma de dosicación es "nico en su f#sico y caracter#sticasfarmacéuticas. Estas preparaciones variadas proporcionan la fabricación ycomposición farmacéutica con los desaf#os de la formulación y el médicocon la elección del sistema de entrega de drogas y para prescribir.

El área general de estudio se ocupa de la formulación, la fabricación, laestabilidad, y la ecacia de formas farmacéuticas se denominafarmacéutica. El correcto dise$o y formulación de una forma de dosicaciónrequiere la consideración de la, las caracter#sticas qu#micas, f#sicas ybiológicas de todas las sustancias de drogas y ingredientes farmacéuticosque se utilizan en fabricar el producto. El fármaco y los materialesfarmacéuticos deben ser compatibles uno con el otro para producir unproducto de drogas que sea estable, ecaz, atractivo, fácil de administrar ysegura. El producto debe ser fabricados con las medidas adecuadas decontrol de calidad y envasados en recipientes que mantengan la estabilidaddel producto. El producto deberá ser etiquetado para promover el uso

correcto y almacenarse en condiciones que contribuyan a una vida "tilmáima. Los métodos para la preparación de tipos espec#cos de formas dedosicación y sistemas de suministro de fármacos se describe en loscap#tulos siguientes. En este cap#tulo se presentan algunas consideracionesgenerales sobre la farmacia f#sica, las drogas, la formulación del producto eingredientes farmacéuticos.

La necesidad de formas de dosicación

La naturaleza potente y dosis ba%a de la mayor#a de los fármacos en uso

&oy d#a se oponen a cualquier epectativa que el p"blico en general pudocon seguridad obtener la dosis apropiada de un fármaco a partir delmaterial a granel. La mayor#a de las sustancias farmacéuticas seadministran en cantidades de miligramos, demasiado peque$o para serpesado en cualquier cosa menos una prescripción sensible o balanzaanal#tica electrónica. 'or e%emplo, (cómo podr#a la persona com"n obtenercon precisión a partir de un suministro a granel los )*+ mg de aspirina quese encuentran en la tableta com"n -mposible.

in embargo, en comparación con muc&os otros fármacos, la dosis de laaspirina es formidable /0abla 1.23. 'or e%emplo, la dosis de etinil estradiol,

4,4+ mg, es 2 5 6.+44 de la cantidad de aspirina en una tableta de aspirina.'ara decirlo de otra 7s#, 6.+44 comprimidos de etinilestradiol, conteniendo


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cada uno 4,4+ mg de fármaco, podr#a &acerse a partir una cantidad deetinilestradiol igual a la cantidad de aspirina en una sola tableta estándar.!uando la dosis de la droga es m#nima, como con etinil estradiol, formas dedosicación sólidas tales como comprimidos y cápsulas deben estarpreparados con cargas o diluyentes de modo que la unidad de dosicación

sea lo sucientemente grande como para recoger las yemas de los dedos.La 0abla 1.2 presenta algunos e%emplos de medicamentos con una dosisba%a que se formulan y fabrican en cápsulas y tabletas para laadministración oral

0abla 1.2 E8E9'L: E otaEl mesilato de rasagilina 4,+ mg 9al de 'ar?inson

La nitroglicerina 4,)mg 7ngina de pec&o

Everolimus 4,*+ mg El rec&azo de órganos /trasplante3

igoina 4,2*+ mg /2*+ mg3 La insuciencia card#aca brilación

El fentanilo 4,244 mg /244 g3 El dolor /severo3

La levotiroina sódica 4,4*+ mg /*+ g3 El &ipotiroidismo

Lubiprostona 4,44@ mg /@ g3 -ntestino irritable s#ndrome

'aricalcitol 4,44* mg /* mg3 Aiperparatiroidismo

Los e%emplos son de la cápsula fuerza más ba%o o tableta disponible en elmercado para cada fármaco en la lista.

. 7demás de proporcionar el mecanismo para la entrega segura yconveniente de la dosis eacta, se necesitan las formas de dosicación porrazones adicionalesB

C 'ara proteger la sustancia farmacológica de la destructiva inDuencias deo#geno atmosférico o la &umedad /comprimidos recubiertos, ampollasselladas3

C 'ara proteger la sustancia farmacológica del destructiva inDuencia delácido gástrico por v#a oral después de administración /tabletas conrecubrimiento entérico3


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C 'ara ocultar el amargo, salado, u ofensivo sabor u olor de una sustanciafármaco /cápsulas, comprimidos recubiertos, %arabes aromatizados3

C 'ara proporcionar preparaciones l#quidas de drogas sustancias, ya seacomo dispersiones /suspensiones3 o como preparaciones claras /soluciones3

C 'ara proporcionar la acción del fármaco a velocidad controlada /varioscomprimidos de liberación controlada, cápsulas, y suspensiones3

C 'ara proporcionar una acción óptima de la droga sitios de administracióntópica /pomadas, cremas, parc&es transdérmicos, y oftálmica, ore%a ypreparaciones nasales3

C 'ara proporcionar para la inserción de un fármaco en una de los oriciosdel cuerpo /rectal o vaginal supositorios3

C 'roporcionar para la colocación de medicamentos directamente en loste%idos del cuerpo o del torrente sangu#neo /inyecciones3

C :rganizar la acción óptima de drogas a través de la terapia de in&alación/in&alantes y aerosoles de in&alación3

Consideraciones generales en Diseño Forma de dosicación

7ntes de formular una sustancia farmacéutica en una forma de dosicación,el tipo de producto deseado se debe determinar la medida en que seaposible para establecer el marco para el desarrollo de productos. 7continuación, diversas formulaciones iniciales del producto se desarrollan yse eaminan para las caracter#sticas deseadas /por e%emplo, el perl deliberación del fármaco, biodisponibilidad, ecacia cl#nica3 y para estudios deplanta piloto de producción y aumento de escala. La formulación que me%orse a%uste a los ob%etivos para el producto se selecciona para que sea sufórmula maestra. !ada lote de producto preparado posteriormente debecumplir con las especicaciones establecidas en la fórmula maestra.

Aay muc&as formas diferentes en las que un agente medicinal puede sercolocado para el tratamiento conveniente y ecaz de la enfermedad. 'or logeneral, un fabricante prepara una sustancia farmacéutica en varias formas

farmacéuticas y concentraciones para el tratamiento ecaz y convenientede la enfermedad /=ig. 1.23. 7ntes de que un agente medicinal se formula enuna o más formas de dosicación, entre los factores considerados están laspropiedades f#sicas y qu#micas de la sustancia farmacológica /discutido másadelante en este cap#tulo3 y diversas consideraciones terapéuticas.

i el medicamento es para uso sistémico y se desea la administración oral,los comprimidos y 5 o cápsulas se preparan usualmente debido a que sonfácilmente mane%ados por el paciente y son más conveniente en laautoadministración de la medicación. i una sustancia farmacológica tieneaplicación en una situación de emergencia en la que el paciente puede estaren estado de coma o no pueden tomar medicación oral, una forma


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inyectable de la medicación también se pueden preparar. 9uc&os otrose%emplos de situaciones terapéuticas que afectan el dise$o de la forma dedosicación se podr#an citar, incluyendo el mareo, náuseas y vómitos, paralo cual se utilizan las tabletas y las manc&as de la piel se utilizan para laprevención y supositorios e inyecciones para el tratamiento.

La edad del paciente previsto también %uega un papel en el dise$o de laforma de dosicación. 'ara los bebés y los ni$os menores de + a$os deedad, los l#quidos farmacéuticos se preeren en lugar de las formas sólidaspara la administración oral. Estos l#quidos, que son soluciones acuosas,

%arabes aromatizados, o suspensiones, por lo general se administrandirectamente en la boca del ni$o a gota, una cuc&ara o dispensador oral/=ig. 1.*3 o incorporada en los alimentos del ni$o o del bebé. El sabor dealgunos productos comerciales puede no ser aceptable para algunospacientes pero diferentes aditivos aromatizantes puede estar indicada para

me%orar el apego; un e%emplo ser#a el sistema aromatizante =L7:F. Gnapreparación l#quida pediátrica solo puede ser usada para lactantes y ni$osde todas las edades, con la dosis del fármaco variada por el volumenadministrado.

!uando un paciente %oven padece de una tos o vómitos, arcadas, osimplemente rebelde, puede &aber alguna duda en cuanto a la cantidad demedicamento administrado que es ingerido y cuánto es epectorado. Entales casos, se pueden requerir inyecciones. upositorios rectales de

tama$o infantil también pueden ser empleados, aunque la absorción delfármaco por el recto es a menudo errático.

urante la infancia y la edad adulta, incluso, una persona puede tenerdicultad para tragar formas de dosicación sólidas, tabletas sinrecubrimiento especialmente. 'or esta razón, algunos medicamentos seformulan en forma de comprimidos masticables. 9uc&as de estas pastillasson comparables en tetura a una menta después de la cena y sedescomponen en un material cremoso de agradable sabor. 0abletasrecientemente disponibles se disuelven en la boca en aproimadamente 24a 2+ segundos; esto permite que el paciente tome una tableta, pero enrealidad traga un l#quido. Las cápsulas se &an encontrado por muc&os paraser más fácil de tragar que los comprimidos enteros. i una cápsula se&umedece en la boca antes de tomarla, se vuelve resbaladizas y fácilmentese desliza por la garganta con agua. 0ambién, una cuc&aradita de postre degelatina, dulces, l#quido o %arabe se coloca en la boca y parcialmenteingerido antes de colocar la forma de dosicación sólida en la boca ayuda atragarlas.

7demás, si una persona tiene dicultad para tragar una cápsula, elcontenido puede ser vaciado en una cuc&ara, mezclado con mermelada,

miel, u otro alimento similar para enmascarar el sabor de la medicación y deingestión. 0ambién &ay un dispositivo llamado el >lide p#ldora que se puede


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utilizar para ayudar a tragar formas de dosicación sólidas. Losmedicamentos destinados a las personas mayores se formulan&abitualmente en l#quidos por v#a oral o se pueden preparar de formaetemporánea en un l#quido oral por el farmacéutico. En muc&asinstalaciones de atención de pacientes, como los &ogares de ancianos, se

utilizan dispositivos de tableta de trituración por el personal de enfermer#apreparatorio de la mezcla con comida /como puré de manzana3 para laadministración. in embargo, ciertas tabletas y cápsulas que estándise$ados para la liberación controlada no deben triturarse o masticarse, yaque interferir#a con su integridad y rendimiento esperado.

