Formas noclásicas dedeficienciadehormonadecrecimiento · éxito de un enanismo hipofisario con hGH...

Bol Pedíatr 1991; 32: 239 - 253

Formas no clásicas de deficiencia de hormona de crecimiento

JESUS Pozo ROMAN°

INTRODUCCION

En 1956, LI Y PAPKOFF (1) aislan ycaracterizan la hormona de crecimientohumana (hGH). En 1958, RABEN publica el primer caso de tratamiento conéxito de un enanismo hipofisario conhGH extraída a partir de hipófosis decadáveres (2) y al año siguiente, KNOBIL (3) confirma que sólo la GH de primates, que tiene características bioquímicas diferentes de la de los no primates, es activa biológicamente en el hombre. A partir de ese momento, y dada laescasa disponibilidad de GH extractiva(4), los tratamientos que se realizan ylos criterios diagnósticoss que se emplean son sumamente restrictivos. Este problema se palía, parcialmente, durantelos años setenta con la creación decomités nacionales encargados de larecogida coordinada de hipófisis y lacomercialización, por parte de las compañías farmaceúticas, de la hGH de origen extractivo. En los primeros años dela década de los ochenta se recogíanalrededor de 300.000-400.000 hipófisisen todo el mundo, lo que suponía unos5-6 millones de DI (5) y la posibilidadde tratar, no sólo a aquellos pacientescon un déficit completo (déficit clásico),sino también a pacientes con afectaciónmenos marcada de la secreción de GHya grupos con alteración idiopática delcrecimiento. En 1985, gracias al desarrollo de la tecnología recombinante delADN (6,7), se comercializa la hGH deorigenbiosintético lo que posibilita,definitivamente, la disponibilidad decantidades ilimitadas de hGH y su posi-

ble aplicación terapéutica en otras formas de hipocrecimiento en las que,hasta ese momento, era impensable suutilización.

SECRECION DE HORMONA DE CRECIMIENTO

Simultáneamente con el incrementoen la disponibilidad de hGH se producía un aumento concomitante en elconocimiento de las características desu secreción y de los mecanismos queregulan su secreción y actuación a nivelde los tejidos periféricos. Uno de losmayores avances, en este sentido, loconstituyó el descubrimiento y aislamiento, en 1984, del factor hipotalámicoliberador de GH (GHRH) (8, 9).

Hoy día sabemos que la secreciónde GH está regulada por un complejosistema de control neuroendocrino conintrincadas relaciones entre sus componentes: sistema nervioso central (SNC),hipotálamo, hipófisis anterior, órganosdiana y tejidos periféricos (10) (Fig. 1).El controlador final de la secreción y desus características es el SNC (11); estecontrol lo realiza a través de la liberación e interación de, al menos, dos neuropéptidos hipotalámicos con accionescontrapuestas: el GHRH (hormona liberadora de GH) y la somatostatina oSRIH (hormona inhibidora de la secreción de GH) (12). La actuación de estosdos péptidos está, a su vez, moduladapor otros neuropéptidos y neutrotransmisares cerebrales y por determinadassubstancias periféricas, como hormonas(esteroides sexuales, hormonas tiroi-

° Unidad de Crecimiento, Endocrinología y Metabolismo. H. -NiñoJesús-. Madrid.

Conferencia pronunciada en el IV Memorial Profesor «Guillermo Arce».

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deas y adrenales) y factores de crecimiento (1). De la delicada interrelaciónde GHRH y SRIH resulta un patrón desecreción pulsátil. Alrededor de 4-8excursiones pulsátiles se detectan a lolargo del día cuando se utilizan técnicasconvencionales con toma de muestrascada 20-30 minutos 03, 14); sin embargo, a medida que se incrementa la frecuencia del muestreo, se observa unasecreción pulsátil de alta frecuenciadentro de los picos secretorios mayores(5). Durante los períodos interpulsolos niveles de GH se sitúan próximos opor debajo de los límites de sensibilidaddel radioinmunoensayo (RIA) convencional (aproximadamente 0.5-1 ng/m1) ,mientras que durante los picos, estosniveles, suelen situarse alrededor de los20 ng/ml; si bien, pueden alcanzar los50 ng/ml, e incluso más, sobre todo ensujetos jóvenes. La mayor parte de lasecrección de GH se produce, característicamente, durante la noche y encorrelación con las fases electroencefalográficas de ondas lentas, pero pulsosde considerable magnitud pueden aparecer, en cualquier momento y demanera impredecible, a lo largo del día(13, 16, 17). Este patrón básico desecreción está modulado por una multitud de influencias: ciclo vigilia-sueño,actividad, estrés, aporte de nutrientes,estado de nutrición, composición corporal, edad, sexo, y probablemente porotros factores que desconocemos. Desgraciadamente también desconocemos,en gran medida, los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos que determinanel patrón de secreción y las vías a travésde las cuales los distintos factores lomodifican y modulan.

El estado de nutrición es uno de losfactores más importantes a la hora dedeterminar el patrón de secreción de laGH. En los estados de malnutrición yayuno se observa un incremento de losniveles medios de GH 08, 19). La obesidad, por el contrario, determina unadisminución marcada de estos niveles,

que se manifiestaa, incluso, en la escasao nula respuesta a estímulos farmacológicos y GHRH (20, 22).

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FIG. 1. Mecanismo de acción y de retrocontrol de la secreción de GH (RcAC: retrocontrol de

asa corta; RcAL: retrocontrol de asa larga; RcAUL:retrocontrol de asa ultracortaJ

En el momento del nacimiento losniveles GH son muy altos, disminuyen ypermanecen más o menos estables a lolargo de la infancia (23-26). La llegadade la pubertad determina un incrementode los niveles de GH a expensas de unamayor amplitud de los pulsos de secreción (27). Una vez finalizada la pubertad, los niveles de GH tienden a descender (26).

Una vez que la GH es liberada a lasangre, se une a proteínas trasportadores (GHBPs) (28) y actúa mediante suunión a receptores específicos de la

FORMAS NO CLÁSICAS DE DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO 241

membrana celular (29). La acción biológica más importante de la GH es la deestimular el crecimiento longitudinal delhueso; ésta, como muchas de sus otrasacciones, la realiza, como fue propuestoen el año 1957 por SALMüN y DAUGHADAy (30), a través de la síntesis deunas proteínas de estructura muy semejante a la de la proinsulina, las, por ello,denominadas IGFs Cinsulin-like growthfactors - factores de crecimiento semejantes a la insulina) o también somatomedinas, de las cuales la más importante es la IGF-I o somatomedina C. Noobstante, trabajos más recientes indicanque la GH actúa también de una manera directa sobre el cartílago de crecimiento (1). Aunque el hígado es lamayor fuente de producción de somatomedinas, estos péptidos son sintetizadosen multitud de tejidos, incluida la placade crecimiento (32), desde los que pueden ser liberados al torrente circulatorioo desempeñar a nivel local funcionesau tocrinas o paracrinas 01, 33). LosIGFs también circulan en la sangre unidos a proteínas trasportadores específicas (IGF-BPs) (34), cuya función biológica, al igual que la de las proteínastransportadores de GH, es sólo parcialmente conocida.

