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FLORBETAPIR Diagnóstico por PET de la enfermedad de

Alzheimer y otras demencias(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del HGUGM)

Fecha 30/10/2014

ÍNDICE:

Glosario: EA: Enfermedad de AlzheimerDV: Demencia vascularDLFT: degeneración lobular frontotemporalDLB: Demencia por cuerpos de LewyDCL: deterioro cognitivo leveCERAD: Consortium to Establish a Registry for Alzheimer´s DiseaseIACE: inhibidor de acetilcolinesterasaNINCDS: National Institute of Neurological and Communicative Disorders and StrokeADRDA: Alzheimer´s Disease and Related Disorders Association EP: Enfermedad de ParkinsonPDD: demencia asociada a enfermedad de Parkinson

Citar este informe como: Monje García, B; Giménez Manzorro, A.Florbetapir: diagnóstico por PET de la enfermedad de Alzheimer. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Fecha 30/10/14

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Florbetapir (18F) 800MBq/ml solución inyectableIndicación clínica solicitada: Diagnóstico de certeza de enfermedad de Alzheimer en casos clínicos iniciales o atípicos.Autores / Revisores: Monje García, B; Giménez Manzorro, A. Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario Gregorio MarañónTipo de informe: OriginalDeclaración de conflicto de Intereses de los autores: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Servicio: Medicina nuclear y NeurologíaPosicionamiento terapéutico sugerido: Diagnóstico de certeza de la enfermedad de Alzheimer en casos clínicos iniciales o atípicos.

- Paciente con deterioro cognitivo ligero, todavía sin demencia, en los que se ha descartado una causa tratable de deterioro cognitivo y en los que la EA se contempla como una posibilidad diagnóstica. Para identificar a estos pacientes se aplicará los criterios de Winblad et al., 2004.

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- Pacientes con posible EA y otras patologías cerebrales. Dada la elevada prevalencia de la EA y su asociación con el envejecimiento, no es raro que coexista con otras patologías cerebrales o psiquiátricos. Para identificar a estos pacientes se aplicarán los criterios de MacKhann et al., 2011.

- Pacientes con demencia menores de 65 años.Fecha recepción de la solicitud: 17/2/2014Petición a título: Consensuada con la mayoría de facultativos del Servicio de Neurología y del Servicio de Medicina nuclear

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD

3.1 Área descriptiva del medicamento

Nombre genérico: Florbetapir (18F)Nombre comercial: Amyvid 800 MBq/ml solución inyectableLaboratorio: LillyGrupo terapéutico. Denominación: Otros radiofármacos para diagnostico del sistema nervioso central Código ATC: V09AX05Vía de administración: IntravenosoTipo de dispensación: Uso hospitalario. Uso diagnósticoInformación de registro: Centralizado

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Nº de unidades

por envaseCódigo Coste por unidad PVP +

IVA (1) (2)Coste por unidad PVL + IVA (2)

Florbetapir 800MBq/ml vial 15ml 1 1,176.15€ 1034,15€

3.2 Área descriptiva del problema de salud

3.2.a Descripción estructurada del problema de salud.

Descripción del problema de salud: ALZHEIMER Y OTRAS CAUSAS DE DETERIORO COGNITIVO

DefiniciónDeterioro progresivo e irreversible  de las facultades mentales (memoria, atención, juicio y capacidad de razonamiento) que causa graves trastornos de conducta. La enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia que afecta la memoria, el pensamiento y el comportamiento. Según la OMS, se define como una dolencia degenerativa cerebral primaria, de etiología desconocida, que presenta síntomas neuropatológicos y neuroquímicos característicos

Principales manifestaciones clínicas Pérdida progresiva de memoria, incapacidad de concentración, disminución de la capacidad para resolver problemas y de la capacidad de juicio, confusión severa, alucinaciones e ilusiones, sensibilidad o percepción alteradas, agnosia, patrones alterados de sueño, apraxia, desorientación tanto temporal como visual-espacial con incapacidad para interpretar claves ambientales, trastornos específicos de aprendizaje y para resolver problemas, incapcidad para generalizar, pérdida del pensamiento abstrato, deterioro de la capacidad para calcular o incapacidad para aprender, déficit de memoria: problemas con la memoria a corto y largo plazo, afasia, cambio en la personalidad y falta de espontaneidad.

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Incidencia y prevalencia La incidencia global mundial de la demencia se estima alrededor de 7.5/1.000 personas/año2. La aparición de nuevos casos se mantiene más o menos estable hasta los 65-70 años ( 5/1.000 personas/año) y a partir de entonces el crecimiento es exponencial (en torno a 15, 30, 50 y 70-75/1.000 personas/año hacia los 75, 80, 85 y 90 años, respectivamente)3.La incidencia anual de demencia en un estudio realizado en España se estimó entre 10-15 casos por 1.000 personas-año en la población mayor de 65 años4

Según la OMS5,6, en 2010 en el mundo 36,5 millones de personas padecían demencia (0,5% de la población mundial) y de ellos 6,98 millones en Europa occidental. Al año surgen 7,7 millones de nuevos casos, uno cada 4 segundos.

La incidencia de EA aumenta con la edad, desde 1-3/1.000 entre los 65 y los 70 años personas-año hasta 14-30/1.000 entre los 80-85 años, y parece ser mayor en mujeres. En edades muy avanzadas es aún mayor, hasta 38,6/1.000 entre 85 y 89 años y más de 65/1.000 personas/año en mayores de 95 años según datos del estudio Framingham7

La prevalencia de EA es de alrededor del 0,6-0,7% en Europa a los 65-69 años según el estudio Eurodem, y también aumenta con la edad (1,8% en hombres y 4,3% en mujeres en el grupo de edad de 75-79; 6,3 y 8,4% respectivamente en el grupo de 80 a 84 años; de 8,8 y 14,2% en edades de 85 a 89 años, y 17,6 y 23,6% en mayores de 89). La prevalencia de EA en nuestro país se sitúa alrededor del 6% en el grupo de mayores de 70 años y representa el 70% de las demencias8.

Evolución / Pronóstico Las demencias de origen neurodegenerativo tienen en común un comienzo habitualmente insidioso y un curso evolutivo progresivo. En fases iniciales y en la mayoría de los casos la EA se caracteriza por una afectación de la memoria para hechos recientes, a la que se añaden posteriormente déficits en otras funciones cognitivas y un progresivo deterioro en las actividades avanzadas, instrumentales y finalmente básicas de la vida diaria, seguido de deterioro de funciones motoras, con aparición de trastorno de la marcha, temblor, mioclonias, incontinencia de esfínteres, disfagia y, finalmente, inmovilización del paciente y fallecimiento por una complicación intercurrente como tromboembolismo o infecciones. La evolución espontánea de la enfermedad es variable entre unos pacientes y otros, aunque no suele prolongarse más allá de 15 años.

