PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL V

FORMACIÓN CONTINUADA

EXTRAVASACIÓN DE CITOSTÁTICOSJavier Mateu de Antonio.

Hospital del Mar (Barcelona)

1.2

1. INTRODUCCIÓN Definición Incidencia

2. MECANISMOS DE DAÑO TISULAR

TRAS LA EXTRAVASACIÓN Compresión mecánica Hipertonicidad

Toxicidad celular directa

3. CAPACIDAD AGRESIVA TISULAR DE LOS CITOSTÁTICOS

TRAS SU EXTRAVASACIÓN No agresivos Irritantes

Vesicantes

4. ETIOLOGÍA DE LA EXTRAVASACIÓN

5. FACTORES DE RIESGO Factores asociados con el paciente Factores anatómicos Factores fisiológicos

Factores relacionados con la administración

6. PREVENCIÓN Vías periféricas

Vías centrales y reservorios

7. CURSO CLÍNICO Inmediatamente después de la extravasación En horas En días En semanas A largo plazo

8. DIAGNÓSTICO

Vías periféricas Vías centrales y reservorios

9. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Reacciones de hipersensibilidad local Flebitis y tromboflebitis Fenómenos de recuerdo

10. TRATAMIENTO Tratamiento quirúrgico Cirugía radical temprana Lavado salino subcutáneo y liposucción

11. TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO Medidas generales Medidas inmediatas

Medidas no inmediatas (1)

12. MEDIDAS ESPECIFICAS Antraciclinas y afines Antraciclinas liposomales Alcaloides de la vinca Epipodofilotoxinas Taxanos Derivados de platino Dacarbazina Mecloretamina Extravasaciones múltiples

13. TRATAMIENTOS ADICIONALES Fotoprotección Analgesia Antibioterapia

14. PROTOCOLO DE EXTRAVASACIÓN

15. BOTIQUÍN DE EXTRAVASACIÓN

16. TABLAS

Tabla 1 - Clasificación de la agresividad tisular de los citostáticos tras su extravasación

Tabla 2 - Medidas especificas en la extravasación de citostáticos

17. BIBLIOGRAFÍA

SUMARIO 1.2

1. INTRODUCCIÓN

La extravasación de citostáticos es una de las complicaciones mas graves que se pueden presentar durante la ad-ministración de estos fármacos (1). Pue-de resultar en consecuencias devasta-doras para el paciente con afectación de la funcionalidad de la extremidad donde se ha producido y, en los casos más graves, incluso la amputación de dicha extremidad. Todo ello merma la calidad de vida del paciente oncológico, a la vez que puede empeorar su estado y dificul-tar su posterior tratamiento (2). Es, por tanto, fundamental el conocimiento de la toxicidad de los fármacos, los factores de riesgo, el tratamiento y la prevención de esta complicación para minimizar sus consecuencias.

Definición Se define como la salida no intencio-nada de un fármaco citostático al espa-cio perivascular o subcutáneo durante su administración (1, 3). Las causas pueden ser tanto debidas a factores intrínsecos del vaso sanguíneo o como por el des-plazamiento de la cánula o aguja fuera de la vena (2).

Incidencia Su incidencia se ha valorado entre el 0, 1 y el 6 % (2), aunque se han llegado a reportar tasas tan altas como del 22% (3). En una de las primeras directrices de consenso publicadas sobre extrava-saciones de citostáticos se documenta-ron 24 extravasaciones (0,7%) en 3258 tratamientos con fármacos vesicantes en 26 meses (4). En uno de los estudios

prospectivos sobre extravasaciones que incluyó más pacientes, se detectaron 144 extravasaciones (0,8%) de 18.000 infusiones intravenosas de quimioterapia (5). En una encuesta retrospectiva con participación de 68 centros en Australia (6) se observó una incidencia de 15 ex-travasaciones (0,028%) en 53.673 admi-nistraciones intravenosas de alcaloides de la vinca excluida la vindesina. En otro estudio retrospectivo unicéntrico en el Anderson Cancer Center de Houston, la incidencia detectada fue de un 0.01% en un periodo de 6 años (7). Recientemente en Japón, se detectaron 10 extravasacio-nes (0.14%) en 7.059 administraciones de citostáticos (8). En España, un estudio realizado entre los años 2000 a 2003 en el Instituto Valenciano de Oncología, se detectaron 9 (0,41 % de los pacientes) casos de extravasación entre los 2.186 pacientes sometidos a quimioterapia (9).

Hoy en día, la implantación cada vez más rutinaria de vías centrales y reservo-rios subcutáneos para la administración de la quimioterapia ha reducido posible-mente la incidencia de extravasaciones por vía periférica. Sin embargo, el uso de estos dispositivos intravenosos no des-carta la posibilidad de extravasaciones (10). La incidencia de extravasaciones en este caso esta menos estudiada. Se ha evaluado retrospectivamente en 1.3% de los reservorios implantados en su uso a largo plazo (11), aunque otros autores elevan esta cifra al 0,3%-6% (12-14).

En cuanto a la incidencia de extra-vasaciones por cada fármaco citostático por separado, no hay datos publicados a excepción de los ya comentados an-

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3. CAPACIDAD AGRESIVA TISULAR DE LOS CITOSTÁTICOS TRAS SU EXTRAVASACIÓN

Una vez extravasados, no todos los citostáticos tienen el mismo poder agresivo para los tejidos. Esta capacidad depende de su mecanismo de acción, lipofilia y afinidad por el ADN.

Se clasifican según las referencias que haya de su acción toxica tisular local en tres grandes grupos: no agresivos, irritantes y vesicantes. Esta clasificación es solo orientativa. Se puede haber reportado distintos niveles de agresión ti-sular para un mismo fármaco y, por tanto, ser clasificado en grupos o subgrupos distintos según los autores.Una relación de los citostáticos clasi-ficados según su agresividad tisular tras su ex-travasación se detalla en la Tabla 1.

No agresivos Se consideran aquellos fármacos de los que no hay constancia que su extravasación produz-ca daños. Esta clasificación se puede deber a que no se han publicado casos de extravasa-ción para ese fármaco concreto y que por su mecanismo de acción o su grupo farmacológico no se ha asociado con daño tisular tras su ex-travasación, por ejemplo gemcitabina; o que se han publicado casos de extravasación que no han resultado en daño alguno, por ejemplo cla-dribina (17), metotrexato (18) y topotecán (19).

Irritantes Se consideran aquellos fármacos que causan una irritación local sin necrosis tisular general-mente asociada a dolor o sensación de quema-zón local. Suelen haber estudios o casos que avalan esta clasificación, por ejemplo ciclofos-famida (20) e ifosfamida (21), aunque en algún fármaco esta se puede basar en la supuesta ca-pacidad agresiva por su mecanismo de acción, al no haber casos reportados de su extravasa-

ción. En este caso estaría los agentes alquilan-tes bendamustina y estramustina.

Vesicantes Se consideran aquellos fármacos que frecuen-temente se asocian a necrosis una vez extrava-sados. Estos a su vez se pueden subdividir en fármacos que se unen al ADN, con una acción tóxica más prolongada, y fármacos que no se unen al ADN, con una duración menor del efecto toxico (3, 22).

Los citostáticos que se unen al ADN, como las antraciclinas, son inicialmente absorbidos por endocitolisis a nivel local causando la muer-te directa de unas células. Estas células muertas al lisarse liberan los complejos citostático - ADN absorbidos. Las células circundantes captan de nuevo estos complejos y se inicia así un proceso local de liberación – captación que se prolonga mucho tiempo. Se pueden detectar altos niveles de citostático y sus metabolitos en los tejidos circundantes al lugar de la extravasación duran-te meses (2, 22).

Los citostáticos que no se unen al ADN, como los alcaloides de la vinca o las epipodofilotoxi-nas, pueden eliminarse o metabolizarse en el tejido afectado, lo que limita su grado de lesión tisular (22). Caso aparte merece la extravasación de citos-táticos asociados a radionúclidos como el ibru-tumomab tiuxetán – itrio 90. En un caso repor-tado la extravasación de menos de 1 mL del radioinmunoterápico produjo una ulceración de 77 cm2 que tardó semanas en mejorar. Se con-sideró que el tejido dañado recibió una dosis de radiación de al menos 20–40 Gy, dosis en los márgenes de los que produce necrosis, unos 25 Gy (23). Este tipo de fármacos se deberían clasi-ficar como vesicantes (23, 24).

teriormente sobre la administración de derivados de los alcaloides de la vinca (6). En un estudio encuesta durante 16 meses, se reportaron 162 extravasaciones en 310 centros australianos (15). El citostático más reportado fue fluorouracilo con el 50% de las extravasaciones y luego siguieron car-boplatino y paclitaxel con el 8.6% cada uno, epirubicina 5,5%, cisplatino y eto-pósido 4,9% cada uno, citarabina 3,7%, metotrexato 1,8% y el resto de citostáticos en porcentajes menores. No se reportó en número de pacientes o perfusiones totales de cada citostático.