VALORACION DE LA SECRECION DE GH

En los últimos años numerosos estudios clínicos de tratamiento con hGHhan sido llevados a cabo en diferentesgrupos de pacientes con talla baja ynuevas metodologías aplicadas al estudio de la secreción y de sus mecanismos de control; sin embargo, el diagnóstico de déficit de GH (DGH) siguesiendo incierto. Nuevos aspectos hansurgido en los últimos años que handespertado considerable interés por susposibilidades diagnósticas: estudio dereceptores, niveles de GHBPs y IGFBPs, tecnología recombinante del ADNaplicada al estudio de los déficits congénitos, análisis de variantes molecula-

res de GH, etc; sin embargo, y desde unpunto de vista práctico, el diagnósticode DGH sigue basándose en tres tiposde pruebas:

a) Test de estimulación

Hasta los años sesenta en que seintrodujo el RIAA para determinar losniveles de GH en plasma (35), el diagnóstico de déficit de GH se basaba encriterios clínicos y antropométricos.Pronto se observó que en niños normales era habitual encontrar niveles basales de GH bajos y, con frecuencia, indetectables, y con ello la necesidad devalorar la respuesta de GH frente a estímulos fisiológicos (ejercicio, sueño) ofarmacológicos (hipoglucemia insulínica, arginina, glucagón, clonidina, Ldopa, etc.) (36). Debido a que la respuesta a los distintos estímulos en sujetos normales mostró resultados discordantes, s estableció como criterios deDGH, además de los parámetros clínicos, la falta de una respuesta «aceptable»al menos a dos estímulos de provocación (36, 37). El problema residía, yreside, en establecer cuáles son esosniveles «aceptables» de respuesta. Inicialmente, y como consecuencia de laescasa disponibilidad de GH, se consideró que una respuesta? 7 ng/ml acualquier test indicaba una secreciónnormal y que una respuesta < 3 ng/ml,en al menos dos test, evidenciaba undéficit de GH (36). Se postuló que losniños con respuestas intermedias podríanconstituir formas de «déficit parcial»,sobre todo al constatarse que el tratamiento con GH, de algunos de ellos,determinó una respuesta similar a la delos niños considerados como déficitscompletos (38). La rigidez de estos criterios respondía a la falta de GH y fuemodificándose a medida que las cantidades disponibles de ésta fueron incrementándose. En la actualidad, en lamayoría de los países se asume comonormal una respuesta? 10 ng/ml y se


considera que hay: a) un déficit total,cuando la respuesta a dos pruebas farmacológicas es inferior a 5 ng/ml, y b)un déficit parcial, cuando ésta se sitúaentre 5 y menos de 10 ng/ml (39-41).Los criterios diagnósticos son, pues,cuando menos arbitrarios y, en sentidoestricto, el término de déficit total deGH debería reservarse para aquellosniños, que como consecuencia de unadelección del gen de la GH, son incapaces de sintetizarla; además, muchos deestos niños, con supuesto déficit completo de GH, responden normalmente ala administración de GHRH (42), reflejando, posiblemente, que la localizaciónde la l~sión es hipotalámica y no hipofisaria ,43): En' cualquier caso, la repuestaa GHRH en sujetos normales y patológicos es muy variable y puede depender,aparte de la existencia o no de un déficit, de los niveles hipofisarios de SRIHen el momento de la prueba.

b) Análisis de la secreción espontánea

El estudio de la secreción espontánea de GH a lo largo de las 24 horasdel día, o en períodos más cortos, aprovechando el predominio nocturno de lasecreción, se ha venido realizandodesde la década de los sesenta. Variosmétodos de análisis computarizado sehan desarrollado de cara a estudiar, nosólo los niveles medios de secreción,sino las características de ésta en lo quese refiere a: número y amplitud de lospicos de secreción, cantidad de GHsecretada en forma pulsátil, área totalbajo la curva de secreción, etc. (44, 45).Sin embargo, su importancia clínica seha incrementado en los últimos añoscomo consecuencia de: a) la publicación de algunos trabajos que sugieren laexistencia de una correlación positivaentre la talla y la velocidad de crecimiento con la cantidad de GH total ysecretada en forma de pulsos (46-50); yb) el hallazgo, en algunos pacientes conalteración del crecimiento y que respon-

den normalmente a los test de estimulación farmacológica, de una secreciónespontánea disminuida (51). Este últimopunto indicaría que una respuesta normal a los test de estimulación no garantiza que un paciente secrete espontáneamente la cantidad de GH suficientepara un crecimiento normal (52) y quelos test sólo reflejan el potencial desecreción, y no la secreción real (47).Sin embargo, no todos los autoresencuentran esta correlación entre talla ovelocidad de crecimiento y secreciónespontánea (51, 53, 54), ni todos estánde acuerdo en que el estudio de éstatenga una mayor fiabilidad diagnósticaque los test de estimulación clásicos(56, 57) o la simple evaluación clínica yantropométrica del paciente (58). Enapoyo de esta tesis está el hecho deque la secreción espontánea de GHmuestra una gran variabilidad en sujetosnormales, normales con talla baja y condéficit de GH, lo que determina unsolapamiento entre los distintos grupos(53, 56). Por otra parte, y como en elcaso de los test de estimulación, estánpor establecer, de una manera clara,cuáles son, si es que existen, los criterios que definen una secreción normalen función del sexo, de la edad y delestadio puberal. La mayoría de los autores consideran como normal una secreción media ~ 3 ng/ml (51, 52).

Para terminar de complicar la evaluación de los criterios diagnósticos,éstos se establecieron cuando prácticamente todos los laboratorios utilizabanun mismo RIA; en la actualidad sonmuchos los disponibles, los coeficientesde variación interensayo son altos, hastaun 10 %, Y las diferencias de resultadosentre ellos pueden ser tan marcadascomo del 100 % e incluso mayores (59).Todo ello dificulta sobremanera la comparación de resultados entre los distintos grupos e indica la necesidad, a lahora de valorar un paciente, de disponer de controles propios.


Otra aproximación diferente al análisis de la secreción espontánea de GH esel estudio de sus niveles en orina de 1224 horas (60). Esta forma de estudiar lasecreción, además de ser incruenta ymostrar una buena correlación con losniveles medios de secreción (61), presenta otras indudables ventajas: menorcoste, mayor comodidad para el paciente y posibilidad de repetición en unmismo paciente en varias ocasiones; sinembargo, adolece de la misma variabilidad y solapamiento de resultados entrelos distintos grupos de pacientes y controles y, además, no permite analizar elpatrón de pulsatilidad, que parece serdeterminante en el crecimiento, almenos en animales de experimentacióncomo la rata (62).

Los datos acumulados indican que lasecreción de GH es un «continuum»entre el déficit completo y la normalidad, en el que no es posible establecerun punto de ruptura que permita diferenciar una secreción «suficiente» o«insuficiente» (63). De ahí que la valoración clínica y antropométrica siga siendo hoy día una herramienta fundamental a la hora de evaluar a un niño conhipocrecimiento (Fig. 2).

e) Niveles de IGF-I

La somatomedina e o IGF-I, que escomo se denomina actualmente a estefactor de crecimiento, es una proteínacuya dependencia de la GH estáampliamente demostrada (64); no obstante, sus niveles son también muyinfluenciados por otros factores como:la edad cronológica, el estadio puberaly la nutrición. Un adecuado estado denutrición es un prerrequisito indispensable para que la GH incremente la tasade IGF-I (65). En el momento del nacimiento sus niveles son bajos y se vanincrementando muy lentamente a lolargo de la infancia, para, al llegar a lapubertad, y coincidiendo con el ascensode los niveles de GH, experimentar unmarcado ascenso; en la edad adulta,descienden nuevamente al rango prepuberal (66). La medida de su tasa plasmática basal se ha intentado utilizar comométodo indirecto de valoración de lasecreción de GH y, por tanto, comométodo de despistaje de los pacientesdeficitarios; desgraciadamente, tambiénsus niveles muestran un solapamientomarcado entre pacientes hipopituitarios,niños normales con talla baja y niñoscon talla normal, sobre todo por debajo

--.. DPGH

--t..~DNSGH

--tI"~ DTGH

- Talla inferior a -2,3 DS (P 1)

- Velocidad de crecimiento < P 25

- Edad ósea retrasada más de 2 DS

M Test farmacológicos (al menos 2) con respuesta < 5 ng/ml I

~ Test farmacológicos (al menos 2) con respuesta entre 5-10 ng/mll

~Test farmacológicos con respuesta> 10 ng/ml y

secreción espontánea disminuida (media < 3 ng/ml)

FrG. 2. Criterios auxológicos y bioquímicos de deficiencia de GH (DTGH déficit

total, DPGH déficit parcial; DNSGH disfunción neurosecretora de GH).


de los 5 años (67); por lo que es pocoútil, sobre todo a la hora de identificarpacientes atípicos o dudosos.