9uc&os pacientes, especialmente los ancianos, toman m"ltiplesmedicamentos todos los d#as. !uanto más distintivo el tama$o, la forma y elcolor de formas de dosicación sólidas, más fácil es la correcta identicaciónde los medicamentos. Los errores en la toma de medicamentos entre los

ancianos se producen con frecuencia debido a su terapia de m"ltiplesdrogas y al deterioro de la visión. Las formas de dosicación que permitan lareducción de la frecuencia de administración sin sacricio de la ecienciason particularmente venta%osos. 7l tratar con el problema de formular unasustancia farmacéutica en una forma de dosicación adecuada, losfarmacéuticos de investigación emplean los conocimientos adquiridosmediante la eperiencia con otras drogas qu#micamente similares ymediante el uso adecuado de las ciencias f#sicas, qu#micas, biológicas yfarmacéuticas. Las primeras etapas de cualquier nueva formulación incluyenestudios para recopilar información básica sobre las caracter#sticas f#sicas y

qu#micas de la sustancia farmacológica. Estos estudios básicos son la obrade pre formulación necesaria antes de que comience la formulación real delproducto.

Estudios de pre formulación

7ntes de la formulación de un fármaco en una forma de dosicación, esesencial que sea qu#mica y f#sicamente caracterizados. Los siguientesestudios de pre formulación /23 y otros proporcionan el tipo de informaciónnecesaria para denir la naturaleza de la sustancia activa. Esta informaciónproporciona el marco para la combinación del fármaco con ingredientes

farmacéuticos en la fabricación de una forma farmacéutica.

Descripción física

Es importante comprender la descripción f#sica de un fármaco antes deldesarrollo de la forma farmacéutica. La mayor#a de las sustanciasmedicamentosas en uso &oy en d#a son los materiales sólidos, compuestosqu#micos puros de constitución cristalina o amorfa. La pureza de lasustancia qu#mica es esencial para su identicación y para la evaluación desus propiedades qu#micas, f#sicas y biológicas. 'ropiedades qu#micasincluyen la estructura, la forma y la reactividad. Las propiedades f#sicas

incluyen caracter#sticas tales como su descripción f#sica, el tama$o de laspart#culas, estructura cristalina, punto de fusión y solubilidad. 'ropiedades


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biológicas se reeren a su capacidad para llegar a un sitio de acción yprovocar una respuesta biológica. Los medicamentos pueden ser utilizadosterapéuticamente en forma de sólidos, l#quidos y gases. Los medicamentosl#quidos se utilizan en un grado muc&o menor que los medicamentossólidos, y los gases incluso con menos frecuencia. Los fármacos l#quidos

plantean un problema interesante en el dise$o de formas de dosicación ysistemas de suministro. 9uc&os de los l#quidos son volátiles y deben sellarsef#sicamente de la atmósfera para evitar la pérdida de evaporación. El nitritode amilo, por e%emplo, es un l#quido de color amarillento claro que es volátilincluso a ba%as temperaturas y también es altamente inDamable. emantiene con nes medicinales en peque$os cilindros de vidrio selladoenvuelto con una gasa u otro material adecuado. !uando se administra elnitrito de amilo, el cristal se rompe entre las puntas de los dedos, y ell#quido mo%a la cubierta de gasa, produciendo vapores que son in&alados porel paciente que requiere la vasodilatación. 'ropil&eedrina es otro l#quido

volátil que debe ser contenida en un sistema cerrado. Este medicamento seutiliza como un in&alante nasal por su acción vasoconstrictora. Gn rodillocil#ndrico de material broso se impregna con propil&eedrina, y el cilindrosaturada se coloca en un in&alador adecuado, por lo general de plástico,sellado nasal. La tapa in&aladores debe estar rmemente asegurada cadavez que se utiliza. -ncluso entonces, el in&alador mantiene su ecacia paraun tiempo limitado debido a la volatilidad del fármaco.

:tro problema asociado con los medicamentos l#quidos es que losdestinados a la administración oral en general no pueden formularse en

forma de tableta, la forma más popular de medicamentos por v#a oral, sinmodicación qu#mica. Gna ecepción a esto es el medicamentonitroglicerina l#quida, que se formula en forma de comprimidos sublingualesque se desintegran en cuestión de segundos después de la colocacióndeba%o de la lengua. in embargo, ya que el medicamento es volátil, quetiene una tendencia a escapar de las tabletas durante el almacenamiento, yes fundamental que los comprimidos se almacenan en un recipiente devidrio cerrado &erméticamente. En su mayor parte, cuando un medicamentol#quido se &a de administrar por v#a oral y se desea una forma dedosicación sólida, se utiliza uno de los dos enfoques. En primer lugar, lasustancia l#quida se puede sellar en una cápsula de gelatina blanda. Lasvitaminas 7, , y E, y mesilatos ergoloides son l#quidos disponibles en elmercado en forma de cápsulas. En segundo lugar, el medicamento l#quidopuede ser convertido en una forma de éster o sal sólida que será adecuadopara las tabletas o cápsulas de la droga. 'or e%emplo, el brom&idrato deescopolamina es una sal sólida de la escopolamina fármaco l#quido y esfácilmente presionado en comprimidos. :tro enfoque para formular l#quidosen sólidos es mezclando el fármaco con un material semisólido sólido ofundido, tal como un polietilenglicol de alto peso molecular. La mezclafundida se vierte en cápsulas de gelatina dura a endurecerse, y las cápsulasse sellan.


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'ara ciertos medicamentos l#quidos, especialmente las que se toman por v#aoral en dosis grandes o se aplica tópicamente, su naturaleza l#quida puedetener alguna venta%a en la terapia. 'or e%emplo, 2+ mL dosis de aceitemineral se pueden administrar convenientemente como tales. 7demás, lanaturaleza l#quida de ácido undecilénico ciertamente no impide, sino que

me%ora su uso por v#a tópica en el tratamiento de infecciones de &ongos dela piel. in embargo, en su mayor parte, los farmacéuticos preeren losmateriales sólidos en el traba%o de formulación, ya que pueden formarfácilmente en tabletas y cápsulas.

=ormulación y estabilidad son dicultades que surgen con menos frecuenciacon las formas de dosicación sólidas que con las preparaciones l#quidas, ypor esta razón, muc&os medicamentos nuevos alcanzan primero el mercadocomo comprimidos o cápsulas rellenas en seco. 9ás tarde, cuando seresuelvan los problemas farmacéuticos, una forma l#quida de la misma

droga puede ser comercializada. Este procedimiento es doblementeventa%oso, ya que en su mayor parte, los médicos y los pacientes preeren,tabletas peque$as, generalmente de mal gusto dosicadas con precisión ocápsulas a las formas l#quidas análogos. 'or lo tanto, la comercialización deun medicamento en forma sólida primera es más práctico para el fabricantey se adapta a la mayor#a pacientes. e estima que las tabletas y cápsulasrepresentan la forma de dosicación dispensada H4I del tiempo por losfarmacéuticos de la comunidad, con los comprimidos dispensados dos vecestan frecuentemente como cápsulas.

Examinación microscópica

El eamen microscópico de la droga cruda es un paso importante en eltraba%o de formulación previa. a una indicación de tama$o de part#cula yrango de tama$o de la materia prima, %unto con la estructura cristalina. Lasmicrofotograf#as de los lotes iniciales y posteriores de los lotes de lasustancia del fármaco pueden proporcionar información importante en casode problemas en el proceso de formulación atribuible a los cambios en lascaracter#sticas de las part#culas de cristal o de la droga. urante algunosprocedimientos de transformación, los polvos de medicamentos sólidosdeben Duir libremente y no enredarse. 'olvos esféricos y ovalados Duyen

con más facilidad que los polvos en forma de agu%a y facilita su tratamiento.

Calor de vaporiación

El uso de la presión de vapor es importante en el funcionamiento de lasbombas implantables de la entrega de medicamentos, as# como en formasde dosicación en aerosol. :tra aplicación es el uso de in&alación nasal/propil&eedrina con mentol y aceite de lavandaJ


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migrar dentro de una forma de dosicación de comprimido de modo que ladistribución puede no ser uniforme por más tiempo. Esto puede tener unimpacto en las tabletas que se punt"an para la dosicación donde la drogaen una porción puede ser mayor o menor que en la otra porción.

La eposición del personal a las drogas peligrosas debido a la manipulación,derrames, o aerosolización de fármacos que pueden vaporizar /agentes deoncolog#a3 es otra aplicación como el aumento de la movilidad de lasmoléculas de fármaco pueden ser peligrosos relacionada con la temperaturadel medio ambiente. 7lgunos medicamentos, tales como carmustina, laeperiencia mayores presiones de vapor con un aumento de la temperaturaen comparación con la ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y +JDuorouracilo, como se ilustra en la '&ysical '&armacy !ápsula 1,2, !alor devaporización

C!psula Farmacia Física "#$

!alor de vaporización

La cantidad de calor absorbido cuando 2 g de un l#quido se vaporiza seconoce como el calor de vaporización de ese l#quido y se mide en calor#as.El calor de vaporización del agua a 244 K ! es +14 cal 5 g oaproimadamente .H*4 cal 5 mol. Esta es la misma cantidad de energ#atérmica que se libera cuando 2 g de vapor de agua se condensa a agua a244 K !. Este intercambio de energ#a es importante en los procesos como laesterilización por vapor, ya que es esta transferencia de energ#a que resulta

en la muerte de los microorganismos.El movimiento de las moléculas var#a con la temperatura. En los l#quidos,esto resulta en una tendencia de las moléculas de escapar al medioambiente l#quido en un entorno gaseoso y posiblemente la pérdida dell#quido. En el caso de sólidos que subliman, el movimiento de las moléculases del estado sólido a estado de vapor. !omo un e%emplo, si uno mira a unaantigua botella con aspirina, puede &aber cristales de aspirina en el interiorde las paredes del recipiente, &ay pueden ser cristales de aspirina en lasparedes interiores del contenedor. !on ibuprofeno, las paredes delrecipiente pueden opacarse como el ibuprofeno sublima.