Grados de gravedad / Estadiaje Fase 1: Normal Fase 2: Falta de memoria normal para la edadFase 3: Deterioro cognitivo leve (durante unos 7 años)Fase 4: Alzheimer leve: Fase en la que se diagnostica la enfermedad (duración 2 años). Fase 5: Alzheimer moderado: duración 1,5 añosFase 6: Alzheimer moderadamente grave: 2,5 añosFase 7: Alzheimer grave: años

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Carga de la enfermedad El impacto de la demencia se produce directamente sobre el paciente, pero tiene una enorme repercusión sobre su entorno social y causa un gran daño moral, físico y económico sobre el núcleo familiar. Se ha estimado un coste medio de 7.820€ por cada persona con demencia y año, que crece conforme aumenta la severidad clínica de la demencia7

Informe Mundial sobre el Alzheimer 2009. Alzheimer´s Disease International

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3.2.b Diagnóstico actual de la enfermedad: evidencias

DIAGNÓSTICO DE LA DEMENCIA : Clínico y por descarte.

o Se basa en los criterios DSM-IV-TR o de la CIE-10. Anexo I y IIo Antecedentes familiares de demenciao Valorar los síntomas de disfunción cognitiva, inicio y evolución.o Evaluación funcional del paciente: La pérdida de la capacidad de desempañar las

actividades básicas e instrumentales es uno de los criterios para el diagnóstico de demencia y que lo distingue del deterioro cognitivo leve.

o Exploración neurológica y neuropsicológica formal permite determinar subtipos de demencia.

I. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER:

Se utilizan los NINCDS/ADRDA, que estratifican la precisión diagnóstica con el grado de posible, probable o definitiva o los del DSM-IV-TR. Los criterios DSM-IIIR para demencia tipo Alzheimer y los NINCDS/ADRDA para EA probable han sido validados en estudios clínico-patológicos y han mostrado una sensibilidad media elevada (en torno al 80%) y una especificidad menor (alrededor del 70%).

Existen unos nuevos criterios que permiten establecer el diagnóstico clínico de “EA probable” en pacientes que muestran únicamente trastorno prolongado de la memoria episódica (más de 6 meses), siempre que en las pruebas complementarias aparezca algún marcador de EA (criterios de apoyo) y no existan datos que identifiquen otra causa de demencia (criterios de exclusión). Este diagnóstico, en un paciente que no cumple criterio sindrómico de demencia (que requiere una alteración de múltiples dominios cognitivos), significa un avance en el diagnóstico etiológico precoz de los pacientes con deterioro de funciones cognitivas, y un cambio en el concepto compartido por todos los criterios vigentes hasta 2007, que exigían la presencia de demencia para poder diagnosticar EA.

Actualmente, la constancia definitiva de que existe una EA exige que la persona haya cumplido criterios clínicos de EA y, o bien se hayan confirmado en estudios del cerebro los criterios anatomopatológicos de EA, o bien se haya detectado la presencia de alguna de las mutaciones causantes de EA familiar.

II. Degeneración lobular frontotemporal: se pueden aplicar los criterios de LundManchester, los del NINDS Work Group on Frontotemporal Dementia o los de Neary, más operati-vos y que han demostrado una sensibilidad del 85% y una especificidad del 99% al ser aplicados junto con los tests neuropsicológicos y la neuroimagen.

III. Demencia por cuerpos de Lewy: Los criterios diagnósticos para la DLB fueron formulados por McKeith y revisados en 2005 por el DLB Internacional Workshop. Los criterios de 1996 han demostrado una alta especificidad (95-100%) y una sensibilidad variable según los estudios (31-83%).

IV. Demencia asociada a enfermedad de Parkinson: Los criterios diagnósticos para demencia probable o posible asociada a la enfermedad de Parkinson fueron definidos por consenso por el grupo de expertos de la Movement Disorder Society en 2007

V. Demencia vascular: los criterios más usados son los del NINDS/AIREN, de granespecificidad (alrededor de 95%) pero muy baja sensibilidad (menos de 43%). La escala de isquemia de Hachinski tiene alta sensibilidad para distinguir entre EA (puntuación , 4) y DV (puntuación , 7), pero no es fiable para casos mixtos.

VI. Demencia mixta: No existen criterios clínicos ni neuropatológicos para el diagnósticode demencia mixta (si coexisten signos de DV y EA, la NINDS/AIREN lo clasifica como demencia por EA asociada a enfermedad cerebrovascular)

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Diagnóstico diferencial de la demencia- Síndrome confusional aguado (delírium)- Depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos- Deterioro cognitivo leve.

Pruebas neuropsicológicas, cuestionarios o escalas de valoración funcional de demencia

o El Minimental State Examination o Test breve del estado mentalo El cribado de alteración de memoria (MIS)o Test de Pfeiffero Test de los 7 minutoso Test del relojo Eurotesto Test de alteración de la memoria

Pruebas de laboratorio:

Hemograma, TSH, electrolitos, calcio y glucosa como pruebas recomendables en general para descartar causas potencialmente reversibles de demencia y para el cribado de comorbilidades, y determinación de folatos, B12, serología luética o de VIH cuando por el contexto clínico se sospeche que puedan estar alterados.

Análisis de líquido cefalorraquídeo

- Puede usarse la determinación de T-tau, Aβ-42 y P-tau en LCR como prueba complementaria en casos de diagnóstico diferencial dudoso entre EA y otras demencias. No se recomienda su uso rutinario en el diagnóstico de la demencia.

- Puede usarse la determinación T-tau, Aβ-42 y P-tau en LCR como prueba com-plementaria en casos de deterioro cognitivo ligero cuando los rasgos clínicos, neu-ropsicológicos y evolutivos hacen sospechar una EA como etiología del mismo

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TÉCNICAS DE NEUROIMAGEN

El estudio de neuroimagen estructural tiene dos finalidades: descartar causas secundarias de demencia (tumores, hidrocefalia crónica del adulto, hematoma subdural) y aportar información útil para el diagnóstico diferencial de las demencias mostrando por ejemplo atrofia del hipocampo en la EA o lesiones vasculares en la DV. La neuroimagen es más útil en los estadios iniciales de la demencia (menos de 2 años), y es un complemento a otras herramientas de diagnóstico

Se recomienda la neuroimagen estructural (TC y RM) como herramienta complementaria en el diagnóstico inicial de la demencia, sobre todo para identificar lesiones tratables por cirugía y enfermedades vasculares.

Diferenciar entre EA y DV o DLFT

La SPECT de perfusión con 99mTc-HMPAO o 133Xe mide el flujo cerebral y la PET con 18F-FDG mide el metabolismo de la glucosa.

A. La SPECT tiene una sensibilidad de 71% y especificidad de 90% para distinguir EA de controles y especificidad de 76% para otras demencias como DV o DLFT.

I. En la EA se observa típicamente un patrón de hipoperfusión o hipometabolismo temporoparietal (defectos temporoparietales posteriores), en las fases iniciales la lesión puede ser unilateral y esta frecuentemente circunscrita a la región temporal, a medida que aumenta el deterioro cognitivo se amplía la zona lesionada hasta abarcar el lóbulo parietal y el hemisferio contralateral.