CLASIFICACION DE LOS DEFICITS DE GH

Dejando aparte clasificaciones etiológicas, y considerando fundamentalmente los aspectos clínicos y las características de la secreción de GH, R.M. BLIZZARD (68) clasifica los déficits de éstahormona en tres grupos:

a) Déficit clásico de GH. Seríanaquellos pacientes con un déficit hormonal inequívoco tanto clínico comobioquímico. El ejemplo más claro seríanlos pacientes con deleción del gen de laGH. Su aspecto fenotípico, sobre todoen los casos congénitos o de apariciónen los primeros años de la vida, escaracterístico: talla baja, adiposidadtroncular y aspecto más infantil del quepor la edad les correspondería.

b) Déficit no-clásico de GH Seríanaquellos pacientes con un déficit hor-

monaal "parcial» o cuestionable. Dentrode éste grupo tendrían cabida variasentidades que comentaremos posteriormente con más amplitud: el déficit parcial, la disfunción neurosecretora de GH(DNSGH) y posiblemente también elretraso constitucional del desarrollo yde la pubertad (RCDP) y la talla baja decausa psicosocial.

c) Síndromes semejantes al DGH(síndromes DGH-like). Son pacientesque en la mayoría de los casos tienenun aspecto fenotípico de déficit clásico,pero en los que los niveles de GH sonnormales e incluso elevados. Los nivelesde IGF-I pueden encontrarse elevados,disminuidos o normales, dependiendodel síndrome específico (Tabla 1).

Otra aproximación diagnóstica muysimple, pero eminentemente práctica ala hora de valorar qué pacientes sonsusceptibles de beneficiarse con un tratamiento con GH exógena, y que surgede la ya comentada dificultad en la defi-

TABLA 1. Síndromes de DGH-like

Basal Tras GH

GH IGF-I GH-BP ve IGF-I Etiopatogenia Ref.

• Síndrome de NoA D Ausente NM NM • Receptor de GH 69-71Laron ausente o no

funcionante (AR)• Pigmeos NoA D D NM • ¿Déficit parcial del 72, 73

(Africa) receptor de GH? o¿déficit de GH-BP?

• Montaña OK NoA N D • ¿Déficit parcial del 74(Nueva Guinea) receptor de GH? o

¿déficit de GH-BP?• GH Inactiva NoA D N A A • GH inactiva 75, 76

biológicamente peroinmunorreactiva

• Resistencia al NoA A N NM NM • ¿Disminución de la 77, 78IGF-I afinidad del receptor?

• N: Normal; A: Aumentada; D: Disminuida; NM: no se modifica; ve: Velocidad de crecimiento; AR: autosómico recesivo; ?: desconocido.


nición del DGH, es la sugerida por MILNER (79, 80). Este autor propone, enfunción de la respuesta a los test convencionales de GH y la presencia o node las manifestaciones auxológicascaracterísticas de los déficits de GH (enespecial el ritmo de crecimiento lento),

diferenciar tres categorías de pacientes:normales, con secreción deficitaria ycon secreción insuficiente (Fig. 3). Casitodos los pacientes deficitarios y unporcentaje variable de los insuficientesresponderán positivamente a la administración de GH exógena.

- No criterios auxológicos de DGH- Respuesta normal a los test de estimulación

- Criterios auxológicos de DGH presentes- Respuesta parcial o normal a los test de

estimulación

- Criterios auxológicos de DGH presentes- Respuesta claramente patológica a los test

de estimulación

Fig. 3. Clasificación de los estados de secreción de GH (Milner, 1986)

DEFICIT PARCIAL DE GH

El concepto de déficit parcial, comoya hemos comentado, es un conceptoarbitrario y sujeto a discusión que en laactualidad tiende a desaparecer para serincluido, junto con el déficit total, bajoel nombre genérico de DGH. No obstante, estos pacientes muestran algunasdiferencias respecto a los déficits totales, como es el hecho de no presentar,al menos de forma tan clara, el aspectofenotípico característico de éstos y el deque rara vez se presentan asociados aotros déficits hormonales hipofisarios(81). Esta entidad debe sospecharse encualquier niño con velocidad de crecimiento disminuida, sobre todo, si suedad ósea se encuentra retrasada. Presentan una respuesta a los test de estimulación farmacológica intermediaentre la considerada normal y la propia

del déficit completo y los niveles deIGF-I se encuentran sólo ligeramentedisminuidos o en el rango bajo de lanormalidad (68). La secreción espontánea de GH se encuentra en la mayoríade los casos disminuida y se sitúa, en lamayoría de los casos, en un rango intermedio entre el déficit clásico y el grupocontrol (52); si bien, se han descritopacientes con secreción espontáneadentro del rango bajo de la normalidad(56). No es posible, con los conocimientos actuales, explicar esta paradoja.Quizás, como postula ROSE y cols (56),estos niños necesiten unos niveles másaltos de GH, dentro del rango normal,para crecer a un ritmo adecuado y lapresencia de esta alteración sea mejorreflejada por los test de estimulación,que por la medida de la secreciónespontánea. Su respuesta al tratamiento


con GH es similar (82) o ligeramenteinferior a la de los déficits totales (83,84).

DISFUNCION NEUROSECRETORA DE GH

La asociación de velocidad de crecimiento disminuida con alteraciones enla secreción espontánea de GH y respuesta normal a los test de estimulación, fue descrita por BLATT y cols.(85) en 1984, en niños con leucemialinfoblástica aguda que habían recibidoirradiación craneal profiláctica. Posteriormente, SPILIOTIS y cols. (51)demuestran la existenciaa de alteraciones similares en niños no irradiados conalteración del crecimiento y postulan laexistencia, en este grupo de pacientes,de anomalías en la neurorregulación dela secreción de GH. Denominan al cuadro "disfunción neurosecretora de GH" yestablecen como criterios diagnósticos:1) talla inferior al P 1, 2) velocidad decrecimiento =::; 4 cm/año, 3) edad ósearetrasada ~ 2 años respecto a la edadcronológica, 4) respuesta normal a lostest de provocación de GH (pico > 10ng/ml), 5) niveles bajos de SmC y 6)alteración del patrón de secreciónespontánea de GH. El tratamiento decon GH exógena determinó, en 6 de los7 pacientes estudiados, un marcadoincremento de la velocidad de crecimiento y de las tasas de SmC. Un añomás tarde, en 1985, ZADIK y cols. (47)encuentran hallazgos similares al estudiar 71 pacientes con talla baja y test deprovocación normales y demostrar queun 45 % de ellos presentaban una concentración integrada de GH en el rangodel grupo con déficit clásico. Estudiosposteriores (86) demostraron que lospacientes con DNSGH tienen un picode respuesta a los test de estimulaciónde GH intermedio entre los déficits clásicos de GH yel de los sujetos control yque responden (pico ~ 10 ng/ml) mejora clonidina (59 % vs 82 % de los controles) y GRF (75 % vs 93 % de los contro-

les) que a hipoglucemia insulínica 09% vs 78 % de los controles). El análisisde la secreción espontánea con métodos computarizados (87) demuestra laexistencia de una pulsatilidad disminuida a expensas de una disminución en elnúmero y amplitud de los pulsos desecreción (86, 88) que condiciona unadisminución de la secreción total, valorada como área bajo la curva de secreción, y de la secreción pulsátil, valoradacomo área bajo los picos.