El uso de la presión de vapor es importante en el funcionamiento de lasbombas implantables que entregan medicamentos, as# como en formas dedosicación de aerosol. La eposición del personal a las drogas peligrosasdebidas a la manipulación, derrames, o de aerosol de fármacos que puedenvaporizar /agentes de oncolog#a3 es otro aplicación como el aumento de lamovilidad de las moléculas de fármaco peligrosos puede estar relacionadocon la temperatura del medio ambiente. 7lgunos medicamentos, tales comocarmustina, eperimentan mayores presiones de vapor con un aumento detemperatura en comparación con la ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y

+JDuorouracilo, como se ilustra en la siguiente tabla. El tama$o de part#culaafecta a la presión de vapor; cuanto menor es el tama$o de part#cula, mayor


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es la presión de vapor. Esto demuestra la importancia de la protección delpersonal con el traba%o con polvos micronizados peligrosos. El tiempo parala evaporación de una sustancia también puede ser calculada.

La variación de la presión de vapor con la temperatura es descrita por la

forma de la !lausius ecuación de !lapeyron, como sigueB

dlnP

dT =

∆ H vap

R T 2

uponiendo que MAvap es constante, la integración de la ecuación daB

logP= −∆ H vap2,303 RT

+constante

Gn gráco del logaritmo de la presión de vapor frente a 2 5 0 debe ser linealy la pendiente será igual J N A7' 5 *.)4)F a partir del cual se puedecalcular la entalp#a de vaporización. !on los datos obtenidos de OiPmeyer etal. /*44*3, la siguiente tabla se puede construirB

9edir presión de vaporcompuesto *4c 14ccarmustina 4,42 4,+)4cisplatino 4,442@ 4,44)2ciclofosfamida

4,44)) 4,444

etoposido 4,44*6 4,44)@Duorouracilo

4,4421 4,44)

=uenteB OiPmeyer los conocimientos tradicionales, Oube !, :piol?a , et al.presiones de vapor, el comportamiento de evaporación y concentracionesen el aire de peligrosos fármacosB implicaciones para la seguridad en eltraba%o. 8. '&arm *44*; 6@B ))2J))H.

Depresión del punto de fusión

Gna caracter#stica de una sustancia pura es su punto de fusión denido ointervalo de fusión. i no es pura, la sustancia e&ibirá un cambio en elpunto de fusión. Este fenómeno es com"nmente utilizado para determinar lapureza de un fármaco y, en algunos casos, la compatibilidad de diversassustancias antes de la inclusión en la misma forma de dosicación. Estacaracter#stica se describe además en '&ysical '&armacy !ápsula 1.*, puntode fusión epresión.

La regla de las fases

Los diagramas de fase se construyen a menudo para proporcionar una

imagen visual de la eistencia y medida de la presencia de sólidos y l#quidosfases en binario, ternario, y otras mezclas. Los diagramas de fase son


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normalmente de dos componentes /


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2. evidente de esta relación es la proporción inversa entre el punto y elderretimiento calor de fusión. !uando se a$ade un segundoingrediente a un compuesto con un calor molar ba%a de la fusión, unagran disminución del punto de fusión se observa; sustancias con unalto calor de fusión molar se muestran poco cambio en el punto de

fusión con la adición de un segundo componente.*. La etensión de la reducción del punto de fusión también se relacionacon el propio punto de fusión. Los compuestos con ba%os puntos defusión se ven afectados en un grado mayor que los compuestos conaltos puntos de fusión después de la adición de un segundocomponente /es decir, de ba%o punto de fusión compuestos daráncomo resultado una mayor reducción del punto de fusión queaquellos con alto punto de fusión puntos3.

FE>L7 E L7 =7E

Gn diagrama de fases, o la temperaturaJcomposición diagrama, representa

el punto de fusión como una función de la composición de dos o trescomponentes sistemas. La gura es un e%emplo de tal representación parauna mezcla de dos componentes.

Este diagrama de fases representa una de dos componentes mezcla en laque los componentes son completamente miscible en estado fundido y nosolución sólida o compuesto de adición se forma en el sólido estado. !omoes evidente, a partir de los etremos de o bien el componente 7 puro o decomponente puro


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! describe el n"mero m#nimo de componentes qu#micos que especicarsepara denir las fases. = es el n"mero de variables independientes que debeespecicarse para denir el completo sistema /por e%emplo, temperatura,presión, concentración3.

E%emplo 2

En una mezcla de mentol y timol, un diagrama de fase similar a la ilustradapuede ser obtenido. 'ara describir el n"mero de grados de libertad en laparte de la gráca en movimiento a partir de la curva l#nea que comienza en7 puro, que progresa &acia aba%o &asta el punto eutéctico, y luego despuésde un aumento de punto de fusión para puro


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por diferencia. !ualquier combinación de los tres componentes es descritapor un "nico punto en el diagrama. La combinación de diferentesproporciones de los tres componentes y la observación de un punto nal/solubilidad, formación de gel, turbidez, etc.3, las diferencias de fase puedenser visualizadas, como sigue. La siguiente es una pila de cuatro diagramas

de fase pseudoternario separadas por un sistema cuaternario compuesto de


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7demás de las formas polimórcas, compuestos puede ocurrir en nocristalino o formas amorfas. La energ#a necesaria para una molécula defármaco para escapar de un cristal es muc&o mayor que se requiere paraescapar de un polvo amorfo. 'or lo tanto, el amorfo forma de un compuesto

es siempre más soluble que una forma de cristal correspondiente.Evaluación de la estructura cristalina, polimorsmo, y forma de solvato esuna preformulación importante actividad. Los cambios en las cristalinascaracter#sticas pueden inDuir en la biodisponibilidad y la estabilidad qu#micay f#sica y puede tener importantes implicaciones en forma de dosicaciónlas funciones del proceso. 'or e%emplo, puede ser una factor signicativo enrelación con la formación de comprimidos a causa de comportamientos deDu%o y de compactación, entre otros. e utilizan varias técnicas paradeterminar las propiedades del cristal. El más ampliamente utilizados sonlos métodos de microscop#a de fase caliente, análisis térmico,

espectroscop#a de infrarro%os, y difracción de rayos .olubilidad

Gna de las propiedades sicoqu#micas de una importante sustancia defármaco es la solubilidad, especialmente acuosa solubilidad sistema. Gnfármaco debe poseer alguna solubilidad acuosa para terapéutico ecacia.e un medicamento para entrar en la sistémica circulación y e%ercer unefecto terapéutico, primero debe estar en solución. Felativamente insolublecompuestos e&iben a menudo incompleta o absorción errática. i lasolubilidad de la sustancia de fármaco es menor de lo deseable, laconsideración se debe dar para me%orar su solubilidad.

Los métodos para lograr esto dependen de la naturaleza qu#mica delfármaco y la tipo de producto farmacéutico en cuestión. La modicaciónqu#mica de la droga en la sal o formas éster se utilizan con frecuencia paraaumentar solubilidad. La solubilidad de un fármaco se determina por logeneral por el método de solubilidad en equilibrio, por el que se coloca uneceso del fármaco en un disolvente y se agita a una temperatura constantedurante un largo per#odo &asta que el equilibrio es adquirido. El análisisqu#mico del contenido de drogas en solución se lleva a cabo paradeterminar grado de solubilidad

:LG


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El área del tama$o de part#cula y la supercie epuesta de un fármaco a unmedio puede afectar a la solubilidad real dentro de lo razonable, pore%emplo, en la relación siguienteB

ónde

es la solubilidad de las part#culas peque$as,

4 es la solubilidad de las part#culas grandes,

> es la tensión supercial,

es el volumen molar,

F es la constante de los gases, 0 es la temperatura absoluta, y

r es el radio de las part#culas peque$as.

La ecuación se puede usar para estimar la disminución en el tama$o depart#cula requerido para aumentar la solubilidad.

'or e%emplo, un aumento deseado en la solubilidad de +I requerir#a unaumento en la relación 5 4 a 2,4+; es decir, el término izquierdo de laecuación se convertir#a en log 2,4+. i un polvo tiene una supercie tensiónde 2*+ dinas 5 cm, volumen molar de 1+ cm), y la temperatura de *H K !,(cuál es la part#cula el tama$o necesario para obtener el +I de aumento enla solubilidad

Gn n"mero de factores están involucrados en la me%ora de la solubilidadreal, y esto es sólo una introducción a los efectos generales de la reduccióndel tama$o de part#cula.


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olubilidad y de tama$o de part#culas

7unque la solubilidad se considera normalmente una constante sicoqu#micas,peque$os aumentos en la solubilidad se puede lograr por part#culas reducciónde tama$o como se describe en la f#sica !ápsula =armacia 1,+, la solubilidad yde part#culas tama$o.

olubilidad y pA

:tra técnica, si el fármaco se va a formular en un producto l#quido, es de a%ustedel pA del disolvente para me%orar la solubilidad. in embargo, para muc&assustancias farmacológicas, a%uste del pA no es un medio ecaz de la me%ora dela solubilidad. ébil ácido o básico medicamentos pueden requerir etremos enel pA que son fuera aceptado l#mites siológicos o que puede causar problemasde estabilidad con la formulación ingredientes. El a%uste del pA por lo generaltiene poco efecto sobre la solubilidad de sustancias distintas de electrolitos. Enmuc&os casos, es deseable utilizar codisolventes u otras técnicas tales comocomple%ación, micronización, o dispersión sólida para me%orar la solubilidad

acuosa. Gna revisión de pA se proporciona en '&ysical '&armacy !ápsula 1.6'rincipios de pA. El efecto del pA sobre la solubilidad se ilustra en '&ysical'&armacy !ápsula de 1,H, la solubilidad y pA.

El pA es una variable cr#tica en la industria farmacéutica, y una comprensiónbásica de sus principios y de medición es importante. amos a comenzar conuna denición del término pA. El p viene de la palabra poder. El A, porsupuesto, es el s#mbolo para el &idrógeno. En con%unto, el término pA signicaque el &idrógeno eponente de iones.

El pA de una sustancia es una medida de su acidez, tal como un grado es unamedida de la temperatura. Gn valor de pA espec#co indica la acidez eacta.