II. DLFT: Se es característica la hipoperfusión frontal y/o temporal en SPECT o PET, con una sensibilidad del 80% y especificidad del 65% para distinguir DLFT de EA

III. DV: defectos de perfusión corticales múltiples con distribución al azar.

B. El valor diagnóstico de la PET-18FDG es mayor. Mide la cuantía y distribución del metabolismo de la glucosa y de ahí se deduce la capacidad funcional de las zonas cerebrales, ya que la glucosa se consume en las uniones neuronales.

Estas técnicas aportan mayor especificidad a los criterios clínicos para distinguir EA de otras demencias, pero no aportan ventajas cuando el diagnóstico clínico es claro.

2. La PET con marcadores de amiloide muestra captación aumentada en EA, variable en DLB y ausente en DLFT; en el DCL puede estar aumentada o normal. Su papel en la práctica clínica está por determinar, así como el de otros marcadores de tau.

Diferenciar EA y demencia por cuerpos de Lewy

Para el diagnóstico diferencial entre EA y DLB la técnica más útil es la 123I-FP-CIT SPECT, que usa como marcador un transportador de dopamina. La pérdida dopaminérgica estriatal en DLB es similar a la de la EP con o sin demencia. Según un estudio fase III un resultado anormal tiene una sensibilidad de 77,7% para detectar DLB clínicamente probable, con una especificidad de 90,4% para descartar demencia de otra causa, principalmente EA.

Otras exploraciones de neuroimagen pueden ayudar al diagnóstico de DLB pero con menor sensibilidad y especificidad: la presencia de hipoperfusión o hipometabolismo occipital tiene una sensibilidad y especificidad del 60-65%, por lo que su utilidad es limitada en casos individuales. La PET con 11C-DTBZ (marcador monoaminérgico estriatal presináptico) y la SPECT cardíaca con 123I-MIBG (denervación simpática) ayudan a discriminar DLB de EA.

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Recomendaciones de las GPC9:

- SPECT y PET se pueden emplear como complemento a la neuroimagen estructural para apoyar el diagnóstico o para ayudar a diferenciar entre diferentes tipos de demencia cuando el diagnóstico es incierto. No se recomienda su uso rutinario ni como herramienta única de diagnóstico.

- Se recomienda la 123I-FP-CIT SPECT para apoyar el diagnóstico de DLB (como rasgo diagnóstico sugestivo) y para el diagnóstico diferencial entre DLB/PDD y EA.

3.2.c Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias

Clasificación de los distintos tipos de demencia

Se pueden considerar tres grandes categorías etiológicas: 1. Demencias degenerativas:

a. Enfermedad de Alzheimerb. Degeneración lobular frontotemporalc. Demencia con cuerpos de Lewyd. Demencia por prionese. Corea de Huntingtonf. Degeneración corticobasalg. Parálisis supernuclear progresivah. Demencia asociada a la enfermedad de Parkinsoni. Enfermedad de la motoneurona

2. Demencias vasculares

3. Demencias combinadas o mixtas (de etiología múltiple).

1. A. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Actualmente se dispone de dos tipos de fármacos específicos para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer:

a) Inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (IACE): o Donepeziloo Rivastigminao GalantaminaSe ha mostrado beneficio en la demencia vascular de leve a moderada, en la demencia por cuerpos de Lewy y en la demencia asociada a enfermedad de Parkinson.

b) Antagonista no competitivo de los receptores de N-metil D-Aspartato (NMDA): Memantina.

- Finalidad del tratamiento : sintomático-paliativo

- Efectividad del tratamiento actual :

Se recomienda el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo 5-10mg/día, galantamina 16-24mg/día o rivastigmina 6-12mg/día oral//4,6-9,5 mg/día transdérmica) en pacientes con pacientes con EA leve o moderada.En EA grave recomienda el tratamiento con memantina a dosis de 20mg/día.

Una revisión Cochrane realizó un metaanálisis de 13 ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, y de grupos paralelos, con 7.298 participantes (2.228 en tratamiento con donepezilo, 2.267 en tratamiento con galantamina y 2.803 en tratamiento con rivastigmina) para evaluar eficacia (cognitiva, funcional y global) y seguridad de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en la EA.

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Reveló beneficios asociados a IACE comparado con placebo, en la función cognitiva, según mejoría observada en puntuaciones de las escalas Alzheimer's Disease Assessment Scale- cognitive subscale (–2,7 puntos) y Mini-Mental-State Examination, un efecto beneficioso sobre las actividades de la vida diaria, según puntuaciones en la escala del deterioro progresivo y una modesta eficacia sobre las alteraciones conductuales (apatía, ansiedad y depresión) según puntuación de la escala Neuropsychiatric inventory total. 10

Los pacientes tratados con IACE tienen una probabilidad de 2,5 puntos por encima de los no tratados de progresar más lentamente durante un periodo de observación de 2 años.

1. B. Degeneración lobular frontotemporal: No existen tratamientos específicos- Los IACE o Memantina no son eficaces en el tratamiento de los síntomas cognitivo-

conductuales, no se recomienda su uso.- Se recomienda el uso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,

Trazodona y neurolépticos atípicos para el tratamiento de agitación, conductas inapropiadas, compulsiones o esterotipias.

1. C. Demencia por cuerpos de Lewy- Se recomienda el uso de Rivastigmina en el tratamiento de síntomas conductuales y

psicológicos de la demencia por cuerpos de Lewy- Se puede considerar el uso de Donezepilo o Galantamina para tratar los síntomas

cognitivos - Se puede utilizar Levodopa en monoterapia para el tratamiento de los síntomas motores

1. H. Demencia asociada a enfermedad de Parkinson- Se recomienda el uso de Rivastigmina - Se puede considerar Donezepilo para el tratamiento de síntomas cognitivos y

funcionales

2. Demencia vascular- Se recomienda el uso de IACE de demencia vascular de leve a moderada y para

mejorar los síntomas cognitivos- Se recomienda Donepezilo para mejorar la impresión clínica global y los déficits

funcionales- Se recomienda el uso de Galantamina para el tratamiento de los síntomas cognitivos,

déficit funcional y síntomas conductuales y psicológicos en pacientes con DV de leve a moderada, demencia mixta y/o EA con enfermedad vascular cerebral.

- Puede utilizarse Rivastigmina para mejorar cognición en la DV.- Puede utilizarse Memantina para tratar los síntomas cognitivos de la DV moderada y

grave- No se recomiendan IACE y/o Memantina para el manejo de los síntomas

conductuales en la DV.

Recomendaciones de NO utilización en demencias: Tratamiento hormonal: ACTH, prednisona, estrógenos,

dehidroepiandrosterona AINE Piracetam Propentofilina Nimodipino Selegilina Ibedinona Dihidroergotoxina mesilato Citicolina

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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción.

El flúor (18F) decae a oxígeno (18O) estable con un periodo de semidesintegración de aproximadamente 110 minutos mediante emisión de positrones con una energía máxima de 634keV, seguida de una radiación de aniquilación de positrones de 511 keV.