En The National Extravasation Informa-tion Service británico (http://www.extrava-sation.org.uk), en su servicio en línea, entre febrero de 1999 y febrero de 2006 se reci-bieron unas 8100 comunicaciones volun-tarias de extravasaciones de las cuales se analizaron 2000 comunicaciones escogi-das al azar. El citostático más reportado fue fluorouracilo con el 27% y luego siguieron carboplatino 8,9%, cisplatino 7,9%, doxo-rubicina y etopósido con 6,6% cada uno, epirubicina 6,4%, paclitaxel 5,6% y el res-to de citostáticos en porcentajes menores.

2. MECANISMOS DE DAÑO TISULAR TRAS LA EXTRAVASACIÓN

En la extravasación se pueden presen-tan a la vez varios mecanismos de daño tisular que se potenciarán entre ellos. Se pueden diferenciar (16):

Compresión mecánica Una vez se ha extravasado un cierto volumen de solución intravenosa, esta se infiltra en el tejido y aumenta la presión ti-sular. Esta sobrepresión colapsa parcial o

totalmente los vasos sanguíneos locales y se instaura una hipoxia que a su vez puede provocar una isquemia. Esta isquemia difi-culta el drenado del líquido extravasado y aumenta la hipoxia, estableciéndose así un círculo vicioso de daño tisular.

Hipertonicidad Una vez se ha extravasado un cierto volumen de solución intravenosa hipertó-nica, el equilibrio entre los fluidos intrace-lular y extracelular se ve alterado: El fluido tiende a salir de la célula para compensar la hipertonicidad del espacio extracelular, produciendo una deshidratación celular. Se produce edema local que provoca is-quemia por compresión mecánica, hipoxia y daño tisular como en el caso anterior.

Este es un mecanismo que no suele es-tar presente en la extravasación de citostá-ticos, ya que las soluciones administradas suelen ser prácticamente isotónicas. Una excepción es posiblemente la administra-ción de cisplatino en una solución de suero fisiológico con manitol, sulfato magnésico y cloruro sódico. Esta solución puede te-ner una osmolaridad teórica entre 500 y 700 mOsm/L según las proporciones usa-das de cada componente, sin embargo el cisplatino no contribuye a este valor, si no que lo hacen el manitol y los electrolitos.

Toxicidad celular directa Es el principal mecanismo de toxicidad de los citostáticos tras su extravasación. Los distintos fármacos ejercen su meca-nismo de acción de manera local en el área afectada. Son de especial agresividad los citostáticos con unión al ADN.

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4. ETIOLOGÍA DE LA EXTRAVASACIÓN

La extravasación es una complicación iatrogénica inevitable en un cierto por-centaje de casos por las propias carac-terísticas de fragilidad venosa de los pa-cientes que reciben quimioterapia (25), aunque las causas concretas de una extravasación en vías periféricas pueden ser varias:

• Venas de calibre pequeño: Las venas pequeñas tendrán concentraciones de fármaco más altas al ser perfundidas que las venas grandes con circulación rápida. La fisiología venosa se vera alterada y se podrá producir una extravasación más fácilmente (3).

• Múltiples punciones. La realización de extracciones sanguíneas o cateterizaciones previas recientes en la extremidad donde se va a producir la infusión venosa de citostático puede facilitar la extravasación por la disrupción de la pared vascular. La extravasación se puede presentar incluso en un lugar distal al punto de inserción venoso (2).

• Punción de la pared venosa opuesta al punto de inserción. Durante la inserción de la cánula se puede producir accidentalmente la rotura de la pared venosa opuesta al punto de inserción por la propia maniobra de punción (26).

• Desplazamiento de la cánula. La movilidad de la extremidad donde se administre el citostático puede

producir el desplazamiento de la cánula dentro de la vena y la rotura de la pared venosa.

• Flujo retrogrado de la infusión a través del punto de inserción venosa (26). En casos de flujo venoso obstruido o sobrepresión de la infusión (bombas) puede producirse una salida de líquido venoso por el punto de venopunción.

En cuanto a las vías centrales, caté-teres y reservorios para la administración de quimioterapia, tampoco están exen-tos de la posibilidad de que se produz-can extravasaciones. En estos casos, las causas serian (13, 14, 22):

• Separación de catéter del cuerpo de reservorio.

• Ruptura en el catéter de salida.

• Ruptura en la membrana del reservorio.

• Compresión retrograda excesiva alrededor de la aguja atribuible a una película de fibrina en la punta del catéter u otra causa que obstruya el flujo de salida.

• Penetración incompleta o nula de la aguja de inyección en la membrana del reservorio.

• Retracción espontánea de la punta de catéter de la vena subclavia.

• Perforación de la vena donde se aloja el catéter.

5. FACTORES DE RIESGO

Ciertos factores aumentan el riesgo de sufrir una extravasación. Se pueden cla-sificar en:

Factores asociados con el paciente- Pacientes que no pueden comunicar bien sus sensaciones como niños, comatosos, con alte-raciones psiquiátricas, con barrera idiomática, etc. (1, 2, 26)

- Pacientes tratados con depresores del sistema nervioso central como opiáceos, benzodiazepi-nas, altas dosis de metoclopramida, etc. (1, 26)

Factores anatómicos- Pequeño diámetro venoso. (1, 3, 26)- Venas esclerosadas. (1, 3, 26)- Venas frágiles. (1, 3, 26)- Lugares de punción con poco panículo adipo-so como el dorso de la mano (2, 26).

- Pocos puntos posibles de venopunción por factores quirúrgicos, alteraciones anatómicas, etc. (26).

Factores fisiológicos- Linfedema por mastectomía, amputación, etc. (1, 3, 26). Esto aumenta la presión venosa local.

- Procesos que cursan con alteraciones de la circulación como el síndrome de vena cava su-perior, síndrome de obstrucción venosa, edema, enfermedad de Raynaud, flebitis, etc. (1, 3, 26)

- Neuropatía como puede ser el caso de diabé-ticos o pacientes ya tratados con alcaloides de la vinca. (3, 26)

- Irradiación previa de la zona de punción. (3, 26)

Factores relacionados con la administración- Uso de agujas de acero. (1, 2, 26)

- Múltiples punciones (extracciones sanguineas, administraciones venosas previas, intentos de canulación previos, etc.) (1-3, 26).

- Perfusiones venosas de larga duración. (1, 2, 26)

- Uso de bombas de perfusión. (1, 2)

- Venopunciones difíciles de monitorizar, como fosa antecubital, o tapadas por vendas o gasas. (26)

- Uso de vías periféricas. (26)

- Inexperiencia del personal sanitario que admi-nistra la quimioterapia. (3, 26)

6. PREVENCIÓN

La extravasación menos dañina es la que no se produce, por lo tanto las medidas más efec-tivas son las medidas preventivas. Estas están bien establecidas y se pueden resumir en:

Vías periféricas- El personal que administra los citostáticos debe tener la suficiente experiencia y entrena-miento en ello, es decir debe ser personal es-pecializado (1).

- Los catéteres periféricos serán de pequeño calibre y deben evitarse las agujas con aletas o palomitas (1).

- Se evitaran venas con problemas vasculares (1, 3, 22, 26).

- El lugar de venopunción se elegirá en el si-guiente orden de preferencia: antebrazo, dorso de la mano, muñeca y fosa de antecubital (3).

- Se puede mejorar la canulación de la vena mejo-rando su distensión. Se puede usar una compresa caliente tópica, pidiendo al paciente abra y cierre la mano varias veces o con un esfingomanómetro en el brazo inflado a 40 - 50 mm Hg. (3)

- La punción se iniciara por la parte distal de la vena (1).

- La zona de venopunción ha de quedar siem-pre visible y no debe ser tapada por vendas o gasas. (1, 3, 22)

- No usar cánulas de acero sino de teflón o plástico. (3, 22, 26)

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ma o palidez, hinchazón y/ o piel fría o caliente (2, 22). El dolor, a menudo citado como principal síntoma, no siempre está presente inicialmente en una extravasación. En los dos estudios pros-pectivos mas importantes sobre extravasaciónes de antraciclinas, el grupo de citostáticos consi-derado como el más agresivo tisular, sólo el 60% (28) y el 49% (29) respectivamente de los pacien-tes presentaron dolor inicialmente. Incluso altas concentraciones tisulares de doxorubicina tras la extravasación pueden ser indoloras (30). Sin embargo, la hinchazón y el eritema se presentan en proporciones superiores al 73% (28, 29). La presencia de una zona indurada podría indicar un mal pronóstico (16). La valoración inicial suele infraestimar el daño tisular que el paciente puede padecer, ya que este se desarrollará durante las próximas horas y días.

En horas Se presenta vasodilatación, aparece o au-menta el dolor y se hace mas intenso el eritema. Suele aparecer una zona edematosa que rodea al área afectada por la extravasación inicial (16).

En días Hay trombosis capilar y extravasación de eritrocitos. Se mantienen el dolor, el eritema y la induración (16). Las biopsias precoces de-muestran necrosis superficial epidérmica y de las glándulas ecrinas sin infiltrado inflamatorio acompañante, trombosis masiva de los vasos dérmicos superficiales y profundos, necrosis de los adipocitos subcutáneos pudo verse cerca-nos al septo, así como paniculitis de predominio septal, escasamente celular (9).