En vez de indicar ideas generales, tales como la cereza %arabe es ácida o elagua está caliente, un valor de pA espec#co da el mismo punto de referenciarelativo, proporcionando as# una comunicación más eacta. ZEl %ugo de cerezatiene un pA de ).+Z o Zel agua que está en @4 K ! Zproporciona un lengua%ecom"n eacta. El pA se dene en términos de la actividad del ion &idrógenoB

pA es igual al logaritmo negativo de la actividad de los iones &idrógeno o laactividad del ion &idrógeno es 24 elevado al eponente J pA. La "ltimaepresión &ace que el uso de la p eponente más obvio. La actividad es laconcentración efectiva de los iones de &idrógeno en solución. La diferenciaentre la concentración efectiva y real disminuye a medida que uno se mueve&acia más soluciones diluidas, en el que la interacción iónica se &aceprogresivamente menos importante. Qormalmente, se &ace referencia al ion&idrógeno cuando se debe &acer referencia a la ion &idronio /A): U3. Es unacuestión de conveniencia y brevedad que sólo el ion &idrógeno es mencionado,a pesar de que está normalmente en su forma solvatadaB


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La comple%ación de los iones de &idrógeno por el agua afecta a la actividad yse aplica a otros iones, los cuales parcialmente comple%o o establecer un

equilibrio con el ión de &idrógeno. En otras palabras, el equilibrio como

Los comple%os de ion &idrógeno de modo que no es detectado por el sistema demedición de pA. 'or ello, una valoración ácidoJbase se lleva a cabo si senecesita la concentración total de ácido /A U3. Estos efectos en la actividad delos iones de &idrógeno son evidentes, pero otros efectos más sutiles estáninvolucrados en la correlación de la actividad y la concentración.

La actividad del ion &idrógeno se puede denir por su relación con laconcentración /!A U, 9olalidad3 y el coeciente de actividad fAUB

i el coeciente de actividad es la unidad, la actividad es igual a laconcentración. Esto es casi el caso en soluciones diluidas, cuya fuerza iónica esba%a. ado que el ob%etivo de la mayor#a de las mediciones de pA es encontrar

una lectura estable y reproducible que se puede correlacionar con losresultados de algunas proceso, es importante saber lo que inDuye en elcoeciente de actividad y por lo tanto el pA medición. Los factores que afectanel coeficiente de actividad son la temperatura /03, la fuerza iónica /[3, laconstante dieléctrica /\3, la carga de iones /]i3, El tama$o de los iones enangstroms /^3, y la densidad del disolvente /d3. 0odos estos factores soncaracter#sticas de la solución que se relacionan la actividad a la concentraciónpor dos efectos principalesB el efecto de la sal y el efecto medio; este "ltimo sereere la inDuencia que el disolvente puede tener sobre la actividad de losiones &idrógeno. 7s#, la actividad de &idrógeno es relacionada con laconcentración a través de un efecto de la sal y un efecto disolvente. ebido a

estas inDuencias, un valor pA de la muestra no se puede etrapolar a otratemperatura o dilución. i el valor de pA de una solución particular se conoce a14 K !, no se sabe automáticamente a *+ K !.

La escala de pA

En agua pura, las concentraciones de &idrógeno y de iones &idroilo soniguales a 24JH 9 a *+ K !. Esto es una solución neutra. !omo la mayor#a de lasmuestras encontradas tienen menos de 2 9 A U u :AJ, los etremos 4 de pA


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para ácidos y pA 21 para las bases están establecidas. 'or supuesto, conácidos o bases fuertes, Los valores inferiores de pA a 4 y por encima de 21 sonposibles, pero con poca frecuencia medido.

9edición de pA

La actividad del ion &idrógeno en solución se mide con un electrodo de vidrio,una referencia electrodo, y un medidor de pA.

Los electrodos de combinación

Gn electrodo de combinación es una combinación de los electrodos de vidrio yde referencia en un solo sonda. La principal venta%a en el uso de un electrodode combinación es con la medición de peque$a muestras de volumen omuestras en recipientes de acceso limitado.

pA es uno de los factores más importantes en el proceso de formulación. osáreas de importancia cr#tica son los efectos del pA sobre la solubilidad y laestabilidad. El efecto del pA sobre la solubilidad es cr#tica en la formulación deformas de dosicación l#quidas, a partir de soluciones orales y tópicos asoluciones intravenosas y aditivos.

La solubilidad de un ácido débil o base es a menudo dependiente del pA. Lacantidad total de un monoprótico ácido débil /A73 en solución a un pAespec#co es la suma de las concentraciones de tanto el ácido libre y formas desal /7J3. i el eceso de fármaco está presente, la cantidad de ácido libre ensolución es maimizada y constante debido a su solubilidad de saturación. 7medida que el pA de la solución aumenta, la cantidad de fármaco en soluciónaumenta porque se forma la sal ionizable soluble en agua.

La epresión es

donde Oa es la constante de disociación. 'uede &aber un cierto nivel de pAalcanzado cuando la solubilidad total /03 e la solución de fármaco essaturada con respecto tanto a las formas de sal y ácido de la droga, esto es, lapAma. La solución puede ser saturada con respecto a la sal a valores de pAsuperiores a esto, pero no con respecto a el ácido. 7demás, a valores de pAmenos que esto, la solución puede ser saturada con respecto al ácido pero no a

la sal. Esto se ilustra en la gura ad%unta. 'ara calcular la cantidad total defármaco que se puede mantener en solución a un pA seleccionado, cualquierade las dos ecuaciones se pueden utilizar, dependiendo de si el producto &a deestar en una región de pA

'or encima o por deba%o de la pAma. La siguiente ecuación es usada cuandoel pAma esta por deba%o.


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La siguiente ecuación se utiliza cuando el pAma esta por encima

onde 4 es la solubilidad de saturación del ácido libre y _4 es la solubilidadde saturación de la forma de sal.

E%emplo

Gn farmacéutico prepara una solución al )I de un antibiótico como unasolución oftálmica y lo dispensa a un paciente. Gnos d#as más tarde, elpaciente devuelve el colirio al farmacéutico debido a que el producto contieneun precipitado. El farmacéutico, comprobando el pA de la solución y encontróque era de 6, razones por las que el problema puede estar relacionado con elpA. La información sicoqu#mica de interés en el antibiótico incluye losiguienteB

'eso molecularB *@+ /sal3 *6) /ácido libre3

olución de )I de la solución 4,24+) 9Jdrogas

solubilidad forma 7cida /a3 ),2 mg 5 ml /4,422@ 93

Oa +,@6 ` 24 J6

Gtilizando la ecuación /Ecuación 1.2, el farmacéutico calcula la cantidad delantibiótico en solución a un pA de 6 /QotaB pA de 6,4 T A U de 2 ` 24J63


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7 partir de este, el farmacéutico sabe que a un pA de 6, una solución de4,4@4J9 se puede preparar. in embargo, la concentración que deb#a serpreparada era una solución 4,24+) 9J; en consecuencia, el fármaco no estaráen solución a ese pA. El pA puede &aber sido bien al principio, pero desplazadoen un tiempo a un pA más ba%o, lo que resulta en la precipitación del fármaco.La cuestión es en qué pA /concentración de iones de &idrógeno3 el fármacopermanecerá en solución. Esto se puede calcular usando la misma ecuación yla información. El valor 0 es 4,24+) 9.

El farmacéutico prepara una solución del antibiótico, a%ustando el pA porencima de aproimadamente 6,*, utilizando un sistema tampón adecuado, ydispensa la solución al paciente, con resultados positivos. Gn fenómenointeresante se reere a la estrec&a relación de pA para la solubilidad. 7 un pAde 6, sólo una solución 4,4@4 9Jpodr#a prepararse, pero a un pA de 6,2), unasolución de 4,24+)J9 podr#a ser preparado. En otras palabras, una diferenciade 4,2) unidades de pA dio lugar a más fármacos que entran en la solución alpA más alto que en el pA más ba%o. En otras palabras, un cambio muy peque$oen el pA dio como resultado aproimadamente )4I más fármacos que entranen solución. e acuerdo con la gura, la pendiente de la curva ser#a muyelevado para este resultado en un gran cambio en la solubilidad /e%e y3 e%emplode drogas, y un peque$o cambio en el pA /e%e 3. e esto, se puede razonarque si se observa el perl de pAJsolubilidad de un fármaco, es posible predecirla magnitud del cambio de pA de su solubilidad. En los "ltimos a$os, se pone adisposición de los farmacéuticos cada vez más información f#sicoJqu#micosobre las drogas en los libros de referencia utilizados rutinariamente. Este tipode información es importante para los farmacéuticos en diferentes tipos deprácticas, especialmente los que participan en la composición y vigilancia dela farmacocinética.

En los "ltimos a$os, se pone a disposición de los farmacéuticos cada vez másinformación f#sicoJqu#mico sobre las drogas en los libros de referencia utilizadosrutinariamente. Este tipo de información es importante para los farmacéuticosen diferentes tipos de prácticas, especialmente los que participan en lacomposición y seguimiento farmacocinética.

D%&'L(C%')


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Las variaciones en la actividad biológica de una sustancia de fármaco puedenser provocados por la velocidad a la que esté disponible para el organismo. Enmuc&os casos, la velocidad de disolución, o el tiempo que toma para que elfármaco se disuelva en los Duidos en el sitio de absorción, es el paso limitantede la absorción. Esto es cierto para los fármacos administrados por v#a oral enformas sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, o suspensiones, y para losque se administra por v#a intramuscular. !uando la velocidad de disolución esel paso limitante de la velocidad, cualquier cosa que afecta también afectará laabsorción. En consecuencia, la velocidad de disolución puede afectar a laaparición, intensidad, y duración de la respuesta y el control de labiodisponibilidad global del fármaco desde la forma de dosicación, como se &adiscutido en el cap#tulo anterior.

La velocidad de disolución de los fármacos se puede incrementar mediante ladisminución del tama$o de part#cula de la droga. 0ambién se puede aumentarmediante el aumento de su solubilidad en la capa de difusión. El medio másecaz para obtener mayores velocidades de disolución es el uso de una sal

altamente soluble en agua de la sustancia original.7unque una sal soluble de un ácido débil se precipitará como el ácido libre enla fase masiva de una solución ácida, tal como el Duido gástrico, lo &ará enforma de part#culas nas con una gran área de supercie.

Las velocidades de disolución de los compuestos qu#micos están determinadospor dos métodosB el método de corte constante, que proporciona la tasaintr#nseca de disolución del agente, y la disolución de part#culas, en el que sea$ade una suspensión del agente a una cantidad %a de disolvente sin uncontrol eacto de la supercie.