Florbetapir se une a las placas neuríticas de β-amiloide. Estudios de unión en los que se utilizaron métodos de tinción neuropatológicos tradicionales en cerebros post-mortem con EA, demostraron correlaciones estadísticamente significativas (p <0,0001) in vitro entre la unión del florbetapir y el depósito de agregados de β-amiloide. La correlación in vivo entre la captación de florbetapir en la sustancia gris cortical y la carga total de β-amiloide, fue evaluada en pacientes terminales usando el anticuerpo anti-amiloide 4G8 que tiñe el β-amiloide que encuentra tanto en las placas neuríticas como en las placas difusas. Se desconoce la unión in vivo de florbetapir a otras estructuras de β-amiloide o a otras estructuras o receptores cerebrales

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.

AEMPS: Amyvid es un radiofármaco indicado para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la densidad de placa neurítica de β-amiloide en el cerebro de pacientes adultos con deterioro cognitivo que están siendo evaluados por (EA) y otras causas de deterioro cognitivo. Amyvid debe usarse en combinación con la evaluación clínica1. [18/3/2013]

EMA: Amyvid es únicamente para uso diagnóstico diferencial de EA frente a otras demencias por tomografía por emisión de positrones (PET). Se emplea para realizar escáneres cerebrales en pacientes adultos con problemas de memoria de forma que los médicos puedan ver si presentan o no cantidades importantes de placas de β-amiloide en el cerebro. Las placas de β-amiloide son depósitos que a veces aparecen en el cerebro en personas ocn demencias y en algunas personas ancianas sin síntomas11. [17/1/2013]

FDA: Amyvid es un radiofármaco para el diagnóstico de imagen por PET del cerebro para estimar la densidad de placas de β-amiloide en adultos con deterioro cognitivo para ser evaluados de la EA. [6/4/2012]

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

o La actividad recomendada para adultos de 70 kg de peso es de 370 MBq de florbetapir. El volumen de la inyección no debe ser menor de 1ml ni exceder los 10 ml.

o Un estudio PET con Florbetapir debe ser solicitado por médicos con experiencia en el manejo clínico de enfermedades neurodegenerativas. Las imágenes con Amyvid solo deben interpretarse por lectores entrenados en la interpretación de las imágenes PET con florbetapir. Se recomienda disponer de imágenes de tomografía computerizada (TAC) o resonancia magnética (RM) recientes y co-registradas para obtener una imagen fusionada PET-TAC o PET-RM en casos de incertidumbre sobre la localización de la sustancia gris y la localización del borde de la sustancia gris/blanca en el estudio PET.

o Vía intravenosa. La actividad de Florbetapir debe medirse con un activímetro (calibrador de dosis) inmediatamente antes de la inyección. La dosis se administra por inyección intravenosa en bolo seguida de un lavado con solución inyectable de cloruro de sodio a concentración de 9 mg/ml (0,9%) para asegurar la administración completa de la dosis. La inyección de Amyvid a través de un catéter intravenoso periférico corto (aproximadamente de 4 cm o menos) disminuye la adsorción potencial del principio activo al catéter. La inyección de Florbetapir debe ser intravenosa para evitar la irradiación debida a la extravasación local así como los artefactos en la imagen.

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o Adquisición de imágenes : Se debe obtener una imagen PET de 10 minutos comenzando aproximadamente 30 a 50 minutos después de la inyección de Amyvid. Los pacientes deben estar colocados en decúbito supino con la cabeza posicionada de tal manera que el cerebro, incluyendo el cerebelo, estén centrados en el campo de visión de la cámara PET. Pueden utilizarse sujeciones flexibles para reducir el movimiento de la cabeza. La reconstrucción de la imagen debe incluir corrección de la atenuación que resulte en tamaños de píxel transaxial entre 2,0 y 3,0 mm.

4.4 Utilización en poblaciones especiales.

Pediatría : La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Amyvid en los diferentes grupos de la población pediátrica debido a la falta de intención de uso en la población pediátrica.

Edad avanzada : No se recomienda ajustar la dosis en función de la edad.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: Se requiere una consideración cuidadosa de la relación beneficio/riesgo en estos pacientes ya que en ellos esposible que aumente la exposición a la radiación. Florbetapir se elimina principalmente por el sistema hepatobiliar y los pacientes con insuficiencia hepática pueden resultar más expuestos a la radiación.

4.5 Farmacocinética.

Distribución: Florbetapir se distribuye en el cuerpo durante varios minutos tras la inyección, y después se metaboliza rápidamente.

Captación en los órganos: La captación máxima de florbetapir en el cerebro ocurre varios minutos tras la inyección, seguida de un rápido aclaramiento cerebral durante los primeros 30 minutos después de la inyección. Los órganos más expuestos son los órganos que participan en la eliminación, principalmente la vesícula biliar, el hígado y el intestino.

Los sujetos sanos control muestran niveles de retención de florbetapir relativamente bajos en la corteza y cerebelo. Los análisis por áreas muestran niveles de retención ligeramente superiores en el caudado, putamen e hipocampo. Los niveles más altos de captación se producen en las regiones compuestas principalmente por sustancia blanca (protuberancia y centro semioval). Pacientes con EA presentan una captación significativamente mayor en las regiones corticales y el putamen en comparación con los controles. En los pacientes con EA, así como en los controles, existe una retención baja en cerebelo e hipocampo y una retención alta en la protuberancia y centro semioval.

Las bases biofísicas de la retención de Florbetapir en la sustancia blanca del cerebro humano vivo no se pueden explicar de forma definitiva. Se plantea la hipótesis de que un aclaramiento lento del radiofármaco puede contribuir a la retención en la sustancia blanca debido a que el flujo sanguíneo cerebral regional en la sustancia blanca es menos de la mitad que el flujo sanguíneo en la corteza. En algunos casos se ha observado captación en estructuras extracerebrales como el cuero cabelludo, glándulas salivares, músculos y cráneo. Se desconoce el motivo de esta captación, pero puede deberse a la acumulación de florbetapir o de cualquiera de sus metabolitos radiactivos o debido a la radiactividad en sangre.

Eliminación : La eliminación ocurre principalmente mediante el aclaramiento a través del hígado y excreción por la vesícula biliar e intestino. Se ha observado también cierta acumulación/excreción en la vejiga urinaria. La radiactividad en la orina se presenta en forma de metabolitos polares de florbetapir.

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Semivida: El aclaramiento de florbetapir se realiza rápidamente desde el sistema circulatorio tras la inyección intravenosa. Menos de un 5 % de la radiactividad de 18F inyectada permanece en sangre 20 minutos tras la administración, y menos de un 2 % está presente 45 minutos después de la administración. Durante los 30-90 minutos de la ventana de imágenes, el 18F residual en la circulación se encuentra principalmente en la forma de especies polares de 18F. El periodo de semidesintegración del 18F es de 110 minutos.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Se dispone del informe EPAR de la EMA (2013). El ensayo pivotal considerado es A0712 y su extensión el estudio A16, publicado en 2011 por The Journal of the American Medical Association

En fecha 28/10/2014 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline, con los términos Florbetapir, Alzheimer y PET. Se encontraron 64 artículos……………¿?¿?¿?¿?