La respuesta de este grupo depacientes a la terapia con GH exógenaes similar a la de los pacientes con déficit clásico (88, 89) o, como en el casode los déficits parciales, ligeramenteinferior (90).

RETRASO CONSTITUCIONAL DEL DESARROLLO

y DE LA PUBERTAD

El concepto de RCDP es un concepto puramente estadístico; de forma que,un paciente se considera que tiene unRCDP cuando no ha iniciado la pubertad en el momento en que el 97 % de lapoblación ya lo ha hecho; o lo que eslo mismo, cuando un niño no ha alcanzado un volumen testicular de al menos4 mI a los 14 años y una niña no ha iniciado el desarrollo mamario a los 13años (91). El retraso en el inicio de lapubertad no es un hecho aislado, sinoque responde, en la mayoría de loscasos, a un patrón hereditario de crecimiento y desarrollo (alrededor del 60-90% de los pacientes tienen antecedentesfamiliares de retrasso puberal). Estepatrón se manifiesta ya en los primerosaños de la infancia y que se va a caracterizar clínica y auxológicamente por: 1)talla baja o en los límites de la normalidad, 2) una velocidad de crecimientonormal, salvo en la edad preescolar yen los años previos al inicio de lapubertad en que el ritmo de crecimiento es característicamente bajo, 3) retraso, a veces muy marcado, de la madura-


ción ósea (superior a dos años), y 4)retraso en el inicio de la pubertad superior a dos años respecto a la media dela población. Característicamente es unvarón (el RCDP es más frecuente envarones o al menos es un motivo deconsulta más frecuente en ellos) quenace con un peso y una talla normalesy que crece a un ritmo normal hastaaproximadamente el año o los dos añosde vida; en ese momento su velocidadde crecimiento se enlentece y su maduración ósea se retrasa de forma paralela.Ello determina que su talla, al inicio delperíodo escolar, se sitúe en los límitesinferiores de la normalidad o por debajo de éstos, dependiendo en gran manera de la talla media familiar. A partir deese momento, crece a un ritmo normalhasta la edad en que normalmente seinicia la pubertad, en que nuevamentesu ritmo de crecimiento disminuye hastaque se produce el estirón puberal, conun retraso aproximado de 2-4 años respecto a la media de la población. Latalla definitiva que alcanza suele seradecuada para su talla familiar.

Aunque más que una enfermedad, elRCDP representa uno de los extremosde la distribución gaussiana de la edadde desarrollo puberal, presenta gravesproblemas de diagnóstico diferencialcon el DGH Y con el hipogonadismohipogonadotrópico y, con frecuencia, esmotivo de preocupación para los padresy causa de problemas psicosociales parael niño. Además, no todos los autorescoinciden en la benignidad del cuadro ysugieren la existencia de un déficit realdeGH.

La mayoría de los autores aceptan laexistencia, como un hecho frecuente eneste grupo de pacientes, de un déficittransitorio de GH en el momento delretraso puberal (92-94). Es una realidadque un porcentaje de estos niños presentan respuestas subnormales a lostest de estimulación, secreción espontánea disminuida y niveles bajos de IGF-I

(95) en los años que preceden a lapubertad y que se normalizan una vezque ésta se inicia o cuando son tratadoscon dosis puberales de esteroidessexuales (96-97). Por ello, se ha propuesto que una forma de diferenciarestos déficits transitorios del DGH seríarealizar los test de estimulación previaprimación con esteroides sexuales (98).Sin embargo, no todos los autores estánde acuerdo en ello, dado que algunosde estos niños, que incrementan susniveles de respuesta de GH tras la primación esteroidea, no experimentanposteriormente un adecuado estirónpuberal (99).

Otros autores, en especial BIERICH(100), sostienen que la secreción insuficiente de GH, en estos pacientes, no esun hecho transitorio, sino permanente yque varios hechos sustentan esta tesis.Las tallas finales de algunos de estosniños, sobre todo los que tienen unaedad ósea más retrasada, se han encontrado, en algunos trabajos, substancialmente inferiores a las esperables enfunción de su talla familiar (101). Aunque tras la primación esteroidea responden con cifras de GH por encima de losvalores considerados diagnósticos deDGH, estas respuestas son, en muchoscasos, de menor magnitud que las delos niños puberales normales (100). Porúltimo, BIERICH ha analizado la secreción espontánea nocturna de 133pacientes con RCDP, 87 de ellos prepuberales, y encuentra que sus valoresmedios de secreción son aproximadamente la mitad de los niños control acualquier edad y en cualquier estadiopuberal (102); en función de ello, postula que: la talla baja y el retraso puberal de los pacientes con RCDP seríansecundarios a una reducción de lasecrección espontánea de GH y, portanto, que deberían ser tratados con GHexógena. Sin embargo, otros autores noencuentran esta disminución de lasecreción espontánea de GH en el período prepuberal (103) y aunque se ha


demostrado que la GH exógena puedeincrementar el ritmo de crecimiento deestos pacientes (104), es una terapiamuy cara, no exenta de potencialesefectos secundarios, que requiere inyecciones diarias y de la que apenas tenemos información, en lo que a estegrupo de pacientes se refiere, de losresultados a largo plazo sobre la tallafinal. No se suele considerar, pues, unaindicación de tratamiento con GH;máxime, cuando la mayoría de estosniños, sin tratamiento alguno alcanzanuna talla final normal (105) y existenotras alternativas terapéuticas más baratas, sencillas y efectivas para aquellosniños en los que el RCDP determinealteraciones psicológicas o de adaptación social lo suficientemente importantes como para requerir una intervenciónmédica, aparte de un adecuado apoyopsicológico (106). El tratamiento máshabitual en estos casos suele ser, envarones, la administración, durante unperíodo corto, de dosis bajas de oxandrolona que aceleran la aparición delestirón puberal en aquellos niños enque ya se ha iniciado la pubertad; o laadministración de testosterona intramuscular para inducir el inicio de ésta, enaquellos casos en que no se ha iniciado.En las raras ocasiones en que sea unaniña la que precise tratamiento, éste serealiza con estrógenos, de cara a inducirel desarrollo mamario y el inicio espontáneo de la pubertad.

TALLA BAJA DE CAUSA PSICOSOCIAL

Este cuadro, conocido hace muchosaños, pero escasamente comprendido,constituye un síndrome caracterizadopor talla baja y/o retraso puberal en uncontexto de maltrato psicológico o deprivación afectiva y para el que no seencuentra otra explicación (107). Losprimeros antecedentes de este tipo depacientes se remontan al siglo XVIII yse refieren a casos de fallecimientos deniños en asilos infantiles. En 1947,

TALBOT describe niños con talla bajaque atribuye a alteraciones emocionales y postula la existencia de un posible déficit transitorio de GH, cuandolas técnicas para confirmar esta hipótesis no estaban todavía disponibles(108). En 1967, POWELL y cols. publican el estudio que podemos calificarde definitivo, en el que sientan lasbases del papel de los factores psicológicos en el crecimiento infantil (109,110) Y que permitió que muchos deestos cuadros fueran, a partir de entonces, reconocidos.