El método de corte constante utiliza un disco comprimido de área conocida.Este método elimina el área supercial y cargas eléctricas superciales comovariables de disolución. La velocidad de disolución obtenida por este método,la velocidad de disolución intr#nseca, es caracter#stica de cada compuestosólido y un disolvente dado en las condiciones eperimentales %as. El valor seepresa en miligramos disueltos por minuto por cent#metro cuadrado. e &asugerido que este valor es "til para predecir problemas de absorción probablesdebido a la velocidad de disolución. En la disolución de part#culas, se a$adeuna cantidad pesada de muestra en polvo al medio de disolución en un sistemade agitación constante. Este método se utiliza con frecuencia para estudiar lainDuencia del tama$o de part#cula, área supercial, y los ecipientes sobre el

agente activo.:casionalmente, las propiedades superciales de la droga producen unarelación inversa del tama$o de part#cula a la disolución. En estos casos, lacarga supercial y 5 o resultados de aglomeración en la forma del tama$o depart#cula reducido del fármaco que presenta un área de supercie inferiorecaz para el disolvente debido a la &umectación incompleta o aglomeración.Las leyes de =ic? describen la relación de la difusión y la disolución del fármacoactivo en la forma de dosicación y cuando se administra en el cuerpo, como


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gramos por cent#metro c"bico; 9, gramos o moles; , cent#metros cuadrados;, cent#metros; y , cent#metros cuadrados por segundo. se denominaadecuadamente un coeciente de difusión, no una constante de difusión,puesto que está su%eta a cambios. puede cambiar de valor con el aumentode las concentraciones. 0ambién, puede ser afectada por la temperatura, lapresión, propiedades disolventes, y la naturaleza qu#mica de la droga en s#.'ara estudiar la velocidad de cambio de la droga en el sistema, se necesita unaepresión que se reere el cambio en la concentración con el tiempo en unaubicación denida en lugar de la masa de la difusión del fármaco a través deuna unidad de supercie de la barrera por unidad de tiempo; esta epresión seconoce como la segunda ley de =ic?. Esta ley establece que la velocidad decambio de la composición de la muestra es igual al coeciente de difusión porla velocidad de cambio del gradiente de concentración.

En resumen, la primera ley de =ic? se reere a un Du%o de estado estacionario,mientras que la segunda ley de =ic? se reere a un cambio en la concentraciónde fármaco con el tiempo, a cualquier distancia, o un estado no estacionario de

Du%o. Los coecientes de difusión / ` 24J 63 de varios compuestos en agua/*+ K !3 y otros medios de comunicación se &an determinado como sigueBetanol, 2*,+ cm* 5 s; glicina, 24,6 cm* 5 s; lauril sulfato de sodio, 6.* cm* 5 s;glucosa, 6,@ cm* 5 s. La concentración de fármaco en la membrana se puedecalcular utilizando el coeciente de reparto /O3 y la concentración en los

compartimentos donador y receptor.

dónde

!2 y !d son las concentraciones en el compartimiento donante /g 5 cm)3y !* y !r son las concentraciones en el compartimiento receptor /g 5 cm)3.

O es el coeciente de reparto del fármaco entre la solución y la membrana.'uede estimarse utilizando la solubilidad en aceite del fármaco frente a lasolubilidad en agua del fármaco. >eneralmente, cuanto mayor sea elcoeciente de partición, más el fármaco será soluble en una sustancia lipóla.

7&ora podemos escribir la epresiónB

o en condiciones de inmersión,

El coeciente de permeabilidad /cent#metros por segundo3 se puede obtenerpor la reordenación de aB


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E%emplo 2

Gn medicamento que pasa a través de una membrana de 2 mm de espesor

tiene un coeciente de difusión de 1,*) ` 24J H cm* 5 s y un coeciente dereparto aceiteJagua de *,4). El radio de la zona epuesta a la solución es * cm,y la concentración del medicamento en el compartimiento donante es 4,+ mg 5mL. !alcular la permeabilidad y la velocidad de difusión del fármaco.

& T 2 mm T 4,2 cm

T 1,*) ` 24J H cm* 5 s

O T *,4)

F T * cm, T /* cm3 * T 2*,+H cm*

!d T 4,+ mg 5 mL' T /1,*) ` 24J H cm* 5 s3 /*,4)3 5 4,2 cm T @,+ ` 24J 6 cm 5 s

d9 5 dt T /@,+ ` 24J 6 cm 5 s3 /2*,+H cm*3 /4,+ mg 5 ml3 T +,14 ` 24J + mg 5 s

/+,14 ` 24J + mg 5 s3 /).644 s 5 &3 T 4,2 mg 5 &

En la disolución de part#culas de fármacos, las moléculas disueltas se difundenfuera de la persona cuerpo de las part#culas. Gna epresión para describir este,derivada de las ecuaciones de =ic?, es conocido como el Qoyes y la epresión

R&itney, propuesto en 2@H. e puede escribir como sigueB

ónde,

! es la concentración de fármaco disuelto en el tiempo t,

es el coeciente de difusión del soluto en solución,

es el área de supercie epuesta del sólido,

es el volumen de la solución,

& es el espesor de la capa de difusión,

!s es la solubilidad de saturación del fármaco, y

! es la concentración de soluto en la fase en masa en un momento espec#co,t.


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Es una práctica com"n el uso de condiciones de inmersión en la que ! noecede de aproimadamente *4I de la solubilidad del fármaco ba%oinvestigación. En estas condiciones, la epresión se simplica a

e incorporando el volumen de solución /3, el espesor de la capa de difusión/&3, y el coeciente de difusividad /3 en un coeciente ? /para tener en cuentalos diversos factores en el sistema3, la epresión se convierte

!omo los factores se mantienen constantes, se &ace evidente que la velocidadde disolución de un fármaco puede ser proporcional al área de supercie

epuesta al medio de disolución. Gn n"mero de otras epresiones se &anderivado para la aplicación espec#ca a las diversas situaciones y condiciones.Estas relaciones se epresan como primera y segunda ley de =ic?, y la ecuaciónde QoyesJR&itney tiene gran importancia y relevancia en los sistemasfarmacéuticos.

E%emplo *

La siguiente información se obtuvo mediante la G' )*JQ= *H de disoluciónaparato -. El fármaco es soluble a 2 g en ) ml de agua, as# se mantuvieroncondiciones de sumidero; el área de supercie de la tableta epuesto fue de2,+ cm* /obtenido mediante la colocación de la tableta en un soporte especial

la eposición de un solo lado al medio de disolución3; y la forma de dosicaciónestudiado fue un comprimido de liberación sostenida de 26 mg; el patrón deliberación debe ser de orden cero. (!uál es la velocidad de liberación delfármaco

En este problema, ya que el área de la supercie /3 se mantuvo constante a2,+ cm* y la solubilidad /!s3 del fármaco es constante a 2 g en ) ml de agua, larepresentación de la concentración frente al tiempo /t3 produce una pendientecon un valor de ?!s, o ?*, que epresa la velocidad de liberación del fármacocomo


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La pendiente de la recta

'or lo tanto, la velocidad de liberación de la preparación de liberaciónsostenida es 2, o aproimadamente

* mg 5 &ora. 7 partir de este, la cantidad de fármaco liberado en cualquiermomento /t3 se puede calcular.

Los primeros estudios de formulación deben incluir los efectos de losingredientes farmacéuticos sobre las caracter#sticas de disolución de lasustancia farmacológica.

L. PE/0E.1%L%D.D DE L. 0E01/.).

Los estudios de preformulación modernos incluyen una evaluación tempranade paso de moléculas de fármacos a través de membranas biológicas. 'araproducir una respuesta biológica, la molécula del fármaco debe atravesarprimero una membrana biológica. Las membranas biológicas act"a como unabarrera de l#pidos a la mayor#a de las drogas y permite la absorción desustancias solubles en l#pidos por difusión pasiva, mientras que las sustancias

insolubles en l#pidos pueden difundirse a través de la barrera "nicamente conuna dicultad considerable en todo caso. La interrelación de la constante dedisociación, solubilidad en l#pidos, y el pA en el sitio de absorción con lascaracter#sticas de absorción de diversos fármacos son la base de la teor#a departición pA.

Los datos obtenidos de los estudios f#sicoJqu#micos básicos, espec#camente,pOa, solubilidad y velocidad de disolución, proporcionan una indicación deabsorción. 'ara me%orar estos datos, una técnica que utiliza el saco intestinaldado la vuelta se puede utilizar para evaluar las caracter#sticas de absorción delas sustancias farmacológicas. En este método, un pedazo de intestino seelimina de un animal intacto, es vertido, y se llena con una solución de lasustancia de fármaco, y el grado y la velocidad de paso del fármaco a travésdel saco de membrana se determinan. Este método permite la evaluación deltransporte tanto pasiva como activa. En las "ltimas etapas de la prueba depreformulación o principios de formulación estudios, los animales y los seres&umanos deben ser estudiadas para evaluar la ecacia de absorción y losparámetros farmacocinéticos y para establecer posible in vitro y correlaciónvivo para la disolución y la biodisponibilidad.


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C'EF%C%E)2E DE P./2%C%3)

El uso del coeciente de reparto se describe con cierto detalle en '&ysical'&armacy !ápsula 1,, coeciente de reparto. -n&erente a este procedimientoes la selección de disolventes adecuados de etracción, la estabilidad delfármaco, el uso de aditivos desalación, y las preocupaciones ambientales. El

coeciente de reparto octanolJagua se usa com"nmente en desarrollo de laformulación. iguiendo los e%emplos proporcionados anteriormente, se denecomoB

'T/concentración de droga en octanol3 5 /concentración de droga en agua3

' depende de la concentración de fármaco sólo si las moléculas de fármacotienen tendencia a asociarse en solución. 'ara un fármaco ionizable, lasiguiente ecuación es aplicableB

'T/concentración de droga en octanol3 5 [ 1−α ] /concentración de droga enagua3

donde α es igual al grado de ionización.

!oeciente de partición

El coeciente de reparto aceiteJagua es una medida de carácter lipólo de unamolécula; es decir, su preferencia por la fase &idróla o lipóla. i se a$ade unsoluto a una mezcla de dos l#quidos inmiscibles, se distribuirá entre las dosfases y llegar a un equilibrio a una temperatura constante. La distribución delsoluto /agregada y no disociado3 entre las dos capas inmiscibles se puede

describir de este modoB

dónde

O es la constante de distribución o constante partición,

!G es la concentración del fármaco en la fase superior, y

!L es la concentración del fármaco en la fase inferior.