5.1.b Variables utilizadas en los ensayos

Variable primarias ensayo A07- La correlación entre la captación cerebral de Florbetapir observada mediante imágenes

por PET y los niveles de β-amiloide medidos post-mortem por histopatología en la cohorte de autopsias.

- Confirmar la especificidad de las imágenes PET con Florbetapir en la cohorte joven, cognitivamente normal sin placas de β-amiloide.

Variable primarias ensayo A16- Determinar la exactitud diagnóstica medida por la sensibilidad y especificidad de un

evaluador ciego independiente mediante la imagen florbetapir-PET frente a un neuropatólogo ciego realizando el diagnóstico mediante autopsia

- Reevaluar (mediante un mayor número de sujetos) la correlación entre la calificación visual semicuantitativa (de 0 a 4) en una evaluador ciego independiente del florbetapir-PET con los verdaderos niveles de cortical de placa amiloide en la autopsia medido por técnicas de inmunohistoquímica (IHC).

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos

Ensayo clínico (Fase III): A07 - NCT00857415 y su extensión A16-NCT01447719 Informe EPAR de la EMA.Use of florbetapir-PET for imaging beta-amyloid pathology (Clarck et al.).

-Nº de pacientes: 226

-Diseño: Ensayo clínico prospectivo en fase (III), multicéntrico, de cohortes. Cohorte de sujetos con demencia tratados con imágenes PET y autopsia (152 pacientes) y cohorte de sujetos tratados (<40 años) cognitiva y neurológicamente sanos (74pacientes).

-Tratamiento: Todos los pacientes recibieron 370MBq de Florbetapir por un bolo intravenoso.

- Objetivos: Determinar si Florbetapir-PET puede predecir la presencia de β-amiloide en el cerebro medido por autopsia.

-Criterios de inclusión: Pacientes (> 18 años) con una esperanza de vida de 6 meses o menos y que se les haya realizado la autopsia habiendo pasado menos de un año desde la realización de la PET (Cohorte autopsia).

-Criterios de exclusión: En la cohorte autopsia, pacientes que sigan con vida en el momento del estudio. Y en la cohorte de sujetos sanos se excluyeron los portadores de ApoE ε4.

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-Pérdidas: En la cohorte de sujetos tratados sanos se excluyeron 27 portadores de ApoE ε4. En la cohorte de sujetos tratados con imágenes PET y con autopsia, hubo dos pérdidas por fallos en la cámara y 3 por imágenes no válidas. En la misma cohorte seguían vivos 110 pacientes en el momento de la realización de las autopsias y por tanto se excluyeron y por último hubo dos familias que no firmaron el consentimiento para la realización de la autopsia; en total en esta cohorte se perdieron 117 pacientes, realizándose la autopsia a 35 pacientes finalmente

Diferencias entre los estudios A07 y A16

- El ensayo A16 es una extensión del A07.- A07 se realizo de 24/2/2009 al 19/3/2010 y el A16 finalizo el 18/3/2011.- El ensayo A16 incluye todos los pacientes y pruebas del A07 y se realizan 24 autopsias más en la cohorte

autopsia, para evaluar la eficacia.

En la imagen se observa el esquema de los grupos de cohortes del ensayo A07

RESULTADOS Ensayo A07 Cohorte autopsiaVariable evaluada en el estudio Grupo autopsia

N = 29IC 95% p

Correlación entre las imágenes 18F-PET y verdaderos niveles de

β-amiloide [Spearman]0.78 0.58-0.89 <0.0001

RESULTADOS Ensayo A07 Cohorte sanosVariable evaluada en el estudio Grupo autopsia

N = 47IC 95% p

Anlálisis de la cohorte de sanos: PET negativos

1.0 0.91-1.00 <0.0001

La cohorte autopsia en el estayo A07 está formada por 152 pacientes, que fueron tratados con Florbetapir, de estos, se hicieron imágenes válidas con 18F-PET a 147 pacientes. En el tiempo en el que se realizo el estudio fallecieron 37 pacientes y se realizaron 29 autopsias.

o La correlación entre la captación cerebral de Florbetapir observada por imágenes PET y los niveles reales de densidad de placas de β-amiloide medidos post-mortem es de 0.78.

La cohorte de sujetos sanos tratados con Florbetapir está formada por 74 pacientes con 74 imágenes válidas. Se excluyen los pacientes portadores de ApoE ε4, realizándose el estudio sobre 47 pacientes. Todas las imágenes daban negativas para placas de β-amiloide.

Estos datos indican que el Florbetapir se une de manera específica a las placas de β-amiloide permitiendo que se observen en las imágenes por PET de manera fiable, permitiendo dar un diagnóstico de que el paciente tiene placas de β-amiloide y por tanto confirmando la enfermedad de Alzheimer.

En la imagen se definen la cohorte del estudio A16.

RESULTADOS Cohorte autopsia Ensayo A16 Variable evaluada en el estudio Grupo autopsia

N = 59IC 95% p

Diagnóstico de 18F-PET comparado con CERAD:

- Sensibilidad- Especificidad

92%100%

78-9880-100

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- Precisión

- Valor predictivo negativo- Valor predictivo positivo

95%

87%100%

85-99

65-9788-100

Correlación entre las imágenes 18F-PET y verdaderos niveles de

β-amiloide [Spearman]0.76 0.62-0.85 <0.0001

La cohorte autopsia en el estayo A16 está formada por 59 pacientes, provienen de 29 autopsias del ensayo pivotal a los que se sumaron 30 pacientes más a los que se le realizaron autopsia y análisis completo.

- Se determinar una elevada exactitud diagnóstica con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 100% de la imagen florbetapir-PET comparado con el diagnóstico de Alzheimer por CERAD.

- La correlación con la verdadera densidad de los niveles de β-amiloide sigue siendo muy elevada al repetir el análisis (0.76)

Impact of 18F-florbetapir PET imaging of β-amyloid neuritic plaque density on clinical decision-making. (Zannas et al) Neurocase 201415

-Nº de pacientes: 11

-Diseño: Estudio multicéntrico de casos clínicos

-Tratamiento: Inyección intravenosa de 370mBq de Florbetapir seguido de un PET

- Objetivos: Evaluar el impacto de las imágenes 18F-PET en el diagnóstico y la decisión de tratamiento.

-Criterios de inclusión: Pacientes con déficit cognitivo sin etiólogia exacta y con probabilidad que parte del deterioro cognitivo sea causado por enfermedad de Alzheimer.

-Criterios de exclusión: Pacientes con un escáner con resultados positivos en amiloide.