En semanas Se presenta esclerosis del área afectada con distintos grados de dolor, atrofia cutánea y si el daño es más grave, la ulceración afectará a to-das las capas de la dermis (16). El daño tisular

está directamente relacionado con el volumen extravasado y con la concentración del citostá-tico (16, 27). Las úlceras además son fácilmente colonizables por microorganismos predominan-temente gram-positivos (16), aunque también pueden ser colonizadas por Pseudomonas sp (2). Si no se desarrolla una ulcera, puede aparecer una zona edematosa o indurada que persiste largo tiempo y que suele hiperpigmentarse (16).

A largo plazo La ulceración puede acabar extendiéndose y afectando a la fascia, los tendones y el periostio (22). En los casos más graves y localizados en zonas de flexión se puede perder la movilidad total o parcialmente con contracturas, distro-fia y dolor intenso (16). Estas ulceras no curan espontáneamente, especialmente en los casos de vesicantes que se unen al ADN y puede ser necesaria el injerto de tejido o en el peor de los escenarios la amputación de la extremidad (2, 16, 22). Los estudios histológicos de las úlceras a los 2 - 3 meses después de la extravasación observan que los vasos sanguíneos en el borde del tejido dañado son permeables. La epidermis es hipertrófica y la presencia de células inflama-torias es escasa. La aparición de miofibroblas-tos y fibroblastos esta muy retrasada en compa-ración a lesiones de otro origen y además estos presentan daños crónicos. Todo ello indica una lesión directa celular por parte del citostático más que una reacción inflamatoria local, lo que justificaría que el tratamiento de una extravasa-ción no incluya corticoides (25, 31-33).

La zona afectada por una extravasación pue-de además tener el riesgo de desarrollar una neoplasia local a largo plazo (34, 35).

8. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de una extravasación no es

- Previamente al inicio de la infusión, siem-pre se comprobará la presencia de retorno venoso con suero fisiológico o glucosado al 5%. (1, 3, 26)

- El orden de administración de los citostá-ticos es un punto controvertido (1, 26), pero generalmente se recomienda empezar del más vesicante al menos (9, 22). Si son varios los vesicantes, el de menor volumen se admi-nistrará primero (26).

- Se ha de lavar la vena antes y después de la administración de cada citostático con 20-100 ml de suero fisiológico o glucosado al 5% (1, 3, 22, 26).

- Los citostáticos irritantes o vesicantes no deben administrarse mediante bombas de in-fusión cuando se infunden por vías periféricas (1, 26).

- Se deberá observar frecuentemente la vía durante la infusión del citostático y, a la más mínima sospecha de extravasación, se para-rá la infusión y se cambiará de lugar de veno-punción (1, 3, 22, 26).

- Se instruirá al paciente para que comuni-que cualquier sensación extraña (quema-zón, dolor o tumefacción) que sienta alre-dedor de la zona de punción (1, 3, 22, 26).

- Se instruirá al paciente para que evite los movimientos bruscos de la extremidad canu-lada, ya que éstos pueden facilitar la extrava-sación (1, 26).

Vías centrales y reservorios - En el caso de infusiones continuas de 24 o más horas de duración, o en el caso de pacientes con venopunciones dificultosas, la quimioterapia debe administrarse por un catéter venoso central o un reservorio im-plantable (1, 22).

- Se aconseja la utilización de bombas de perfusión en la administración a través de catéteres venosos centrales (1).

- En el caso de reservorios, utilización de agu-jas de tamaño y longitud adecuados (13).

- Como en el caso de las vías periféricas, el personal que administra los citostáticos debe tener la suficiente experiencia en su administración, pero además en el manejo de catéteres y reservorios (14).

- La correcta colocación del catéter se debe verificar antes de cada adminis-tración con la comprobación del retorno venoso por la aspiración de sangre a su través (13, 14, 27).

- Antes y después de administrar el cito-tóxico, se deber lavar el catéter o reser-vorio con suero fisiológico o glucosado durante al menos 5 minutos. (27)

- Se debe observar atentamente el área del “bolsillo” del reservorio para detectar la aparición de cualquier hinchazón con la instilación inicial de suero fisiológico o glu-cosado (14).

- El paciente debe ser informado que en caso de dolor u otro malestar durante la administración debe comunicarlo al perso-nal sanitario inmediatamente (14, 27).

7. CURSO CLÍNICO

Una vez extravasado el citostático pode-mos distinguir varias fases secuenciales:

Inmediatamente después de la extravasación El paciente puede presentar alguno o va-rios síntomas en la zona de administración como son dolor, picor o quemazón, erite-

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tático diferente al inicialmente extravasado, por ejemplo doxorubicina y mitoxantrona (42).

10. TRATAMIENTO

Se han propuesto, estudiado y descrito mu-chos tratamientos para las extravasaciones de citostáticos por vía periférica, pero básicamente podemos agruparlos dos grandes tipos según el abordaje terapéutico empleado, quirúrgico y no quirúrgico. Además se pueden considerar trata-mientos adicionales en el caso de las complica-ciones de las extravasaciones (43).

Caso aparte merecen las extravasaciones por vías centrales y reservorios subcutáneos. En este momento no existe un consenso claro de cuales son las medidas a aplicar una vez de-tectada la extravasación, ya que el número de casos descritos es todavía bajo (10). Mientras no se refiera lo contrario, las recomendaciones siguientes son para las extravasaciones por vías periféricas.

Tratamiento quirúrgico Es el propuesto principalmente por cirujanos plásticos. Posiblemente es el tratamiento de elección en el caso de extravasaciones por vía central (12) aunque se desconoce cual es el mo-mento adecuado para intervenir y posiblemente se debería esperar a que cursen tórpidamente (10).

El tratamiento quirúrgico a su vez se podría subdividir en dos tipos:

Cirugía radical temprana Se ha propuesto para extravasaciones de citostáticos vesicantes que se unen al ADN (an-traciclinas) por la agresividad tisular que pre-sentan en zonas especialmente susceptibles de presentar necrosis como son el dorso de la mano, la muñeca o la fosa antecubital. Se pro-

cede a una escisión amplia de la zona afectada por la extravasación y la reconstrucción con un injerto de tejido del propio paciente. Este pro-cedimiento quirúrgico tendría que ser efectuado lo más tempranamente posible, incluso dentro de las primeras 24 horas tras la extravasación (44-47). Su principal problema es delimitar el área afectada por la extravasación, ya que los injertos cutáneos presentan una alta tasa de fa-llos en una zona que aun contenga citostático infiltrado. Se han propuesto, por tanto, distintas técnicas para poder delimitar el área a escindir (48-51).

Hoy en día, el desbridamiento quirúrgico ra-dical queda restringido a pacientes que evolu-cionan mal o que hayan desarrollado una ulcera después de tratamiento más conservador (2, 3, 22, 27).

Lavado salino subcutáneo y liposucción Se conoce como técnica “flush-out” o “wash-out” y fue descrita inicialmente por un equipo de cirugía plástica londinense (52, 53). La técnica debe ser llevada a cabo lo más tempranamente posible después de la extravasación. Se realiza bajo anestesia local o general. En la zona de ex-travasación y alrededor de ella se inyectan 1500 unidades de hialuronidasa diluidas con 10 mL de suero fisiológico. Luego se realizan cuatro pequeñas incisiones alrededor de la zona de la lesión de extravasación. Por el espacio subcutá-neo debajo del área de extravasación y a través de una de las incisiones se infunde suero fisio-lógico con una cánula de inyección de punta cerrada y agujeros laterales del tipo usado para inyecciones rápidas antes de una liposucción. El acúmulo de líquido subcutáneo infundido sale por las restantes incisiones o es retirado con la propia cánula. Se puede realizar una liposuc-

fácil, ya que a menudo no se manifiesta inicialmente de forma clara (2). Se suele basar en manifestaciones clínicas (22).

Vías periféricas Los síntomas iniciales suelen ser una sensación de quemazón, picor o dolor, aunque como se ha comentado anterior-mente, si esta sensación no se presenta no excluye la posibilidad de una extrava-sación. La hinchazón y el eritema suelen estar presentes a menudo al inicio de una extravasación (2). También se puede sos-pechar una extravasación cuando repenti-namente se observa una disminución de la velocidad de flujo de la infusión o no hay retorno venoso a través de la cánula, aun-que en algunos casos puede la infusión no presenten ninguna alteración (2, 26).

En los casos dudosos, se pueden apli-car un torniquete proximal al punto de in-yección y si la infusión continúa, es proba-ble que se esté extravasando (2).

Vías centrales y reservorios A diferencia de la extravasación por vía periférica, en el caso de vías centrales, el principal síntoma es el dolor generalmente torácico, seguido de fiebre y leucocitosis (10, 12).

El diagnóstico generalmente se efectúa por radiografía con contraste a través de la vía o reservorio o por tomografía axial computerizada (10, 12, 14).

9. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Algunos fenómenos locales asociados a la administración de citostáticos pueden con-fundirse inicialmente con una extravasación.