Esta información puede ser utilizada ecazmente en el

2. Etracción de fármacos en bruto

*. La recuperación de los antibióticos de caldo de fermentación

). La recuperación de los medicamentos derivados de la biotecnolog#a decultivos bacterianos


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1. Etracción de drogas de Duidos biológicos para la monitorización terapéutica

+. La absorción de fármacos a partir de formas de dosicación /pomadas,supositorios, y parc&es transdérmicos3

6. Estudio de la distribución de aceite aromatizante entre las fases de aceite y

agua de las emulsionesH. En otras aplicaciones

Esta relación básica se puede utilizar para calcular la cantidad de drogaetra#da de o detrás de queda en una capa dada y calcular el n"mero deetracciones necesarias para eliminar un medicamento de una mezcla.

La concentración de droga que se encuentra en la capa superior /G3 de las doscapas inmiscibles se da por lo tantoB

ónde

O es la constante de distribución y partición

r es u 5 2 o la relación entre el volumen de las fases superior e inferior.

La concentración de fármaco que queda en la capa inferior /L3 se le da de estemodoB

i la fase inferior se etrae sucesivamente de nuevo con n vol"menes igualesde la capa superior, cada fase superior /Gn3 contiene la siguiente fracción delfármacoB

ónde

Gn es la fracción contenida en la etracción y el enésimon es el volumen sucesiva nt&.

La fracción de soluto permanece en la capa inferior /Ln3 se da por lo tantoB


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Etracciones más ecientes se obtienen usando sucesivos vol"menespeque$os de disolvente de etracción de vol"menes sola más grandes. Esto sepuede calcular de la siguiente manera cuando se usa el mismo volumen dedisolvente de etracción en porciones divididas. 'or e%emplo, el Ln fracción quequeda después de la etracción de nJésimaB

E%emplo 2

7 *+ K ! y pA 6,@, la O para una cefalosporina de segunda generación es 4,Hentre vol"menes iguales de butanol y el caldo de fermentación. !alcular la G,

L, y Ln /utilizando el mismo volumen dividido en cuatro partes3.!ápsula farmacia f#sica 1, cont.G = 4,H54,H + (2) = 4.12, la fracción de fármaco se etra%o en la capa superior

L = 254,H + (2) = 4,+, la fracción de fármaco que queda en la capa inferior

El total de las fracciones en la G y L T 4,12 U 4,+ T 2.i el caldo de fermentación se etrae con cuatro etracciones sucesivas realizadas por división de lacantidad de butanol usado en cuatro partes, la cantidad de fármaco que queda después de la cuartaetracción es

.7 partir de esto, la cantidad que queda después de un solo volumen, la etracción individual es de4,+, pero cuando el volumen individual se divide en cuatro partes y cuatro etracciones sucesivas serealizan, la cantidad restante es 4,+*+; 'or lo tanto, se etra%o más con porciones divididas deldisolvente de etracción. -n&erente a este procedimiento es la selección de disolventes adecuados deetracción, la estabilidad del fármaco, el uso de aditivos desalación, y las preocupaciones ambientales.

PK a /constantes de disociaciónEntre las caracter#sticas f#sicoJqu#micas de interés es el grado de disociación oionización de las sustancias medicamentosas. Esto es importante porque el grado deionización tiene un efecto importante en la formulación y los parámetrosfarmacocinéticos de la droga. El grado de disociación o ionización en muc&os casos esaltamente dependiente del pA del medio que contiene el fármaco. En su formulación, a

menudo el veculo se a%usta a un pA determinado para obtener cierto nivel deionización de la droga para su solubilidad y estabilidad. En el área de farmacocinética,el grado de ionización de un medicamento tiene un fuerte efecto sobre su grado deabsorción, distribución y eliminación. La constante de disociación, o pO a, generalmentese determina por valoración potenciométrica. 'ara la práctica de la farmacia, esimportante en la predicción de la precipitación en las mezclas y en el cálculo de lasolubilidad de drogas en determinados valores de pA. !ápsula farmacia f#sica 1.24, pO a5Las constantes de disociación, presenta un breve resumen de disociación y conceptosde ionización.


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!ápsula =armacia f#sica 1.24

PK a /constantes de disociación

La disociación de un ácido débil en agua viene dada por la siguiente epresiónB

En el equilibrio, la velocidad de reacciones constantes O2 y O* son iguales. Esto puedecambiarse, y la constante de disociación se dene como

onde O es la constante de disociación del ácido.'ara la disociación de una base débil que no contienen un grupo &idroilo, el siguienteFelación puede ser utilizadoB

La constante de disociación es descrito por

La disociación de una base débil que contiene &idroilo,

La constante de disociación es descrito por

La concentración de iones de &idrógeno puede ser calculado para la solución de un ácido débil con

7simismo, la concentración de iones &idroilo en una solución de una base débil se aproima por

7lgunas aplicaciones prácticas de estas ecuaciones son como sigue.

Ejemplo 1La O una de ácido láctico es 2.)@H . 24 J 1 a *+K!. (!uál es la concentración de iones de &idrógeno de un4,4* 9

olución

Ejemplo 2La O b de la morna es de H,1 . 24J H. (!uál es la concentración de iones &idroilos de una solución 4,4*9


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Hidratos y solvatosEisten muc&os agentes activos farmacéuticos en forma de &idratos y solvatos;algunos son &igroscópicos, delicuescente, y 5 o eDorescente. 'olvos &igroscópicos sonlos que tienden a absorber la &umedad del aire. polvos delicuescentes son los que va aabsorber la &umedad del aire e incluso licuar. Eorescent polvos son los que puedenrenunciar a su agua de cristalización e incluso pueden llegar a ser &"medo y pastoso.

!uando se traba%a con estos polvos, el cuidado adicional se debe tomar. En general, ladescripción de un polvo G' indicará si tiene &igroscópico, delicuescente, opropiedades eorescent.

:tro factor es que si se pesa un polvo &igroscópico o delicuescente en un equilibrio, elpolvo puede absorber la &umedad del aire y con un peso más pesado de lo quedeber#a. 'or lo tanto, las pesadas se pueden &acer rápidamente después de abrir losrecipientes de productos qu#micos a granel y luego volver a sellar ellos.olvates e &idratos deben envasarse en recipientes ZapretadasZ para evitar la pérdidao ganancia de &umedad.

e &ec&o, es me%or tener todos los productos qu#micos almacenados en contenedoresZapretadasZ y mantenerlos completamente cerrado en todo momento, eceptodurante el breve tiempo cuando un paso de pesa%e está involucrado. 7lmacenamientoa temperaturas indicado también es importante y para minimizar cualquier eposicióna muy altos niveles de &umedad. 9ás sobre los &idratos y solvates se presenta encápsulas de =armacia =#sica 1.22, &idratos y olvatos.

!ápsulas de =armacia =#sica 1.22

Aidratos y solvates

!uando una sustancia es &idratar y el agua está presente en la molécula, más del producto qu#micoebe pesarse para obtener el fármaco activo real. !omo e%emplo de un fármaco que está disponiblecon diferentesLas cantidades de agua, veamos las diferentes formas de la deametasona.C eametasona contiene menos del 4,+ I de su peso en agua.

C acetato de deametasona tiene una molécula de agua de &idratación y contiene entreEl ),+I y el 1,+I de agua; la forma an&idra contiene menos del 4,1I de agua.C eametasona fosfato sódico contiene una cantidad de agua y alco&ol que puede ser &asta un 26I:tro e%emplo es el clor&idrato de lidoca#na. El clor&idrato de lidoca#na se produce como unmono&idrato y como la forma an&idra. El contenido en agua puede ser de entre +I y HI

Los cálculos

!uánto se debe a%ustar si se utiliza lidoca#na clor&idrato mono&idrato en lugar de clor&idrato delidoca#na para un an&idro agrava la prescripciónLidoca#na A!l mono&idrato !21A**Q*: A!l.A*: 9R *@@.@2Lidoca#na A!l an&idro !21A**Q*: 9R *H4.@4 A!lGna comparación de los pesos moleculares revela un factor de 2.466 puede ser utilizado para ela%usteB

Ejemplo:i una receta para el clor&idrato de lidoca#na *I gel /244 g3 y, a continuación, * g de amon#acoan&idroLidoca#na A!l podr#a utilizarse, oB* g . 2.466 T *.2)* g de clor&idrato de lidoca#na mono&idrato.7simismo, una comparación directa de los pesos moleculares y la cantidad f#sica requerido puede serutilizada, como sigueB


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9R&ydrate9Ran&ydrous'eso de forma &idratada'eso de amon#aco an&idro

7demás, la monograf#a de la G' de clor&idrato de lidoca#na %alea, G' Estados Zcontiene no menos7 +I y no más de 24+.4I de la cantidad etiquetada de clor&idrato de lidoca#na/!21A**Q*: A!l3.Z 0enga en cuenta que esta es la forma an&idra. 0ambién es importante vericar la !de paraEl clor&idrato de lidoca#na se utiliza para determinar el contenido de agua. 7fortunadamente, más puroLos polvos /an&idro3 generalmente contienen sólo 4,*I a 4,+I de &umedad, que puede serinsignicante pero necesitan ser vericados, sin embargo.

Sal orgánica consideraciones

ebido a que muc&os medicamentos son ácidos débiles o bases débiles y tienenescasa solubilidad en agua, a menudo se utilizan como su ZsalesZ paraaumentar su solubilidad acuosa. 'or e%emplo, sales de sodio son a menudo &ec&as deácidos débiles /salicilato de sodio es la sal del ácido débil, el ácido salic#lico y una basefuerte, &idróido de sodio3.7simismo, una sal , como clor&idrato de efedrina puede ser preparado entre una basedébil, la efedrina, y un ácido fuerte, ácido clordrico. En tercer lugar, la combinaciónde una base débil, la code#na, y un ácido débil, el ácido fosfórico, pueden ser utilizadas,como el fosfato de code#na.

!uando sales se colocan en un medio acuoso, se disolverá en cierta medida, en base a

su solubilidad en el medio acuoso y el pA de los medios de comunicación. Aabrá unaparte de la droga que se disolvió y algunos pueden permanecer disuelta. e la porcióndisuelta, &abrá una parte que se ZionizadoZ y el resto será ZsindicalizadoZ, dependiendodel pA del medio.

>eneralmente, es el ZsindicalizadoZ porción de la droga en la solución que seráabsorbido por efecto sistémico. Esto es descrito por el Zconstante de disociaciónZ oZpOZ de la droga. esde el grueso sustancia o ingrediente farmacéutico activo /7'-3 enuna forma de sal no es 244I medicamento activo, es importante saber si eiste o no ladosis del fármaco se basa en la droga o fármaco sal formulario base. 9uc&osmedicamentos son ZsalesZ, y la dosis puede basarse en la ZsalZ de forma total osimplemente la ZbaseZ de la droga.