La sintomatología que presentanestos niños puede ser más o menos abigarrada (polifagia, polidipsia, enuresis,alteraciones del carácter y del sueño,coprofagia, etc.) en un contexto familiarde rechazo de los hijos y maltrato psicológico y/o físico. La malnutrición con osin signos de malabsorción y esteatorreaes relativamente frecuente. Sin embargo, en la mayoría de los casos querefieren una historia clínica característica de esteatorrea, las pruebas de laboratorio son incapaces de demostrar laexistencia de malabsorción (07). Aproximadamente en un 50-60 % de estosniños muestran anomalías endocrinológicas, la más frecuente de las cuales esel DGH (111), que se manifiesta poruna disminución en la respuesta a lostest de estimulación ((110) y una tasade IGF-I disminuida (12); ambos parámetros se normalizan rápidamente(DGH transitorio), una vez que elpaciente es separado del ambiente psicosocial desfavorable. Los datos disponibles en lo que a secreción espontáneade GH se refiere, en estos niños, aunsiendo escasos muestran una disminución marcada de la secreción media yde la amplitud de los pulsos secretorios(107, 13). Curiosamente, en estospacientes, se ha descrito una disminución importante de las fases de ondaslentas en los estudios electroencefalográficos de sueño (114), fases que,como está ampliamente demostrado,


muestran una estrecha relación con lasecreción de GH.

El tratamiento de estos enfermospasa, ineludiblemente, por el cambiodel ambiente psicológico del niño; loque, en la mayoría de los casos, suponela separación del ambiente familiar,dada la incapacidad de la mayoría delos padres para modificar la actitudhacia sus hijos. Esta separación vaseguida de un crecimiento rápido derecuperación y de una normalización detodos los parámetros clínicos y de laboratorio. Desgraciadamente, el pronósticode estos niños, en lo que se refiere a la

estabilidad emocional y nivel de inteligencia, es pobre, sobre todo en aquellos casos de diagnóstico tardío (115).Por último, los escasos intentos de tratamiento con GH exógena (116, 117),mientras permanecen en su ambienteadverso, han determinado un nulo omínimo incremento del ritmo de crecimiento, sin apenas aumento de losniveles de IGF-I; lo que indicaría laexistencia, al menos en algunos de lospacientes, de una resistencia periférica ala acción de la GH, que como otrasmuchas cuestiones, referidas a este cuadro, permanecen sin aclarar.

BIBLIOGRAFIA

1. LI, C. H.; EVANS, H. M.: The isolation of sing factor from a human pancreatic isletpituitary growth hormone. Science 1944. 99: tumour. Nature 1982. 300: 276-8.183-4. 10. TANNENBAuM, G. S.: Neuroendocrine control

2. RAllEN, M. S.: Treatment of a pituitary darwf og growth hormone secretion. Proceedings ofwith human growth hormone. J Clin Endocri- the 10th International Symposium: Growthnol Metab 1958. 18: 901-3. and growth dissorders (Madrid, 1990). Acta

3. KNOBIL, E; GREEP, R. O.: The physiology of Paediatr Scand 1991. 372 (supl): 5-16.

growth hormone with particular reference to 11. MÜLLER, E. E.: Neural control of somatotropic

its action in the Rhesus Monkey and the "spe- function. Physiol Rev 1987. 67: 962-1053.

cies specifity•. Problem Recent Prog Horm 12. TANNENBAUM, G. S.; Ling, N.: The interrela-

Res 1959. 15: 1-7. tionship of growth hormone (GH) releasing

4. RAllEN, M. S.: Preparation ofgrowth hormone factor and somatostatin in generation of the

from pituitaries ofman and monkey. Scienceultradian rhythm ofGH secretion. Endocrino-

1957. 125: 883.logy 1984.115: 1952-7.

5. RAITI, S.: Statistical Aspects ofhGH therapy for13. Quabbe, H. J: Chronobiology ofgrowth hor-

hypopituitarism. En: Laron, Z., Butenandt,mone secretion. En Bercu, B. B. ed. Procee-dings of the International Symposium on

O., Raiti, S. eds. Clinical use of growth hor- Growth Hormone (Serono Symposia, Tampa-mone. Present and future aspects. Karger: Florida, 1987); Basic and clinical aspects ofBase!. Pediat Adolesc Endocr (vol. 16) 1987. growth hormone. New York. Plenum Press1-12. 1988. 173-83.

6. GOEDDEL, D. v.; HEYNEKER, H. L.; HOZUMI, T. y 14. MARTIN, J B.: Regulation ofgrowth hormonecols.: Direct expresion in Escherichia Coli of secretion. En Raiti, S.; Tolman, R. A. eds.a DNA sequence coding for human growth Human growth hormone. Plenum Publishinghormone. Nature 1981. 281: 54-48. Corporation 1986. 303-23.

7. OLSON, K.; FENNO, J; LING, N. Y cols.: Purified 15. EVANS, W. S.; FARIA, A. C. S.; CHRISTIANSEN, E.growth hormone from E. Coli is biologically et al: Impact on intensive venous sampling onactive. Nature 1981. 293: 408-11. characterization ofpulsatile GH release. Am J

8. GUILLEMIN, R.; BRAZEAU, P.; BÓHLEN, P.; ESCH, Physiol 1987. 252: E549-E556.F.; LING, N.; WEHRENBERG, W. B.: Growth hor- 16. QUABIlE, H. J; SCHILLING, E.; HELGE, H.: Pat-mone-releasing factor from a human pan- tern of growth hormone secretion during acreatic tumor caused acomegaly. Science 24-hourfast in normal adults. J Clin Endocri-1982. 218: 585-7. nol Metab 1966. 26: 1173-7.

9. RIVIER, J; SPIESS, J; THORNER, M.; VALE, W.: 17. Ha, K. Y.; EVA1''¡S, W. S.; BLIZZARD, R. M. et al:Cbaracterlzation of a growth hormone-relea- E.lJects of sex and age on the 24 hour secre-


tory profile of GH secretion in man: impor- ture, location and role. Acta Paediatr Scandtance ofendogenous estradiol concentrations. 1990. 366 (sup]): 60-72.] Clin Endocrino! Metab 1987. 64: 51-8. 30. SALMaN, W. D.; DAUGHADAY, W. H.: A hormo-

18. HINTZ, R. L.; SUSKIND, R; AMATAYAKUL, K et a!: nally controlled serum factor which stimula-Plasma somatomedin and growth hormone tes sulfate incorporation by cartilage in vitro.values in children with protein-calorie mal- ] Lab Clin Med 1957. 49: 825-36.nutrition.] Pediatr 1978. 92: 153-6. 31. ISAKSSON, O. G. P.; NILSSON, A.; ISGAARD, ].;

19. Ho, K Y.; VELDHUIS, J. D.; ]OHNSON, M. 1. et LINDAHL, A.: Cartilage as a target tissue foral.: Fasting enhances growth hormone secre- growth hormone and insulin-like growth fac-tion and amplifies the complex rhythms of tor 1. Acta Paediatr Scand 1990. 367 (sup]):growth hormone secretion in mano ] Clin 137-41.Invest 1988. 81: 968-75. 33. HOLLY, J. M. P.: WASS, J. A. H.: Insulin-like

20. DIÉGUEZ, C.; PAGE, M. D.; SCANLON, M. F.: growth factors; autocrine, paracrine or endo-Growth hormone neuroregulation and its crine? New perspectives of the somatomedin

alterations in diseases states. Clin Endocrino! hypothesis in the light of recent developments.