Reacciones de hipersensibilidad local Es una reacción que se puede produ-cir con bastantes citostáticos. En el caso de doxorubicina se ha descrito que puede ocurrir hasta en el 3% de sus infusiones (2, 16, 26). Se conocen como “flare reactions” en terminología anglosajona o erupciones cutáneas. También se han presentado en otras antraciclinas, asparaginasa, bleomi-cina, melfalán, trimetexato y cisplatino (16). Cursan con eritema, urticaria, prurito e in-cluso dolor en la zona proximal al lugar de venopunción. Suelen desaparecer en poco tiempo, entre media hora y un día, una vez se ha parado la administración y “lavado” la vena (2, 16, 26).

Flebitis y tromboflebitis Suelen cursar asociadas a dolor local y vasospasmo (2, 16). Se ha descrito es-pecialmente en la administración de bisan-treno, carmustina, mecloretamina, da-carbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, mitomicina y vinblastina (2). El vasospasmo dificulta el flujo de la infu-sión y esto aumenta a su vez el riesgo de extravasación (2).

Fenómenos de recuerdo Son los llamados “recall phenomenon” en inglés. Se trata de reacciones locales de toxicidad, llegando incluso a la necrosis, en áreas que contienen cantidades suble-tales de fármaco retenidas tras la extrava-sación en algún ciclo anterior cuando se vuelve a administrar el citostático, incluso por una vía diferente. Se han descrito para cisplatino (36), docetaxel (9), doxorubicina (16, 26), doxorubicina liposomal pegilada (37), epirubicina (5, 38), mitomicina (16) y paclitaxel (16, 26, 39-41). También se ha descrito con la administración de un citos-

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Medidas no inmediatas (1)

1. Elevar la extremidad afectada a un nivel superior al del corazón. 2. No aplicar ningún tipo de presión en la zona. Evitar vendajes. 3. Valorar y documentar los signos y síntomas del paciente, la cantidad extravasada, las intervenciones efectuadas y el tiempo transcurrido entre las mismas. 4. Informar al paciente. 5. Higiene del área de extravasación: medidas higiénicas habituales con suavidad, si no presenta necrosis. 6. Si la evolución no es satisfactoria y con posible afectación de estructuras profundas especialmente si la zona afectada es el dorso de la mano o se presentan alteraciones que impidan el movimiento de la extremidad será necesaria la valoración por parte de un cirujano plástico o un traumatólogo.

12. MEDIDAS ESPECIFICAS

Como su nombre indica son específicas para cada citostático o grupo de citostáticos, aunque no todos los fármacos tienen una recomenda-ción especifica en este apartado. Se pueden di-vidir en medidas farmacológicas, generalmente la aplicación de un fármaco o sustancia local o sistémica para contrarrestar el efecto del citos-tático extravasado (”antídoto) y medidas físicas, generalmente la aplicación de frío o calor seco local. Un resumen de las medidas específicas se presenta en la tabla 2.

El uso de otras sustancias como acido as-córbico, antiinflamatorios no esteroides locales, bicarbonato sódico, corticosteroides, edetato te-trasódico, propranolol, sulfadiazina argéntica, son medidas no probadas y deberían evitarse para no producir mas daño del que se pretende evitar (2, 43, 60).

Antraciclinas y afines Son considerados los citostáticos más agre-sivos una vez extravasados y de los que se dis-pone de más estudios y casos reportados. No existe prácticamente ninguna experiencia con extravasaciones de amsacrina ni de idarubicina (16).

Medidas farmacológicas. Hasta hace poco, la medida farmacológica empleada en su ex-travasación era la aplicación de dimetilsulfóxi-do (DMSO) a partir de diversos estudios abier-tos que habían dado muy buenos resultados (>99%) (5, 28, 61). Su aplicación es tópica a una concentración del 90-99%, 4 gotas por cada 10 cm2 de superficie cutánea cada 8 horas en el doble del área afectada, dejándola secar al aire sin vendajes, durante 7-14 días (5, 28, 61). El DMSO es una substancia no registrada como medicamento, de olor característico, de fácil penetración cutánea y potente acción neutra-lizante de radicales libres (5). Su toxicidad en general es baja presentando principalmente una sensación transitoria de quemazón local y el olor característico de la sustancia en el alien-to por su absorción transcutánea (5, 61) Se han descrito también casos de moderada toxicidad cutánea con la posología anterior con la apari-ción local de dolor, eritema, ampollas o desca-mación local (62, 63)

En los últimos años, se ha estudiado la uti-lización de dexrazoxano (Savene®) como trata-miento de la extravasación de antraciclinas. El régimen propuesto es dexrazoxano intravenoso administrado en una perfusión de 1-2 horas una vez al día durante tres días consecutivos con las siguientes dosis diarias: 1000, 1000 y 500 mg/m2. Para pacientes con una superficie corporal superior a 2 m2, la dosis individual no debe ex-ceder los 2000 mg. La inyección se administra en el brazo contralateral al de la extravasación.

ción local si es necesario. Se suelen pasar volúmenes grandes de suero, hasta 500 mL repartidos en alícuotas de 20 – 30 mL para lavar minuciosamente el tejido. Des-pués del lavado subcutáneo se aplica una gasa empapada en povidona yodada en la herida y se venda. La extremidad se man-tendrá levantada durante 24 horas. Las incisiones no se suturan para permitir que se cierren espontáneamente. En pacientes gravemente debilitados, por ejemplo los neutropénicos, seria recomendable el uso de una profilaxis antibiótica (52-56).

El uso de esta técnica se ha descrito también para extravasaciones de fárma-cos necrosantes no citostáticos (57-59).

La técnica esta inicialmente descrita para el dorso de la mano y del pie (52, 56). En otras áreas puede ser más difícil su apli-cación. Se necesita personal experto para realizarla y su tasa de éxito (89%) es algo inferior a los tratamientos no quirúrgicos (98%-100%).

11. TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO

Hoy en día es el tratamiento de elección ya que ha demostrado ser muy efectivo y poco iatrogénico. Se compone de dos ti-pos de medidas, unas generales que se aplicaran en todos los casos y unas espe-cíficas que son distintas para cada citostá-tico o grupo de citostáticos.

Medidas generales Son medidas no farmacológicas que se aplican en todos los casos de extravasa-ción de citostáticos vesicantes e irritantes (1). Seria aconsejable también hacer un seguimiento de cualquier extravasación

aunque sea de citostáticos no agresivos (60) y aplicar estas medidas. Las medida generales se dividen a su vez en medidas inmediatas y medidas no inmediatas.

Medidas inmediatas Son las medidas que se aplican en to-dos los casos inmediatamente que se de-tecta una extravasación (1):

1. Para la infusión del fármaco citostático. La dosis restante se administrará por otra vía y, preferiblemente, en otra extremidad. Esta medida es aplicable también para extravasaciones por vía central (10). 2. Aspirar a través de la vía 5-10 ml de sangre con la finalidad de extraer la máxima cantidad posible de fármaco extravasado. Esta medida es aplicable también por vía central intentando aspirar la máxima cantidad de extravasado posible (10, 12). 3. Extraer la vía de administración. Esta medida es aplicable también por vía central (10, 12). 4. En el caso de formación de una ampolla con fármaco extravasado en su interior se extraerá su contenido. La aspiración del tejido subcutáneo es un procedimiento doloroso e inefectivo en otros casos. 5. Localizar el “botiquín de extravasación” y, atender a las instrucciones referentes al fármaco extravasado. 6. Se contactará con el médico responsable del paciente, o en su ausencia, con el médico de guardia y con el farmacéutico, médico o enfermera responsable del protocolo de extravasaciones.

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caso han causado necrosis (70). Sin embargo, el número de casos de extravasación reportados es inferior al de antraciclinas convencionales y se dispone de menos experiencia.

Medidas farmacológicas. Existen limitadas expe-riencias en la aplicación de DMSO en estos ca-sos (16, 71). Tampoco hay mucha experiencia (un caso) de la administración de dexrazoxano (29).

Medidas físicas. La aplicación de frío local du-rante varios días ha presentado resultados posi-tivos en varios casos (72, 73).

La aplicación de calor estaría contraindicada, ya que puede aumentar la citotoxicidad de la antraciclinas liposomal (74).

Alcaloides de la vinca Son considerados vesicantes, aunque su ca-pacidad agresiva tisular es algo menor que las antraciclinas al no unirse al ADN (22).

Medidas farmacológicas. La administración local de hialuronidasa se ha reportado como efectiva en las extravasaciones de vinblastina, vincristina y vinorelbina (75) y un análogo a la hialuronida-sa, la condroitinsulfatasa, en una caso de extra-vasación de vindesina (76). La dosificación seria hialuronidasa 250 UI diluidas en 6 mL de suero fisiológico administradas en 6 punciones subcu-táneas alrededor de la zona afectada (75).

Medidas físicas. Se ha propuesto la aplicación de calor seco local, pero la experiencia clínica esta poco documentada (16). Aun así, es la medida fí-sica actualmente recomendada (1, 3, 16, 22, 26). Se aplica calor seco local durante 30 minutos tras la hialuronidasa (1) o 15 minutos cada 6 horas por dos días (26) o varias veces durante 24 horas (3).