=uentes de información que puede utilizarse para determinar la ZformaZ de la droga/base, sal o éster3 incluyen la formulación de productos comerciales /prospectos3 y laG'5Q=. 'or e%emplo, 7lbuterol ulfate tabletas G' están basadas en el ZcontenidoZ dealbuterol /presente como el sulfato3. Los miembros Z7lbuterol tabletas de G'G' contienen una cantidad de sulfato de salbutamol equivalente a no menos del 4Ini más del 224I de la cantidad etiquetada de albuterol /!2)A*2Q:)3.Z En otras palabras,suciente sulfato de salbutamol está presente para proporcionar la cantidad etiquetadade albuterol base.


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En otro escenario, la dosis de cápsulas de clor&idrato de difen&idramina G' se basa enel total de la molécula, es decir, el clor&idrato de difen&idramina. Los miembros de laG' Zclor&idrato de difen&idramina!ápsulas G' contener no menos del 4I ni más del 224I de la cantidad etiquetadade difen&idramina clor&idrato /!2HA*2Q: A!l3.Z !omo se puede ver, el peso de laZA!lZ es considerado en la dosis del fármaco.

El ob%etivo de la ZsalZ formulario suele me%orar la solubilidad de la droga; perotambién puede me%orar la estabilidad y cambiar otros atributos de la droga que &acenque sea más fácil de mane%ar y manipular para producir formas farmacéuticas. 0ambiénes la ZsindicalizadoZ parte de la droga que, en "ltima instancia, e%ercen su efecto en elcuerpo, como el resto de la molécula de sal ya no puede seguir la base, o sindicados,forma de la droga en el cuerpo.

('or qué tenemos algunos de los medicamentos que se administran en la forma deZbaseZ de la droga y algunos medicamentos que se administran en el peso total de laZsalZ de la droga En la revisión de la G' revisiones, parece que esto siempre &a sidoun problema por muc&os a$os sin base aparente para la forma en que las sales sondosicados. in embargo, tanto el ocial de monograf#as y de los EE.GG. =ood and rug7dministration /=73 aprobó los medicamentos parecen ser incompatibles en lamanera de determinar cómo un fármaco se dosica. Es la responsabilidad delfarmacéutico para saber si eiste o no la base5ácido de la forma de sal de la drogase utiliza en el cálculo de la cantidad de 7'- para ser realmente utilizados, si se agrava.El nuevo Z9onograf#a 'ol#tica de nomenclatura de las sustancias medicamentosas desal en productos farmacológicos y complica los medicamentosZ /G' !ap#tulo >eneral 22*23, establece la siguiente nomenclaturaB

ZLos t#tulos de monograf#as G' para medicamentos y preparados magistrales formulados con una sal de unácido o de una base utiliza el nombre de la fracción activa, tal y como se denen a continuación. La fortalezadel producto o preparación también se epresa en términos de los activos=racción.Gna fracción activa es la molécula o ion anea, ecluyendo aquellas porciones de la molécula que causa ladroga para ser un éster, sal /incluyendo una sal con &idrógeno o coordinación de bonos3, u otros derivadosnoncovalent /como un comple%o, o clat&rate quelato3 de la molécula, responsable de la acción farmacológica

o siológicas del fármaco sin tener en cuenta la carga real de la molécula en vivo.'or e%emplo, la fracción activa de una sal clor&idrato de base será la base libre y no las sales protonadasforma de la base. La fracción activa de una sal de ácido de metal será el ácido libre. Esta pol#tica es seguidapor la G' en drogas de nomenclatura'roductos y preparados magistrales que están recién reconocido en la G'. Fevisión de las monograf#aseistentes para a%ustarse a esta irectiva no se pretende, salvo cuando el conse%o de epertos de G'determina que, por razones tales como la seguridad, se %ustica un cambio de nomenclaturaZ.er e%emplo sal orgánica consideraciones en cápsula farmacia =#sica 1.2*, salesorgánicas

!ápsula farmacia f#sica 1.2*ales orgánicasEs importante saber si eiste o no una droga es ZdosicadosZ en la base o en la forma de sal.!onsideran que la dosis de fentanyl se calcula sobre la base de ZformaZ, pero la ZsalZ es la forma que

se utiliza en la forma farmacéutica. 'or e%emploBGna receta pide 24 mL de fentanilo +4 hg54,2 mL /como el citrato3 gel tópico. !uánto citrato defentanilo se requerirán2. +4 [g5mL T 4,2 V 24 [g5mL, V T + mg*. El fentanil 9R T ))6.1HEl citrato de fentanilo 9R T +*@.+). ))6.1H5+ mg T +*@.+5V, V T H,@+ mg1. !ada mg de fentanilo +*@.+5))6.1H igual T 2,+H mg de citrato de fentanilo

En otro e%emplo, cápsulas de clor&idrato de difen&idramina G' se basan en el total de la molécula, esdecir, el clor&idrato de difen&idramina. La G' Estados Zdifen&idramina


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Las cápsulas de clor&idrato G' contener no menos del 4I ni más del 224I de la cantidadetiquetada de difen&idramina clor&idrato /!2HA*2Q: A!l3.Z !omo se puede ver, el peso de la ZA!lZ esconsiderado en la dosis del fármaco. 'or e%emploBGna receta pide )4 cápsulas de )+ mg de clor&idrato de difen&idramina cada uno. El clor&idrato dedifen&idramina cuánto se necesita2. esde la molécula de sal total es parte de la dosisB*. )4 . )+ mg T 2,4+ g de clor&idrato de difen&idramina es obligatorio.GV' V-- /21*3 enumera *4 monograf#as de tableta que están basados en la ZsalZ de la droga, por

e%emplo, sulfato de morna 0ablets G' contener no menos del )I y no más bronceado 24HI de lacantidad etiquetada de sulfato de morna /!2HA2:)Q3* A*:1 +A*:. Los nombres de los elementosmonograp&ed en este per#odo de tiempo fueron bastante claros como la sal nombres eran una partede la denominación ocial si iba a ser utilizada. 'or e%emplo, el barbital 0ablets G' se basan en eletiquetado la cantidad de barbital /!@A2*Q*:)3, pero


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Esto se traduce en una ZsuspensiónZ forma farmacéutica en lugar de una ZsoluciónZ enla forma farmacéutica. uspensión de un medicamento en una forma farmacéutica sedegrada a un ritmo muc&o más lento que en una solución. espués de laadministración oral, el ester se escinde y la fracción de fármaco activo liberado porabsorción, etc.7lgunas drogas pueden causar dolor en el sitio de inyección, especialmente si seprecipitan y da$ar el te%ido circundante. Esto se puede superar mediante la preparaciónde un medicamento con mayor solubilidad. El cloranfenicol tiene ba%a solubilidadáter, pero el succinato ester está formado para aumentar la solubilidad en agua de ladroga y a facilitar la administración parenteral. Este succinato ester está inactivo peroes &idrolizado para liberar la fracción cloranfenicol activo.

Los ésteres son un medio importante de preparación de profármacos debido al n"merode esterasas presentes en diversas partes del cuerpo que se fragmentan el varilla%e deéster, liberando la fracción activa. jsteres de ácidos carbo#licos son comunes en lafarmacia y son neutrales, l#quidos o sólidos que pueden ser &idrolizados lentamente porel áter y rápidamente por los ácidos o álcalis en sus componentes. 7lgunos de losésteres sencillos son solubles en agua, pero aquellos con más bronceado cuatroátomos de carbono son prácticamente insolubles en agua. !onsulte los e%emplos de lafarmacia f#sica!ápsula 1.2), ésteres orgánicos.

!ápsula farmacia f#sica "#$4

Los ésteres orgánicosLos ésteres son muy interesantes, porque uno no puede simplemente mirar el t#tulo y determinar si elmedicamento es una sal o un éster. 'or e%emplo, ZZ sales de acetato , acetato de calcio incluyenla clor&eidina acetato, acetato de desmopresina, Decainida acetato, acetato, gonadorelinguanabenzo , acetato, acetato de leuprolida, lisina, acetato, acetato de mafenide, y acetato de zinc,y ZZ incluir ésteres de acetato, acetato de cortisona acetato desoycorticosterone, la deametasona.

!ápsula farmacia f#sica "#$47cetato, acetato, Duoromet&olone Dudrocortisones acetato, acetato de &idrocortisona,isoDupredone acetato, acetato de medroiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de

melengestrol, metilprednisolona acetato, acetato de noretindrona, paramet&asone acetato, acetato deprednisolona, acetato de trembolona y el acetato de betametasona.7demás, Z elsuccinato salesZ incluyen sumatriptán succinato, la doilamina succinato, la loapinasuccinato y succinato de metoprololsuccinato !steres" y #Z incluyen cloranfenicol succinato de sodio,succinato sódico de &idrocortisona, Aipromelosa uccinato acetato, metilprednisolona succinato desodio, y prednisolona sodio succinato.eamos la cefuroima atil como un e%emplo de un éster que se dosica en el formulario base.2. La cefuroima atil es !*4A**Q1:24, con un peso molecular de +24.1H. La cefuroima atil esdescrito como una mezcla de los diastereoisomers de cefuroima atil y contiene el equivalente a nomenos de H1+ [g y no más de @H+ [g de cefuroima /!26A26Q1:@3 por mg, calculado sobre lasustancia an&idra.*. !efuroima tabletas 7til G' contienen el equivalente a no menos del 4 por ciento y no más deEl 224I de la cantidad etiquetada de cefuroima /!26A26Q1:@3.). La cefuroima atil !eftin tabletas /tablets3 proporcionan el equivalente de *+4 ó +44 mg decefuroima como cefuroima atil.