(Oxf) 1988. 28: 109-43. ] endocrino! 1989. 122: 611-18.

21. WILLIAMS, T.; BERELOWITZ, M.; ]OFFEE, S. N. et 34. BAXTER, R. c.: Insulin-like growth factor (IGF)

al.: Impaired growth hormone responses to binding proteins: the role ofserum IGFBPs in

growth hormone releasing factor in obesity. N regulation IGF availability. Acta Paediatr

Eng] Med 1984. 311: 1403-7. Scand 1991. 372 (sup]): 107-14.

22. CORDIDO, F.; DIÉGUEZ, C.; CASANUEVA, F.: Eifect 35. HUNTER, W. M.; GREENWOOD, F. c.: A radio-

of control cholinergic neurotrasmision enhan- inmunoelectrophoretic assay for human

cement by pyridostigmine on the growth hor- growth hormone. Biochemistry 1964. 91: 43-

mone secretion elicited by clonidine, arginine, 56.

or hypogliycemia in normal and obese 36. FRASIER, S. D.: A review of growth hormone

subjects. ] Clin Endocrino! Metab 1990. 70: stimulation tests in children. Pediatrics 1974.

1361-70. 53: 929-37.

23. ]ANSSON, J. O.; EDÉN, S.; ISAKSSON, O.: Sexual 37. Committee on Growth Hormone Usage, The

dimorphism in the control ofgrowth hormone Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society,

secretion. Endocr Rev 1985. 6: 128-50. and Committee on drugs. Growth hormone in

24. ALBERTSSON-WIKLAND, K.; ROSBERG, S.: Dyna-the treatment of children with short stature.Pediatrics 1983. 72: 891-4.

mics of GH secretion in chlidren. En Bercu, 38. ]oss, E. E.; lUPPINGER, K. A.: The significanceB. B. ed. Proceedings of the International of intermediate plasma growth hormoneSynposium on Growth Hormone (Serono levels in growth retarded children. ] PediatrSymposia, Tampa-Florida, 1987): Basic and 1972. 81: 1092.clinical aspects of growth hormone. New

39. HERNANDEZ, M.: Indicaciones y técnica delYork. P!enum Press 1988. 109-18.tratamiento con hormona de crecimiento. En

25. lADIK, l.; CHALEW, S. A.; KOWARSKI, A. A.: Hernández, M. ed. Hormona de crecimiento.Assesment of growth hormone secretion in Madrid: Ediciones Díaz de Santos, S. A.,normal stature children using 24-hour inte- 1988. 163-91.grated concentration ofGH and pharmacolo- 40. RODRIGUEZ-ARNAO, M. D.; CASO, E.; GOMEZ-gial stimulation. ] Clin Endocrino! Metab PAN, A.: Diagnóstico del déficit de hormona1990. 932-6. de crecimiento en los retrasos de talla. Pedia-

26. lADIK, l.; CHALEW, S. A., MCCARTER, R J. ]R.; tría 1987. 46 (Oct): 22-31.MEISTAS, M.; KOWARSKI, A. A.: The influence of 41. URON, l.; KERET, R; DICKERMAN, l.; BAUMAN,age on the 24-hour integrated concentration B.: PERTZELAN, A.: Difficulties in the diagnosisof growth hormone in normal individuals. ] ofpartial growth hormone deficiency. EnClin Endocrino! Metab 1985. 60: 513-6. Laron, 2.; Butenandt, O.; Raiti, S. eds. Clini-

27. MAURAS, N.; BUZZARD, R M.; LINK, K; ]OHNSON, cal use ofgrowth hormone. Present and futu-M. L.; ROGOL, A. D.; VELDHUlS, J. D.: Augmen- re aspects. Pediatr. Ado!esc. Endocr. vol 16.tation of growth hormone secretion during Base!: Karger, 1986. 13-25.puberty: evidence fora pulse amplitude- 42. BORGES, J.; BUZZARD, R.; GELATO, M. y co!s.:modulated phenomenon. ] Clin Endocrino! Eifects of human pancreatic growth hormoneMetab 1987. 64: 596-601. releasing factor on growth hormone and

28. BAUMANN, G.: Growth hormone binding pro- somatomedin-C levels in patients with idio-teins in plasma - An update. Acta Paediatr pathic growth hormone deficiency. LancetScand 1990. 367 (sup]): 142-7. 1983. 2: 119-23.

29. WATERS, M. J.; BARNARD, R T.; LOBIE, P. E.; Y 43. LARON, l.; KERET, R.; BAUMAN, B. y cols: Diffe-cols.: Growth hormone receptors - their struc- rential diagnosis between hypotalamic and


pituitary hGH deficiency with the aid of syntetic GHRH 1-44. Clin Endocrinol (OxD 1984.211: 9.

44. ARGENTE, J.; FARlA, A. C. S.: Métodos de análisis de la secreción hormonal pulsátil. l. Interés y perspectivas. Endocrinología 1988. 35:218-26.

45. VELDHUIS,.J. D.; FARIA, A.; VANCE, M. L.; EVANS,W. S.; THORNER, M. O.; JOHNSON, M. L.: Contemporary tools for the analysis of episodic growthhormone secretion and clearance in vivo. ActaPaediatr Scand 1988. 347 (sup!): 63-82.

46. ALBERTSSON-WIKLAND, K.; ROSBERG, S.: Dinamies of GH secretion in children. En Bercu,B. B. ed. Proceedings of the InternationalSymposium on Growth Hormone (SeranoSymposia, Tampa-Florida, 1987): Basic andclinical aspects of growth hormone. NewYork: Plenum Press 1988. 109-18.

47. ZADIK, Z.; CHALEW, S.A.; RAITI, S.; KOWARSKI, A.A.: Do ShOi1 children secrete insufficientgrowth ho:molle!'Pediatrics 1985. 76: 355-60.

48. ALBERTSSON-WIKLAND, K; ROSBERG, S.: Analysesof 24-hour growth hormone profiles in children: relation to growth. J Clin EndocrinolMetab 1988. 67: 493-500.

49. HINDMARSH, P.; SMITH, P. ].; BROOK, C. G. D.;MATTHEWS, D. R: The relationship betweenheight velocity and growth hormone secretionin short prepuberal children. Clin Endocrinol(OxD 1987. 27: 581-91.

50. ROCHICCIOLI, P.; MESSINA, A.; TAUBER, M. T.;EN]AUME, c.: Correlation of the parameters of24-hour growth hormone secretion withgrowth velocity in 93 children of varyingheight. Horm Res 1989. 31: 115-8.

51. SPILIOTIS, B. E.; AUGUST, G. P.; HUNG, W.;SONIS, W.; MENDELSON, W.; BERCU, B. B.:Growth hormone neurosecretory disfunction.A treatable cause of short stature. Jama 1984.251: 2223-30.

52. BERCU, B. B.; SHULMAN, D.; RooT, A. W.; Spiliotis, B. E.: Growth hormone provocative testing frequently does not reflect endogenoussecretion. J Clin Endocrinol Metab 1986. 63:709-15.

53. COSTIN, G.; KAUFMAN, F. R.; BRASEL, J. A.:Growth hormone secretory dinamics in subjects with normal stature. J Pediatr 1989. 115:537-44.

54. ZADIK, ZVI; CHALEW, S. A.; KOWARSKI, A.:Assessment of growth hormone secretion innormal stature children using 24-hour integrated concentration of GH and pharmacological stimulation. J Clin Endocrinol Metab1990. 71: 932-36.