Epipodofilotoxinas Han sido clasificados como irritantes (1, 3, 16, 26) o como vesicantes (22), aunque no hay casos reportados en humanos.

Medidas farmacológicas. Ser ha propuesto a partir de estudios en animales la inyección local de hialuronidasa (22, 77), pero no ha habido ca-sos reportados en humanos de su efectividad.

Medidas físicas. Se ha propuesto la aplicación de calor seco local (16, 22). La hipertermia pue-de reducir la citotoxicidad del etopósido (78, 79), pero no ha sido reportado su uso en extra-vasaciones.

Taxanos Paclitaxel ha sido clasificado como vesicante (3, 16, 22, 27) porque en la mayoría de casos su extravasación ha resultado en necrosis (33, 41, 80-82). Docetaxel ha sido clasificado como irritan-te (16, 26) porque la mayoría de casos reportados no han presentado necrosis (83-87), aunque algu-nos autores lo clasifican como vesicante (22, 27).

Medidas farmacológicas. En los casos de ex-travasaciones de paclitaxel, la hialuronidasa ha sido propuesta como la medida farmacológica a utilizar, a partir de los resultados obtenidos en modelos murinos (41) y en pequeñas series de extravasaciones en humanos (82). Las dosis uti-lizadas fueron 250 UI diluidas en 6 mL de suero fisiológico inyectados subcutáneamente alrede-dor de la zona afectada (82). La aplicación de estas podría reducir el tiempo de curación frente a la no aplicación de ninguna medida (16).

En los casos de extravasaciones de docetaxel, se ha utilizado la hialuronidasa en las mismas dosis que en el caso de paclitaxel (82). También se utilizó en un caso DMSO, aunque los propios autores dudaron de su eficacia (85).

Medidas físicas. En el caso de paclitaxel, la apli-cación de frío o calor local no resultó en ningún beneficio en un modelo murino (41). En humanos, el uso de frío local parece que ha sido efectivo en resolver los síntomas de una extravasación (41).

La primera dosis debe de ser administrada antes de 6 horas después de la extravasa-ción, y las próximas dos dosis a las 24 y 48 h (29). Ha sido registrado recientemente como único fármaco para esta indicación por la FDA (64), por la EMEA (65) y también en nuestro país (http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/savene/H-682-Pl-es.pdf). Se ha demostrado la efica-cia (>98%) de dexrazoxano en 2 ensayos clínicos multicéntricos abiertos que inclu-yeron 54 pacientes con extravasación gra-ve de antraciclinas confirmada por biopsia, a diferencia de estudios anteriores. Se ha usado anecdóticamente en una extrava-sación múltiple incluyendo epirubicina por vía central (66) o en una de doxorubicina por vía central con la posterior administra-ción de factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) (67) No se debe utilizar DMSO en los pacien-tes en los que se administra desrazoxano. Recientemente The Nacional Extravasation Information Service británico ha propuesto su uso en extravasaciones de volumen >5 mL donde el diagnóstico de extravasación está claro, extravasaciones de gran volu-men (> 10 ML) o sospecha de extravasa-ción donde una antraciclina sea el fármaco causante más probable y en extravasacio-nes a través de una central o una vía central de acceso periférico (Position Statement on dexrazoxane in the Treatment of Anthracy-cline Extravasation (http://www.extravasa-tion.org.uk/Dexrazoxane.htm).

El dexrazoxano es una bisdioxopiperazina de gran penetración celular y que una vez hidrolizado es un quelante análogo al EDTA. Inicialmente fue considerado como un citos-tático pero su potencial antineoplásico fue

insuficiente para el desarrollo en este cam-po. Durante su estudio se evidenció como un protector contra la cardiotoxicidad de las antraciclinas y ha sido comercializado du-rante varios años para esta indicación (65). Sus efectos adversos en los estudios sobre extravasaciones (29) incluyeron nauseas (18%), reacciones locales en el punto de in-yección (14%), infección de heridas (10%), flebitis (7,5%) y vómitos (7,5%). También se presentaron alteraciones graves (grado IV) pero transitorias en parámetros de labora-torio como neutropenia (23,8%), leucopenia (20%), transaminitis (6,2%), aumento de creatinina (1,3%) e hiponatremia (1,3%).

Medidas físicas. La sola aplicación de frío local durante 20 minutos cuatro veces al día por 72 horas ya se demostró muy útil en reducir la toxicidad post-extravasación (25, 69). Posteriormente el uso combinado de frío local durante una hora repetido cada 8 horas durante tres días mas la aplicación de DMSO en la posología antes descrita se ha demostrado altamente efectivo en la reducción de la toxicidad de extravasacio-nes de antraciclinas (5, 61). Este régimen ha sido el recomendado hasta hace poco (1). No existe experiencia del uso combinado de frío y dexrazoxano, los elementos refri-gerantes deben retirarse del área al menos 15 minutos antes de la administración del Savene® ya que el frío podría interferir con la difusión tisular del fármaco e impedir su acción protectora (67).

Antraciclinas liposomales La extravasación de antraciclinas liposo-males parece ser menos agresiva que la de los correspondientes fármacos sin vehicu-lizar por liposomas. Se las ha clasificado como irritantes (3, 26), aunque en algún

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tamiento. El dilema surge porque algunos vesi-cantes tienen antídotos diferentes y tratamiento físico opuesto.

En un caso de extravasación múltiple de epi-rubicina, vincristina, ifosfamida y mesna por vía central descubierta semanas después del último ciclo administrado, se trató a la pacien-te durante 14 días con DMSO y frío local en la zona del cuello afectada por necrosis. No que-daron secuelas, aunque tardó 4 semanas en cu-rar (94). En un caso de extravasación doble de vincristina y doxorubicina por vía periférica, la aplicación tópica de DMSO 90% y la adminis-tración subcutánea local de un análogo a la hia-luronidasa, sin la aplicación de ninguna medida física adicional resulto efectiva en prevenir la toxicidad local (95). Una infusión accidental del epirubicina y fluorouracilo en mediastino tras la perforación de la vena cava produjo una inten-sa reacción durante 24 horas. La administración de corticoides no evitó las secuelas posteriores, una moderada disfunción esofágica (96). En otra extravasación de epirubicina y ciclofosfamida a través de un reservorio, se administró dexrazoxa-no. La paciente sufrió un empiema y un engrosa-miento pleural que hubo de ser tratado quirúrgi-camente, pero se recobró sin problemas (66).

A la vista de estos casos, en estos momen-tos no se pueden deducir unas pautas claras de actuación en los casos de extravasaciones múltiples.

13. TRATAMIENTOS ADICIONALES

Fotoprotección Se han descrito casos de fototoxicidad en zonas afectadas por una extravasación de da-carbazina, fluorouracilo y mitomicina.(1),

Analgesia Muchas extravasaciones, sobre todo de vesi-

cantes, cursan con intenso dolor local. Habrá que establecer pautas analgésicas sistémicas adecua-das en estos casos. Es preferible el uso de pautas fijas a las condicionales (1).

Antibioterapia En los casos de descamación cutánea o de franca necrosis, se deberá valorar el uso de an-tibioterapia sistémica ya que existe un alto ries-go de infección, especialmente por microorga-nismos gram-positivos (1), aunque no hay que descartar la presencia de Pseudomonas sp (2).

14. PROTOCOLO DE EXTRAVASACIÓN

La necesidad de un protocolo de tratamien-to de las extravasaciones de citostáticos y su estandarización ha sido puesta de manifiesto repetidamente (1, 60) y se ha mostrado como una medida efectiva en reducir el numero de ex-travasaciones y su gravedad (8). Es fundamen-tal, por lo tanto, la confección de un protocolo de extravasaciones de fármacos citostáticos actualizado que contenga todas las líneas de actuación, donde se expliquen las medidas a tomar y los pasos a seguir, la documentación a cumplimentar de de forma clara para poder mi-nimizar los daños ante esta complicación.

15. BOTIQUÍN DE EXTRAVASACIÓN

La disponibilidad de un botiquín es básica para ofrecer una respuesta inmediata y correcta frente a una extravasación de forma que se fa-cilite la labor del personal sanitario. El botiquín debe contener todos los antídotos (medidas farmacológicas), junto con el material necesa-rio para su administración, así como el material para las medidas físicas. Estará ubicado en los controles de enfermería de las unidades donde se administren citostáticos. El servicio de farma-cia deberá reponer los utilizados (1).

El uso de frío no debería de ser concomi-tante con el uso de hialuronidasa pues se podría retrasar la curación (41). La aplica-ción de calor estaría contraindicada (41).

En el caso de docetaxel, no existe un con-senso en la aplicación de frío aunque se ha aplicado junto al DMSO en un caso (85). La aplicación de calor local parece contrapro-ducente (16).

Derivados de platino Cisplatino ha sido considerado mayo-ritariamente como vesicante (1, 22, 26), aunque parece que esta efecto seria de-pendiente de la concentración y del vo-lumen extravasado. A concentraciones inferiores a 0,4 mg/mL seria considerado irritante (16), al igual que en volúmenes ex-travasados inferiores a 20 mL (26).