1. !eftin para suspensión oral /cefuroima atil polvo para suspensión oral3 proporciona el equivalentede 2*+ ó *+4 mg de cefuroima como cefuroima atil por + mL de suspensión.+. espués de la administración oral, la cefuroima atil es absorbido desde el tracto gastrointestinal yrápidamente &idrolizado por esterasas no espec#cas en la mucosa intestinal y sangre a cefuroima; lafracción atil es metabolizada en acetaldedo y ácido acético.6. El peso molecular de la cefuroima atil es +24.1H. El peso molecular de la cefuroima es 1*1.).'or lo tanto, 2mg de cefuroima gura en +24.1H51*1.) T 2,* mg de cefuroima atil. Gna tableta de*+4 mg de cefuroima contendrá *+4 . 2.* T )44 mg de cefuroima atil.H. 'or lo tanto, si se utiliza un producto comercial para preparar una forma de dosicación, laconversión no deber#a ser necesario. in embargo, si usa un grueso de ingrediente activo, entonces la


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cantidad requerida de la cefuroima atil que es equivalente a la dosis deseada de la cefuroima sedebe calcular.eametasonaJetiquetada fortalezas plantean un problema interesante como no son co&erentes en labase de nombres o la forma de éster, por e%emplo Zdeamet&asoneZ forma farmacéutica monograf#asse basa en la etiqueta la cantidad deZdeamet&asoneZ.Zeametasona acetato forma farmacéutica monograf#a se basa en la etiqueta la cantidad deZdeamet&asoneZ.

Zeametasona fosfato sódicoZ forma farmacéutica monograf#as se basan en la cantidad deZetiquetado eametasona fosfatoZ, no Zdeamet&asoneZ.Gn e%emplo de un fármaco que se produce tanto como sal y ester formas es el fármacoeritromicinaB eritromicina estolate es una sal; eritromicina et&ylsuccinate es un éster; eritromicinagluceptate es una sal; eritromicina lactobionato es una sal; y estearato de eritromicina es una sal.

La potencia activa$%esignado&ngredientes 'armac!uticos

En el caso de la Zpotencia designado por drogas,Zla sustancia a granel, o 7'-, no es244I de fármaco activo en todos los casos. Es importante saber la potencia ensayadasdesignación del ingrediente, de modo que pueden &acerse los a%ustes apropiados paraobtener la cantidad correcta. Esto puede ser en la etiqueta o en el certicado deEl análisis.7lgunas 7'-s, incluyendo algunos antibióticos, endocrino, productos derivados de labiotecnolog#a, productos biológicos, etc., tienen potencias que se basan en ZactividadZ ,que se epresa en términos de Zunidades de actividadZ, Zmicrogramos por miligramo,Zu otros términos y condiciones estándar de las mediciones. Estos se describen paracada 7'- en la G'.!on respecto a los productos biológicos, la siguiente se encuentra en los 7visos>enerales de la G'BZ+.+4.24 Gnidades de 'otencia /biológicas3Z'ara las sustancias que no pueden ser completamente caracterizado por mediosqu#micos y f#sicos, puede ser necesario para epresar las cantidades en unidades deactividad biológica de potencia, cada uno denido por un autorizado, designado patrónde referencia.

Gnidades de potencia biológica denida por la :rganización 9undial de la alud /:93para los patrones biológicos internacionales e internacionales preparados biológicos dereferencia se denominan unidades internacionales /G-3. Las monograf#as se reeren alas unidades denidas por los Estándares de Feferencia de G' G' como ZunidadesZ.'ara los productos biológicos, unidades de potencia son denidos por los EE.GG.correspondienteEstándar establecido por la =7, sean o no unidades internacionales o Gnidades G' se&an denido.Qo eiste ninguna relación entre las unidades de la potencia de un medicamento conotro medicamento diferente.En el caso de potencia designado por las drogas, no debe ser un Zestándar dereferenciaZ para la comparación. En el uso real, la potencia las especicaciones suelen

incluir un rango o Zno menos de kkZ y Zno más de kkkkkk.Z En algunos casos, sólo se daun rango menor, y en algunos casos, no &ay l#mite superior.Las determinaciones de potencia son generalmente se realiza en el Zsecos o sustanciaan&idra.Z En el caso de 7'-s &igroscópico, uno debe e%ercer precauciones paramantener la sustancia en un estado seco en recipientes &erméticos. En algunos casos,eiste una denominación de determinadas condiciones libres de disolventes. !onsultelos e%emplos de la cápsula de la farmacia =#sica 1.21, 'otencyJesignated ingredientesfarmacéuticos activos.


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!on respecto a biologicals, lo que sigue se encuentra en los avisos generalesdel G'B

+.+4.24 unidades de potencia /biológica3 para las sustancias que no sepueden caracterizar totalmente por el producto qu#mico y la comprobaciónsignica, puede ser necesario epresar cantidades de actividad en unidadesbiológicas de la potencia, cada uno denida por un autoritario, se$aladoestándar de la referencia.

Las unidades de la potencia biológica denidas por la :rganización 9undial dela alud /RA:3 para los estándares biológicos internacionales y laspreparaciones biológicas internacionales de la referencia se llaman lasunidades internacionales /-G3. Las monograf#as reeren a las unidadesdenidas por estándares de la referencia de G' como unidades de G'. 'aralos productos biológicos, las unidades de la potencia son denidas por losE.E.G.G. correspondientes Estándar establecido por =7, si o se &an denido

las unidades no internacionales o las unidades de G'.Qo &ay relación entre las unidades de la potencia de una droga con el de otradiversa droga

En el caso de las drogas potenciaJse$aladas, debe &aber un estándar de lareferencia para la comparación. En uso real, las especicaciones de lapotencia incluyen a menudo una gama o no menos que kk y no más que

kkk. En algunos casos, solamente se da una gama más ba%a, y en algunoscasos, no &ay l#mite superior

Las determinaciones de la potencia se &acen generalmente sobre la basesecada o an&idra. En el caso de 7'-s &igroscópico, uno debe e%ercitarprecauciones para mantener la sustancia en un estado secado en envasesapretados. En algunos casos, &ay una designación de condiciones sin solventeespecicadas.

ea los e%emplos en la cápsula f#sica 1.21 de la farmacia, 'otenciaJe$alada losingredientes farmacéuticos actives.

C.P&(L. "#$"

P'2E)C%.+&E5.L.D. L'& %)6/ED%E)2E& F./0.C7(2%C'&

.C2%8E'ara esos 7'-s, incluyendo algunos antibióticos, productos de la endocrina,productos biotecnolog#aJderivados, biologicos, etc., que tienen potenciasque se basen en actividad y se epresen en términos de unidades de laactividad, los microgramos por miligramo, u otros términos estándaresde las medidas, cálculos se debe &acer para asegurarse de que la cantidadcorrecta de droga activa está utilizada.


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0'L7C(L.& '/69)%C.& C'0PLE:.&

La mayor#a de las moléculas y de los productos comple%os de la biotecnolog#ason prote#nas; sin embargo, algunos pueden ser más peque$os peptidos lasmoléculas. Las prote#nas son moléculas intr#nsecamente inestables y requierenla dirección especial; también, sus perles de la degradación pueden serabsolutamente comple%os. Los farmacéuticos implicados en el traba%o con o lamanipulación de las prote#nas biológicamente activas deben estar interesadosen su estabilización, formulación, y entrega al sitio de la acción.

En algunos casos, como en et&ylsuccinate del eryt&romycin y estearato deleryt&romycin, la potencia se basa en la suma de los porcenta%es de tres diversoseryt&romycins que compongan el 7'-. >eneralmente, la designación de la potenciase determina en la base de la droga, pero en pocos casos, se utiliza la sal o la

forma del éster.La potencia de antibióticos se epresa com"nmente como [g de la actividad por elmagnesio de la sustancia. :bviamente, &abrá diversos equivalentes para la basecontra las formas de la sal de la droga. El 0obramycin no tiene menos [g de 44 deltobramycin por el magnesio, y el sulfato del tobramycin tiene una potencia no menosdel [g que 6)1 del tobramycin por el magnesio, todo sobre la base an&idra. !omootro e%emplo, la ampicilina contiene no no menos el [g que 44 el [g y no más que2.4+4 de la ampicilina por el magnesio, y el sodio de la ampicilina contiene no nomenos el [g que @1+ el [g y no más que @@ de la ampicilina por el magnesio,ambos calculados sobre la base an&idra. 7s# pues, uno puede decir que sea

etremadamente importante comprobar las etiquetas que acompa$an cada &ornadade cada 7'- para saber si &ay los valores necesarios que se utilizarán en cálculos.

En algunas drogas, la dosis real se puede epresar en unidades en vez del magnesio.Los e%emplos de esto incluyen el &eparin y la insulina. :tros e%emplos incluyen lasenzimas /pancreatin, pancrelipase, papa#na3 y los antibióticos

!ada envase se debe etiquetar con la potencia real, y esta información debe serutilizada en los cálculos que implican la dosicación antes de componer actividades.Estos cálculos deben ser &ec&os y ser comprobados y ser documentados, puesdiversas porciones del mismo 7'- pueden tener diversas potencias. Gn e%emplo de un

cálculo sigue.

E%emploB

Gn fórmula llama para el magnesio +44 del sulfato del neomycin. La etiqueta en el7'- demuestra a 6+4 el [g de la actividad del neomycin por el magnesio del polvo.(!uánto de este polvo se requiere para proporcionar el magnesio +44 del sulfato delneomycin.

650 500 m


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En el traba%o con las moléculas comple%as, una debe ser reconocida delcomponente activo de la droga y de la formulación total de la droga en loscuales se contiene. Esto es verdad al convertir un producto comercial en unapreparación compuesta. Las drogas de la prote#na son muy potentes y seutilizan generalmente en concentraciones absolutamente ba%as. El bulto de

muc&os productos manufacturados y preparaciones compuestas puede ser losecipientes. Estos ecipientes incluyen el veculo, los almacenadoresintermediarios, los estabilizadores, y los otros que se incorporan a menudo enestos productos. Gn n"mero de diversos estabilizadores pueden ser utilizadosde diversas clases qu#micas e incluir los surfactantantes, los aminoácidos, losalco&oles poly&ydric, los ácidos grasos, las prote#nas, los antioidantes, losagentes de reducción, y los iones del metal. ea la farmacia f#sica capsula1.2+, moléculas orgánicas comple%as para otras consideraciones.

C.P&(L. "#$;

0'L7C(L.& '/69)%C.& C'0PLE:.&

La mayor#a de las moléculas y de los productos comple%os de la biotecnolog#a son prote#nas; sinembargo, algunos pueden ser más peque$os peptideJcomo las moléculas. Las prote#nas sonmoléculas intr#nsecamente inestables y requieren la dirección especial; también, sus perles dela degradación pueden ser absolutamente comple%os. Los farmacéuticos implicados en elcomposición con las prote#nas biológicamente activas deben estar interesados en suestabilización, formulación, y entrega al sitio de la acción. Las drogas de la pr

Formulación de Productos Farmacéuticos y Consideraciones

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