55. COSTIN, G.; KAUFMAN, F. R.: Growth hormonesecretory patterns in children with short stature. J Pediatr 1987. 110: 362-8.

56. ROSE, S. R.; Ross,]. L.; URIARDE, M.; BARNES, K.M.; CASSORLA, F. G.; CUTLER, G. B. JR.: Theadvantage of measuring stimulated as compared with spontaneous growth hormonelevels in the diagnosis of growth hormonedeficiency. N EngJ Med 1988. 319: 201-7.

57. LANEs, R.: Diagnostic limitations of spontaneous growth hormone measurements in normally growing prepubertal children. AJDC1989. 143: 1284-6.

58. MILNER, R D. G.; BARNES, N. D.; BUCKLER,]. M.H. Y cols.: United Kingdom multicentre clinical trial of Somatrem. Arch Dis Child 1987.62: 776-779.

59. GRANADA, M. L.; SANMARTI, A.; LUCAS, A. ycols.: Assay-dependent results of immunoassayable spontaneous 24-hour growth hormone secretion in short children. Acta PaediatrScand 1990. 370 (sup!): 63-70.

60. TOMITA, H.; OGAWA, M.; KAMI]O, T. y cols.: A

highly sensitive sandwich enzyme immunoassay of urinari growth hormone in childrenwith short stature, Turner's syndrome andsimple obesity. Acta Endocrinol (Copenh)1989. 121: 513-9.

61. OKUNO, A.; YANO, K; IToH, Y. y cols.: Urinegrowth hormone determinations comparedwith other methods in the assessment oggrowth hormone secretion. Acta PaediatrScand 1987. 337 (sup!): 74-81.

62. JANSSON, ].0.; ISAKSSON, O.; EDEN, S.; ISGAARD,].; CARLSSON, L.; EKBERG, S.: E.fJects ofplasmaGH pattern on growth factors and bodygrowth. En Frisch, H.; Tborner, M. O., eds.Proceedings of the International Symposium(Serono Symposia, Viena 1988): Hormonalregulation ofgrowth (Serono Symposia Publicationsfrom Raven Press; v. 58). New York:Raven Press, 1989. 185-99.

63. LIPPE, B.; FRASIER, S. D.: How should we testfor growth hormone deficiency, an whomshould we treat? J Pediatr 1989. 115: 585-7.

64. PHILLIPS, 1. S.; VASSlLOPOULOU-SELLIN, R.: Somatomedins (second of two parts). N Eng J Med1980. 302: 438-46.

65. UNDERWOOD, 1. E.; CLEMMONS, D. R.; MAEs, M.;D'ERcOLE, A. J.; KETELSLEGERS, ]. M.: Regulation of somatomedin-C/insulin-like growthfactor I by nutrientes. Horm Res 1986. 24:166-76.

66. HALL, K; BRISMAR, K.; THOREN, M.: Update onsomatomedin. Acta Paediatr Scand 1988. 347(sup!): 87-92.

67. RosENFELD, R. G.; WILSON, D. M.; LEE, P. D. K.;HINTZ, R. L.: Insulin-like growth factors I andIJin evaluation of growth retardation. JPediatr 1986; 109: 428-33.

68. BLIZZARD, R M.: Growth hormone deficiency(GHD) and GHD-like syndromes. En Müller,


E. E.; Cpcchi, D.; Locatelli, V. eds. Advances 81. PREECE, M. A.: Diagnosis and treatment ofin growth hormone and growth factor rese- children with growth hormone deficiency.arch. Pythagora Press, Roma-Milano y Sprin- Clinics in Endocrinology and Metabolismger-Verlag, Berlín-Heilderberg, 1989. 285-98. 1982. 11 (Nº 1): 1-24.

69. !.ARON, Z.: Enanismo tipo Laron (deficiencia 82. WIT,]. M.; FABER, ]. A. ].; VAN DEN BRANDE,]'hereditaria de somatomedina). Revisión. Rev L.: Growth response to human growth hormo-Esp Pediatr 1986. 42: 87-107. ne treatment in children with partial and

70. Baumann, G.; Shaw, M. A.; Winter, R.]: total growth hormone deficiency. Acta Pae-Absence of tbe plasma growth hormonebin- diatr Scand 1986. 75: 767-73.ding protein in Laron-type dwarjism. ] Clin 83. GlRARD, F.; GOURMELEN, M.: Clínical experien-Endocrinol Metab 1987. 65: 814-6. ce with Somatonorm. Acta Paediatr Scand

71. AMSELEM, S.; DUQUENOY, P.; ATrREE, O. y cols.: 1986. 325 (sup!): 29-32.Laron dwarjism and mutations of tbe growth 84. MILDNER, R. D. G.; RusELL-FRAsER, T.; BROOK,bormone-receotor gene. N Eng] Med 1989. C. G. D. Y cols. Experience with human321: 989-95. growtb bormone in Great Britain: Tbe report

72. MERIMEE, T. ].; ZAPF, ].; FROESCH, E. R.: Dwar- oftbe M.R.e. Working Party. Clin Endocrinolfism in the pygmy. An isolated deficiency of 1979. 11: 15-38.insulin-growtb factor l. N Eng] Med 1981. 85. BLATI,].; BERCU, B. B.; GILLAAN,]. c.; MENDEL-305: 965-8. SON, W. B.; POPLACK, D. G.: Reduced pulsatile

73. BAUMANN, G.; SHAW, M. A.; MERIMEE, T.].: Low growtb hormone secretion in children follo-levels of hight-affinity growth hormone-bin- wing therapy for acute lymphoblastic leuke-ding protein in African pygmies. N Engl ] mia.] Pediatr 1984. 104: 182-6.Med 1989. 320: 1705-9. 86. BERCU, B. B.: Growth hormone neurosecretory

74. BAUMANN, G.; SHAW, M. A.; BRUMBAUGH, R. c.; disfunction: update. En Bercu, B. B.; ed. Pra-SCHWARTZ, ].: Sbortb stature and decreased ceedings of the lnternational Symposium onserum growth hormone-binding protein in Growth Hormone, sponsoreed by Serano Sym-the Mountain Ok people of Papua New Gui- posia: Basic and clinical aspects of growthnea. ] Clin Endocrinol Metab 1991. 72: 1346- hormone (1987, Tampa, Florida). New York:9. Plenum Press 1988. 119-41.