Carboplatino es considerado como irri-tante (1, 3, 16, 22) aunque solo hay un caso de toxicidad descrito hasta la fecha (88).

Oxaliplatino es considerado como, al menos, irritante (16, 22, 89-93).

Medidas farmacológicas. No hay un trata-miento farmacológico común para la extra-vasación de los tres derivados del platino.

La recomendaciones para las extravasa-ciones de cisplatino incluían la administra-ción subcutánea de tiosulfato sódico 1/6 M (1, 22, 77), pero hasta la fecha no hay ca-sos ni estudios que describan el resultado de tal abordaje terapéutico. El único trata-miento estudiado (37 pacientes) es el mis-mo protocolo que para la extravasación de antraciclinas, DMSO tópico a una concen-tración del 90-99%, 4 gotas por cada 10 cm2 de superficie cutánea cada 8 horas en el doble del área afectada, dejándolo se-

car al aire sin vendajes, durante 7 – 14 días (5). En el mismo estudio, se aplico también este régimen a las extravasaciones de car-boplatino (5 pacientes) (5).

En el caso de oxaliplatino, su tratamiento farmacológico no esta definido actualmente (16, 63).

Medidas físicas. En los casos de extravasacio-nes de cisplatino o carboplatino, el protocolo que acompaña a la aplicación de DMSO in-cluye la aplicación de frío local durante 1 hora repetido cada 8 horas durante tres días (5).

En el caso de oxaliplatino, la aplicación de frío local podría propiciar la aparición de neuropatía periférica (93). Se ha propuesto el uso de calor local (93), pero no hay ca-sos descritos de su uso.

Dacarbazina Es considerada como irritante (1, 3, 26). No hay estudios en humanos de las me-didas a tomar tras su extravasación. En animales el único tratamiento efectivo fue tiosulfato sódico, la aplicación de otras medidas farmacológicas o físicas aumento su capacidad ulcerativa (16).

Mecloretamina Es considerada vesicante (1, 3, 26). Ac-tualmente esta en desuso. Se ha propues-to como medida farmacológica la adminis-tración local de tiosulfato sódico a partir de su utilidad modelos animales(1, 3, 22, 77). En humanos solo se ha utilizado en un caso de administración intramuscular acci-dental con buen resultado (77).

Extravasaciones múltiples Son poco frecuentes, pero la implicación de múltiples citostáticos hace difícil su tra-

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Bleomicina*

Carboplatino

Carmustina*

Ciclofosfamida

Cisplatino < 0.4 mg/mL

Dacarbazina

Daunorubicina liposomal

Docetaxel

Doxorubicina liposomal

Estreptozocina*

Etoposido fosfato

Fluorouracilo

Gemcitabina

Ifosfamida

Melfalan*

Oxaliplatino

Teniposido*

Tiotepa*

TABLA 1 - Clasificación de la agresividad tisular de los citostáticos tras su extravasación

* Clasificación según su mecanismo de acción, sin casos o estudios reportados.

Amsacrina

Bendamustina*

Cisplatino > 0.4 mg/mL

Dactinomicina

Daunorubicina

Doxorubicina

Epirubicina

Estramustina*

Fotemustina*

Ibrutumomab tiuxetan – Itrio 90

Idarubicina

Mecloretamina

Mitomicina

Mitoxantrona

Paclitaxel

Vinblastina

Vincristina

Vindesina

Vinorelbina

Vesicantes Irritantes No agresivos

Asparaginasa

Bortezomib

Citarabina

Cladribina

Fludarabina

Irinotecan

Metotrexate

Pegaspargasa

Pemetrexed

Pentostatina

Raltitrexed

Topotecan

TABLA 2 – Medidas especificas en la extravasación de citostáticos

Citostáticos Condiciones Medidas farmacológicas Medidas físicas Medidas adicionales

Antraciclinas y afinesDoxorubicinaDaunorubicinaEpirubicinaIdarubicinaMitomicinaMitoxantronaAmsacrina

Indicado para el tratamiento de la extravasación de antraciclinas

Dexrazoxano IV en perfusión de 1 - 2 h una vez al día durante 3 días en el brazo contralateral. Dosis diarias: 1000, 1000, y 500 mg/m2. 1º dosis de 6 horas de la extravasación, luego a las 24 y 48 h.

Ninguna Fotoprotección en el caso de mitomicina

TABLA 2 – Medidas especificas en la extravasación de citostáticos

Citostáticos Condiciones Medidas farmacológicas Medidas físicas Medidas adicionales

Antraciclinas y afines Extravasación confirmada de volumen < 5 mL o sospecha de extravasación de volumen <10 mL

Dimetilsulfóxido (DMSO) 90-99% tópico, 4 gotas/10 cm2 de superficie cutánea cada 8 h en el doble del área afectada durante 7 – 14días. Dejar secar al aire sin vendajes.

Antraciclinas liposomalesDoxorubicina liposomalDaunorubicina liposomal

DMSO 90-99% tópico, 4 gotas/10 cm2 de superficie cutánea cada 8 h en el doble del área afectada durante 7 – 14 días. Dejar secar al aire sin vendajes.

Frío local durante 1 hora repetido cada 8 h durante 3 días tras la aplicación de DMSO.

Alcaloides de la vincaVinblastinaVincristinaVindesinaVinorelbina

Hilauronidasa 250 UI en 6 mlde suero fisiológico administradas en 6 punciones subcutáneas alrededor de la zona afectada

Calor moderado seco local durante 30 min. tras la hialuronidasa. Alternativamente 15 min. cada 6 h por dos días

EpipodofilotoxinasEtopósidoTenipósido

Hilauronidasa 250 UI en 6 mL de suero fisiológico administradas en 6 punciones subcutáneas alrededor de la zona afectada*

Ninguna

TaxanosPaclitaxelDocetaxel

Hilauronidasa 250 UI en 6 ml de suero fisiológico administradas en 6 punciones subcutáneas alrededor de la zona afectada

Ninguna

Derivados del PtCisplatinoCarboplatino

Sólo en extravasaciones de cisplatino (> 0,4 mg/mL) o carboplatino

DMSO 90-99% tópico, 4 gotas/10 cm2 de superficie cutánea cada 8 h en el doble del área afectada durante 7 – 14 días. Dejar secar al aire sin vendajes.

Frío local durante 1 hora repetido cada 8 h durante 3 días tras la aplicación de DMSO.

Dacarbazina Tiosulfato sódico 1/6 M administradas en 6 punciones subcutáneas alrededor de la zona afectada*

Ninguna Fotoprotección del área afectada

Mecloretamina Tiosulfato sódico 1/6 M administradas en 6 punciones subcutáneas alrededor de la zona afectada*

Ninguna

Fluorouracilo En casos graves DMSO 90-99% tópico, 4 gotas/10 cm2 de superficie cutánea cada 8 h en el doble del área afectada durante 7 – 14 días. Dejar secar al aire sin vendajes.

Frío local durante 1 hora repetido cada 8 h durante tres días tras la aplicación de DMSO.

* Estudios o casos solo en animales.

Fotoprotección del área afectada

Fotoprotección del área afectada

Frío local durante 1 hora repetido cada 8 h durante 3 días tras la aplicación de DMSO.

16. TABLAS

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Ener RA, Meglathery SB, Styler M. Extravasation of systemic hemato-oncological therapies. Ann Oncol. 2004 Jun;15(6):858-62.

Williams G, Palmer MR, Parker JA, Joyce R. Extravazation of therapeutic yttrium-90-ibritumomab tiuxetan (zevalin): a case report. Cancer Biother Radiopharm. 2006 Apr;21(2):101-5.

Denardo GL. Editorial:“right place, wrong place”: extravasation of therapeutic drug for molecular targeted radiotherapy. Cancer Biother Radiopharm. 2006 Apr;21(2):85-7.

Rudolph R, Larson DL. Etiology and treatment of chemotherapeutic agent extravasation injuries: a review. J Clin Oncol. 1987 Jul;5(7):1116-26.

Mullin S, Beckwith MC, Tyler LS. Prevention and management of antineoplastic extravasations injury. Hosp Pharm. 2000;35:57-74.

Schrijvers DL. Extravasation: a dreaded complication of chemotherapy. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 3:iii26-30.

Olver IN, Aisner J, Hament A, Buchanan L, Bishop JF, Kaplan RS. A prospective study of topical dimethyl sulfoxide for treating anthracycline extravasation. J Clin Oncol. 1988 Nov;6(11):1732-5.

Mouridsen HT, Langer SW, Buter J, Eidtmann H, Rosti G, de Wit M, et al. Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective clinical multicentre studies. Ann Oncol. 2007 Mar;18(3):546-50.

Dorr RT, Dordal MS, Koenig LM, Taylor CW, McCloskey TM. High levels of doxorubicin in the tissues of a patient experiencing extravasation during a 4-day infusion. Cancer. 1989 Dec 15;64(12):2462-4.