Resultados: Cambio en la decisión del tratamiento

Pacientes Edad Sexo MMSE score

Diagnóstico pre- PET

Etiología pre-PET

Resultados 18F-PET

Etiología post-PET

Cambio en el tratamiento

1 66 F 27 LDC Indeterminada - No Alzheimer Si2 69 F 20 Demencia Alzheimer - No Alzheimer No3 83 F 23 LDC Indeterminada - No Alzheimer Si4 69 M 29 LDC Indeterminada - Indeterminada No5 79 F 27 LDC Indeterminada - No Alzheimer No6 78 F 25 LDC Vascular + Alzheimer Si7 71 F 26 LDC Postcraneotomía + Alzheimer Si8 84 F 27-30 LDC Depresión + Alzheimer Si9 69 F 28 LDC Posible Alzheimer + Alzheimer No10 84 F 23 Demencia Alzheimer + Alzheimer No11 67 M 23 Demencia Alzheimer + Alzheimer No

LDC: Leve deterioro cognitivo

Caso 1: Alcoholismo o depresión/ansiedad. Cambio de tratamiento: tiamina, tratamiento para la depresión y asesoramiento en cuanto al consumo de alcohol.

Caso 2: Cambio a un diagnóstico más preciso, demencia frontotemporal. No se cambia el tratamiento, continúa con IACE fuera de ficha.

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Caso 3: Cambio a un diagnóstico más preciso, leve deterioro cognitivo debido a depresión y enfermedad cerebrovascular. No existe beneficio con el uso de IACE

Caso 4: Indeterminado, posible enfermedad vascular, se descarta el alzheimer. Caso 5: Se descarta el Alzheimer y se considera la depresión y la enfermedad vascular. Caso 6: Cambio de diagnóstico de enfermedad vascular a Alzheimer. Ya estaba tratada

con IACE, se recomienda incrementar la dosis y hacer un seguimiento de la presión arterial.

Caso 7: Cambio de diagnóstico de postcraneotomía a Alzheimer, cambio de tratamiento combinación IACE y memantina.

Caso 8: Cambio de diagnóstico a Alzheimer y cambio de tratamiento de antidepresivos a IACE.

Caso 9: Cambio de diagnóstico a Alzheimer pero la paciente ya estaba en un ensayo con IACE.

Caso 10 y 11: Cambio de dianóstico a Alzheimer pero la paciente ya estaba en un ensayo con IACE y memantina.

Hubo un cambio de tratamiento en 45,45% (5/11) de los pacientes.

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:

El ensayo pivotal está realizado correctamente, pero debido al tipo y diseño del estudio tiene diferentes sesgos: de aleatorización por el estado paliativo de la cohorte autopsia, de diagnóstico clínico inexacto de los distintos subtipos de demencia, de información en los pacientes con más imágenes diagnósticas en la cohorte autopsia y en los distintos métodos de interpretación de imágenes.

Limitaciones del ensayo pivotal

1. Los pacientes de la cohorte autopsia debían tener una esperanza de vida menor a 6 meses, con diferentes patologías como cáncer o insuficiencia cardiaca. Aunque se emparejaron por edad, su estado paliativo podría haber afectado a la capacidad cerebral. También existe la limitación de un diagnóstico clínico inexacto de los subtipos distintos de demencia.

2. En 93 de los 152 pacientes de la cohorte autopsia no se disponía de tomografía computerizada. Los 59 restantes tenían imágenes PET o TC, los lectores del 18F-PET tenían acceso a esta información y podría influir en la toma de decisión de la lectura posterior.

3. El ensayo A16 se diseñó como una extensión del ensayo A07 para tener un tamaño muestral más significativo. El ensayo A16 no respetó el objetivo original de analizar la correlación entre 18F-PET y la patología y se amplió para incluir el funcionamiento del diagnóstico. Además, los primeros 6 sujetos en realizarse la autopsia en el A07, fueron incluidos en la evaluación de la eficacia en el A16 aunque fueron reclutados para refinar los métodos de estudio y luego se excluyeron en la población de eficacia del ensayo A07. El número de evaluadores en el estudio A16 aumento respecto al A07 (5 contra 3), que podría influir en los índices de mayor sensibilidad y especificidad porque la tasa final era aquel expresado por la mayoría de los lectores.

4. Hubo tres métodos diferentes de interpretación de las imágenes PET para el análisis estadístico: visual cualitativo binario, visual semicuantitativo y cuantitativo. El método cualitativo cambió entre el pivotal y su extensión (escala de diferente color, diferentes áreas de referencia y criterios de interpretación diferente). Las dos técnicas histopatológicas utilizadas (inmunohistoquímica y la tinción de plata de Bielschowsky) son igual de válidas para evaluar las placas de β-amiloide, según lo publicado previamente.

B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital

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Se podría realizar en la clínica habitual, por la cohorte de pacientes con deterioro cognitivo prácticamente igual al considerado en el hospital. Se están realizando actualmente otras pruebas con las mismas técnicas.

C. Relevancia clínica de los resultados

C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.

Dado que es un fármaco para diagnóstico, la mayor exactitud diagnóstica puede llevar a un cambio de tratamiento clínico. Como ocurre en el caso de DLFT donde está contraindicado el uso de IACE.

C.2 Evidencia de equivalencia diagnóstica

El depósito de amiloide cerebral se identifica mediante la determinación de niveles de Aβ42 en líquido cefalorraquídeo, pudiendo ser una equivalencia diagnóstica con Florbetapir.

En la EA se produce un aumento de tau total (T-tau) y de tau fosforilada (P-tau) y una reducción de amiloide Aβ-42 en el LCR.

Estos marcadores tienen una alta sensibilidad y especificidad ( > 80%) para diferenciar EA de controles, depresión y demencia alcohólica, pero son poco específicos para diferenciar la EA de otras demencias.

ESPECIFICIDAD

Determinantes E. Alzheimer D. Cuerpos Lewy D. Vascular

Combinación niveles de Aβ-42 y T-tau

85% 67% 48%

La extracción de LCR es incómoda para el paciente y se acompaña de un síndrome post-punción en un 20-30% de lo casos. El síndrome se manifiesta como un dolor de cabeza que va en aumento al elevar la cabeza y disminuye al tumbarse. Puede acompañarse de náuseas, vómitos y ruido en los oídos. Otras complicaciones no tan frecuentes pero más graves de la punción lumbar son el dolor radicular (1-5%), meningitis química (2%), hematoma subdural (<1%), meningitis infecciones (<1%) y neumoencéfalo (<1%).

Las recomendaciones de las GPC9 son:- El análisis de LCR deberá hacerse siempre que se sospeche una demencia secundaria a

un proceso infeccioso o encefalítico.- Puede usarse la determinación de T-tau, Aβ-42 y P-tau en LCR como prueba

complementaria en casos de diagnóstico diferencial dudoso entre EA y otras demencias. No se recomienda su uso rutinario en el diagnóstico de la demencia

- Puede usarse la determinación T-tau, Aβ42 y P-tau en LCR como prueba complementaria en casos de deterioro cognitivo ligero cuando los rasgos clínicos, neuropsicológicos y evolutivos hacen sospechar una EA como etiología del mismo.

5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas

No procede

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5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones

5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas  No encontrada

5.4 Evaluación de fuentes secundarias

5.4.1 Guías de Práctica clínica

1. Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral a las Personas con Enfermedad de Alzheimer y otras Demencias9, elaborada por el Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad en 2011.Por tener gran relevancia, las recomendaciones de esta guían se han ido desarrollando en cada punto.