75. KOWARSKY, A. A.; SCHNEIDER, ].; BEN-GAUM, E.; 87. VELDHUIS,]. D.; ]OHNSON, M.: Cluster analysis:WELDON, V. V.; DAUGHADAY, W. H.: Growtb a simple, versatile, and robust algorithm forfailure with normal serum RIA GH and low endocrine pulse detection. Am] Physiol 1986.somatomedin activity: somatomedin restora- 250: E486-93.tion and growth acceleration after exogenous 88. ROCHICCIOLI, P.; DECHAUX, E.; TAUBER, M. T.;growth hormone. ] Clin Endocrinol Metab. PIENKOWSKI, C.; TIBERGE, M.: Growth bormone1978. 47: 461-4. treatment in patients with neurosecretory dis-

76. VALENTA, 1. ].; SIEGEL, M. D.; LESNIAK, M. y function. Horm Res 1990. 33 (supl 4): 97-cols.: Pituitary dwarfism in a patient with 101.circulating abnormal growth bormone poly- 89. KOWARSKI, A.; ZADIK, Z.; HOFF, ]. and Multi-mers. N Eng] Med 1985. 312: 214-6. center collaborative study group: Similar res-

77. LANEs, R.; PLOTNlK, 1. P.; SPENCER, E. M.; DAU- ponse to somatotropbin tberapy in classicalGHADAY, W. H.; KOWARSKY, A. A.: Dwarjism growth hormone (GH) deficiency and neuro-associated with normal serum growtb hormo- secretory GH dysfunction. Horm Res 1989. 31ne and increased bioassayable, receptor (sup!): 38.assayble, and immunoassayable somatome- 90. JOB, ]. c.; GARNIER, P. E.: Treatment of shortdin. ] Clin Endocrinol Metab 1980. 50: 485-8. children witb borderline or atypical growtb

78. BIERICH, ]. R.; MOELLER, H.; RANKE, M. B.; hormone deficiency. En: Laron, Z.; Bute-RODENFELD, R. G.: Pseudo-pituitary dwarjism nandt, O.; Raiti, S.; eds. Clínical use ofdue to resistance to somatomedin: a new syn- growth hormone. Present and future aspects.drome. Eur] Pediatr 1984. 142: 187-8. Karger: Basel. Pediat Adolesc Endocr (vol 16)

79. MILDNER, R. D. G.: Wbich children should 1987. 100-10.have growth bormone tberapy? Lancet 1986. 91. STYNE, D. M.: Pubertad retrasada. En: Hinz, R.1: 483-85. L.; Rosenfeld, R. G., eds. Trastornos del creci-

80. MILDNER, R. D. G.: A critical overview of the miento. Barcelona: Ancora, S.A., 1987. 153-state of tbe arto En Müller, E. E.; Cocchi, D.; 179.Locatelli, V. eds. Advances in growth hormo- 92. EASTMAN, c.].; LAzARUS, L.; STUART, M. c.: Tbene and growth factor research. Pythagora effect ofpuberty on growth hormone secretionPress, Roma-Milano y Springer-Verlag, Berlín- in boys with short stature and delayed adoles-Heilderberg, 1989. 341-52. cence. Austr N Z] Med 1971. 2: 154-9.


93. GOURMELEN, M.; PHAM-Huu-TRUNG, M. T.;GIRARD, F.: Transient partial hGH deficiencyin prepubertal children with delay ofgrowth.Pediat Res 1979. 13: 221-4.

94. WESTPHAt, O.: Transitory hGH deficiency andits consequences. En: Laron, Z.; Butenandt,o.; Raiti, S. eds. Clinical use ofgrowth hormoneo Present and future aspects. Karger: Basel.Pediat Adolesc Endocr (vol 16) 1987. 88-95.

95. BALA, R. M.; LOPATKA, J.; LEVlNG, A.; McCoy,E.; McARTIlUR, R. G.: Serum immunoreactivesomatomedin levels in normal adults, pregnant women at term, children at varios ages,and children with constitutionally delayedgrowth. J Clin Endocrinol Metab 1981. 52:508-12.

96. ROSENFIELD, R. L.; FURLANETIo, R: Physiologictestosterone or estradiol induetion ofpubertyincreases plasma somatomedin-G. J Pediatr1985. 107: 415-7.

97. LINK, K.; BLIZZARD, R. M.; EVANs, W. S. y cols.:Tbe effect ofandrogens on the pulsatile releaseand the twenty'¡our-hour-mean concentrationof growth hormone in peripubertal males. JClin Endocrinol Metab 1986. 62: 159-64.

98. lLLIG, R.; PRADER, A.: Effect oftestosterona ongrowth hormone secretion in patients withanorchia and delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 1970. 30: 615-8.

99. GARNIER, P.: ROGER, M.; JOB, J C.: Résponsesde la somatotropine (GH) aux stimuli apresadministration breve d'estradiol chez lesenfants de petite taille. Archs Fr Pédiat 1985.42: 423-7.

100. BIERICH, J R: Constitutional delay of growthand adolescent development. En Bercu, B. B.ed. Proceedings of the lnternational Symposium on Growth Hormone, sponsored by Serono Symposia: Basic and clinical aspects ofgrowth hormone (1987, Tampa, Florida).New York: Plenum Press 1988. 289-301.

101. BLETIlEN, S. L.; GAINES, S.; WELDON, V.: Comparison ofpredicted and adult heights inshort boys: Effect ofandrogen therapy. PediatrRes 1984. 18: 467-9. .

102. BIERICH, J R: Serum growth hormone levelssin provocation tests and during nocturnalspontaneous secretion: a comparative study.Acta Paediatr Scand 1987. 3'37 (sup!): 48-59.

103. LANES, R; BOHORQUEZ, L.; LEAL, V.; Y cols.:Growth hormone secretion in patients withconstitutional delay of growth and pubertaldevelopment. J Pediatr 1986. 109: 781-3.

104. BIERICH, J. R: Treatment by hGH of constitutional delay ofgrowth and adolescence. ActaPaediatr Scand 1986. 325 (sup!): 71-75.

105. VOLTA, c.; GHIZZONI, L.; BUONO, T.; FERRARI, F.;VIRDIS, R.; BERNASCONI, S.: Final height in agroup of untreated children with constitutional growth delay. Helv Paediatr Acta 1988.43: 171-6.

106. CROWNE, E. c.; Shalet, S. M.: Management ofconstitutional delay in growth and puberty.TEM 1990. 1: 239-42.

107. BLIZZARD, R. M.: Psychosocial short stature.En: Lifsshitz, F. ed. Pediatric Endocrinolgy.New York: Marcel Dekker, lnc., 1990. 77-91.

108. TALBOT, N.: Dwarfism in heaalthy children,its possible relation to emotional, nutritional,and endocrine disturbances. N Engl J Med1947. 236: 783-93.

109. POWELL, G. F.; BRASEL, J A.; BLIZZARD, R. M.:Emotional deprivation and growth retardation simulating idiopathic hypopituitarism. l.Clinical evaluation of the syndrome. N Engl JMed 1967. 276: 1271-8.

110. POWELL, G. F.; BRASEL, J A.; RA!TI, S.; BLIZZARD, R. M.: Emotional deprivation andgrowth retardation simulating idiopathichypopituitarism Il. Endocrinologic evaluation of the syndrome. N Engl J Med 1967.276: 1279-83.

111. NEUFELD, N. D.: Endocrine abnormalitiesassociated with deprivation dwarfism andanorexia nervosa. Pediatr Clin North Am1979. 26: 199-203.

112. GREEN, W. H.: Psychosocial dwarfism: Psychological and etiological considerations. AdvClin Child Psychol1986. 9: 245-78.

113. HOWSE, P. M.; RAYNER, P. H. W.; WILLIAMS, JM. Y cols.: Nyetohemeral secretion of growthhormone in normal children ofshorth statureand in children with hypopituitarism andintrauterine growth retardation. Clin EndocrinoI1977. 6: 347-59.

114. TAYLOR, B. J; BROOKE, C. G. D.: Sleep EEG ingrowth disorders. Arch Dis Child 1986. 61:754-60.

115. MONEY, ].; ANNECILLO, C.; KELLEY, J F.: Abusedwarfism syndrome: after rescue, staturaland intellectual catth-up growth correlate. JClin Child Psychol 1983. 12: 279-83.

116. FRAZIER, S. D.; RAI.uSON, O.: Growth retardation and emotional deprivation: Relativeresistence to treatment with human growthhormone. J Pediatr 1972. 80: 603-9.

117. TANNER, J H.: Resistance to exogenous humangrowth hormone in psychosocial short stature(emotional deprivation). J Pediatr 1973. 82:171-2.

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