Emiroglu M, Ercocen AR, Demirseren ME, Yenidunya S, Edah N. Histopathological changes in adriamycin extravasation injury. Ann Plast Surg. 1998 Jul;41(1):103-4.

Bhawan J, Petry J, Rybak ME. Histologic changes induced in skin by extravasation of doxorubicin (adriamycin). J Cutan Pathol. 1989 Jun;16(3):158-63.

Ajani JA, Dodd LG, Daugherty K, Warkentin D, Ilson DH. Taxol-induced soft-tissue injury secondary to extravasation: characterization by histopathology and clinical course. J Natl Cancer Inst. 1994 Jan 5;86(1):51-3.

Lauvin R, Miglianico L, Hellegouarc’h R. Skin cancer occurring 10 years after the extravasation of doxorubicin. N Engl J Med. 1995 Mar 16;332(11):754.

Ceulemans J, De Wever I, Sciot R, Debiec-Rychter M, van Oosterom AT. A sarcoma at the site of previous extravasation of adriamycin. Sarcoma. 2002;6(4):135-9.

Bairey O, Bishara J, Stahl B, Shaklai M. Severe tissue necrosis after cisplatin extravasation at low concentration: possible “immediate recall phenomenon”. J Natl Cancer Inst. 1997 Aug 20;89(16):1233-4.

Saini A, Berruti A, Sperone P, Bitossi R, Tampellini M, Dogliotti L, et al. Recall inflammatory skin reaction after use of pegylated li-posomal doxorubicin in site of previous drug extravasation. Lancet Oncol. 2006 Feb;7(2):186-7.

Wilson J, Carder P, Gooi J, Nishikawa H. Recall phenomenon following epirubicin. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1999;11(6):424-5.

Meehan JL, Sporn JR. Case report of Taxol administration vía central vein produ-cing a recall reaction at a site of prior Taxol extravasation. J Natl Cancer Inst. 1994 Aug 17;86(16):1250-1.

Shapiro J, Richardson GE. Paclitaxel-induced “recall” soft tissue injury occurring at the site of previous extravasation with subsequent intra-venous treatment in a different limb. J Clin Oncol. 1994 Oct;12(10):2237-8.

Stanford BL, Hardwicke F. A review of clinical experience with paclitaxel extravasations. Support Care Cancer. 2003 May;11(5):270-7.

Valencak J, Troch M, Raderer M. Cutaneous recall phenomenon at the site of previous doxorubicin extravasation after second-line chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 2007 Jan 17;99(2):177-8.

Mateu de Antonio J. Extravasación de fármacos. Farm Hosp. 1997;21(4):235-8.

Laughlin RA, Landeen JM, Habal MB. The management of inadvertent subcutaneous adriamycin infiltration. Am J Surg. 1979 Mar;137(3):408-12.

Linder RM, Upton J, Osteen R. Management of extensive doxorubicin hydrochloride ex-travasation injuries. J Hand Surg [Am]. 1983 Jan;8(1):32-8.

33.

32.

31.

30.

29.

27.

26.

25.

24.

23.

22.

28.

45.

44.

43.

42.

41.

39.

38.

37.

36.

35.

34.

40.

BIBLIOGRAFIA

Mateu J, Massó-Muniesa J, Clopés A, Òdena E, Trullàs M. Consideraciones en el manejo de la extravasación de citostáticos. Farm Hosp. 1997;21:187-94.

Llop JC, Mateu J, Llorente A. Extravasación de fármacos citostáticos: Diagnóstico, evolución y tratamiento.Med Clin (Barc). 1993 Jun 12;101(3):105-9.

Goolsby T V, Lombardo F A. Extravasation of chemotherapeutic agents: prevention and treatment. Semin Oncol. 2006 Feb;33(1):139-43.

Cox K, Stuart-Harris R, Abdini G, Grygiel J, Raghavan D. The management of cytotoxic-drug extravasation: guide-lines drawn up by a working party for the Clinical Oncological Society of Australia. Med J Aust. 1988 Feb 15;148(4):185-9.

Bertelli G, Gozza A, Forno GB, Vidili MG, Silvestro S, Venturini M, et al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: a prospective clinical study. J Clin Oncol. 1995 Nov;13(11):2851-5.

Gilbar PJ, Carrington CV. The incidence of extravasation of vinca alkaloids supplied in syringes or mini-bags. J Oncol Pharm Pract. 2006 Jun;12(2):113-8.

Langstein HN, Duman H, Seelig D, Butler CE, Evans G R. Retrospective study of the management of chemo-therapeutic extravasation injury. Ann Plast Surg. 2002 Oct;49(4):369-74.

Watanabe H, Ikesue H, Yamamoto Y, Yoshida M, Sakamoto S, Koga T, et al. Protection Against the Extravasation of Anticancer Drugs by Standardization of the Management System. Hosp Pharm. 2008;43(7):571-6.

Alfaro-Rubio A, Sanmartin O, Requena C, Llombart B, Botella-Estrada R, Nagore E, et al. Extravasación de agentes citostáticos: una complicación grave del tratamiento oncológico. Actas Dermosifiliogr. 2006 Apr;97(3):169-76.

Bozkurt AK, Uzel B, Akman C, Ozguroglu M, Molinas Mandel N. Intrathoracic extravasation of antineoplastic agents: case report and systematic review. Am J Clin Oncol. 2003 Apr;26(2):121-3.

Vescia S, Baumgartner AK, Jacobs VR, Kiechle-Bahat M, Rody A, Loibl S, et al. Management of venous port systems in oncology: a review of current evidence. Ann Oncol. 2008 Jan;19(1):9-15.

Bach F, Videbaek C, Holst-Christensen J, Boesby S. Cytostatic extravasation. A serious complication of long-term venous access. Cancer. 1991 Aug 1;68(3):538-9.

Schulmeister L, Camp-Sorrell D. Chemotherapy extravasation from implanted ports. Oncol Nurs Forum. 2000 Apr;27(3):531-8; quiz 9-40.

Kurul S, Saip P, Aydin T. Totally implantable venous-access ports: local pro-blems and extravasation injury. Lancet Oncol. 2002 Nov;3(11):684-92.

Bingham JM, Dooley MJ. EXTRA - EXtravasation Treatment Record dAtaba-se: A database to record and review cytotoxic drug extravasation events. Aust J Hosp Pharm. 1998;1998(2):89-93.

Mader I, Fürst-Weger PR, Mader RM, Semenitz EI, Terkola R, Wassertheurer SM, editor. Extravasation of cytotoxic agents. Compendium for prevention and management. Viena: Springer; 2003.

Mateu-de Antonio J, Acuna-Reina L, Pons JC, Buisan MJ. Lack of toxicity in a cladribine extravasation. Ann Pharmacother. 1999 Jul-Aug;33(7-8):873.

Ang TS, Siderow J. Extravasation of high-dose methotrexate. A case about nothing. Aust J Hosp Pharm. 1998;28(6):430-1.

Oostweegel L, van Warmerdam L, Schot M, Dubbel-man R, HWW. TB, Beijnen J. Extravasation of topotecan, a report of two cases. J Oncol Pharm Pract. 1997;3(2):115-6.

Jueckstock JK, Mylonas I, Strobl B, Willgeroth F, Som-mer HL, Friese K. Paravasation with cyclophosphamide--case report of tissue necrosis in a patient with primary breast cancer. Onkologie. 2007 Sep;30(8-9):452-4.

Mateu J, Alzamora M, Franco M, Buisan MJ. Ifosfamide extravasation. Ann Pharmacother. 1994 Nov;28(11):1243-4.

21.

20.

19.

18.

17.

16.

15.

14.

13.

12.

11.

10.

9.

8.

7.

6.

5.

4.

3.

2.

1.

17.

62 63

Lokich J. Doxil extravasation injury: a case report. Ann Oncol. 1999 Jun;10(6):735-6.

Laufman LR, Sickle-Santanello B, Paquelet J. Liposomal doxorubicin extravasation. Community Oncology. 2007;4:464–5.

Cabriales S, Bresnahan J, Testa D, Espina BM, Scadden DT, Ross M, et al. Extravasation of liposomal daunorubicin in patients with AIDS-associated Kaposi’s sarcoma: a report of four cases. Oncol Nurs Forum. 1998 Jan-Feb;25(1):67-70.

Madhavan S, Northfelt DW. Lack of vesicant injury following extravasation of liposomal doxorubicin. J Natl Cancer Inst. 1995 Oct 18;87(20):1556-7.

Dvorak J, Zoul Z, Melichar B, Petera J, Vesely P, Vosmik M, et al. Liposomal doxorubicin combined with regional hyperthermia: reducing systemic toxicity and improving locoregional efficacy in the treatment of solid tumors. J Chemother. 2004 Nov;16 Suppl 5:34-6.

Bertelli G, Dini D, Forno GB, Gozza A, Silvestro S, Venturini M, et al. Hyaluronidase as an antidote to extravasation of Vinca alkaloids: clinical results. J Cancer Res Clin Oncol. 1994;120(8):505-6.

Mateu J, Llop C. Delayed treatment of vindesine extravasation. Ann Pharmacother. 1994 Jul-Aug;28(7-8):967-8.