2. Directrices de la Asociación de Alzheimer y la Sociedad de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (SNMMI)

El uso de 18F-PET es apropiado para: 1. Los pacientes con deterioro cognitivo leve persistente o progresiva inexplicable. No a

todos los pacientes con deterioro cognitivo leve se les debe hacer una 18F-PET amiloide. Sólo sería apropiado en aquellos pacientes en que un experto en demencia haya concluido que se beneficiarían de una mayor exactitud en el diagnóstico y cuyo tratamiento clínico se cambiaría.

2. Los pacientes que cumplan criterios clínicos básicos para EA pero con una presentación clínica poco clara, ya sea por un curso clínico atípico o etiología mixta. Otra fuente de duda podría ser la presencia de una comorbilidad, como la enfermedad cerebrovascular, que podrían confundir la interpretación de los datos clínicos.

3. Los pacientes con demencia progresiva y atípica a edad temprana (por debajo de 65 años). Para poder administrar el tratamiento, cambiar los hábitos del estilo de vida y poder derivarlo a ensayos clínicos modificadores de la enfermedad.

No es apropiado para:

1. Pacientes con criterios clínicos principales de EA probable con edad típica de inicio.2. Determinar la gravedad de la demencia3. Base con historia familiar positiva de demencia o la presencia de la apolipoprotenía E4. Síntomas cognitivos que no está confirmada en el examen clínico.5. Genotipificación con presuntos portadores de la mutación autosómica6. Individuos asintomáticos

5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes

No encontradas

5.4.3 Opiniones de expertos

El uso inapropiado de esta tecnología puede desperdiciar recursos médicos. Los expertos hacen hincapié en que se puede diagnosticar la EA mediante el diagnóstico diferencial estándar, incluso sin la imagen PET.

El PET no constituye ni es un equivalente a un diagnóstico clínico de demencia y EA que la imagen es sólo una herramienta entre muchas que los médicos deben utilizar para tratar a los pacientes. Las imágenes de PET amiloide no sustituye a una cuidadosa historia y examen. De

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hecho, la historia y la exploración son necesarios para comprender el contexto clínico necesario incorporar imágenes de los resultados en la toma de decisiones clínicas.

Una tomografía PET amiloide positivo sólo determina la presencia de amiloide en el cerebro, lo que, junto con los ovillos de tau, son indicios que apuntan a EA. Si hay un escáner amiloide positivo, aumenta la certeza de que es posible que tenga EA, pero la FDA no aprobó esto como un diagnóstico para el Alzheimer, sino que sólo lo aprobó para el diagnóstico de si existe o no amiloide en el cerebro.16

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica

Descripción de la búsqueda bibliográfica: estrategia y resultados de la misma.

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6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos

Las reacciones adversas fueron recopiladas en ensayos clínicos en los que se incluyeron 555 sujetos y 665 inyecciones de Amyvid. No se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con la administración de Amyvid.

Trastornos de piel y tejido

subcutáneo

Poco frecuente

(≥ 1/1.000 a < 1/100)

Prurito, urticaria.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10) cefalea

Poco frecuente

(≥ 1/1.000 a < 1/100)

disgeusia

Trastornos generales y alteraciones

en el lugar de administración

Poco frecuente

(≥ 1/1.000 a < 1/100)

sarpullido en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección (incluyendo hemorragia en el lugar de la inyección, irritación en el lugar de la inyección y dolor en el lugar de la inyección).

Trastornos vasculares Poco frecuente

(≥ 1/1.000 a < 1/100)

rubor

Trastornos gastrointestinales Poco frecuente

(≥ 1/1.000 a < 1/100)

náuseas

La exposición a la radiación ionizante está vinculada a la inducción de cáncer y a la posibilidad dedesarrollar defectos hereditarios. Dado que la dosis efectiva resultante de la administración de la máxima actividad recomendada de 370 MBq de florbetapir es de 7 mSv, la probabilidad de que se produzcan estas reacciones adversas es baja.

Referencia: Efectos adversos en todos los estudios realizados con Florbetapir. Informa EPAR de la EMA

Resultados de seguridadEnsayo Fase del ensayo Población Número de

efectos adversos

EA no relacionados (serios) EA relacionados (serios)

A01 1 32 1 0(0) 1(0)

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A02 1 9 10 10(0) 0(0)A03 1 20 3 2(0) 1(0)A04 1 25 3 2(0) 1(0)A05 2 184 20 16(1) 4(0)A07 3 226 25 13(1) 12(0)Total 496 62 43(2) 19(0)

6.2 Ensayos Clínicos comparativos.

No encontrados

6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad

-Evaluaciones previas por organismos independientesA nivel nacionalOtros países

-Opiniones de expertos -Otras fuentes: Centros de Farmacovigilancia

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6.4 Precauciones de empleo en casos especiales

Pediatría : La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Amyvid en los diferentes grupos de la población pediátrica debido a la falta de intención de uso en la población pediátrica.

Edad avanzada : No se recomienda ajustar la dosis en función de la edad.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: Se requiere una consideración cuidadosa de la relación beneficio/riesgo en estos pacientes ya que en ellos esposible que aumente la exposición a la radiación. Florbetapir se elimina principalmente por el sistema hepatobiliar y los pacientes con insuficiencia hepática pueden resultar más expuestos a la radiación.

ContraindicacionesHipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes: Etanol absoluto, ascorbato de sodio, cloruro de sodio y agua para preparaciones inyectables

7. AREA ECONÓMICA

7.1 Coste tratamiento. Coste incremental

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Técnicas

18F-PET FDG-PET SPECT de perfusión

Amyvid® Florbetapir800MBq/ml vial 15ml

FDGCADPET® Fludesoxiglucosa

1194 MBq/ml vial de 10 ml

Ceretec® 99mTc-HMPAO

0,5mg vialPrecio unitario (PVL+IVA) * 1034,15€ 639,00€ 241,4€

Posología 370 MBq 100 a 400MBq 350 a 500MBqCostes directos asociados ** 750€¿?¿? 750€¿?¿? 500€Coste global *** 1784,15€ 1389€ 741,4€

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o coste global tratamiento/año Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia

Respecto a la punción????

7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados

No encontrados

7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios

No procede

7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital

Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anualNº anual de pacientes Coste incremental por

pacienteDiferencia de eficacia entre medicamentos estudiados

Impacto económico anual

Unidades de eficacia anuales

23 1034,15€ 12% 23.785,45€ 3 pacientes con EA diagnosticados más

Se estima que durante un año serán tratados un total de 23 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital será de 23.785,45 euros. El número estimado de pacientes que obtendrán beneficio durante el periodo de un año será de 3, que serán mejor diagnosticados con 18F-PET.

Según los estudios publicados17, únicamente un 15% de los pacientes con deterioro cognitivo necesitan un diagnóstico diferencial con técnicas de imagen. Se estima la prevalencia de demencia es de 52/100.000 habitantes, el ratio que corresponde al hospital serían 156 pacientes/año. Por lo tanto, 23 pacientes se beneficiarán de esta técnica diagnóstica.

8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.