Dorr RT. Antidotes to vesicant chemotherapy extravasations. Blood Rev. 1990 Mar;4(1):41-60.

Dynlacht JR, Wong RS, Albright N, Dewey WC. Hyperthermia can reduce cytotoxicity from etoposide without a corresponding reduction in the number of topoisomerase II-DNA cleavable complexes. Cancer Res. 1994 Aug 1;54(15):4129-37.

Ng CE, Bussey AM, Raaphorst GP. Reduction of etoposide induced cell killing by hyperthermia can occur without changes in etoposide transport or DNA topoisomerase II activity. Int J Hyperthermia. 1996 Jul-Aug;12(4):551-67.

Bicher A, Levenback C, Burke TW, Morris M, Warner D, DeJesus Y, et al. Infusion site soft-tissue injury after paclitaxel administration. Cancer. 1995 Jul 1;76(1):116-20.

Herrington JD, Figueroa JA. Severe necrosis due to paclitaxel extravasation. Pharmacotherapy. 1997 Jan-Feb;17(1):163-5.

Bertelli G, Cafferata MA, Ardizzoni A, Gozza A, Rosso R, Dini D. Skin ulceration potential of paclitaxel in a mouse skin model in vivo. Cancer. 1997 Jun 1;79(11):2266-9.

Raley J, Geisler JP, Buekers TE, Sorosky JI. Docetaxel extravasation causing significant delayed tissue injury. Gynecol Oncol. 2000 Aug;78(2):259-60.

Harrison BR, Ketts JR, Schultz MZ, Yackzan S. Docetaxel-induced extravasation injury: a report of three cases. J Oncol Pharm Practice. 2000;6(3):122-5.

Berghammer P, Pohnl R, Baur M, Dittrich C. Docetaxel extravasation. Support Care Cancer. 2001 Mar;9(2):131-4.

Ho CH, Yang CH, Chu CY. Vesicant-type reaction due to docetaxel extravasation. Acta Derm Venereol. 2003;83(6):467-8.

Barcelo R, Viteri A, Munoz A, Carrera S, Rubio I, Lopez-Vivanco G. Extravasation of docetaxel: a red hand syndrome. Arch Dermatol. 2005 Oct;141(10):1326-7.

Dumortier C, Truant S, Lebas D, Delaporte E, Piette F, Mortier L. [Surgical management of carboplatin extravasation]. Ann Dermatol Venereol. 2007 May;134(5 Pt 1):486-9.

Baur M, Kienzer HR, Rath T, Dittrich C. Extravasation of Oxaliplatin (Eloxatin((R)))-Clinical Course. Onkologie. 2000 Oct;23(5):468-71.

Foo KF, Michael M, Toner G, Zalcberg J. A case report of oxaliplatin extravasation. Ann Oncol. 2003 Jun;14(6):961-2.

Kennedy JG, Donahue JP, Hoang B, Boland PJ. Vesicant characteristics of oxaliplatin following antecubital extravasation. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2003 Aug;15(5):237-9.

Kretzschmar A, Pink D, Thuss-Patience P, Dorken B, Reichert P, Eckert R. Extravasations of oxaliplatin. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4068-9.

De Lemos ML, Walisser S. Management of extravasation of oxaliplatin. J Oncol Pharm Pract. 2005 Dec;11(4):159-62.

Webster P, D’Souza D. Extravasation of epirubicin/vincristine and ifosfamide/ mesna from a central venous catheter. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 1995;1(3):41-4

Comas D, Mateu J. Treatment of extravasation of both doxorubicin and vin-cristine administration in a Y-site infusion. Ann Pharmacother. 1996 Mar;30(3):244-6.

Rodier JM, Malbec L, Lauraine EP, Batel-Copel L, Bernadou A. Mediastinal infusion of epirubicin and 5-fluorouracil. A complication of totally implantable central venous systems. Report of a case. J Cancer Res Clin Oncol. 1996;122(9):566-7.

79.

78.

77.

76.

75.

73.

72.

71.

70.

74.

80.

82.

81.

92.

91.

90.

89.

88.

86.

85.

84.

83.

87.

93.

95.

94.

96.

Heitmann C, Durmus C, Ingianni G. Surgical management after doxorubicin and epirubicin extravasation. J Hand Surg [Br]. 1998 Oct;23(5):666-8.

Cedidi C, Hierner R, Berger A. Plastic surgical management in tissue extravasation of cytotoxic agents in the upper extremity. Eur J Med Res. 2001 Jul 30;6(7):309-14.

Duray PH, Cuono CB, Madri JA. Demonstration of cutaneous doxorubicin extrava-sation by rhodamine-filtered fluorescence microscopy. J Surg Oncol. 1986 Jan;31(1):21-5.

Dahlstrom KK, Chenoufi HL, Daugaard S. Fluorescence microscopic demonstration and demarcation of doxorubicin extravasation. Experimental and clinical studies. Cancer. 1990 Apr 15;65(8):1722-6.

Andersson AP, Dahlstrom KK. Clinical results after doxorubicin extravasation treated with excision guided by fluorescence microscopy. Eur J Cancer. 1993;29A(12):1712-4.

Yama N, Tsuchida Y, Nuka S, Kitagawa S, Saito J, Hyodoh H, et al. Usefulness of magnetic resonance imaging for surgical management of extravasation of an antitumor agent: a case report. Jpn J Clin Oncol. 2001 Mar;31(3):122-4.

Gault DT. Extravasation injuries. Br J Plast Surg. 1993 Mar;46(2):91-6.

Murphy PM, Gault DT. Treatment of extravasation injury. Anaesthesia. 1990 Jul;45(7):600.

Fleming A, Butler B, Gault D. Surgical management after doxorubicin and epirubicin extravasation. J Hand Surg [Br]. 1999 Jun;24(3):390.

Giunta R, Akpaloo J, Kovacs L, Biemer E. Technik der subkutanen Spulung bei hochtoxischen Paravasaten--Ein Kurzbeitrag. Handchir Mikrochir Plast Chir. 2002 Nov;34(6):399-402.

Giunta R. Early subcutaneous wash-out in acute extravasations. Ann Oncol. 2004 Jul;15(7):1146; author reply 7.

Martin PH, Carver N, Petros AJ. Use of liposuction and saline washout for the treatment of extensive subcutaneous extravasation of corrosive drugs. Br J Anaesth. 1994 Jun;72(6):702-4.

Schummer W, Schummer C, Bayer O, Muller A, Bredle D, Karzai W. Extravasation injury in the perioperative setting. Anesth Analg. 2005 Mar;100(3):722-7, table of contents.

Steinmann G, Charpentier C, O’Neill TM, Bouaziz H, Mertes PM. Liposuction and extravasation injuries in ICU. Br J Anaesth. 2005 Sep;95(3):355-7.

Mateu J, Massó-Muniesa J, Òdena E, Clopés A, Trullàs M. Unificación de criterios en la extravasación de citostáticos. Farmacéutico Hospitales. 1997(82):40-3.

Bertelli G, Dini D, Forno G, Gozza A, Venturini M, Ballella G, et al. Dimethylsulphoxide and cooling after extravasation of antitumour agents. Lancet. 1993 Apr 24;341(8852):1098-9.

Creus N, Mateu J, Masso J, Codina C, Ribas J. Toxicity to topical dimethyl sulfoxide (DMSO) when used as an extravasation antidote. Pharm World Sci. 2002 Oct;24(5):175-6.

De Lemos ML. Role of dimethylsulfoxide for management of chemotherapy extravasation. J Oncol Pharm Practice. 2004;10:197-200.

Kane RC, McGuinn WD, Jr., Dagher R, Justice R, Pazdur R. Dexrazoxane (Totect): FDA review and approval for the treatment of accidental extravasation following intravenous anthracycline chemotherapy. Oncologist. 2008 Apr;13(4):445-50.

Langer S, Jensen P, Sehested M. Other uses of dexrazoxane: Savene, the first proven antidote against anthracycline extravasation injuries. Cardiovasc Toxicol. 2007;7(2):151-3.

Uges JW, Vollaard AM, Wilms EB, Brouwer RE. Intrapleural extravasation of epirubicin, 5-fluouracil, and cyclophosphamide, treated with dexrazoxane. Int J Clin Oncol. 2006 Dec;11(6):467-70.

El-Saghir N, Otrock Z, Mufarrij A, Abou-Mourad Y, Salem Z, Shamseddine A, et al. Dexrazoxane for anthracycline extravasation and GM-CSF for skin ulceration and wound healing. Lancet Oncol. 2004 May;5(5):320-1.

Langer SW, Thougaard AV, Sehested M, Jensen PB. Treatment of anthracycline extravasation in mice with dexrazoxane with or without DMSO and hydrocortisone. Cancer Chemother Pharmacol. 2006 Jan;57(1):125-8.

Larson DL. Treatment of tissue extravasation by antitumor agents. Cancer. 1982 May 1;49(9):1796-9.

56.

55.

54.

53.

51.

50.

49.

48.

47.

46.

52.

67.

66.

65.

64.

63.

61.

60.

59.

58.

62.

57.

68.

69.

64 65