8.1 Descripción de la conveniencia

El Florbetapir se administra por vía intravenosa, y por lo tanto es más aceptado que su alternativa la punción lumbar para la extracción de líquido cefalorraquídeo.

9. AREA DE CONCLUSIONES.

9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas

A) Aspectos clínico-terapéuticos

Las imágenes diagnóstica con Florbetapir realizadas por PET han demostrado:- Una correlación entre la carga de placas β-amiloide y el análisis por regiones

cerebrales del PET de entre 0.68-0.77 con un IC95% ( 0.42-0.88 ) p <0.0001- Una sensibilidad del 92% con un IC95% (78-98)- Una especificidad del 100% con un IC95% (80-100%)- Una precisión del 95% con un IC95% (85-99%)

Su alternativa sería la punción lumbar para la extracción de LCR y análisis de Aβ-42, con una sensibilidad y especificidad de entorno al 80%.

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Por las diferencias de sensibilidades se estima que se diagnosticarían con más exactitud un 12% más de pacientes con EA.

Seguridad

La prueba 18F-PET es más segura que la extracción de LCR, ya que las reacciones adversas al Florbetapir son de tipo leve y poco frecuentes como náuseas, rubor o sarpullidos, mientras que la extracción de LCR es incómoda y dolorosa para el paciente y se acompaña de un síndrome post-punción en un 20-30% de lo casos. Otras complicaciones no tan frecuentes pero más graves de la punción lumbar son el dolor radicular (1-5%), meningitis química (2%), hematoma subdural (<1%), meningitis infecciones (<1%) y neumoencéfalo (<1%).

B) Coste, Coste eficacia incremental e Impacto presupuestarioEl coste del fármaco es de 1034,15€ administrado en una sola dosis; a esto hay que

añadir el coste de la realización del PET de 10 minutos de duración, estimado en +++¨+¨+¨+¨+¨€.Estimados los pacientes que se beneficiarían de esta técnica supondría un coste de 23.785,45€, sin tener en cuenta la realización de la prueba.

9.2 Decisión

D-2. SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas y con el compromiso de reevaluación del mismo tras el periodo que la CFyT estime oportuno

9.3 Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF)- Los pacientes con deterioro cognitivo leve persistente o progresiva inexplicable, todavía

sin demencia. Sólo sería apropiado en aquellos pacientes cuyo tratamiento clínico se cambiaría. Duda diagnóstica entre EA o DLFT.

- Los pacientes con demencia progresiva y atípica a edad temprana (por debajo de 65 años). Para poder administrar el tratamiento, cambiar los hábitos del estilo de vida y poder derivarlo a ensayos clínicos modificadores de la enfermedad.

- Antes de la realización de la prueba, ha de realizarse una determinación bioquímica de ApoE ε4

Restricciones de uso:

1. Pacientes con criterios clínicos principales de EA probable con edad típica de inicio.2. Determinar la gravedad de la demencia3. Base con historia familiar positiva de demencia o la presencia de la apolipoprotenía E4. Síntomas cognitivos que no está confirmada en el examen clínico.5. Genotipificación con presuntos portadores de la mutación autosómica6. Individuos asintomáticos

9.4 Plan de seguimiento

Identificar sistemas de definición del uso restringido a través de sistemas de prescripción, validación y dispensación.

Pulse aquí para instrucciones

10. BIBLIOGRAFÍA

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17. Martínez Lozano MD y Guzmán quilo C. Management of suspected Alzheimer’s disease patients by specialist physicians at the first visit in Spain: First Consultation Study. Expert Rev. Neurother.2011, 11 (5), 657-663.

18. Quigley H, Colloby SJ and O´Brien JT. PET Imaging of Brain amyloid in dementia: a review. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26: 991-999.

19. Waldemar G, Dubois B, Emre M, Georges J, McKeith IG, Rossor M, et al. Recom-mendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol. 2007;14(1):e1-26.

20. Dementia. The NICE-SCIE guideline on supporting people with dementia and their carers in health and social care. London (United Kingdom): National Collaborating Centre for Mental Health. Social Care Institute for Excellence. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2007. National Clinical Practice Guideline Number 42.

Ensayo A07: Valores y resultados clínicos de los 35 pacientes de la cohorte autopsia.

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ANEXO I: Criterios DSM-IV-TR para el diagnóstico de la demencia, 2000

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ANEXO II: Criterios CIE-10 para el diagnóstico de la demencia, adaptado y resumido de la OMS, 1992

ANEXO III: ENSAYOS CLINICOS PIVOTALES: SESGOS Y APLICABILIDAD. A07 - NCT00857415 y su extensión A16-NCT01447719

Tabla unificada de sesgos (Colaboración Cochrane)Evaluaciones del riesgo de sesgoItem Descripción

Evaluación del riesgo de sesgo(Alto riesgo, Bajo riesgo, Riesgo poco claro)

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Sesgo de selecciónGeneración de la secuencia de aleatorización

Se aleatorizaron las imágenes 18F-PET de la cohorte de sanos con 40 imágenes de la cohorte autopsia.

Riesgo poco claro?????

Sesgo de realizaciónCegamiento de los participantes y del personal

Todos los lectores de imágenes eran ciegos. Bajo riesgo

Sesgo de detecciónCegamiento de los evaluadores

En el ensayo A07 había 3 evaluadores mientras que en el A16 había 5, todos ellos ciegos.

Bajo riesgo

Sesgo de desgasteManejo de los datos de resultado incompletos

Se especifican las pérdidas de cada brazo (exclusiones de los análisis, personas que discontinuaron el estudio,..)

Bajo riesgo

Sesgo de notificaciónNotificación selectiva de resultados

Se analizan los resultados por diferentes subgrupos para que los resultados presenten mayores diferencias y sean estadísticamente significativo.

Alto riesgo

Otros sesgos

CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI /NO JUSTIFICAR

¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

SÍ

¿Son importantes clínicamente los resultados?

¿?¿?¿?¿?¿?

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

SI .

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

Si

La tabla muestra la características demográficas y preoperatorias en 349 pacientes con glioma maligno del ensayo pivotal

ANEXO IV: Propuesta de protocolo

Propuesta de protocolo de estudio clínico para los pacientes a los que se solicite el estudio mediante florbetapir (HGUGM, servicio de neurología)

Todos los pacientes se estudiarán según la práctica asistencial habitual de los Servicios de Neurología y Geriatría del HGUGM. Se incluyen los datos demográficos básicos (edad, sexo, estudios), síntomas iniciales y tiempo de evolución.Antes de solicitar el estudio con Florbetapir, se efectuarán las siguientes escalas y test cognitivos:

- Escala de graduación clínica de la demencia (CDR) - Test mini-mental (MMSE)- Test del reloj- Evocación categorial de animales en un minuto- Fluidez fonológica (palabras que empiezan por p)

El diagnóstico de EA se hace por exclusión de otras patologías que justifiquen el deterioro cognitivo. Se realiza una batería de exploraciones para descartar enfermedades degenerativas detectables mediante los sistemas de imagen que poseemos como RMN, TAC, SPECT cerebral de perfusión y PET-18FDG.

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